Особенности генетического полиморфизма HLA-антигенов при приобретенной апластической анемии и миелодиспластическом синдроме у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Чумак, Анна Александровна

• Чумак, Анна Александровна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Чумак, Анна Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Стр

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 .Современные представления о главном комплексе 9 гистосовместимости

1.2. Роль генетических факторов в патогенезе 13 апластической анемии

1.3. Роль генетических факторов в патогенезе 37 миелодиспластического синдрома

Глава 3. Особенности генетического полиморфизма антигенов НЬА системы у детей, больных ПАА и МДС (Результаты и обсуждение)

3.1. Особенности генетического полиморфизма антигенов 66 НЬА системы у детей, больных ПАА

3.2. Особенности генетического полиморфизма антигенов 106 НЬА системы у детей, больных МДС

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

2.3. Статистическая обработка результатов

48

53

61

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

112

117

116

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности генетического полиморфизма HLA-антигенов при приобретенной апластической анемии и миелодиспластическом синдроме у детей»

ВВЕДЕНИЕ

Приобретенная апластическая анемия (ПАА) и миелодиспластический синдром (МДС) относятся к группе тяжелых патологий кроветворной системы, сопровождающихся угнетением костномозгового кроветворения. Заболеваемость ПАА составляет 2-3 случая на 1 млн. населения в год в европейских странах и 3-5 случаев на 1 млн. населения в год в странах Азии [72,73,161]. Данный показатель при МДС значительно выше: 3-5 случаев на 100 ООО населения в год [5,25,61,78,103,117]. Однако следует отметить, что 80% заболевших МДС - это люди старше 60 лет. Общая заболеваемость детского населения составляет 3,6 случая на 1 млн. в год [5,61,123].

Около 40 лет назад появились первые результаты исследований распределения антигенов HLA-системы у больных ПАА [23,40]. В 1983 г. было обнаружено, что в разных этнических группах развитие данного заболевания связано с разными антигенами HLA-системы [39]. Появление новой технологии HLA-типирования - полимеразной цепной реакции -позволило выявлять ассоциации заболеваний не с антигенами, а с определенными аллельными вариантами генов HLA. К настоящему времени накоплено значительное количество данных о том, что при возникновении ПАА и МДС важную роль играет наличие конкретных групп аллелей генов HLA. Так, показано, что HLA DRB1*15 является маркером предрасположенности к развитию ПАА и МДС и ассоциируется с благоприятным ответом на иммуносупрессивную терапию (ИСТ) [37,39,69,106,111,125,139]. Также установлена взаимосвязь ПАА с конкретными аллелями. К примеру, ITLA DRB1*1501 ассоциирован с тяжелой и нетяжелой формами апластической анемии (АА), а DRB 1*1302 встречается достоверно реже у пациентов с тяжелой формой ПАА [137]. Выявлено, что определенные HLA-гаплотипы дают более выраженную ассоциацию с ПАА [12,105]. Имеются также данные об ассоциации

циклоспорин-зависимой ПАА с гаплотипом БКВ1* 1501 -БС^АРО 102-БрВ 1*0602, однако они несколько противоречивы [105].

В России изучение особенностей распределения НЬА-аллелей у больных с АА было проведено лишь в популяции Северо-Западного региона [12].

Таким образом, несмотря на многочисленные работы, посвященные исследованию взаимосвязи между индивидуальными

иммуногенетическими факторами и предрасположенностью к развитию ПАА и МДС, сведения о роли антигенов НЬА в патогенезе данных заболеваний противоречивы и требуют дальнейшего изучения. Особо следует отметить, что не охарактеризована частота встречаемости групп аллелей НЬА у больных ПАА и МДС детей славянской популяции. Не установлена взаимосвязь факторов НЬА-системы с риском развития данных заболеваний у здоровых детей славянской популяции в зависимости от возраста и пола ребенка, с клиническими формами, степенью тяжести ПАА и МДС, а также ответом на иммуносупрессивную терапию у детей, больных ПАА. Исследованию данных вопросов, имеющих важное фундаментальное и прикладное значение, и посвящена настоящая работа.

Цель исследования

Изучить генетический полиморфизм НЬА-антигенов при приобретенной апластической анемии и миелодиспластическом синдроме у детей.

Задачи исследования

1. Изучить частоту встречаемости различных аллельных групп генов НЬА у больных ПАА детей и здорового населения славянской популяции.

2. Выявить ассоциации между группами аллелей НЬА и предрасположенностью к развитию ПАА, клинической формой и степенью тяжести данного заболевания в зависимости от пола и возраста ребенка.

3. Установить взаимосвязь между группами аллелей НЬА и ответом больных ПАА детей на ИСТ.

4. Исследовать характер распределения групп аллелей НЬА-системы I и II класса у детей с МДС и здорового населения славянской популяции.

5. Выявить НЬА-маркеры предрасположенности и протекции к заболеванию МДС у детей.

Научная новизна

Впервые изучено распределение генов НЬА I и II класса у больных ПАА детей славянской популяции в зависимости от пола, возраста, клинической формы, степени тяжести заболевания и ответа на ИСТ.

Впервые выявлено, что общими генетическими маркерами предрасположенности к развитию ПАА и, в частности, идиопатической апластической анемии (ИАА) у мальчиков старше 14 лет и девочек младше 14 лет славянской популяции являются НЬА Б11В1*15 и В*51. Охарактеризованы специфические генетические маркеры предрасположенности к развитию ПАА и, в частности, ИАА у девочек младше 14 лет (БС>В1*06), у мальчиков младше 14 лет (НЬА В*08, В*40 и 011В1*03).

Впервые установлены характерные генетические маркеры заболевания сверхтяжелой ПАА у мальчиков (НЬА В*08, В* 14, БКВ1*03, ЭЯВ1 * 15) и тяжелой ПАА у мальчиков и девочек (НЬА БИВ 1*15).

Впервые выявлено, что НЬА ОКВ1*15 представляет собой прогностический генетический маркер ПАА, чувствительной к применению ИСТ, у детей славянской популяции.

Впервые изучено распределение генов НЬА класса I и II у больных МДС детей славянской популяции и выявлены генетические маркеры, определяющие риск возникновения МДС: НЬА А*11, А*26, В*40, БКВ1*14.

Впервые выявлены общие маркеры протекции к развитию ПАА и, в частности, ИАА. К их числу у мальчиков старше 14 лет и девочек старше 14 лет относится БИВ 1*04, у мальчиков младше 14 лет - Б11В1*07. Также показано, что характерным маркером протекции к развитию ПАА у мальчиков младше 14 лет выступает В*44, к развитию тяжелой формы ПАА у детей - БИВ 1 *04; МДС у детей - БС>В 1*02.

Практическая значимость

В результате проведенного исследования на основе типирования полиморфных НЬА-генов с помощью молекулярно-генетического метода были выявлены иммуногенетические маркеры предрасположенности и протекции к развитию ПАА у детей в зависимости от возраста, пола, предрасположенности к клиническим . формам заболевания, тяжести течения и ответа на ИСТ.

Вероятное прогнозирование риска развития ПАА и МДС у детей на основе анализа генетического полиморфизма НЬА-генов позволит верифицировать диагноз на начальных этапах развития заболевания.

Данные об иммуногенетических маркерах ПАА и МДС у детей в зависимости от возраста и пола позволят педиатрам, врачам-гематологам, терапевтам своевременно диагностировать заболевание, выявлять группу риска и проводить генетическое прогнозирование и мониторинг в семьях больных ПАА и МДС.

Важное практическое значение имеет обнаружение у детей НЬА-маркеров заболевания ПАА, позволяющих прогнозировать тяжесть течения и ответ на иммуносупрессивную терапию.

Положения, выносимые на защиту:

1. Характер частотного распределения групп аллелей НЬА у больных ПАА или МДС детей славянской популяции имеет существенные отличия от их распределения среди здорового населения той же популяции.

2. Изучение иммуногенетических факторов у детей, больных ПАА и МДС, позволяет выявить маркеры НЬА, определяющие риск возникновения заболевания у здорового детского населения.

3. Профиль НЬА-маркеров предрасположенности и протекции к развитию ПАА у детей имеет характерные особенности, зависящие от пола и возраста ребенка и ассоциированные с клинической формой и тяжестью заболевания, а также ответом на ИСТ у больных детей.

4. Данные об НЬА-маркерах ПАА и МДС у детей могут быть использованы для прогнозирования течения соответствующего заболевания и ответа на иммуносупрессивную терапию.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о главном комплексе гистосовместимости

Главный комплекс гистосовместимости (Major Histocompatibility Complex - МНС) расположен у человека на 6-й хромосоме и занимает участок ДНК длиной до 4x106 пар оснований, включающий около 200 генов [19,22]. Основными особенностями комплекса являются его значительная полигенность — наличие нескольких неаллельных генов, белковые продукты которых сходны в структурном отношении и выполняют идентичные функции, а также полиморфизм - присутствие многих аллельных вариантов одного и того же гена. Все гены комплекса наследуются по кодоминантному типу [6,22].

Главный комплекс гистосовместимости у человека включает три группы генов [22]:

1. гены, контролирующие молекулы I класса (классические гены HLA - А, -В, -С ; неклассические -Е, -F, -G, -Н);

2. гены, контролирующие молекулы II класса (DP, DQ, DR); к этой же группе генов относятся LMP и ТАР, продукты которых не презентируют антиген, но участвуют в его внутриклеточной обработке и образовании комплекса антигенного пептида с молекулами МНС;

3. гены III класса, не причастные к молекулам гистосовместимости и презентации антигена, но ответственные за синтез компонентов системы комплемента (С2, С4, фактор В), фактора некроза опухолей - а и (3, ферментов, участвующих в синтезе гормонов.

Наиболее важными в иммунологическом отношении гликопротеинами, контролируемыми комплексом, являются антигены I и II классов, регулирующие отторжение или приживление аллотрансплантата. Их структура была определена с помощью рентгеноструктурного анализа.

Молекула НЬА I класса состоит из тяжелой цепи, включающей три домена: а1, а2, и аЗ, и одной легкой цепи - р2-микроглобулина. Связывание антигенного пептида молекулой I класса происходит в антигенсвязывающей щели, дно которой образовано Р-складчатостыо доменов полипептидной цепи, а стенки а — спиральными участками доменов. В построении этой антигенсвязывающей полости принимают участие а1 и а2 - домены тяжелой цепи [98].

Молекула НЬА II класса представляет собой гетеродимер, состоящий из двух нековалентно связанных цепей: аир, каждая из которых включает два домена: а1, а2, и р1, Р2, соответственно. Антигенсвязывающая область организована также, как у молекул НЬА I класса. Однако в построении этой области принимают участие а1 и Р1 - домены соответствующих цепей [22,98].

В молекулах НЬА антигенный пептид встраивается в полость путем заякоривания в её дно.

Между молекулами I и II классов видно структурное сходство: однотипная пространственная организация, количество доменов, принцип построения антигенсвязывающей области.

Молекулы класса I представлены на мембране всех клеток организма, кроме эритроцитов, нейронов и клеток трофобласта [4, 22]. Молекулы класса II экспрессируются на иммунокомпетентных клетках, принимающих участие в формировании иммунного ответа: активированных эндотелиальных, эпителиальных и тучных клетках, макрофагах, дендритных клетках, В-лимфоцитах [4].

1.1.1. Полиморфизм и номенклатура НЬА.

В настоящее время гены НЬА-А, В, С, Б11, и БР представляют собой наиболее полиморфные гены из числа известных у человека. В связи с использованием высокоразрешающего НЬА-типирования в клинической практике, количество выявленных аллелей в каждом из этих локусов

постоянно возрастает [102]. На июль 2012 года общее количество аллелей в локусах HLA составило 8016 [101]. В таблице 1 представлено количество известных аллелей по различным генам HLA. Пептиды, кодируемые аллелями представленных генов, могут отличаться друг от друга по 1-30 аминокислотным остаткам. Номенклатуру аллелей и локусов HLA определяет Номенклатурный Комитет по системе HLA (ВОЗ), который отслеживает обнаружение новых аллелей и регулярно публикует список вновь открытых аллелей HLA. В базе данных Комитета (http://www.ebi.ac.uk/imgt/hla) хранится информация о сиквенсах аллелей [101,102]. Перечень аллелей HLA, выявленных на основании секвенирования, утверждается Номенклатурным Комитетом по системе HLA и ежемесячно публикуется в журнале Tissue Antigens, кроме того, полный список аллелей регулярно представляется в журналах European Journal of Immunogenetics и Human Immunology.

Таблица 1

Аллельный полиморфизм классических генов HLA

Гены системы HLA Количество известных аллелей

Класс I

А 2013

В 2605

С 1551

Класс II

DRA 7

DRB1 1159

DQA1 47

DQB1 176

DPA1 34

DPB1 155

Все аллели в соответствии с последовательностью нуклеотидов объединены в группы аллелей. Различия в последовательности нуклеотидов у аллелей, относящихся к одной группе, существенно меньше, чем между аллелями разных групп.

1.1.2. Роль НЬА-антигенов в индукции иммунного ответа.

В связи с огромным значением в трансплантологии долгое время молекулы НЬА рассматривали с точки зрения антигенов гистосовместимости. Однако позднее было обнаружено, что молекулы НЬА выполняют в организме множество функций [4]. После того, как в середине 70-х годов прошлого века Р.Цинкернагелем и П.Догерти было обнаружено, что Т-клетки способны распознавать не чужое, а «измененное свое», то есть распознавать антиген не в свободной форме, а после его встраивания в состав молекул НЬА, стало ясно, что эти антигены играют ключевую роль в индукции и реализации иммунного ответа [46].

В молекулы НЬА I класса встраиваются пептиды эндогенного происхождения, образующиеся в результате деградации в цитоплазматических органеллах - протеасомах. В дальнейшем образовавшиеся пептиды транспортируются в эндоплазматический ретикулум и при контакте с молекулами НЬА I класса встраиваются в их полость. В составе мембран эндоплазматического ретикулума этот комплекс перемещается вначале в аппарат Гольджи, а затем на поверхность клетки [22,55].

Пептиды, презентируемые в составе НЬА II класса, имеют экзогенное происхождение. Поглощенные в результате эндоцитоза внеклеточные антигены попадают в эндосомы. С эндосомой сливаются секреторные везикулы, формирующиеся из аппарата Гольджи и содержащие встроенные в мембрану молекулы НЬА II класса. После экзоцитоза сформированной таким образом эндосомы, её мембрана сливается с мембраной клетки, и молекулы НЬА II класса со встроенными в их полость пептидами оказываются на клеточной поверхности [55].

К настоящему моменту установлено, что два описанных пути процессинга антигенов не изолированы друг от друга, и существует явление перекрестной презентации, которое объясняет, например, как реализуется цитотоксический иммунный ответ на экзогенные антигены с участием С08+-Т-лимфоцитов и молекул HLAI класса [22,65].

Взаимодействие Т-лимфоцитов с антигенами HLA происходит при участии вспомогательных молекул - корецепторов - CD4 и CD8. С доменом (32 продукта МНС класса II связывается молекула CD4, являющаяся маркером Т-хелперов, а с доменом аЗ продукта МНС класса

I соединяется а-цепь CD8, маркера клеток Т-цитотоксических лимфоцитов. Распознавание пептидов в контексте молекулы МНС класса

II ведет к формированию популяции клеток Т-хелперов 1, необходимых для индукции и пролиферации Т-цитотоксических лимфоцитов, и Т-хелперов 2, индуцирующих гуморальный иммунный ответ. Распознавание пептидов в контексте молекулы МНС класса I ведет к формированию популяции Т-цитотоксических лимфоцитов и реализации клеточного цитотоксического иммунного ответа [4,22].

Особенности структуры антигенсвязывающей щели молекул HLA обусловливают предпочтение в связывании одних пептидов и невозможность связывания других [22]. Следовательно, от того, насколько эффективно антигенный пептид презентируется Т-клеткам, зависит интенсивность иммунного ответа. Таким образом, посредством данного механизма осуществляется контроль иммунного ответа на генетическом уровне и детерминируется предрасположенность к различным заболеваниям [8, 9].

1.2. Роль генетических факторов в патогенезе апластическои анемии.

Предрасположенность человека к различным заболеваниям генетически детерминирована. Иммунный ответ на различные ауто- и

аллоантигены зависит от индивидуальных иммуногенетических факторов. Антигенам НЬА комплекса принадлежит ключевая роль в поддержании иммунного гомеостаза организма. Антиген распознается Т-клеткой только при встраивании его фрагмента в состав МНС (главный комплекс гистосовместимости) молекул, которые выполняют и роль каркаса, и роль распознаваемого лиганда. Характер и сила иммунного ответа, а значит и предрасположенность к заболеваниям, определяются эффективностью презентации пептидов молекулами НЬА [8,9,22].

За последние годы проведено множество популяционных исследований, подтверждающих ассоциацию антигенов НЬА с заболеваниями человека [2,24,40]. Так, известно, что апластическая анемия (АА) — это мультифакториальное заболевание, которое ассоциировано с определенным профилем НЬА-системы [23]. АА объединяет как врожденные, так и приобретенные формы, имеющие сходные диагностические признаки в виде панцитопении в периферической крови и аплазии костного мозга.

1.2.1. Врожденная АА

Различают следующие формы врожденной АА:

A. Анемия Фанкони

Б. Анемия Даймонда-Блекфана

B. Синдром Швахмана-Даймонда Г. Конгенитальный дискератоз

Д. Другие редкие врожденные синдромы

Анемия Фанкони (АФ) - это одна из самых частых врожденных патологий, сопровождающихся костномозговой недостаточностью. Частота возникновения АФ составляет 1 на 1000000 новорожденных [78]. Наряду с аномалиями развития у пациентов с АФ наблюдаются прогрессирующая костномозговая недостаточность, а также предрасположенность к трансформации в МДС или острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) [50]. Гены, мутации которых отмечены у

больных АФ, носят название FANC (Fanconi anemia complementation group). Всего было идентифицировано 15 FANC-генов, из них наиболее часто мутации наблюдаются в генах FANCA, FANCC, FANCG, FANCD2. За исключением FANCB, который локализуется на Х-хромосоме, остальные гены FANC расположены на аутосомах, и болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу [79]. Продукты FANC генов задействованы в FA/BRCA - пути репарации ДНК. Протеины FA (анемия Фанкони) формируют так называемый «FA ядерный комплекс» [49]. Его основная задача в данном механизме репарации ДНК - присоединение мономера убиквитина к FANCD2 и FANCI белкам. Этот моно-убиквитинированный гетеродимер взаимодействует с FA протеинами FANCD1/BRCA2 (breast cancer 2), FANCN/PALB2 (partner and localizer of BRCA2), FANCJ/BRIP1 (BRCA1 interacting protein C-terminal helicase 1), FANCP/SLX4 (structure-specific endonuclease subunit homolog), RAD51C (radiation resistance 51 homolog) и их ассоциированным протеином BRCA1 (breast cancer 1) [74]. Данный комплекс способствует восстановлению ДНК благодаря устранению межнитевых сшивок, возникающих при репликации (Рис.1). При наличии мутантного FANC гена в обеих хромосомах функционирование этого комплекса нарушается, что приводит к нестабильности и ломкости ДНК, что, в первую очередь, отражается на чувствительных тканях, включая систему гемопоэза [42]. У таких пациентов панцитопения, как правило, манифестирует в первое десятилетие жизни [138].

FA ядерный комплекс

D2 и I

Ассоциированные протеины

Повреждение ДНК в S-фазе клеточного цикла

С

>

Геномная целостность

Рисунок 1. Схема FA/BRCA - пути репарации ДНК [138] Примечание. Устранение межнитевых сшивок ДНК и геномная целостность достигаются при репарации ДНК благодаря действию FA/BRCA. Протеины FA(A,B,C,E,F,M,L) формируют так называемый «FA ядерный комплекс» (FA core complex), который присоединяет мономер убиквитина (Üb) к FA-протеинам FANCD2 и FANCI. Этот гетеродимер взаимодействует с FA протеинами FANCD1/BRCA2, FANCN/PALB2, FANCJ/BRIP1, FANCP/SLX4, RAD51C и ассоциированным с ними протеином BRCA1. Благодаря действию этих протеинов ликвидируются межнитевые сшивки ДНК, возникающие в S-фазу клеточного цикла.

Анемия Даймонда-Блекфана (ДВА) - заболевание, манифестирующее в раннем возрасте, имеющее признаки анемии и различных соматических аномалий. Хотя отличительным признаком классического варианта ДБ А является селективное угнетение эритроидного ростка с развитием

d1/brca2

rads1c

p/slx4

Л brip1

nbs1

fan1

нормохромной макроцитарной анемии, у таких пациентов описаны случаи развития АА [146]. Кроме того, у этих больных повышен риск развития МДС и OMJI. ДБА - это результат нарушения образования рибосом. К настоящему моменту описаны гены, подвергающиеся мутациям при ДБА. Эти гены кодируют рибосомальные протеины субъединиц рибосом: большой (RPL5 - ribosomal proteins of large subunit, RPL11, RPL35A) и малой (RPS24 - ribosomal proteins of small subunit, RPS17, RPS19, RPS7, RPS10, RPS26) [45].

Синдром Швахмана-Даймонда - малораспространенное врожденное заболевание, проявляющееся экзокринной недостаточностью поджелудочной железы с вторичной стеатореей, костномозговой недостаточностью и аномалиями скелета. Заболевание аутосомно-рецессивное и ассоциировано с мутацией гена SBDS (Swachmann-Diamond syndrome) на длинном плече 7 хромосомы [78]. Мутация этого гена приводит к ускоренному апоптозу клеток с участием рецепторной сигнальной трансдукции, а также нарушает формирование 60S субъединицы рибосом [50]. Гиперпролиферация клеток вызывает аномальное укорочение теломер. Патогенетический механизм, который приводит к экзокринной недостаточности поджелудочной железы, недостаточности костномозгового кроветворения и, как следствие, к неадекватной продукции клеток крови пока не ясен. У большинства пациентов наблюдается бицитопения или панцитопения с гипоклеточностыо красного костного мозга. В клетках красного костного мозга отмечаются различные аномалии 7-ой или 20-ой хромосом [130].

Врожденный днскератоз - это врожденная патология, сопровождающаяся аномалиями кожных и слизистых оболочек и прогрессирующей костномозговой недостаточностью, а также предрасположенностью к злокачественной трансформации [47].

Наиболее часто заболевание встречается у мальчиков и возникает у 1 из 1000000 новорожденных. За последние 15 лет было описано 8 генов,

мутации которых приводят к врожденному дискератозу. Семь из них относятся к генам теломеразного комплекса и к комплексу белка шелтерина (shelterin complex) [48].

В большинстве случаев заболевание наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу, но в редких случаях по аутосомно-рецессивному, или даже по аутосомно-доминантному типу. Конгенитальный дискератоз -следствие нарушения функционирования теломеразного комплекса, который участвует в поддержании длины хромосомных теломер, уменьшающейся в процессе деления клеток [50]. Как известно, теломеры представляют собой структурные элементы концевых участков хромосом, состоящие из нескольких тысяч тандемных повторов нуклеотидов (TTAGGG) и ассоциированных белков, обеспечивающие стабильность хромосом, путем предотвращения их рекомбинаций, слияний и концевой деградации, а также связывающие хромосомы с ядерным матриксом [15].

Теломеразный комплекс кодируется генами DKC1 (dyskeratosis congenita), TERC (telomerase RNA component), TERT (telomerase reverse transcriptase), NOP 10 (nucleolar protein 10 homolog), NHP2 (nonhistone ribonucleoprotein 2 homolog), и TCAB1 (telomerase holoenzyme protein that facilitates trafficking of telomerase to Cajal bodies). Мутация DKC1 обусловливает Х-сцепленный рецессивный вариант врожденного дискератоза. Известно, что этот ген кодирует дискерин многофункциональный белок теломеразного комплекса [78,147]. Мутации TERC, TERT, TINF2 (TRF1-interacting nuclear factor 2 - компонент комплекса шелтерина) связаны с развитием аутосомно-доминантной формы заболевания. TERT кодирует обратную транскриптазу теломеразного комплекса, которая способна к синтезу TTAGGG повторов на основе матричной РНК (TERC). Следовательно, наличие мутантных продуктов этих генов приводит к нарушению восстановления тандемных повторов теломер. Мутации TINF2 приводят к неправильному функционированию комплекса шелтерина, в результате чего теломеры

становятся незащищенными от процессов повреждения-репарации ДНК и подвергаются некорректному восстановлению [78].

Признаки нарушения кроветворения у пациентов возникают между 20 и 30 годами, и, как правило, сначала проявляются в поражении одного ростка гемопоэза, постепенно трансформируясь в тяжелую тотальную недостаточность кроветворения [56].

Мутации генов теломеразного комплекса и комплекса шелтерина приводят к избыточному истощению теломер и в совокупности с внешними факторами (инфекция, курение, ультрафиолетовое облучение) в контексте общей генетической предрасположенности индивида, обусловливают преждевременную гибель клеток и хромосомную нестабильность. С возрастом происходит существенное истощение резерва ГСК, что в итоге приводит к тотальной костномозговой недостаточности, проявляющейся в виде апластической анемии [48].

Молекулярная основа всех врожденных форм АА связана либо с нарушением формирования и функционирования ГСК, либо с их преждевременной гибелью. Почти все врожденные формы объединены схожими признаками: недостаточностью костномозгового кроветворения, различные соматическими аномалиями и склонностью к злокачественной трансформации. Выявление этиологии врожденных форм АА сыграло очень большую роль, так как позволило по-новому взглянуть на некоторые патогенетические механизмы приобретенных форм АА.

1.2.2. Приобретенная АА (ПАЛ)

Заболеваемость ПАА составляет 2-3 случая на 1 млн. населения в год в европейских странах и Израиле и 3-5 случаев на 1 млн. населения в год в странах Азии [72,73,161].Сведения о заболеваемости ПАА в зависимости от пола и возраста довольно противоречивы. По мнению Young N.S. et al. соотношение заболеваемости ПАА мужчин и женщин составляет 1:1 [161]. По данным The International Aplastic Anemia and Agranulocytosis Study, заболеваемость ПАА имеет два пика: в возрасте 15-25 лет и 65-69 лет.

Согласно результатам этого международного исследования она варьирует в зависимости пола в разные возрастные периоды. Так, заболеваемость ПАА выше у лиц мужского пола в детском, подростковом периоде, и у взрослых. Заболеваемость ПАА женщин выше только в возрастной группе старше 60 лет [72]. Масштабных исследований в России не проводилось, и при оценке заболеваемости ПАА используются данные европейских исследований [15].

Этиология и патогенез ПАА

В большинстве случаев к развитию ПАА приводит аутоиммунное органоспецифическое поражение красного костного мозга. На сегодняшний день ПАА рассматривается в одном ряду с такими аутоиммунными заболеваниями как сахарный диабет (СД) 1 типа и рассеянный склероз [53,157].

ПАА делится на идиопатическую АА и вторичную АА. Существует множество мнений о причинах возникновения АА, но в 70% случаев АА является идиопатической [1,100]. Идиопатическая ПАА -это форма ПАА, этиологический фактор которой не был установлен.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чумак, Анна Александровна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулкадыров K.M., Бессмельцев С.С. Апластическая анемия. - СПб.: Наука KN, 1995.-232 с.

2. Баранов A.A. Система HLA и патология человека / A.A. Баранов, Б.С. Каганов, С.А. Шер. - М., 2003. - 152с.

3. Болдырева М.Н. HLA (класс II) и естественный отбор. «Функциональный» генотип, гипотеза преимущества «функциональной» гетерозиготности.: дис. докт. мед. наук: 14.00.36./ Маргарита Николаевна Болдырева Москва, ГНЦ Ин-т иммун. Фед. мед.-боил. агенс. Рос. - М., 2007.- 225с.

4. Галактионов В.Г. Иммунология: Учебник для студентов вузов. - М.: Академия, 2004. - 528 с.

5. Гематология/ Под ред. O.A. Рукавицына. - СПб.: ООО «Д.П.», 2007. -912 с.

6. Гены / Б. Льюин ; пер. 9-го англ. Изд. - М. : БИНОМ. Лаборатория знаний, 2012. - 896 е.: цв.ил.

7. Гланц С. Медико-биологическая статистика. - М.: Практика, 1998. — 459 с.

8. Зарецкая Ю.М. Клиническая иммунология. - М.: Медицина, 1983. -207 с.

9. Зарецкая Ю.М., ЛедневЮ.А. HLA 50 лет: 1958-2008. - Тверь.: Триада, 2008. - 152 с.

Ю.Зарецкая Ю.М., Хамаганова Е.Г., Алещенко С.М., ПивникА.В. Иммуногенетические маркеры гемобластозов // Тер архив. - 2000. - №12. - с.54-57.

11 .Идельсон Л.И. Апластическая анемия в кн. «Руководство по гематологии» под ред. Воробьева А.И. - М.: Медицина, 1985. - Том 2. -с.135.

12.Капустин С.И. Особенности аллельного полиморфизма генов HLA II класса в здоровой популяции Санкт-Петербурга и у больных тяжелой

апластической анемией: дис. ...канд. биол. наук: 14.00.29. / Сергей Игоревич Капустин, РНИИГТ - С.-Петербург, 1998. - 153с. 13.Клиническая онкогематология: Руководство для врачей / Под ред. М.А. Волковой. - М.: Медицина, 2001. - 576 е.: ил.

Н.Козарезова Т.И. Апластические анемии и миелодиспластический синдром у детей Республики Беларусь (эпидемиология, этнология, молекулярно-мембранные механизмы патогенеза) : автореферат дис. ... доктора медицинских наук : 14.00.09; 14.00.29 / Татьяна Ивановна Козарезова, Белорус, гос. ин-т усовершенствования врачей. - Москва, 1995.-46 с.

15.Кулагин А. Д. Апластическая анемия: иммунопатогенез, клиника диагностика, лечение /А.Д. Кулагин, И.А. Лисуков, В.А. Козлов. -Новосибирск: Наука, 2008.-236 с.

16.Масчан М.А. Сравнительная оценка эффективности препаратов антитимоцитарного глобулина в лечении детей с приобретенной апластической анемией : автореферат дис. ... кандидата медицинских наук: 14.00.09, 14.00.29 / Михаил Александрович Масчан, ФНКЦ ДГОИ Росздрава - Москва, 2007.- 23 с.

17.НиссенК. Приобретенная АА и МДС: сколько болезней? // Гематология и трансфузиология. - 1995. - том 40, №2. - с.23.

18.Плавинский C.JI. Биостатистика. Планирование, обработка и представление результатов биомедицинских исследований при помощи системы SAS. - СПб: Издательский дом СПб МАПО, 2005. - 559 с.

19.Ройт А., Дж. Бростофф, Д. Мейл. «Основы иммунологии». - М.: Мир, 2000.-592 с.

20.Семочкин C.B., Толстых Т.Н., Румянцев А.Г. Миелодиспластические синдромы: терапевтические проблемы и решения (обзор литературы) // Онкогематология. - 2012. - № 2. - с.57-65.

21. Хромова Н.А. Полиморфизм системы HLA у представителей разных славянских этнических групп (русской, белорусской и украинской): дис.

канд. мед. наук: 14.00.36. / Наталья Анатольевна Хромова, ГНЦ Ин-т иммун. Фед. мед.-биол. агенс. Рос.- Москва, 2006. - 132 с.

22.Ярилин А.А. Иммунология: Учебник. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. -752 с.:ил.

23.AlbertE., Thomas E.D., Nísperos В., Storb R., CamittaB.M., ParkmanR. HLA antigens and haplotypes in 200 patients with aplastic anemia // Transplantation. - 1976. - Vol.22. - P.528-531.

24.Amiel J. Study of leukocyte phenotypes in Hodgkin's disease // In: Histocomplitibility testing 1967. E.S. Curtoni, P.L. Mattiuz and R.M. Tosi(eds). - Copenhagen:Munksgaard, 1967. - P.79-81.

25.Aul C., Gattermann N., Schneider W. Age-related incidence and other epidemiological aspects of myelodysplastic syndromes // Br J Haematol. -1992. - Vol.82(2). - P.358-367.

26.Bacigalupo A., Brand R., Oneto R., et al. Treatment of acquired severe aplastic anemia: bone marrow transplantation compared with immunosuppressive therapy - The European Group for Blood and Marrow Transplantation experience // Semin Hematol. - 2000. - Vol.37. - P.69-80.

27.Bacigalupo A., Broccia G., Corda G., et al. Antilymphocyte globulin, cyclosporin, and granulocyte colony-stimulating factor in patients with acquired severe aplastic anemia (SAA): a pilot study of the EBMT SAA Working Party // Blood. - 1995. - Vol.85. - P. 1348-1353.

28.Bacigalupo A., Hows J., Gluckman E., et al. Bone marrow transplantation (BMT) versus immunosuppression (IS) for the treatment of severe aplastic anemia (SAA): a report of the EBMT SAA working party. - Br J Haematol. -1988.-Vol.70.-P.177.

29.Ball S.E., Gibson F.M., Rizzo S., et al. Progressive telomere shortening in aplastic anemia // Blood. - 1998. - Vol.91.- P.3582-3592.

30.Bench A.J., NachevaE.P., Champion K.M., Green A.R. Molecular genetics and cytogenetics of myeloproliferative disorders // Baillieres Clin Haematol. -1998.-Vol.11.-P.819-848

31.Borowitz M.J., Vardiman J.W., Thiele J., Arber D.A., Brunning R.D., Porwit A., Harris N.L., et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes // Blood. - 2009. - Vol.114 (5). - P.937-951.

32.British Committee for Standarts in Haematology (BCSH) General Haematology Task Force. Guidelines for the diagnosis and management of acquired aplastic anemia // Brit. J. Haemat. - 2003. - Vol. 123. - P. 782-801.

33.CamittaB.M., Thomas E.D., Nathan D.G. et al. Severe aplastic anaemia a prospective study of the effect of early marrow transplantation on acute mortality // Blood. - 1976. - Vol. 48 (1). - P. 63-69.

34.Chapuis B., Von Fliedner V.E., Jeannet M., Merica H., Vuagnat P., Gratwohl A., Nissen C., Speck B. Increased frequency of DR2 in patients with aplastic anaemia and increased DR sharing in their parents // Br J Haematol. -1986.-Vol. 63(1).-P.51-57.

35.Chiewsilp P., Sujirachato K., Mongkolsuk T., Junpong S., Jootar S., Hathirat P. Preliminary study of HLA-ABCDR antigens in CML, ANLL, thalassemia and severe aplastic anemia in Thais // J Med Assoc Thai. - 2000. -Vol.83(l). - P.130-136.

36.Choi H.J., Shin M.G., Kim H.R., Kim H.J., Kook H., Kee S.J., Kim S.H., Shin J.H., Suh S.P., Ryang D.W. Detection of putative T cell clones using T cell receptor beta chain gene clonality assay in Korean patients with aplastic anemia // Korean J Lab Med. - 2009. - Vol. 29(4). - P.269-276.

37.Cui J.X., Pei M.F., Zhang G.S., Xu M. Changes of HLA-DR15 and immunoglobulin, T lymphocyte subsets in patients with aplastic anemia, myelodysplastic syndrome and their significance // Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue ZaZhi. - 2010. - Vol.l8(l).-P.l 11-115.

38.Culligan D.J., Cachia P., Whittaker J., Jacobs A., Padua R.A. Clonal lymphocytes are detectable in only some cases of MDS // Br J Haematol. -1992.-Vol.81.-P.346-352.

39.D'Amaro J., van Rood J.J., Rimm A.A., Bortin M.M. HLA associations in Italian and non-Italian Caucasoid aplastic anaemia patients // Tissue Antigens. - 1983.-Vol. 21(3).-P.184-191.

40.Dausset J., and Svejgaard A. HLA and Disease. - Copenhagen: Munksgaard, 1977. - P.84-93.

41.Dausset J., GluckmanE., Lemarchand F., Nunez-Roldan A., ContuL., Hors J. Excess of HLA-A2 and HLA-A2 homozygotes in patients with aplastic and Fanconi's anemias // Nouv Rev Fr Hematol Blood Cells. - 1977. -Vol. 18(2).-P.315-324.

42.de Winter J.P., Joenje H. The genetic and molecular basis of Fanconi anemia // Mutat Res. - 2009. - Vol.668(l-2). - P. 11-19.

43.DeegH.J., Beckham C., LokenM.R, et al. Negative regulators of hemopoiesis and stroma function in patients with myelodysplastic syndrome // Leuk Lymphoma. - 2000. - Vol.37. - P.405-414.

44.Dhaliwal J.S., WongL., Kamaluddin M.A., Yin L.Y., Murad S. Susceptibility to aplastic anemia is associated with HLA-DRB1*1501 in an aboriginal population in Sabah, Malaysia // Hum Immunol. - 2011. -Vol.72(10). - P.889-892.

45.Doherty L., Sheen M.R., VlachosA., Choesmel V., O'Donohue M.F., Clinton C., et al. Ribosomal protein genes RPS10 and RPS26 are commonly mutated in Diamond-Blackfan anemia // Am J Hum Genet. - 2010. -Vol.86(2).-P.222-228.

46.Doherty P.C., Zinkernagel R.M. A biological role for the major histocompatibility antigens. // Lancet. - 1975. - Vol. 1. (N. 7922). - P. 14061409.

47.Dokal I. Dyskeratosis congenita in all its forms // Br J Haematol. - 2000. -Vol.110.-P.768.

48.Dokal I., Dyskeratosis Congenita // Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). -2011. - P.480-485.

49. Dokal I., Vulliamy T. Inherited aplastic anaemias/bone marrow failure syndromes // Blood Rev. - 2008. - Vol. 22. - P. 141.

50.Dokal I., Vulliamy T. Inherited bone marrow failure syndromes // Haematologica. - 2010. - Vol. 95(8). - P. 1236-1240.

51.Dufour C., Capasso M., Svahn J., et al. Homozygosis for (12) CA repeats in the first intron of the human IFN-gamma gene is significantly associated with the risk of aplastic anaemia in Caucasian population // Br J Haematol. - 2004. - Vol.126.-P.682-685.

52.Fenaux P., Morel P., Lai J.L. Cytogenetics of myelodysplastic syndromes // Semin Hematol. - 1996. - Vol.33(2). - P. 127-138.

53.Feng X., Chuhjo T., Sugimori C., Kotani T., LuX., TakamiA., Takamatsu H., Yamazaki H., Nakao S. Diazepam-binding inhibitor-related protein 1: a candidate autoantigen in acquired aplastic anemia patients harboring a minor population of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria-type cells // Blood. - 2004. - Vol. 104(8). - P.2425-31.

54.Fiihrer M., Durner J., Briinnler G., Gotte H., Deppner C., Bender-Gotze C., Albert E. HLA association is different in children and adults with severe acquired aplastic anemia // Pediatr Blood Cancer. - 2007. - Vol. 48(2). -P.186-191

55.Germain R. N. MHC-dependent antigen processing and peptide presentation providing ligands for T lymphocyte activation // Cell. - 1994. Vol.76. - P.287-299.

56.Ghavamzadeh A., Alimoghadam K., Nasseri P., et al: Correction of bone marrow failure in dyskeratosis congenita by bone marrow transplantation // Bone Marrow Transplant - 1999. - Vol.23. - P.299.

57.Gibson F.M., Scopes J., Daly S., Ball S., Gordon-Smith E.C. Haemopoietic growth factor production by normal and aplastic anaemia stroma in long-term bone marrow culture //Br J Haematol. - 1995. - Vol.91(3). -P.551-561.

58.Gidvani V., Ramkissoon S., Wong E., et al. Tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 promoter gene polymorphisms in acquired bone marrow

failure syndromes [abstract] // Proceedings of the 46th ASH Annual Meeting. -2004.-Vol.104.-P.12.

59.Gluckman E., Papon L., Hors J., Devergie A., Busson M., Gony J., DaussetJ. HLA markers in patients suffering from aplastic anaemia // Haematologia (Budap). -1981. -Vol. 14(2). - P. 165-172.

60.Gran B., Rostami A. T cells, cytokines, and autoantigens in multiple sclerosis // Curr Neurol Neurosci Rep. -2001.- Vol. 1. - P.263-270.

61.Greenberg P., Cox C., LeBeau M.M. et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes // Blood. - 1997. -Vol.89(6). - P.2079-2088.

62.Greenberg P.L., Baer M.R., Bennett J.M., Bloomfield C.D., De Castro C.M., Deeg H.J., Devetten M.P., Emanuel P.D., Erba H.P., Estey E., Foran J., Gore S.D., Millenson M., Navarro W.H., Nimer S.D., O'Donnell M.R., Saba H.I., Spiers K., Stone R.M., Tallman M.S. Myelodysplastic syndromes clinical practice guidelines in oncology // J Natl Compr Cane Netw. - 2006. - Vol.4(l). - P.58-77.

63.Greenberg P.L., Young N.S., Gattermann N. Myelodysplastic syndromes // Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Program.). 2002. - P. 136 - 163.

64.He G.S., Zhou L., Wu D.P, Sun A.N., Miao M., Wang X.L., Chang W.R., Zhu Z.L., Jin Z.M., Qiu H.Y., Tang X.W., Fu Z.Z., Han Y., Ma X., Chen S.N., Wu X.J. Role of CD28/CTLA-4 co-stimulators in immune pathophysiology of aplastic anemia // Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. - 2007. - Vol.28(9). - P.590-593.

65.Heath W.R., Carbone F.R. Cross-presentation, dendritic cells, tolerance and immunity // Annu. Rev. Immunol. - 2001. - Vol. 19. - P.47-64.

66.Hellstrom-Lindberg E., Willman C., Barrett A.J., Saunthararajah Y. Achievements in Understanding and Treatment of Myelodysplastic Syndromes // Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). - 2000. - P. 110-132.

67.Hinterberger W., Rowlings P.A., Hinterberger-Fischer M., Gibson J., JacobsenN., Klein J.P., KolbH.J., Stevens D.A., Horowitz M.M., GaleR.P.

Results of transplanting bone marrow from genetically identical twins into patients with aplastic anemia // Ann Intern Med. - 1997. - Vol. 126(2). -P.l 16-122.

68. Hirano N., Butler M.O., Von Bergwelt-Baildon M.S. et al. Autoantibodies frequently detected in patients with aplastic anemia // Blood. - 2003. -Vol.102. -P.4567-4575.

69.Huang Y.L., Huang S.L., Huang K., Bao R. Expression of HLA-DRB1*15 genotype in children with acquired aplastic anemia and its relation to effect of immunosuppressive therapy // Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. - 2007. -Vol. 15(6). - P. 1212-1215.

70.Huo M.R., Yu Y., Liu H.Y., Xi B., Huang X.J., Li D.Association of HLA DRB1 polymorphism with susceptibility to myelodysplastic syndrome and aplastic anemia in Chinese Han population // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. - 2011. - Vol.28(3). - P.296-299.

71.11han O., Beksa? M., K09 H., Akan H., Keskin A., Arslan O., Giirman G., Ozcan M., Konuk N., Uysal A. HLA-DR frequency in Turkish aplastic anemia patients and the impact of HLA-DR2 positivity in response rate in patients receiving immunosuppressive therapy // Blood. - 1995. - Vol.86(5). - P.2055. 72.Incidence of aplastic anemia: the relevance of diagnostic criteria. By the International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study // Blood. - 1987. -Vol. 70(6).- P. 1718-1721.

73.1ssaragrisil S., Kaufman D., Anderson T., et al. The epidemiology of aplastic anemia in Thailand//Blood. -2006. - Vol.107. -P.1299-1307.

74.Jacquemont C., Taniguchi T. The Fanconi anemia pathway and ubiquitin // BMC Bio-Chem.. - 2007. - Vol.22. - P. 10

75.Kapustin S.I., Popova T.I., Lyschov A.A., Togo A.V., Abdulkadyrov K.M., Blinov M.N. HLA-DR2 Frequency Increase in Severe Aplastic Anemia Patients is Mainly Attributed to the Prevalence of DR15 Subtype // Pathol Oncol Res. - 1997. - Vol.3(2). - P. 106-108.

76.Katagiri T., Sato-Otsubo A., Kashiwase K., Morishima S., Sato Y., Mori Y., Kato M., Sanada M., Morishima Y., Hosokawa K., Sasaki Y., Ohtake S., Ogawa S., Nakao S. Frequent loss of FILA alleles associated with copy number-neutral 6pLOH in acquired aplastic anemia // Blood. - 2011. -Vol.118(25).-P.6601-6609.

77.Kaufman D.W., Kelly J.P., Levy M., Shapiro S. The Drug Etiology of Agranulocytosis and Aplastic Anemia. - New York, NY: Oxford, 1991 - 432 P-

78.Kaushansky K., Williams W.J. et al. Williams hematology. - New York : McGraw-Hill Medical, 2010. -P.463-485.

79.Kee Y., D'Andrea A.D. Expanded roles of the Fanconi anemia pathway in preserving genomic stability // Genes Dev. - 2010. - Vol.24(16). - P.1680-1694

80.Khamaganova E.,Murashova L.,Mikhailova E.,Zaretskaya Y. Factors of predisposition of aplastic anemia in Russian population // Bone Marrow Transplant. - 2005. - Vol.35 Suppl.2. - P.378.

81.Kitagawa M., Saito I., Kuwata T., et al. Overexpression of tumor necrosis factor (TNF)-alpha and interferon (IFN)-gamma by bone marrow cells from patients with myelodysplasia syndromes // Leukemia. - 1997. - Vol.11. -P.2049-2054.

82.Koijima S. Hematopoietic growth factors and marrow stroma in aplastic anemia // Int J Hematol. - 1998. - Vol.68(l). - P. 19-28.

83. Kojima S., Matsuyama T., Kodera Y. Hematopoietic growth factors released by marrow stromal cells from patients with aplastic anemia // Blood. -1992. - Vol. 79. - P. 2256-2261.

84. Kouides P.A., Bennett J.M. Understanding the Myelodysplasia Syndromes // The Oncologist. - 1997. - Vol. 2. - P. 389-401

85.Kritikou-Griva E., Spyropoulou-Vlachou M., Tsagarakis N.J., Goumakou E., Vrani V., Galanopoulos A., Papadhimitriou S.I., Androutsos G., Paterakis G., Stavropoulos-Giokas C.High frequency of human leukocyte antigen class II

DRB1*1602 haplotype in Greek patients with myelodysplastic syndrome and of DRB 1*1501 in the low-risk subgroup // Hum Immunol. - 2012. -Vol.73(3). -P.278-281.

86.Kuzmich P.V., Ecker G.A., Karsh J. Rheumatic manifestations in patients with myelodysplastic and myeloproliferative disease // J Rheumatol. - 1997. -Vol.21.-P.1649-1654.

87.Lepelley P., Campergue L., Grardel N. et al. Is apoptosis a massive process in myelodysplastic syndromes? // Br J Haematol. - 1996. - Vol.;95. - P.368-371.

88.Liang X.L., Qiu L.G., Sun L.J., Yu L.J., Han J.L., Li Q. Correlation of HLA-alleles with aplastic anemia // Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. -2007. - Vol.15(6). - P.1208-1211.

89.Lieberman S.M., Evans A.M., Han B., et al. Identification of the beta cell antigen targeted by a prevalent population of pathogenic CD8 T cells in autoimmune diabetes // Proc Natl Acad Sci USA.- 2003. - Vol.100. -P.8384-8388.

90.Look A.T. Molecular Pathogenesis of MDS // Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). - 2005. -P.156-160.

91.Lu S.Y., Xiao L.L., Luo M., Zhang B.H., Chen C. Relationship between Polymorphism of HLA-A, -B, -DRB1 Alleles and Susceptibility of Children to Acquired Aplastic Anemia // Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. - 2012. -Vol.20(1). - P.120-124.

92.Luna-Fineman S., Shannon K.M., Atwater S.K., et al. Myelodysplastic and myeloproliferative disorders of childhood:a study of 167 patients // Blood. -1999. -Vol.93. -P.459-466.

93.Maciejewski J., Selleri C., Anderson S., Young N.S. Fas antigen expression on CD34+ human marrow cells is induced by interferon gamma and tumor necrosis factor alpha and potentiates cytokine-mediated hematopoietic suppression in vitro //Blood. - 1995. -Vol.85(ll). -P.3183-3190.

94.Maciejewski J.P., Anderson S., Katevas P., Young N.S. Phenotypic and functional analysis of bone marrow progenitor cell compartment in bone marrow failure // Br J Haematol. - 1994. - Vol. 87. - P.227.

95.Maciejewski J.P., Follmann D., Nakamura R., Saunthararajah Y., Rivera

C.E., Simonis T., Brown K.E., Barrett J.A., Young N.S. Increased frequency of HLA-DR2 in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and the PNH/aplastic anemia syndrome // Blood. - 2001. - Vol.98. - P.3513-3519.

96.Maciejewski J.P., O'Keefe C., Gondek L., Tiu R.. Immune-mediated bone marrow failure syndromes of progenitor and stem cells: molecular analysis of cytotoxic T cell clones // Folia Histochemica et Cytobiologica. - 2007. - Vol. 45(1). -P.5-14.

97.Maciejewski J.P., Selleri C., Sato T. et. al. A severe and consistent deficit in marrow and circulating primitive hematopoietic cells (long-term culture-initiating cells) in acquired aplastic anemia // Blood. - 1996. - Vol.88. -P.1983.

98.Madden D. The three dimensional structure of peptide-MHC complexes // Annu. Rev. Immunol. - 1995. - Vol.13. -P.587-622.

99.Malcovati L., Germing U., Kuendgen A. et al. Time-dependent prognostic scoring system for predicting survival and leukemic evolution in myelodysplastic syndromes // J Clin Oncol. - 2007. - Vol.25(23). - P.3503-3510.

100. Malik S., Sarwar I., Mehmood T., Naz F. Aetiological considerations of acquired aplastic anaemia // J Ayub Med Coll Abbottabad. - 2009. -Vol.21(3).- P.127-130.

101. Marsh S.G. Nomenclature for factors of the HLA system, 2012 // Tissue Antigens. -2012. - Vol.80(l). -P.72-77.

102. Marsh S.G. The HLA Factsbook. / Marsh S. G. E., Parham P., Barber L.

D. - Academic Press. - 2000. - P. 398.

103. Maynadie M., Verret C., Moskovtchenko P. et al. Epidemiological characteristics of myelodysplastic syndrome in a well-defined French population // Br J Cancer. - 1996. - Vol.74(2). - P.288-290.

104. McMichael A., McDevitt H. The association between the HLA system and disease // Prog Med Genet. - 1977. - Vol.2. - P.39-100.

105. Nakao S., Takamatsu H., Chuhjo T., Ueda M., Shiobara S., Matsuda T., Kaneshige T., Mizoguchi H. Identification of a specific HLA class II haplotype strongly associated with susceptibility to cyclosporine-dependent aplastic anemia // Blood. - 1994. - Vol.84(12). - P.4257-4261.

106. Nakao S., Takami A., Sugimori N., Ueda M., Shiobara S., Matsuda T., Mizoguchi H. Response to immunosuppressive therapy and an HLA-DRB1 allele in patients with aplastic anaemia: HLA-DRB1*1501 does not predict response to antithymocyte globulin // Br J Haematol. - 1996. - Vol.92(l). -P.155-158.

107. Nguyen P.L., Xu Y., Jatoi A. Myelodysplastic Syndromes // Am J Clin Pathol. - 2003. - Vol. 120(Suppl 1). - P.25-37.

108. Nimer S.D., Ireland P., Meshkinpour A., Frane M. An increased HLA DR2 frequency is seen in aplastic anemia patients // Blood. - 1994. -Vol.84(3). - P.923-927.

109. Nissen C., Lorthois C., Dorp V., et al. Exposure to occupational and environmental factors in myelodysplastic syndromes. Preliminary results of a case-control study // Leukemia. -1995. - Vol.9. - P.693-699.

110. Nissen C., Schubert J.. Seeing the good and bad in aplastic anemia: is autoimmunity in AA dysregulated or antineoplastic? // The Hematology Journal.-2002.-Vol.3.-P. 169-175.

111. Oguz F.S., Yalman N., Diler A.S., Oguz R., Anak S., Dorak M.T. HLA-DRB1*15 and pediatric aplastic anemia// Haematologica. - 2002. - Vol.87(7). - P.772-774.

112. Okamoto T., Okada M., Yamada S., et al. Good response to cyclosporine therapy in patients with myelodysplastic syndromes having the HLA-DRB1*1501 allele // Leukemia. - 2000. - Vol.14. - P.344-346.

113. Osato M., Asou N. Abdalla E., et al. Biallelic and heterozygous point mutations in the runt domain of the AMLl/PEBP2aB gene associated with myeloblasts leukemias//Blood. - 1999.-Vol.93.-P. 1817-1-824.

114. Padua R.A., Guinn B.A., Al-Sabah A., et al. RAS, FMS, and p53 mutations and poor clinical outcome in myelodysplasias: a 10-year follow-up // Leukemia. - 1998. - Vol.12. - P.887-892.

115. Peng J., Liu C., Zhu K., et al. The TNF2 allele is a risk factor to severe aplastic anemia independent of HLA-DR // Hum Immunol. - 2003. - Vol.64. -P.896-901.

116. Philpott N.J., Scopes J., Marsh J.W., Gordon-Smith E.C., Gibson F.M. Increased apoptosis in aplastic anemia bone marrow progenitor cells: possible pathophysiologic significance // Exp Hematol. - 1995.- Vol.23. -P.1642-1648.

117. Radlund A., Thiede T., Hansen S. et al. Incidence of myelodysplastic syndromes in a Swedish population // Eur J Haematol. - 1995. - Vol.54(3). -P.153-156.

118. Raskind W.H., Steinmann L., and Najfeld V. Clonal development of myeloproliferative disorders: clues to hematopoietic differentiation and multistep pathogenesis of cancer// Leukemia. - 1998. - Vol.12. - P. 108-116.

119. Raza A., Gezer S., Mundle S., et al. Apoptosis in bone marrow biopsy samples involving stromal and hematopoietic cells in 50 patients with Myelodysplastic syndrome // Blood. -1995. - Vol.86. - P.268-275.

120. Raza A., Mundle S., Shetty V. et al. Novel insights into the biology of myelodysplastic syndromes: excessive apoptosis and the role of cytokines // Int J Hematol. - 1996. - Vol.63. - P.265-278.

121. Rehman S., Saba N., Khalilullah, Munir S., Ahmed P., Mehmood T. The frequency of HLA class I and II alleles in Pakistani patients with aplastic anemia // Immunol Invest. - 2009. - Vol.38(8). - P.812-819.

122. Risitano A.M., Maciejewski J.P., Green S., et al. Invivo dominant immune responses in aplastic anaemia: molecular tracking of putatively pathogenetic T-cell clones by TCR beta-CDR3 sequencing // Lancet. - 2004. -P.355-364.

123. Rollison D.E., Howlader N., Smith M.T. et al. Epidemiology of myelodysplastic syndromes and chronic myeloproliferative disorders in the United States, 2001-2004, using data from the NAACCR and SEER programs // Blood . - 2008. - Vol. 112(1). - P.45-52.

124. Rugman F.P., Ashby D., Davies J.M. Does HLA-DR predict response to specific immunosuppressive therapy in aplastic anaemia? // Br J Haematol. -1990. - Vol.74(4). -P.545-546.

125. Saunthararajah Y., Nakamura R., Nam J.M., Robyn J., Loberiza F., Maciejewski J.P., Simonis T., Molldrem J., Young N.S., Barrett AJ. HLA-DR15 (DR2) is overrepresented in myelodysplastic syndrome and aplastic anemia and predicts a response to immunosuppression in myelodysplastic syndrome // Blood. - 2002. - Vol. 100. - P. 1570-1574.

126. Schanz J., Tüchler H., Solé F. et al. New comprehensive cytogenetic scoring system for primary myelodysplastic syndromes (MDS) and oligoblastic acute myeloid leukemia after MDS derived from an international database merge // J Clin Oncol. - 2012. - Vol.30(8). - P.820-82.

127. Scopes J., Bagnara M., Gordon-Smith E.C., et al. Haemopoietic progenitor cells are reduced in aplastic anaemia // Br J Haematol. - 1994. -Vol. 86.-P.427.

128. Shichishima T., Noji H., IkedaK., Akutsu K., MaruyamaY. The frequency of HLA class I alleles in Japanese patients with bone marrow failure // Haematologica. - 2006. - Vol.91(6). - P.856-857.

129. Shichishima T., Okamoto M., Ikeda K., Kaneshige T., Sugiyama H., Terasawa T., Osumi K., Maruyama Y. HLA class II haplotype and quantitation of WT1 RNA in Japanese patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // Blood. - 2002. - Vol. 100(1). - P.22-28.

130. Shimamura A., Alter B.P. Pathophysiology and management of inherited bone marrow failure syndromes. // Blood Rev. - 2010. - Vol. 24(3). - P. 101122.

131. Side L., Taylor B., Cayouette M. Homozygous inactivation of the NF1 gene in bone marrow cells from children with neurofibromatosis type 1 and malignant myeloid disorders // N Engl J Med. - 1997. - Vol.336(24). - P. 17131720.

132. Simmonds M.J., Gough S.C.L. The HLA Region and Autoimmune Disease: Associations and Mechanisms of Action // Curr Genomics. - 2007. -Vol.8(7) - P.453-465.

133. Sloand E.M. Hypocellular myelodysplasia // Hematol Oncol Clin North Am. - 2009. - Vol.23(2). - P.347-360.

134. Sloand E.M. Wu C.O., Greenberg P., et al. Factors affecting response and survival in patients with myelodysplasia treated with immunosuppressive therapy // J Clin Oncol. - 2008. - Vol.26. - P.2505-2511.

135. Solomou E.E., Keyvanfar K., Young N.S. T-bet, a Thl transcription factor, is up-regulated in T cells from patients with aplastic anemia // Blood. -2006.-Vol.107. - P.3983-3991.

136. Song E.Y., Kang H.J., Shin H.Y., Ahn H.S., Kim I., Yoon S.S., Park S., Kim B.K., Park M.H. Association of human leukocyte antigen class II alleles with response to immunosuppressive therapy in Korean aplastic anemia patients // Hum Immunol. - 2010. - Vol.71(l). - P.88-92.

137. Song E.Y., Park S., Lee D.S., Cho H.I., Park M.H. Association of human leukocyte antigen-DRBl alleles with disease susceptibility and severity of aplastic anemia in Korean patients // Hum Immunol. - 2008. - Vol.69(6). -P.354-359.

138. Soulier J., Fanconi anemia // Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). - 2011. - P.492-497.

139. Stern M., Passweg J., Tiercy J.M., Genitsch A., Meyer-Monard S., Heim D., Tichelli A., Gratwohl A., Nissen-Druey C. Human leukocyte antigen DR15

is associated with reduced relapse rate and improved survival after human leukocyte antigen-identical sibling hematopoietic stem cell transplantation // Biol Blood Marrow Transplant. - 2006. - Vol. 12(11). - P. 1169-1175.

140. Sugimori C., Mochizuki K., Feng X., Nakao S.. Roles of HLA-DR15 Alleles in the Pathogenesis of Acquired Aplastic Anemia (AA): DRB1* 1502 Is in Linkages Disequilibrium with Unique Genes Which Determine Susceptibility to AA // Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). - 2006. -Vol.108: Abstract 981.

141. Sugimori C., Yamazaki H., Feng X., Mochizuki K., Kondo Y., Takami A., Chuhjo T., Kimura A., Teramura M., Mizoguchi H., Omine M., Nakao S. Roles of DRB1 *1501 and DRB1 *1502 in the pathogenesis of aplastic anemia // Experimental Hematology. - 2007. - Vol.35(l). - P.13-20.

142. Svejgaard A., Ryder L.P. HLA and disease associations: detecting the strongest association // Tissue Antigens. - 1994. - Vol.43. - P. 18-27.

143. Takamatsu H., Feng X., Chuhjo T., Lu X., Sugimori C., Okawa K., Yamamoto M., Iseki S., Nakao S. Specific antibodies to moesin, a membrane-cytoskeleton linker protein, are frequently detected in patients with acquired aplastic anemia // Blood. - 2007. - Vol. 109(6). - P.2514-2520.

144. Uchida T., Kinoshita T., Nagai H., et al. Hypermethylation of the pl5INK4b gene in myelodysplastic syndromes // Blood. - 1997. - Vol.90. -P.1403-1409.

145. Usman M., Adil S.N., Moatter T., Bilwani F., Arian S., Khurshid M. Increased expression of HLA DR2 in acquired aplastic anemia and its impact on response to immunosuppressive therapy // J Pak Med Assoc. - 2004. -Vol.54(5). -P. 251-254.

146. Vlachos A., Ball S., Dahl N., Alter B.P., Sheth S., Ramenghi U., et al. Diagnosis and treating Diamond Blackfan anaemia: results of an international clinical consensus conference // Br J Haematol. - 2008. -Vol. 142(6). -P.859-876.

147. Vulliamy T.J., Dokal I. Dyskeratosis congenita: the diverse clinical presentation of mutations in the telomerase complex // Biochimie. - 2008. -Vol.90.-P.122.

148. Wang X.G., Wang X.G., Luan B., Hu J.T. Expression of regulatory T cells and Foxp3 gene in peripheral blood of children with aplastic anemia // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. - 2010. - Vol. 12(4). - P.241-243.

149. Xiao L., Qiong L., Yan Z., Zheng Z., Luxi S., Li X., Ying T., Yizhi L., Quan P. Experimental and clinical characteristics in myelodysplasia syndrome patients with or without HLA-DR15 allele // Hematol Oncol. - 2010. -Vol.28(2). -P.98-103.

150. Yamaguchi H., Baerlocher G.M., Lansdorp P.L., et al. Mutations of the human telomerase RNA gene (TERC) in aplastic anemia and myelodysplastic syndrome // Blood. - 2003.- Vol.102, - P.916-918.

151. Yamaguchi H., Calado R.T., Ly H., et al. Mutations in TERT, the gene for telomerase reverse transcriptase, in aplastic anemia // N Engl J Med. -2005-Vol.352. -P.1413-1424.

152. Yari F., Sobhani M., Vaziri M.Z., Bagheri N., Sabaghi F., Talebian A. Association of aplastic anaemia and Fanconi's disease with HLA-DRB1 alleles // Int J Immunogenet. - 2008. - Vol.35(6). - P.453-456.

153. Yokota S., Kiyoi H., Nakao M., et al. Internal tandem duplication of the FLT3 gene is preferentially seen in acute myeloid leukemia and Myelodysplastic syndrome among various hematologic malignancies. A study of a large series of patients and cell lines // Leukemia. - 1997. - Vol.11. -P.1605-1609.

154. Yoshida N., Yagasaki H., Takahashi Y., Yamamoto T., Liang J., Wang Y., Tanaka M., Hama A., Nishio N., Kobayashi R., Hotta N., Asami K., Kikuta A., Fukushima T., Hirano N., Kojima S. Clinical impact of HLA-DR15, a minor population of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria-type cells, and an aplastic anaemia-associated autoantibody in children with acquired aplastic anaemia // Br J Haematol. - 2008. - Vol. 142(3). - P.427-435.

155. Young N.S. Acquired aplastic anemia // Ann Intern Med. - 2002. -Vol.136(7). -P.534-546.

156. Young N.S. Hematopoietic cell destruction by immune mechanisms in acquired aplastic anemia // Semin Hematol. - 2000. - Vol.37. - P. 3-14.

157. Young N.S., Maciejewski J.P. The Pathophysiology of Acquired Aplastic Anemia // N Engl J Med. - 1997. - Vol.336. - P. 1365-1372.

158. Young N.S., Abkowitz J.L., Luzzato L. New insights into the pathophysiology of acquired cytopenias // Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). - 2000. - P. 18-38.

159. Young N.S., Barrett A.J. The treatment of severe acquired aplastic anemia // Blood. -1995. - Vol.85. - P.3367-3377.

160. Young N.S., Calado R.T., Scheinberg P. Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia // Blood. - 2006. -Vol. 108(8). -P.2509-2519.

161. Young N.S., Kaufman D.W. The epidemiology of acquired aplastic anemia // Haematologica. - 2008. - Vol.93. - P.489.

162. Young N.S., Maciejewski J.P. Genetic and environmental effects in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: this little PIG-A goes «Why? Why? Why?» // J Clin Invest. -2000. - Vol. 106(5). - P. 637-641.

163. Zeng W., Maciejewski J.P., Chen G., Young N.S. Limited heterogeneity of T cell receptor BV usage in aplastic anemia // J Clin Invest. - 2001. -Vol.108.-P.765-773.

164. Zhang J., Fu R., Wang J., Li L.J., Song J., Qu W., Wang H.Q., Xing L.M., Liu H., Wu Y.H., Guan J., Wang G.J., Wang X.M., Liang Y., Ruan E.B., Liu H., Shao Z.H. Perforin gene mutations in patients with acquired severe aplastic anemia // Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. - 2011. -Vol. 19(2). -P.431-434.

165. Zoumbos N.C., Gascon P., Djeu J.Y., et al. Circulating activated supressor T lymphocytes in aplastic anemia // N.Engl.J.Med. - 1985. -

Vol.312.-P.257.