ОСОБЕННОСТИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ С ПЕРМАНЕНТНОЙ ФОРМОЙ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ ИШЕМИЧЕСКОЙ ЭТИОЛОГИИ И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЕЕ ЛЕЧЕНИЯ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Никонова, Юлия Николаевна

• Никонова, Юлия Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Никонова, Юлия Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБЪЕМ НАБЛЮДЕНИЙ

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Методы исследования

2.2.1. Методы определения стабильности и тяжести ХСН

2.2.2 Методы определения тяжести стабильной стенокардии

2.2.3 Методы оценки состояния почек

2.2.4. Методы оценки состояния коллагенового матрикса миокарда левого желудочка

2.3 Оценка эффективности терапии хронической сердечной недостаточности

2.4 Методики лечения

2.5. Дизайн исследования

2.6. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ИШЕМИЧЕСКОЙ ЭТИОЛОГИИ НА ФОНЕ ПЕРМАНЕНТНОЙ ФОРМЫ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ

3.1. Сравнительная характеристика клинико-анамнестических показателей больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии

в зависимости ритма сердца

3.2 Характеристика хронической сердечной недостаточности на фоне перманентной формы фибрилляции предсердий

3.3 Сравнительная оценка показателей структурной перестройки левых отделов сердца у больных хронической сердечной недостаточности ишемической этиологии в зависимости от ритма сердца

3.4. Сравнительная оценка показателей диастолической функции левого желудочка у больных хронической сердечной недостаточности ишемической

этиологии в зависимости от ритма сердца

3.5 Сравнительная оценка функционального и структурного состояния почек у пациентов хронической сердечной недостаточностью с синусным ритмом и

перманентной формой фибрилляции предсердий

3.6. Особенности хронической сердечной недостаточности на фоне перманентной формы фибрилляции предсердий в зависимости от

среднесуточной частоты сердечных сокращений

ГЛАВА 4. ДИНАМИКА ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ

НЕДОСТАТОЧНОСТИ, РЕГРЕССА СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ СЕРДЦА И ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ ПЕРМАНЕНТНОЙ ФОРМОЙ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ ОМЕГА-3-ПОЛИНЕНАСЫЩЕННЫМИ ЖИРНЫМИ КИСЛОТАМИ

4.1. Сравнительная характеристика групп больных ишемической этиологии и перманентной формой ФП в зависимости о г тактики лечения

4.2. Переносимость терапии омега-З-иолиненасыщенными жирными

кислотами

4.3. Динамика течения хронической сердечной недостаточности у больных ИБС и перманентной формой фибрилляции предсердий в зависимости от

тактики лечения

4.4 Сравнение динамики показателей структурно-функционального ремоделирования левых отделов сердца по данным эхокардиографии в

зависимости от тактики лечения хронической сердечной недостаточности..77 4.5. Сравнительная динамика структурно-функционального состояния почеку больных хронической сердечной недостаточностью и перманентной

формой фибрилляции предсердий в зависимости от тактики лечения

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертензия

АД артериальное давление

БРА антагонисты рецепторов ангиотензина II

БАБ бета-адреноблокаторы

БКК блокаторы кальциевых каналов

ГБ гипертоническая болезнь

ГЛЖ гипертрофия левого желудочка

ДАД диастолическое артериальное давление

ИАПФ ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИМ инфаркт миокарда

ИММЛЖ индекс массы миокарда левого желудочка ИМТ индекс массы тела

КДР конечный диастолический размер левого желудочка КДО конечный диастолический объем левого желудочка КК клиренс креатинина

КСР конечный систолический размер левого желудочка

КСО конечный систолический объем левого желудочка

КШ коронарное шунтирование

ЛЖ левый желудочек

ММЛЖ масса миокарда левого желудочка

ОПСС общее периферическое сопротивление сосудов

ОТС относительная толщина стенок левого желудочка

РААС ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД систолическое артериальное давление

СД сахарный диабет

СКФ скорость клубочковой фильтрации

ССЗ сердечно-сосудистые заболевания

ФВ фракция выброса

ФК функциональный класс

ФП фибрилляция предсердий

ХСН хроническая сердечная недостаточность

4KB чрескожное коронарное вмешательство

ЧСС частота сердечных сокращений

ЭКГ электрокардиография

ЭхоКГ эхокардиография

А максимальная скорость позднего наполнения ЛЖ

Е максимальная скорость раннего наполнения ЛЖ,

Е/А отношение максимальная скорость раннего наполнения ЛЖ к

максимальная скорость позднего наполнения ЛЖ

IVRT время изоволюмического расслабления ЛЖ.

NT-proBNP N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического

пептида

ММР-1 матриксная металлопротеиназа 1 типа

pro- ANP- предсердный натрийуретический пропептид типа А

TIMP-1 Tissue Inhibitor of Matrix Metalloproteinases-l (тканевый ингибитор

матриксных металлопротеиназ 1 типа)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ОСОБЕННОСТИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ С ПЕРМАНЕНТНОЙ ФОРМОЙ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ ИШЕМИЧЕСКОЙ ЭТИОЛОГИИ И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЕЕ ЛЕЧЕНИЯ»

ВВЕДЕНИЕ

Дискуссия о роли хронической сердечной недостаточности (ХСН) в развитии фибрилляции предсердии (ФП), и наоборот, когда ФП рассматривается одним из механизмов, способствующих развитию и прогрессированию ХСЫ, продолжается длительное время [42,131,132,184].

Так по данным Фрамингемского исследования в течение 12 лет наблюдения частота развития ХСН среди больных с ФП составила 33 случая на 1000 чел/лет, а ФП среди больных ХСН - 54 случая на 1000 чел/лет [238]. В европейском эпидемиологическом исследовании К. Rewiuk и соавт. у 38% амбулаторных больных ХСН регистрировалась ФП, частота, которой возрастала по мере увеличения функционального класса (ФК) ХСН [192]. По результатам российского эпидемиологического исследования ЭПОХА (госпитальный этап) среди госпитализированных больных с ХСН III-IV ФК частота ФП составила 18,5% [2].

Хорошо известно, что развитие ФП у больного ХСН значительно ухудшает прогноз: риск общей смертности увеличивает в 4,27 раза, сердечнососудистой смерти в 3,16 раз, инсульта - в 2,43, инфаркта миокарда - в 1,36 раза, как представлено в регистре REACH [96]. Аналогично по данным регистра Euro Heart Survey, развитие ХСН на фоне ФП приводит к увеличению риска развития общей смертности в 2,4 раза, сердечнососудистой смертности - в 4,32 раза и дальнейшему прогрессированию недостаточности кровообращения - в 4,63 раза, причем независимо от ФК ХСН [40, 169].

Наличие ХСН с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) является благоприятным фактором для больных с ФП по результатам одних исследователей [29], и так же, как и систолическая дисфункция, может увеличивать риск сердечно-сосудистых событий, как представлено в других работах [152, 172].

Концепция поражения органов-мишеней уже на ранних стадиях ХСН, особенно в аспекте развития почечной дисфункции, широко освящается в

последнее время в научной печати [213, 242]. Определенное значение ФП в возникновении хронической болезни почек доказано в ряде исследований [26, 33]. Вклад перманентной формы ФП у больных ХСН в формирование кардиоренальных взаимоотношений изучен недостаточно [173].

Структурно-функциональное состояние ЛЖ при ФП и ХСН является дискуссионным вопросом, и зависит от этиологического фактора, возраста, коморбидной патологии и других параметров [115, 190].

В большинстве исследований при определении вклада ФП в развитие и прогрсссирование ХСЫ не учитывается форма нарушения ритма, ЧСС в покое и физической нагрузке, а также в течение суток, что реально может искажать полученные результаты и приводить к необоснованным выводам [98, 138].

По данным регистра Euro Heart Survey у 43% больных ХСН и мерцательной аритмией регистрируется перманентная форма ФП, у 34% -пароксизмальпая, у 22% - персистирующая, у 21% - впервые выявленная [169]. Данные о факторах риска формирования ХСН на фоне наиболее часто встречающейся перманентной формы ФП, ее патогенетических механизмах, структурно-функциональном состоянии сердца и органов-мишеней, особенностях течения остаются недостаточными, а по результатам ряда исследований - противоречивыми [25, 170].

В российских и международных рекомендациях согласно результатам многоцентровых рандомизированных клинических исследований определена группа препаратов, доказавших высокую эффективность, безопасность и благоприятное влияние на прогноз в лечении ХСН. Однако при развитии ФП у больных ХСН, в том числе перманентной формы, благоприятное влияние на прогноз ряда препаратов утрачивается. Так с субанализе исследования CIBIS II (the Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II) использование бисопролола в комплексной терапии у больных ХСН и ФП не приводило к достоверному снижению общей и сердечно-сосудистой смертности, частоты госпитализаций по поводу ХСН [136]. Аналогичные данные были получены

при назначении больным ХСН и ФП метопролола сукцината в исследовании MER1T-HF (Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Meart Failure) [232]. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов к ангиотензину II (ВРА) по данным метааиализа I. Savelieva и соавт. не имеют убедительных доказательств в профилактике рецидивов Ф11, в том числе у больных ХСН [202]. Также известный и доказанный ренопротективный эффект блокаторов ренип-ангиотензин-альдостероповой системы (РААС) у больных АГ может быть снижен при формировании кардиоренальпого континуума у больных ХСН на фоне перманентной формы ФП в силу особых патогенетических механизмов ее развития.

Применение омега-3-полипепасыщенных жирных кислот (омега-3-ПНЖК) в виде высокоочищенного высококонцептрированного лекарственного препарата, представленного на основе этиловых эфиров, в исследованиях GISSI Prevenzione (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico) 1217] и G1SS1-HF (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza neirinsufficienza cardiaca Heart Failure) [153] обеспечило у больных инфарктом миокарда и ХСН любой этиологии снижение риска общей смертности и частоты госпитализаций. Тем не менее, оценка действия препарата в плане динамики течения ХСН, регресса структурно-функционального ремоделироваиия сердца, почек у больных недостаточностью кровообращения на фоне перманентной формы ФГ1 не проводилась. Хотя в литературе имеются указания о 6jiai оприятном влиянии омега-З-ПНЖК на состояние функции почек [145].

Изучение особенностей развития и прогрессировать ХСН на фоне перманентной формы ФП позволит внести определенный вклад в совершенствование диагностических методов и лечебных подходов к тактике ведения данной категории больных, что, в свою очередь, может обеспечить не только положительную динамику заболевания, но и регресс пораженных органов-мишеней и улучшение прогноза.

Изложенное выше определило цели и задачи данного исследования.

Цель: выявить закономерности течения ХСН ишемической этиологии у больных с перманентной формой ФГ1 и оценить эффективность экозапентоеновой и декозогексаеновой кислот в структуре стандартной терапии данной ка1егории больных.

Задачи исследования:

1. Представить клинические особенности и степень тяжести ХСН ишемической этиологии на фоне перманентной формы ФП.

2. Изучить структурно-функциональные характеристики левых отделов сердца и почек с оценкой состояния межклеточного коллагенового матрикса у больных ХСН па фоне перманентной формы ФП.

3. Показать взаимосвязь степени тяжести ХСН, выраженности структурно-функциональной перестройки органов-мишеней (сердце, почки) в зависимости о г уровня среднесуточной ЧСС.

4. Оценить динамику клинической картины, толерантности к физической нагрузке, уровня миокардиального стресса у больных ХСН ишемической этиологии на фоне перманеншой формы ФП при включении в стандартную терапию омега-З-ПНЖК.

5. Показа 1ь динамику изменений геометрии левых отделов сердца, функционального состояния и девиации коллагеполиза межклеточного матрикса миокарда левого желудочка и почек па фоне терапии омега-З-ПНЖК в комплексном лечении ХСН па фоне перманентной формы ФП.

Научная новизна. Выявлены определенные закономерности развития и течения ХСН ишемического генеза у больных с перманентной формой ФГ1 неклапапного генеза.

В формирование ХСН на фоне перманентной формы ФП, как было подтверждено в работе, негативное значение играли такие факторы риска и сопутствующие заболевания и состояния, как более старший возраст больных, наличие ожирения, большой стаж гипертонической болезни и более высокий уровень ДАД, более тяжелое течение стенокардии, наличие в

анамнезе осложнений ФП, таких как инсульт или ТИА, более высокий уровень глюкозы плазмы натощак диапазоне нормальных значений.

Впервые в работе было найдено, что у больных ХСН в сочетании с перманентной формой ФП более информативным маркером тяжести ХСН явился уровень ргоАЫР, а не ЫТ-ргоВЫР.

В исследовании было подтверждено, что наличие перманентной формы ФП у больных ХСН ишемической этиологии формирует определенное структурно-функциональное рсмоделирование левых отделов сердца, которое отличается более выраженной ГЛЖ в сочетании с увеличением объема ЛГ1, снижением релаксации миокарда с повышением диастолического наполнения ЛЖ без нарастания систолической дисфункции. Отсутствие более выраженного патологического коллагенообразования миокарда и почек у больных ХСН на фоне перманентной формы ФП в сравнении с группой больных без нарушений ритма сердца в рабо те показано впервые.

В работе впервые показано, что сочетание перманентной формы ФП и ХСН вносит значительный вклад в развитие кардиоренального континуума, характеризующегося с более высокой частотой и степенью тяжести почечной дисфункции, оцененной по уровню наиболее раннего ее маркера -цистатина С.

Результаты исследования впервые продемонстрировали, что выраженность миокардиального стресса, систолической и диастолической дисфункции ЛЖ, и структурно-функциональная перестройка почек и миокарда у больных перманентной формой ФП определяются среднесуточной ЧСС: по мере ее увеличения выявлена неблагоприятная динамика заявленных параметров.

В работе были подтверждены полученные ранее данные о том, что включение в стандартную 'терапию больных ХСН ишемической этиологии, в том числе с сочетании с перманентной формой ФП омега-З-ПНЖК демонстрирует антиишемический эффект, обеспечивает увеличение

толерантности к физической нагрузке, благоприятное ремоделирование структурной перестройки левых отделов сердца с увеличением ФВ ЛЖ. Возможность корригировать диастолическую дисфункцию ЛЖ при уменьшении выраженности ГЛЖ и нефропротективпый эффект на фоне терапии омега-3-Г1НЖК в комплексном лечении больных ХСН и перманентной формой ФП в работе показаны впервые. В основе кардио- и нефропротективного эффектов эйкозапентаеповой и декозогексаеповой кислот у больных ХСЫ с перманешпой формой ФП было определено известное профилактическое действие омега-З-ПНЖК в формировании фиброза миокарда и межклеточно! о матрикса почек за счет снижения уровня ТГМР-1.

Практическая значимость работы

На основании полученных результатов в тактике ведения больных ХСЫ и перманентной формой ФП даны рекомендации, требующие более строгого контроля и коррекции таких факторов сердечно-сосудистого риска, как АГ, особенно ДАД, глюкоза крови, а также медикаментозных вмешательств: антикоагулянтпая, сахароспижающая терапия, которые вносят негативный вклад в развитие и прогрессирование недостаючнос1 и кровообращения.

Для кардиологической клинической практики в целях совершенствования диагностики и определения тяжести ХСН на фоне перманентной формы ФП предложен более информативный лабораторный маркер - ргоАЫР.

Для ранней диагностики поражения органов-мишеней у больных ХСН и перманентной формой ФП с целыо своевременной его коррекции даны рекомендации определения не только систолической функции сердца, которая в большинстве случаев остается сохраненной, но и диастолической дисфункции по данным ультразвуковой тканевой визуализации диастолических скоростей движения фиброзного кольца митрального

клапана, ГЛЖ, а также почечной дисфункции по уровню в нистатина С в сыворотки крови.

В целях оптимизации лечения больных ХСН ишемической этиологии на фоне перманентной формы ФП даны рекомендации включения в комплексную терапию омега-З-ПЫЖК, которые обеспечивают не только увеличение толерантности к физической нагрузке, но и усиливают антиангинальный эффект, обеспечивают регресс структурно-функционального ремоделирования сердца и почек за счет подавления миокардиального стресса и усиления благоприятного коллагенолиза в м еж к л ето ч н ом м атр и кс е.

Положения, выносимые па защиту

1. Течение ХСН на фоне перманентной формы ФП характеризуется более ранним ее развитием, более выраженными клиническими проявлениями, определенным спектром факторов риска, коморбидной патологии и медикаментозных вмешательств, а также особым вариантом структурно-функционального ремоделированием левых отделов сердца и почек. Маркером более тяжелого течения ХСН на фоне перманентной формы ФП является не уровень МТ-ргоВЫР, а ргоАЫР, отражающий напряжение миокардиального стресса, преимущественно предсердий.

2. Тяжесть ХСН на фоне ИБС, выраженность миокардиального стресса, систолической и диастолической дисфункции ЛЖ, анатомическое ремоделировапие ЛИ и структурно-функциональная перестройка почек и миокарда у больных перманентной формой ФП взаимосвязаны со среднесуточной ЧСС: по мере ее увеличения выявляется неблагоприятная динамика заявленных показателей.

3. Включение в комплексную терапию ХСН на фоне перманентной ФП препарата омега-З-ПНЖК обеспечила более выраженный терапевтический эффект в сравнении со стандартной терапией ХСН за счет коррекции структурно-функциональной перестройки левых отделов сердца, нефропротективный эффект. Одним из патогенетических механизмов

кардио- и нефропротективпого эффектов явилось профилактическое действие омега-З-ПНЖК в формировании фиброза миокарда и почек за счет снижения уровня Т1МР-1.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практику кардиологического отделения Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Пермского Края «Медико-санитарной части №9 им. М.А. Тверье», терапевтического отделения № 4 Пермского Краевого госпиталя ветеранов войн. Материалы диссертации используются в преподавании на кафедре внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов Госудаственного бюджетного образовательного учреждпия высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ГТГМА им.ак. Е.А. Вагнера Минздрава России).

Связь работы с научными программами. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом МИР ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздрава России, помер государственной регистрации

Апробация работы. Результаты работы были доложены па Всероссийской конференции Общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2011, 2012), Европейской конференции по ХСН (Швеция, Ґетеборг, 2011), Европейских конференциях по нарушениям ритма сердца (Франция, Ницца, 2011; Германия, Мюнхен, 2012), Евразийском кардиологическом конгрессе (Беларусь, Минск, 2011), X Международном славянском Конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим» (Санкт-Петербург, 2012). Апробация работы проведена па совместном заседании научного координационного совета по кардиологии и терапии и кафедр госпитальной терапии №1 и внутренних болезней педиатрического и стоматологического

факультетов ГБОУ ВПО ПГМЛ им. ак. Е.А. Вагнера Минздрава России «28» мая 2013 года (протокол №_)

Публикации. Основные положения диссертации представлены в 16 научных работах, в том числе в 3 статьях в журналах, входящим в список ВАК.

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации. Автор лично осуществляла отбор пациентов в исследование, проводила физикальное обследование и оценку клинического состояния, назначала необходимые обследования, проводила анализ результатов лабораторных и инструментальных методов исследования, сбор и систематизацию полученного клинического материала, составление статистических таблиц и статистическую обработку результатов.

Структура и объем работы. Диссертация представляет рукопись на русском языке объемом 128 страницы машинописного текста и состоит из введения, 4 тлав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 249 источников, из них 232 зарубежных. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 6 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Фибрилляция предсердий и сердечная недостаточность названы как «две новых эпидемии среди сердечно-сосудистых заболеваний» [35] Их важная характеристика-склонность сосуществовать, что в свою очередь ухудшает прогноз. Однако относительно их временных отношений и комбинированного влияния на конечный результат информация не многочислена [44]. Мерцательная аритмия присутствует до 40% у пациентов с хронической сердечной недостаючносчыо, но в большинстве исследований она являлась поводом для исключения или отдельного анализа. [52] Точной статистики о числе пациентов с ХСН в России пет, по, основываясь на имеющихся в мире данных, можно предположить, что их не менее 3-3,5 млн. человек. Это только пациенты со сниженной насосной функцией ЛЖ и явными симптомами декомпенсации. По статистике, примерно столько же пациентов имеют симптомы ХСН при нормальной систолической функции сердца и вдвое больше число больных с бессимптомной дисфункцией ЛЖ. Так что речь идет о 12-14 млн. больных в России, причем число больных с ХСН продолжает расти [66] Отечественное популяционное исследование ЭПОХА-ХСН показало, чго частот встречаемости ХСН но «мягким» критериям в репрезентативной выборке достигает 11,7%, а по критериям клинической значимости - 5,5% [17]. Одним из факторов, способствующих развитию и прогрессированию ХСН, являются нарушения ри тма сердца, в т.ч. мерцательная аритмия. По данным многолетних исследований, распространенность фибрилляции предсердий (ФП) составляет около 1%, а частота их возникновения ежегодно - 0,2%. Подобная ситуация сложилась и в отношении сердечной недостаточности: распространенность ее в мире составляет не менее 1-2%, ежегодно при проведении диагностики обнаруживают от 1 до 5 новых случаев па 1 тыс. человек. Частота СН и ФП увеличивается с возрастом, что в ближайшем будущем в связи с глобальным постарением населения в значительной степени скажется и на

распространенности этих двух состоянии [5].

На научной сессии Всемирного конгресса кардиологов (Барселона, 2006) профессор Дж. Стейнбек (Мюнхен, Германия) привел данные немецкого реестра AF-NET (AF-NET German Registry) о том, что ХСН у 1/3 пациентов сочетается с ФП (у 24% из них - с нароксизмальной, у 41% - с персистирующей и у 45,5% - с перманентной). По данным Фрамингемского исследования, впервые выявленная ХСН развивалась у 2/3 пациентов в течение 10 лет после регистрации ФП. У 13-27% пациентов выявлена ХСН с сопутствущей ФП, и «ex novo» ее регистрируют у 5,4%) лиц каждый год. Чем тяжелее ХСН, тем выше процент распространенности ФП (10% при I-II функциональном классе (ФК) и 50% при IV ФК по NYHA). В этом же исследовании ХСН повышала риск развития ФП у мужчин и женщин в 4,5 и 5,9 раза соответственно. По данным многофакторного анализа в Cardiovascular Health Studi, наличие сердечной недостаточности ассоциировалось с увеличением риска развития фибрилляции предсердий в 2,7 раза. В клинических исследованиях ФП ежегодно развивалась у 6-8% больных сердечной недостаточностью, однако в реальной клинической практике этот показатель можег бьпь еще выше, учитывая особенности отбора пациентов в клинические испытания. [7]

По мнению профессора М.Аллеей (Маастрихт, Нидерланды), «существует несколько механизмов, способных объяснить взаимосвязь фибрилляции предсердий и XCII: фибрилляция предсердий с быстрым ответом желудочков может привести к дилатациопной кардиомнопатии, в частности из-за развития ишемии миокарда, нарушений регуляции кальциевого обмена либо ремоделировапия внеклеточного матрикса [22] Снижение сократительной функции предсердий и вентрикулярное нарушение ритма способствуют развитию ХСН в результате снижения сердечного выброса; и наоборот, ХСН способствует развитию фибрилляции предсердий посредством снижения

массы миокарда, дилатации, фиброза, а также замедления проводимости и изменения рефрактерного периода».

Предполагаемое распространение ФП- 0,4% на 1% населения, увеличивающийся с возрастом( рис.1)

500

3 400 5

§ 300

« 200

о

(Л

5 100

а.

0

1

1

11 II

--.■IIII II II II

30 34 36-39 ло-лл ль-лч 50-М 56-59 60-6-* 6S-6S 70-74

Age (years)

79 ВС -M >S5

Рисунок 1. Оценка распространенности ФП относительно возраста в США Средний возраст пациентов ФП- приблизительно 75 лет. Около 70% больных- от 65 до 85 лет. Общее число мужчин и женщин с ФГ1 примерно одинаково, но среди пациентов старше 75 лет преобладают женщины (60%)

« «а

и.

сз

. 6 0 1 40

О

=> а

30-39 -10-49 50-59 60-69 A ge Group

70-79 80-89

~Ф—Framingham Men ■ж- CHS М ен

Framinghani Women CHS \V отсn

рисунок 2. Распространенность ФГ1 в двух американских эпидемиологических исследованиях: Framingham и CHS

Таблица 1. Распространенность ФП у пациентов с ХСН

Класс ХНК (по Распространенность Trials (год)

NYHA) ФП, %

I 4 SOLVD-prevention (1992)

II-IIÍ 10-26 SOLVD-treatment (1991)

CHF-STAT (1995)

MERIT-HF (1999)

Diamond (1999)

II-IV 12-27 CHARM (2003)

Val-HeFT (2003)

III-IV 20-29 Middlekauff (1991)

Stevenson (1996)

GESICA (1994)

IV 50 CONSENSUS (1987)

В исследовании ALFA у больных мерцательной аритмией была выявлена хроническая сердечная недостаточность в 29,8% случаев. [38] Нет сомнений, что наличие сахарного диабета и даже просто инсулинорезистентности предрасполагает к развитию хронической сердечной недостаточности, причём в максимальной степени увеличение риска отмечается у женщин. Сочетание хронической сердечной недостаточности с сахарным диабетом усугубляет неблагоприятный прогноз пациентов. В исследовании ADVANCE установлено, что у пациентов с СД и сопутствующей ФП риск смер ти от любой причины увеличивается на 61%, а риск смерти от сердечно-сосудистых причин (инфаркт миокарда, инсульт) на 77%, и на 67% увеличивается риск развития сердечной недостаточности. [61] Мерцательная аритмия может привести к резкому ухудшению гемодинамики за счет утраты систолы предсердий, аритмии и высокой частоты сердечных

сокращений. [38] Выраженное снижение сердечного выброса из-за исчезновения систолы предсердий может возникнуть у больных с нарушенным диастолическим заполнением левого желудочка (митральным стенозом, гипертонией, гипертрофической или рестриктивной кардиомиопатией). Постоянно высокая частота сокращений предсердий неблагоприятно влияет на их сократительную способность (кардиомиопатия предсердий, вызванная тахикардий). Эти изменения могут объяснять медленное восстановление сократительпости предсердий после восстановления синусового ритма. Постоянно высокая частота сокращений желудочков способна вызвать дилятациопную кардиомиопатию. Практически всегда при сочетании ФП и СМ выявляется увеличенная полость предсердий или всех камер сердца [2]. Размер левого предсердия составил в среднем 43,8мм, фракция выброса ЛЖ-58,7 %. [38] У больных с низкой фракцией выброса левого желудочка длительно существующая ФП приводит к снижению содержания предсердиых натрий-уретических горомонов, в то время как их повышение считается одним из диагностических критериев ХСН [148 ]. При сердечной недостаточности наблюдаются также изменения вегетативной регуляции в виде преобладания тонуса симпат ического отдела вегетативной нервной системы. В связи со снижением сократительной функции сердца такие больные в большей степени предрасположены к развитию опасных для жизни желудочковых нарушений сердечного ритма, в том числе в виде проаритмогенного действия антиаритмических препаратов. [2]

Хотя связь ФП и сердечной недостаточности несомненно имеется, каждый пациент должен рассматриваться индивидуально для выяснения, что является причиной, а что следствием. Различия между хронической сердечной недостаточностью со сниженной систолической функцией и с диастолической дисфункцией важны в этой дискуссии. Расширенное предсердие может быть значимым в патогенезе ФП, и изолированная систолическая дисфункция может присутствовать, вероя тно, не часто.

Однако, диастолическая дисфункция более характерна, так как является фактором риска развития ФП. [67] Неясность в этом вопросе связана с техническими трудностями оценки функции сердца во время неконтролируемой фибрилляции предсердий, что затрудняет диагностику. Прогностическое значение AF у пациентов с сердечной недостаточностью остается спорным, потому что не существует единого мнения, что ФП является независимым фактором риска неблагоприятного исхода. В ретроспективном анализе исследований дисфункцией левого желудочка (SOLVD), в который вошли 6500 пациентов с ФВ ЛЖ (ФВ ЛЖ) <35%, ФП была независимым предиктором смертности от всех причин, прогрессивного снижения систолической функции сердца и объединенная конечная точка в виде смерти или госпитализации по поводу декомпенсации сердечной недостаточности. [98] В исследовании SOLVD отношение рисков общей смертности от ХСН у пациентов с ФП по сравнению с пациентами с синусовым ритмом было 1,81 (р <0,0001).

Middlelcauf и др.[160] обнаружили, чю у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью и ФП значительно уменьшалась 1-летняя выживаемость по сравнению с пацпешами с синусовым ритмом. Кроме 'того, фибрилляция предсердий оказалась более сильным предиктором негативного исхода в подгруппе пациентов с мягкой и умеренной сердечной недостаточности по сравнению с пациентами с тяжелой сердечной недостаточностью. Аналогично, Корелл и др. обнаружили, что наличие ФП у амбулаторных больных с сердечной недостаточностью также было связано с повышением заболеваемости и смертности, а также и то, что ФП являлась более сильным предиктором неблагоприятного исхода у пациентов с сохраненной систолической функцией (ФВ ЛЖ> 35%) [56] В исследовании TRACE было выявлено 53, что долгосрочная смертность увеличилась во всех подгруппах пациентов с ФП, за исключением пациентов с критическим снижение систолической функции (ФВ ЛЖ <25%) [177] Из этих испытаний видно, что ФП служит oipimaiejibUbiM прогностическим маркером у пациентов с

систолической сердечной недостаточностью и независимое влияние ФП на смертность находится в обратной зависимости от тяжести сердечной недостаточности.

Существуют две стратегии лечения фибрилляции предсердий: контроль сердечного ритма (т.е. электрическая или фармакологическая кардиоверсия и последующее сохранение синусового ри тма с помощью антиаритмических средств) или контроль частоты сердечных сокращений (перевод ФП в постоянную форму и урежение сердечного ритма) [37]. Оба подхода имеют определенные достоинства и недостатки. Теоретически первый подход является предпочтительным, особенно у больных сердечной недостаточностью, так как он позволяет ликвидировать симптомы, снизить риск тромбоэмболии и улучшить

функцию сердца. Основным недостатком его считают необходимость в постоянном приеме аптиаритмических средств, которые могут ухудшить сократимость миокарда и дают аритмогенные эффекты. К тому же преимущества контроля сердечного ритма не столь очевидны. Например, в одном исследовании уменьшение частоты сердечных сокращений привело к увеличению медианы фракции выброса левого желудочка с 25 до 52% [10].

В исследование AFFIRM были включены 4060 больных персистирующей или пароксизмальной мерцательной аритмией в возрасте в среднем 69,7 лет [11], которых рапдомизировали па две сопоставимые группы. У больных первой группы пытались сохранить синусовый ритм с помощью различных аптиаритмических препаратов (в основном амиодарон, пропафенон и соталол) или их комбинации; при необходимости прибегали к электрошоковой терапии. У пациентов второй группы применяли р-адреноблокаторы, антагонисты кальция (верапамил или дилтиазем) или дигоксин с целью контроля частоты сердечных сокращений (не более 80 в минуту в покое и не более 110 в минуту во время 6-минутной ходьбы).

Длительность наблюдения составила 3,5 года. В первой группе доля больных, у которых сохранялся синусовый ритм, через 1, 3 и 5 лет составила 82,4, 73,3 и 62,6% соответственно (остальные пациенты перешли в группу контроля частоты сердечных сокращений). Смертность и частота ишемического инсульта оказались сопоставимыми в двух группах. Более того, больных первой группы приходилось чаще госпитализировать, а частота нежелательных явлений (в частности "пируэт" желудочковой тахикардии) у них была выше. Сходные результаты были получены в похожем европейском исследовании у 522 больных с гюрсистирующей мерцательной аритмией [12], которых наблюдали в течение в среднем 2,3±0,6 лет. Частота комбинированной конечной точки (смерть от сердечнососудистых причин, сердечная недостаточность, тромбоэмболические осложнения, кровотечение, имплантация водителя ритма и тяжелые нежелательные эффекты лекарственных препаратов) на фоне контроля сердечного ритма или частоты сердечных сокращений составила 22,6 и 17,2% соответственно, причем частота отдельных ее компонентов также оказалась сопоставимой, например, тромбоэмболические осложнения наблюдались у 7,9 и 5,5% больных двух групп соответственно. Таким образом, два исследования не подтвердили преимуществ стратегии сохранения синусового ритма с точки зрения улучшения выживаемости больных или снижения риска ишемического инсульта. Необходимо учитывать, что в оба исследования включали больных с фибрилляцией предсердий различной этиологии, поэтому полученные результаты, возможно, не следует распространять па пациентов с сердечной недостаточностью (хотя в исследовании AFFIRM у 24% больных имелось снижение фракции выброса левого желудочка, а у 9% -сердечная недостаточность III-IV функционального класса). Каковы бы не были результаты контролируемых исследований, вопрос о лечении конкретного больного все равно приходится решать индивидуально с учетом многих факторов (возраст, характер и тяжесть основного заболевания, размер левого предсердия, частота приступов, результаты предшествующей

антиаритмической терапии и т.п.).

Клиницисты должны быть осторожны в принятии ими исследование AF-CHF в качестве окончательного о роли скорости или контроля ритма у пациентов с сердечной недостаточностью. Во-первых, пациентов в группе контроля скорости считались стабильными, если они достигнут адекватного контроля ЧСС в покое и при низком уровне упражнений, которые не обязательно могут иметь место в "реальной жизни" пациентов. Во-вторых, пользу синусового ритма можно было бы уравновесить вредом антиаритмических препаратов [106| В насюящее время для лечения сердечной

недостаточности широко используют ингибиторы АПФ и (3-адреноблокаторы. Препараты обеих групп задерживают ремоделировапие сердца и могут оказывать непрямое ап гиаршмическое действие за счет улучшения состояния миокарда. Кроме тої о, они подавляют активность иейрогуморальных систем, которые играют важную роль в аритмогенезе. Судить о влиянии указанных ирепараюв на частоту пароксизмов фибрилляции предсердий достаточно сложно, так как в крупных контролируемых исследованиях эют вопрос специально не изучался. Тем не менее, в исследовании TRACE длиіельная терапия трандолаприлом у больных с постинфарктной дисфункцией левого желудочка привела к снижению частоты первичной фибрилляции предсердий с 5,3% в контрольной группе д02,8% (р<0,05) [13]. Сходные данные были получены при анализе результатов исследования CAPRICORN, в котором изучалась эффективность карведилола у больных с дисфункцией левого желудочка после инфаркта миокарда (снижение частоты первичной фибрилляции предсердий с 5,0 до 2,3%; р<0,001) [14]. Кроме того, в исследовании CAST (3 -адреноблокаторы уменьшали аритмогепное действие флекаинида [15]. Таким образом, ингибиторы АГІФ и (3 -адреноблокаторы играют определенную роль в профилактике пароксизмов фибрилляции предсердий, хотя вряд ли могут служить альтернативой антиаритмическим средствам.

Сочетание постоянной формы фибрилляции предсердий и сердечной недостаточности является показанием к назначению дигоксина, который дает положительный инотропный и отрицательный хронотроиный эффекты. Недостаток этого препарата заключается в том, что он эффективно урежает сердечный ритм в покое, но мало влияет па частоту) сердечных сокращений при физической нагрузке. Кроме'1 ого, его эффективность снижается при увеличении активности симпатической нервной сис1емы, в частности при прогрессировании сердечной педосшточиости. В связи с этим дигоксин нередко приходится назначать в комбинации с [З-адреноблокаторами или антагонистами кальция (верапамилом пли дилтиаземом). У больных сердечной недостаточностью предпочтительно применение БАБ, учитывая их доказанное влияние и прогноз, а также возможность ухудшения сократимости миокарда под влиянием ашагонистогов кальция. При наличии противопоказаний к назначению БАБ возможно применение амиодарона, так как по крайней мере в одном исследовании комбинация последнего с дигоксином улучшала контроль частоты сердечных сокращений. При использовании подобной комбинации следует учитывать возможность увеличения концентрации дигоксина под влиянием амиодарона. Теоретически БАБ способны сами по себе обеспечить адекватный контроль частоты сердечных сокращений и без дигоксина. Судить об эффективности монотерапии БАБ трудно, так как в большинстве исследований их применяли в сочетании с дигоксином. В одном исследовании была продемонстрирована большая эффективность комбинации дигоксина и карведилола, по сравнению с таковой мопотсрапия обоими препаратами у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий []. В плацебокоптролируемом исследовании СНР-БТАТ изучалась эффективность амиодарона у 667 больных сердечной недостаточностью. У 103 (15%) из них на момент рандомизации имелась фибрилляция предсердий. Длительная терапия амиодароном привела к достоверному увеличению частоты восстановления синусового ри тма и снижению частоты новых

случаев фибрилляции предсердий [217]. При этом восстановление синусового ритма ассоциировалось со снижением летальности больных. Последний результат следует считать предварительным, так как число пациентов было небольшим, однако в настоящее время возможное влияние амиодарона на смертность больных сердечной недостаточностью и фибрилляцией предсердий изучается в крупном исследовании AF-CHP (Atrial Fibrillation and Congestive Heart Failure).

В настоящее время точно не определено, какую стратегию лучше выбрать для пациентов с ХСН и ФП - контроль ритма или частоты сокращений. Ч тобы сделать какие-либо выводы, необходимо дождаться результатов исследования AF-CHF. Профессор Д. Рой (Торонто, Канада) придерживается мнения, что у пациен тов с СН, у которых начало ФП ассоциируется с тяжелыми гемодинамическими нарушениями, абсолютно обоснованно нужно поддерживать синусовый ритм. В подобных ситуациях рекомендуется назначать такие препараты, как амиодарон или дофетилид, а вот иротивоаритмические средства класса I противопоказаны. И наоборот, когда начало ФП не имеет' четкой ассоциации с симптомами ухудшения, в соответствии с результа1ами исследования AFFIRM, оправдана стратегия контроля частоты сердечных сокращений в комплексе с применением препаратов, снижающих возбудимость атриовептрикулярного узла. Что же касается аптикоагуляптов, то варфарип (с целевым уровнем MFIO 2-3) следует назначать всем пациентам с ФП и XCFI. В частности, аитикоагуляционпую терапию необходимо продолжать даже после восстановления синусового ритма.

Если противоаритмические препараты неэффективны, альтернативой может служить трапскатетерная абляция. Профессор П. Джейс и его сотрудники (Бордо, Франция) представили интересные данные. Они провели радиочастотную абляцию у 86 пациентов с ХСН посредством изоляции всех четырех легочных вен и создания линейных разрезов на верхней стенке левого предсердия и на уровне митрального клапана. В течение среднего

периода наблюдения (14 месяцев) у 81% пациентов сохранялся синусовый ритм (у 73% - без применения противоаритмических препаратов), у 48% из них потребовалось повторное проведение процедуры. Фракция выброса левого желудочка возросла в среднем на 21%, но при этом значительно улучшилось качество жизни пациентов и повысилась толерантность к физическим нагрузкам.

В последние годы ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы апгиотензиновых рецепторов, антагонисты альдостероиа и статины показали эффективность в предотвращении ФП, особенно у пациентов с систолической и диастолической дисфункцией левого желудочка. Для подтверждения этих результатов необходимо проведение крупных рандомизированных испытаний. В некоторых из них-ACTIVE, ANT1-PAF и GISSI-AF, проходящих в настоящий момент, изучается этот вопрос, их результаты ожидаются в ближайшем будущем. Так, в наиболее крупном из этих испытаний - AFFIRM (2004) - исходы в 1 руппах контроля ритма и контроля чсс были сравнимы, к тому же в группе контроля чсс имела место тенденция к снижению смертности. В исследовании RACE (2005) контроль ритма также не был приоритетным, хотя в группе контроля чсс отмечена тенденция к повышению смертности и серьезных геморрагических осложнений, а контроль ритма (при условии, что синусовый ритм хорошо поддерживался) ассоциировался с отличной выживаемостью. Кроме того, в уже упомянутом исследовании AFFIRM синусовый ритм также обусловливал значительное снижение смертности. По результатам одного из субисследований DIAMOND, в котором возобновление синусов ого ритма у пациентов с МА и фракцией выброса ЛЖ 35% сопровождалось существенным уменьшением смертности.

На основании этих данных синусовый ритм можно считать причиной или по крайней мере маркером лучшего прогноза. В настоящее время про водится первое проспективное исследование по сравнению контроля ритма и контроля

чсс у пациентов с СН - AF-CHF (Atrial Fibrillation and Congestive Heart Failure) . Возможно, оно расставит точки над i в этом вопросе.

Добавим, что на сегодняшний день за неимением четкой доказательной базы многие специалисты придерживаются мнения, что у пациентов с тяжелыми гемодииамическими нарушениями в связи с сочетанием МА и СН нужно в первую очередь поддерживать синусовый ритм. В том же случае, когда МА на фоне ХСН не приводит к выраженным симптомам ухудшения, может быть оправдана стратегия контроля ЧСС в комплексе с применением препаратов, снижающих возбудимость атриовентрикулярного узла [179]. Однако пока нет оснований утверждать, что контроль ритма - оптимальная crpaieiwi лечения больных с ФП на фоне ХСН. Существует другая точка зрения: контроль ритма рационально проводить только в том случае, если после использования методов контроля ЧСС состояние пациента существенно не улучшилось.

Как уже было отмечено, существуют доказательные данные, которые указывают на важность контроля ЧСС при сочетании ФП и ХСН. Однако, пока сложно сказать, какой уровень чЧСС следует считать оптимальным. Так, ученые не обнаружили различий между относительно мягким контролем ЧСС в исследовании RACE (до 100 уд/мин в покое) и более жестким - в исследовании AFFIRM (до 80 уд/мин в покое и до 110 уд/мин после физической нагрузки). Кроме того, результаты небольшого обсервационного исследования М. Ricnstra et al. (2006) показали, что снижение ЧСС ниже 80 уд/мин может обусловливать худший прогноз у пациентов с ФП и тяжелой ХСН.

Бета-адрепоблокаторы рекомендуются для контроля ЧСС при сочетании ХСН и ФП руководством АСС/ AHA/ESC (2012), а также руководствами АСС/ AHA и ESC по ведению ХСН (2012). Именно эти препараты показали наибольшую эффективность по результатам исследования AFFIRM. Однако следует помнить об отрицательном инотропном эффекте БАБ и,

следовательно, назначать их при ХСН с осторожностью, особенно если речь идет о внутривенном способе введения. К сожалению, на сегодня существует только одно проспективное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, целенаправленно изучавшее эффективность БАБ у пациентов с ФП и ХСН (A.U. К hand et al., 2003), в котором принимали участие всего 47 пациентов. Согласно его результатам, добавление карведилола к дигоксину способствовало увеличению фракции выброса JDK и обеспечивало хороший контроль ЧСС. Однако, срок наблюдения в этом исследовании был небольшим и смертность пациентов не изучалась. Некоторые полезные сведения можно почерпнуть из более крупных исследований, в коюрых участвовали пациенты с сочетанием ФП и ХСН.

Сердечные гликозиды (дигоксин), равно как и БАБ, рекомендуются для контроля ЧСС при сочетании ФГ1 и ХСН руководством АСС/ AHA и ESC по ведению пациентов с ФП (2012), а также руководствами АСС/ AI 1А и ESC по ведению пациентов с ХСН (2012) . Однако следует помнить о следующей особенности механизма действия дигоксипа: он увеличивает тонус парасимпатической системы (в частности, блуждающего нерва), потому наиболее эффективно кошролирует ЧСС в покос, но во время физической нагрузки или в связи с любой другой причиной повышения тонуса симпатической нервной системы не способствует хорошему удержанию ЧСС. Этим, скорее всего, обьясняются лучшие результаты (более строгий контроль чсс, более выраженное уменьшение симптоматики, улучшение функции желудочков) при комбинировании дигоксипа с БАБ в уже упомянутом небольшом исследовании A.U. Khand et al. (2003), по сравнению с монотерапией дигоксином. Подобная закономерность прослеживается и в AFFIRM, где адекватного контроля ЧСС как в покое, так и после физической нагрузки достигли всего 54% пациентов, получавших только дигоксин, и 81 % больных, принимавших БАБ с/без дигоксипа. Влияние сердечных гликозидов на выживаемосп, больных с Ф11 и ХСН остается неизвестным.

Амподарон, согласно уже упомянутым клиническим руководствам, считается препаратом второй линии для контроля ЧСС при сочетании ФП и ХСН. Хотя амиодароп более эффективен, чем дигоксин, его длительное применение чаще сопровождается развитием побочных эффектов, поэтому амиодарон обычно используется в качестве внутривенного болюса для быстрого урежепия ЧСС, прежде всего при кри тических состояниях. Возможно проведение модификации атриовептрикулярпого узла, которая обеспечивает замедление сердечного ритма, но, в отличие от полной элиминации атриовептрикулярпого узла, не требует установки электрокардиостимулятора. Однако эта процедура технически сложнее, и во время ее проведения порой сложно предотвратить полную элиминацию узла, то есть абляцию. Кроме того, даже при успешно выполненной модификации нормализация ЧСС не rapanжрована. В связи с этим данная методика в клинической практике используется достаточно редко. Изучаются также подходы, связанные с клеточной терапией, которые в перспективе могут изменить атриовентрикулярную проводимость. Но пока соответствующие испытания со стволовыми клетками находятся на д окл и н и ч ее ком эта п е.

Необходимо учитывать определенные нюансы ведения пациентов с СН на фоне ФП, а также принимать во внимание влияние различных лекарственных препаратов па риск разви тия аритмии при ХСН. Так, при ХСН рекомендованы блокаторы ренин-ангиотензин-альдостсроновой системы - ингибиюры ангиотспзинпревращающего фермента (AI1Ф), блокаторы рецепторов ангиотензина II, антагонисты альдостерона, убедительно доказавшие свою эффективность в клинических исследованиях (CONSENSUS, SOLVD-T, Val-HeFT, CHARM, RALES, EPHESUS). В экспериментальной модели также было показано, что ингибитор АПФ эналаприл влияет на предсердную проводимость, фиброз миокарда предсердий, а также па среднюю продолжительность эпизодов индуцированной MA (D. Li et al., 2001). Ретроспективный анализ

исследований TRACE и SOLVD позволил убедиться в том, что применение ингибиторов А11Ф в клинической практике снижает риск развития ФП у пациентов с дисфункцией ЛЖ. Кроме 'того, по данным А.Н. Madrid et al. (2002) и К.С. Ueng et al. (2003), ирбесартан и эналаприл могут уменьшать риск рецидива ФП после кардиоверсии. В дополнение к этому авторами С1атьи инициировано исследование, посвященное изучению потенциальной возможности блокатора альдостероиа -эплерепона- предупреждать рецидив ФП после кардиоверсии у больных ХСН.

Диуретики также относятся к препаратам базисной терапии при ХСН и дисфункции ЛЖ. Известно, что они могут уменьшать размеры дилатированных предсердий: так, в исследовании J.S. Gottdiener et al. (1998), в котором сравнивали эффект различных антигипертензивпых препаратов (атеполола, каптоприла, хлонидипа, дилтиазема, гидрохлорт иазида, празозииа) относительно уменьшения размеров левого предсердия, гидрохлор гиазид показал наилучшие результаты. Эю позволяет предполагать положи 1слыюе влияние диурешков на функцию проводимосш в миокарде. Однако этот вопрос еще предстоит изучить, особенно относительно больных с ХСН. В исследовании W. Anne et al. (2004) прием диуретиков ассоциировался с меньшим риском рецидива ФП после катетерной радиоабляции атриовептрикулярного узла, но следует учитывать, что практически у всех пациентов систолическая функция была нормальной, так что реальное влияние диуретиков на профилактику ФП у больных XCII остаемся неизвесшым.

Таким образом, в настоящее время проблема сочетания ФП и ХСП, несмотря на высокую aKiyajibiiociь, остается малоизученной. Неизвестно, является ли ФП независимым фактором риска пли только маркером увеличивающейся смертности у пациешов с ХСН. Не доказано, какая стратегия представляется приоритетной для таких больных - контроль ЧСС или контроль ритма. Недостаточно доказаюльных данных по ошимальному медикаментозному и инвазивному лечению пациентов с ФП на фоне ХСН, также предстоит

подробно исследовать влияние различных подходов к лечению ХСН на риск развития (рецидива) ФП и общий прогноз. Проблема сочетания ФП и ХСН является частным случаем огромной и сложнейшей проблемы сердечной недостаточности, однако требует особого внимания. Хотелось бы обратить внимание, что существует также несколько исследований последних лет, в которых статины демонстрируют определенную эффективность в отношении ФГ1 на фоне ХСН. Так, вызывает интерес крупное обсервационное исследование A. Selcuk Adabag et al. (Am Heart J 2007; 154: 1 140-1145), в котором было показано, что статипы на 43% уменьшают риск развития ФП у больных ишемической болезпыо сердца па фоне застойной ХСН. Следует особо подчеркнуть, что такой эффект был получен только в подгруппе ХСН, а в целом статины не влияли па риск аритмий во всей когорте пациентов с ишемической болезнью сердца. Разумеется, эти данные должны быть подтверждены в рандомизированных клинических исследованиях. Еще ранее, в мае 2005 г., на ежегодной научной сессии Американского общества сердечного ритма сообщалось о способности стати нов снижать риск развития ФП при ХСН в связи с результатами многоцентрового сравнительного проспективного наблюдения ADVANCENT.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Никонова, Юлия Николаевна

ВЫВОДЫ

1. Течение ХСН ишемической этиологии на фоне перманентной формы ФП характеризуется более ранним ее развитием, более выраженными клиническими проявления, связанными с достоверно более высокими показателями среднесуточной, среднедневной и срсдиепочной ЧСС, чем у больных ХСН с синусным ритмом.

2. Маркером более 'тяжелого течения ХСН на фоне перманентной формы ФП является уровень предсердного натрийуретического пропеитида альфа, отражающий напряжение миокардиального стресса, преимущественно предсердий.

3. Негативный вклад в формирование ХСН па фоне перманентной формы ФП вносят возраст больных, наличие ожирения, стаж АГ и уровень дпастолического АД, функциональный класс стенокардии, наличие в анамнезе осложнений ФП, таких как инсульт или ТИА, уровень глюкозы плазмы натощак.

4. Структурно-функциональное ремоделирование левых отделов сердца у больных ХСН ишемической этиологии па фоне перманентной формы ФП представлено более выраженной гипертрофией левого желудочка в сочетании с увеличением объема ЛП и диастолической дисфункцией без достоверных различий объемных показателей и ФВ ЛЖ, маркеров патологического коллагенообразования. Наличие перманентной формы ФП при ХСН ассоциируется с более высокой частотой и степенью почечной дисфункции.

5. У больных ХСН ишемической этиологии и перманентной формой ФП по мере увеличения среднесуточной ЧСС нарастает тяжесть заболевания, выраженность миокардиального стресса, систолической и диастолической дисфункции ЛЖ, анатомическая перестройка ЛП и структурно-функциональная перестройка межклеточного матрикса почек и миокарда.

6. Включение в стандартную терапию больных ХСН ишемической этиологии и перманентной формой ФГТ препарата омега-З-ПНЖК продемонстрировало не только улучшение клинического состояния больных, но и обеспечило кардио- и нефропротективиые эффекты, характеризующиеся регрессом гипертрофии левого желудочка с коррекцией диастолической дисфункции ЛЖ, увеличением ФВ ЛЖ в диапазоне нормальных значений, нарастанием скорости клубочковой фильтрации по динамике уровня нистатина С.

7. Профилактическое действие препарата омега-З-ПНЖК в формировании фиброза миокарда и межклеточного матрикса почек за счет снижения уровня тканевого ингибитора матриксных металлопротеипаз 1 типа у больных ХСН в сочетании с перманентной формой ФП явилось одним из его патогенетических механизмов кардио- и нефропротективного эффектов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях профилактики развития и прогрессирования ХСН у больных ИБС и перманентной формой ФП па основании полученных результатов рекомендован более строгий контроль и коррекции таких факторов сердечно-сосудистого риска, как АГ, особенно ДАД, среднесуточная ЧСС, глюкоза крови, а также назначение, а при необходимости модификация таких медикаментозных вмешательств, как аптикоагуляптпая, сахароснижающая терапия, обеспечивающих защиту от тробоэмболических, микрососудистых осложнений, которые вносят негативный вклад в развитие и прогрессирование недостаточности кровообращения.

2. В целях совершенствования диагностики и определения тяжести ХСН па фоне перманентной формы ФП предложен более информативный лабораторный маркер - proANP.

3. Для ранней диагностики поражения органов-мишеней у больных ХСН и перманентной формой ФП с целью своевременной его коррекции даны рекомендации определения не только систолической функции сердца, которая в большинстве случаев остается сохраненной, но и диастолической дисфункции по данным ультразвуковой тканевой визуализации диастолических скоростей движения фиброзного кольца митрального клапана, ГЛЖ, а 'также почечной дисфункции по уровню в цистатина С в сыворотки крови.

4. В целях оптимизации лечения больных ХСН ишемической этиологии на фоне перманентной формы ФП даны рекомендации включения в комплексную терапию омега-З-ПНЖК, которые обеспечивают не только увеличение толерантности к физической нагрузке, но и усиливают антиапгипальпый эффект, обеспечивают регресс структурно-функционального ремоделирования сердца и почек за счет подавления миокардиального стресса и усиления благоприятного коллагенолиза меж к л ето ч п о м м атр и ксе.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Никонова, Юлия Николаевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акаемова О.И., КоцЯ.И. Изменения центральной и внутрисердечной гемодинамики при пароксизмальной мерцательной аритмии. Уральский кардиологический журнал, №1,2001

2. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. и др. Современный образ пациента с ХСН в Европейской части Российской Федерации (госпитальный этап). Журнал сердечная недостаточность. 201 1; 12 (5):255-259.

3. Беленков 10.Н., Мареев В.10., Арутюнов Г.П. и др. Согласованное мнение экспертов о роли эт иловых эфиров омега-3 полинепасыщепных жирных кислот 90% для лечения и профилактики хронической сердечной недостат очности (заключение совещания экспертов, июнь 2011 г.). Кардиология.2011 ;51 (9):89-91.

4. Бушмакииа A.B., Козиолова H.A., Ковалевская H.A., Шатунова И.М. Новый способ диагностики раннего субклинического поражения почек у больных гипертонической болезнью и возможности его коррекции в зависимости от тактики и выбора антигипертензивной терапии. Артериальная гипертензия. 2012; 8(1);37-44.

5. Вилкова O.E., Мазалов К.В., Востокова A.A. Эффективность и переносимость бисогаммы в комплексном лечении больных, страдающих хронической сердечной недостаточностью с фибрилляцией предсердий. Лечащий врач, апрель 2005, №4

6. Гольдари X., Цебул Р., Балер Р. Мерцание предсердий: восстановление и поддержание синусового ритма и показания к антикоагуляптпой терапии. Международный журнал медицинской практики. 1997, №2, с. 48-64.

7. Гуревич М.А. Нарушения сердечного ритма при хронической сердечной недостаточности (предикторы, методы коррекции). Кардиология, 1 1, 2003

8. Гутор С.С. Молекулярные маркеры послеоперационного ремоделировання сердца у больных ишемической кардиомиопатией. Сборник статей по материалам Международной 69-й научной итоговой студенческой конференции, посвященной 200-летию со дня рождения И.И.

Пирогова под реакцией академика РАМН В.В. Новицкого, член.корр. РАМН Л.М. Огородовой. Томск. 2010:293-295.

9. Джордж Дж.Тэйлор. Основы кардиологии (riep.c англ.) Москва, 2004г.

10. Егоров Д.Ф., Лещипский Л.А., Недоступ A.B., Тюлькина Е.Е. Мерцательная аритмия. Стратегия и тактика лечения на пороге XXI века. Санкт-Петербург, Ижевск, Москва, 1998. 413 с.

1 1. Елтушенко А.И., Аптонченко И.В., Киселев В.О. и др. К вопросу о патогенезе сердечной недостаточности у пациентов с фибрилляцией предсердий. «Progress in Biomedikai Research», Supplement А, Том 5, №2,2000

12. Каиорский С.Г, Зингилевский К.Б., Мироненко М.Ю.. Восстановление Функции левого предсердия после кардиоверсии мерцательной аритмии: роль некоторых клинических и эхокардиографических факторов. Кардиология,2002, Т.42, №2, стр. 54-58.

13. Карсапов Н.В., Сукояп Г.В., Кавадзе И.К., Салибегашвили Н.В., Головач И.В. Эпдотелиальная дисфункция, рсдокс-потспциал системы энергетического обеспечения и синтез альдостерона при хронической сердечной недостаточности с мерцательнолй аритмией и без неё. Российский кардиологический журнал №4 (42), 2003

14. Короленко Т. А., Черканова М.С., Филатова Т.Г., Бравве И.Ю. Возрастные изменения содержания нистатина С и С-реактивпого белка у здоровых лиц. TerraMedicanova. 2007; 1:21 -22.

15. Кропачева Е.С., Панчепко Е.П., А.Б.Добровольский, Д.М.Аттауллахапова, Е.С.Быкова, Е.В.Титаева, O.IO. Атысов. Длительная терапия непрямыми антикоагулянтами у больных с мерцательной аритмией без поражения клапанов сердца (проспективное наблюдение). Часть I. Влияние 12-месячной терапии аценокумаролом па содержание D-димера, частоту тромбоза и показатели гемодинамики ушка левого предсердия. Кардиология, 2004, № 6, стр. 19-25.

16. Мазур Н.А.,Сосонкипа О.В. Влияние кордарона на систолическую и диастоличссую функции левого желудочка у больных со смешанной формой

хронической сердечной недостаточности и нарушениями ритма. Терапевтический архив, 2003, №8, стр.39-43.

1 7. Мареев 13.10., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Коротеев A.B., Ревишвили A.IJ1. Национальные Рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН. Сердечная недостаточность, том 8, №1

18. Agosloni Р, Emdin М, Corrä U et al. Permanent atrial fibrillation affects exercise capacity in chronic heart failure patients. Eur Heart J. 2008;29(19):2367-2372.

19. Aksnes TA, Flaa A, Strand A, Kjeldsen SE Prevention of atrial fibrillation in hypertension. С hit Hypertens Rep. 2008; 10(3): 175-181.

20. AI Chekakie MO, Akar JG, Wang F, AI Muradi FI, Wu J, Santucci P, Varma N, Wilber DJ (2007) The effects of statins and renin-angiotensin system blockers on atrial fibrillation recurrence following antral pulmonary vein isolation. J Cardiovasc Electrophysiol 1 8 (9):942-946.

21. Alboni P, Gianfranchi L, Pacchioni F. Upstream therapy of atrial fibrillation in patients with heart failure. G Ital Cardiol (Rome).2009; 10(9):566-571.

22. Allcssie M, Ausma J, Schotten U (2002) Electrical, contractile and structural remodeling during atrial fibrillation. Cardiovasc Res 54 (2):230-246

23. Alonso A, Lopez FL, Matsushita 1С et al. Chronic kidney disease is associated with the incidence of atrial fibrillation: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Circulation. 2011; 123(25):2946-2953.

24. Anand K, Mooss AN, Нее TT, Mohiuddin SM (2006) Meta-analysis: inhibition of renin-angiotensin system prevents new-onset atrial fibrillation. Am Heart J 152 (2):217-222

25. Ananlhapanyasut W, Napan S, Rudolph EH,et al. Prevalence of atrial fibrillation and its predictors in nondialysis patients with chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(2): 173-181.

26. Arques S, Roux E, Sbragia P et al. Usefulness of bedside tissue Doppler echocardiography and B-type natriuretic peptide (BNP) in differentiating

congcstivc heart failure from noneardiae cause of acute dyspnea in elderly patients with a normal left ventricular ejection fraction and permanent, nonvalvular atrial fibrillation: insights from a prospective, monocenter study. Echocardiography. 2007;24(5):499-507.

27. Asghar O, Alam U, Hayat SA, et al. Obesity, diabetes and atrial fibrillation; epidemiology, mechanisms and interventions. Curr Cardiol Rev. 2012;8(4):253-264.

28. A vital 1 B, Bi .1, Mykytsey A, Chicos A. Atrial and ventricular fibrosis induced by atrial fibrillation: evidence to support early rhythm control. HeartRhythm. 2008;5(6):839-845.

29. Badhelca AO, Rathod A, Kizilbash MA et al. Comparison of mortality and morbidity in patients with atrial fibrillation and heart failure with preserved versus decreased left ventricular ejection fraction. Am J Cardiol. 2011; 108(9): 1283-1288.

30. Benjamin EJ, Wolf PA, D'Agostino RB, Silbershatz H, Kannel WB, Levy D (1998) Impact of atrial fibrillation on the risk of death: the Framingham Heart Study. Circulation 98 (10):946-952

3 1. Bhuriya R, Singh M, Sethi A, Molnar J, Bahekar A, Singh PP, Khosla S, Arora R (201 1) Prevention of recurrent atrial fibrillation with angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Cardiovasc Pharmacol Ther 16 (2): 178184.

32. Billman GE. Effect of dietary omcga-3 polyunsaturated Fatty acids on heart rate and heart rale variability in animals susceptible or resistant to ventricular fibrillation. Front Physiol.2012;3:71.

33. Boldt LH, Schwenke C, Parwani AS et al. Determinants ofmortality in patients with heart failure and atrial fibrillation during long-term follow-up. Acta Cardiol. 201 1;66(6):75 1-757.

34. Botto GL, Padelctti L, Santini M, Capucci A, Gulizia M, Zolezzi F, Favale S, Molon G, Ricci R, Biff] M, Russo G, Vimereati M, Corbucci G, Boriani G (2009)

Presence and duration of atrial fibrillation detected by continuous monitoring: crucial implications for the risk of thromboembolic events. J Cardiovasc Electrophysiol 20 (3):241-248

35. Braunwald E. Shattuck Lecture: cardiovascular medicine at the tern of the millennium: triumphs, concerns, and opportunities. N Engl J Med. 1997; 337:

1360-1369

36. Burstein B, Nattel S (2008) Atrial fibrosis: mechanisms and clinical relevance in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 51 (8):802-809

37. Burstein B, Nattel S (2008) Atrial structural remodeling as an antiarrhythmic target. J Cardiovasc Pharmacol 52 (1):4-10

38. Caldwell JC, Mamas MA, Neyses L, Garratt CJ. What are the thromboembolic risks of heart failure combined with chronic or paroxysmal AF? J Card Fail. 2010; 16(4):340-347.

39. Caldwell JC, Mamas MA. Fleart failure, diastolic dysfunction and atrial fibrillation; mechanistic insight of a complex inter-relationship. Heart Fail Rev. 2012;17(l):27-33.

40. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). ESC Committee for Practice Guidelines. Europace. 2010; 12(10): 1360-1420.

4 I. Cappola A.R., Fried L.P., Arnold A.M. et al. Thyroid Status, Cardiovascular Risk, and Mortality in Older Adults. JAMA. Mar. 1, 2006;295:1033-1041

42. Capucci A, Matassini MV. Atrial fibrillation and heart failure. Recenti Prog Med. 2010; 101 (4): 163-169.

43. Cardin S, Li D, Thorin-Trescases N, Leung TK, Thorin E, Nattel S (2003) Evolution of the atrial fibrillation substrate in experimental congestive heart failure: angiotensin-dependent and -independent pathways. Cardiovasc Res 60 (2):315-325

44. Castoldi G, di Gioia CR, Bombardi C, Pcrego C, Pcrego L, Mancini M, Leopizzi M, Corradi B, Pcrlini S, Zcrbini G, Stella A (2010) Prevention of myocardial fibrosis by N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline in diabetic rats. Clin Sci (Lond) 1 18 (3):211-220

45. Chamberlain AM, Red field MM, Alonso A et al. Atrial fibrillation and mortality in heart failure: a community study. Circ Heart Fail. 2011 ;4(6):740-746.

46. Chamontin B. Evaluation of aortic stiffness to predict and prevent the risk of atrial fibrillation in hypertensive patients in their 50's. Arch Cardiovasc Dis. 2008; 101(1 ):9-10.

47. Chen J, Shearer GC, Chen Q el al. Omega-3 fatty acids prevent pressure overload-induced cardiac fibrosis through activation of cyclic GMP/protein kinase G signaling in cardiac fibroblasts. Circulation. 2011; 123(6):584-593.

48. Chen YJ, Chen YC, Tai CT, Yeh HI, Lin CI, Chen SA (2006) Angiotensin II and angiotensin II receptor blocker modulate the arrhythmogenic activity of pulmonary veins. Br J Pharmacol 147 (1): 12-22.

49. Cheng CC, Huang CF, Chen YC, Lin YK, Kao YH, Chen YJ, Chen SA (2011) Heat-stress responses modulate beta-adrenergic agonist and angiotensin II effects on the arrhythmogenesis of pulmonary vein cardiomyocytes. J Cardiovasc Electrophysiol 22 (2): 183-190.

50. Chiang CE, Nadilch-Brule L, Murin et al. Distribution and risk profile of paroxysmal, persistent, and permanent atrial fibrillation in routine clinical practice: insight from the real-life global survey evaluating patients with atrial fibrillation international registry. J Circ Arrhythm Electrophysiol. 2012;5(4):632-639.

51. Chung M.K., Shcmanski L., Sherman D.G. et al. Functional Status in Rate-Versus Rhythm-Control Strategies for Atrial Fibrillation. Results of the Atrial Fibrillation Follow-Up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Functional Status Substudy. J Am Coll Cardiol. Nov. 15, 2005;46:1891-9.

52. Cicero AP, Reggi A, Parini A, Borghi C. Application of polyunsaturated fatty acids in internal medicine: beyond the established cardiovascular effects. Arch Med Sei. 2012;8(5):784-793.

53. Cleland JG, Tendera M, Adamus J, el al. The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Bur Heart J. 2006;27(19):2338-2345.

54. Coleman CI, Makanji S, Kluger J, White CM (2007) Effect of angiotensin-converling enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers on the frequency of post-cardiothoracic surgery atrial fibrillation. Ann Pharmacother 41 (3):433-437

55. Corell P, Gustafsson F, Kistorp C et al. Effect of atrial fibrillation on plasma NT-proBNP in chronic heart failure. Int J Cardiol. 2007; 1 17(3):395-402.

56. Corell P, Gustafsson F, Schou M, Markenvard J, Nielsen T, Hildebrandt P. Prevalence and prognostic significance of atrial fibrillation in outpatients with heart failure due to left ventricular systolic dysfunction. Eur J I leart Fail. 2007; 9: 258-265

57. Corradi D, Callcgari S, Maestri R, Bcnussi S, Alfieri O (2008) Structural remodeling in atrial fibrillation. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 5 (12):782-796.

58. Costantini M, Ranieri AT, Fachechi C ct al. Atrail fibrillation and heart failure: a complex relationship. G Ital Cardiol (Rome). 2006;7(l):40-49.

59. Coutinho T, Borlaug BA, Pellikka PA et al. Sex differences in arterial stiffness and ventricular-arterial interactions. J Am Coll Cardiol. 2013;61 (1 ):96-103.

60. Dabrowski R, Borowiec A, Smolis-Bak E, Kowalik I, Sosnowski C, Kraska A, Kazimierska B, Wozniak J, Zareba W, Szwed H (2010) Effect of combined spironolactone-beta-blocker+/- cnalapril treatment on occurrence of symptomatic atrial fibrillation episodes in patients with a history of paroxysmal atrial fibrillation (SPIR-AF study). Am J Cardiol 106 (11): 1609-1614

61. Dabrowski R, Szwed FI (2012) Antiarrhythmic potential of aldosterone antagonists in atrial fibrillation. Cardiol J 19 (3):223-229

62. Dagres N, Karatasakis G, Panou F, Athanassopoulos G, Maounis T, Tsougos E, Kourea K, Malakos 1, Kremastinos DT, Cokkinos DV (2006) Pre-treatment with Irbesartan attenuates left atrial stunning after electrical cardioversion of atrial fibrillation. Eur Heart J 27 (17):2062-2068

63. Darbar D, Molsinger AA, Ritchie MD, Gainer JV, Roden DM (2007) Polymorphism modulates symptomatic response to antiarrhythmic drug therapy in patients with lone atrial fibrillation. Heart Rhythm 4 (6):743-749

64. deLorgeril M, Salen P. New insights into the health effects of dietary saturated and omega-6 and omega-3 polyunsaturated fatty acids. BMC Med. 2012; 10:50.

65. Dickinson MG, Ip JH, Olshansky B, et al. Statin use was associated with reduced mortality in both ischemic and nonischemic cardiomyopathy and in patients with implantable defibrillators: mortality data and mechanistic insights from the Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial (SCD-HcFT). Am Fleart J. 2007; 153(4):573-578.

66. Dini FL, Gabulti A, Passino C et al. Atrial fibrillation and amino-tenninal pro-brain natriuretic peptide as independent predictors of prognosis in systolic heart failure. Int J Cardiol. 2010; 140(3):344-350.

67. Disertori M, Barlera S, Staszewsky L, Latini R, Quintarelli S, Franzosi MG (2012) Systematic review and meta-analysis: renin-Angiotensin system inhibitors in the prevention of atrial fibrillation recurrences: an unfulfilled hope. Cardiovasc Drugs Ther 26 (l):47-54.

68. Disertori M, Latini R, Barlera S, Franzosi MG, Staszewsky L, Maggioni AP, Lucci D, Di Pasquale G, Tognoni G (2009) Valsarlan for prevention of recurrent atrial fibrillation. N Engl J Med 360 (16): 1606-1617

69. Doronin SV, Potapova 1A, Lu Z, Cohen IS (2004) Angiotensin receptor type 1 forms a complex with the transient outward potassium channel Kv4.3 and regulates its gating properties and intracellular localization. J Biol Chem 279 (46):48231-48237.

70. Drager LP, Bortolotto LA, Pedrosa IIP et al. Left atrial diameter is independently associated with arterial stiffness in patients with obstructive sleep apnea: potential implications for atrial fibrillation. Int J Cardiol. 2010;144(2):257-259.

71. Dries DL, IZxncr DV, Gersh BJ, Domanski MJ, Waclawiw MA, Stevenson LW. Atrial fibrillation is associated with an increased risk for mortality and heart failure progression in patients with asymptomatic and symptomatic left ventricular systolic dysfunction: a retrospective analysis of the SOLVD trials. J Am Coll Cardiol 1998;32:695-703

72. Duda MK, O'Shea KM, Stanley WC. omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation for the treatment of heart failure: mechanisms and clinical potential. Cardiovasc Res. 2009;84(1):33-41.

73. Dupont M, Wu Y, Ilazen SL, Tang WH. Cystatin C identifies patients with stable chronic heart failure at increased risk for adverse cardiovascular events. Circ Heart Fail. 2012;5(5):602-609.

74. Ehrlich JR., Hohnloser SH, Nattel S (2006) Role of angiotensin system and effects of its inhibition in atrial fibrillation: clinical and experimental evidence. Eur Heart J 27 (5):512-51 8

75. Ehrlich JR, Kaluzny M, Baumann S et al. Biomarkers of structural remodelling and endothelial dysfunction for prediction of cardiovascular events or death in patients with atrial fibrillation. Clin Res Cardiol. 2011; 100(11):1029-1036.

76. Ehrlich JR, Nattel S, Hohnloser SH. Atrial fibrillation and congestive heart failure: specific considerations at the intersection of two common and important cardiac disease sets. J Cardiovasc Electrophysiol. 2002; 13: 399-405

77. Ellinor P f, Lunetta KL, Albert CM et al. Meta-analysis identifies six new susceptibility loci for atrial fibrillation. Nat Genet. 2012;44(6):670-675.

78. Fabbri G, Maggioni AP. A review of the epidemiological profile of patients with atrial fibrillation and heart failure. Expert Rev Cardiovasc Ther.

2012; 10(9): 1 133-1 140.

79. Falcao-Pires I, Palladini G, Goncalves N, van der Yelden J, Moreira-Goncalvcs D, Miranda-Silva D, Salinaro F, Paulus WJ, Niessen FIW, Perlini S, Leite-Moreira AF (201 1) Distinct mechanisms for diastolic dysfunction in diabetes mellitus and chronic pressure-overload. Basic Res Cardiol 106 (5):801-814.

80. Fang Y, Favre J, Vercauteren M,Fundam et al. Reduced cardiac remodelling and prevention of glutathione deficiency after omega-3 supplementation in chronic heart failure. Clin Pharmacol. 2011 ;25(3):323-332.

81. Fa ire J, Wellens HJ (2004) Philippe Coumel: a founding father of modern arrhythmology. Europace 6 (5):464-465

82. Fischer R, Dechend R, Gapelyuk A, Shagdarsuren E, Gruner K, Gruner A, Gratze P, Qadri F, Wellner M, Fiebcler A, Dietz R, Luft FC, Müller DN, Schirdewan A (2007) Angiotensin Il-induced sudden arrhythmic death and electrical remodeling. American J Physiol Heart Circ Physiol 293 (2):H1242-1253.

83. Fletcher RD, Cintron GB, Johnson G, Orndorff J, Carson P, Cohn JN (1993) Enalapril decreases prevalence of ventricular tachycardia in patients with chronic congestive heart failure. The V-IIeFT II VA Cooperative Studies Group. Circulation 87 (6 Suppl):VI49-55

84. Follceringa RJ, Crijns HJ (2010) Do non-antiarrhythmic drugs have enough pleiotropic power to reduce atrial fibrillation? Europace 12 (3):299-300.

doi: 10.1093/europacc/cuq009

85. Freestone B, Gustafsson F, Chong AY et al. Inllucnce of atrial fibrillation on plasma von willebrand factor, soluble E-selectin, and N-terminal pro B-type natriuretic peptide levels in systolic heart failure. Chest. 2008; 133(5): 1203-1208.

86. Friedrichs K, Baldus S, Klinke Fibrosis in Atrial Fibrillation - Role of Reactive Species and MPO. AFront Physiol. 2012;3:214.

87. Fung J W, Sanderson JE, Yip GW et al. Impact of atrial fibrillation in heart failure with normal ejection fraction: a clinical and echocardiography study. J Card Fail. 2007; 13(8):649-655.

88. Fuster, соавт.. Руководство по лечению пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП). Перевод с сокращениями: к.м.н. Корзун А.И. J Am Coll Cardiol 2001; 38; 1266.

89. Gao LG, Cao J, Mao QX et al. Influence of omega-3 polyunsaturated fatty acid-supplementation on platelet aggregation in humans: A meta-analysis of randomized controlled trials. Atherosclerosis. 2013;226(2):328-334.

90. Garman J FI, Mulroncy S, Manigrasso M, et al. Omega-3 fatty acid rich diet prevents diabetic renal disease. Am J Physiol Renal Physiol. 2009;296(2):F306-16.

91. Ghio S, Scelsi L, Latini R et al. Effects of n-3 polyunsaturated fatty acids and of rosuvastatin on left ventricular function in chronic heart failure: a substudy of GISSI-HF trial.Eur J Heart Fail, 2010; 12( 12): 1345-1353.

92. GISSI-HF investigators. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-FIF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. October 4, 2008; 372: 1223-30.

93. Goette A, Schon N, Kirchhof P, Breithardt G, Fetsch T, Hausier KG, Klein LIU, Steinbeck G, Wegscheidel- К, Meinertz T (2012) Angiotensin Il-antagonist in paroxysmal atrial fibrillation (ANTIPAF) trial. Circ Arrhythm Electrophysiol 5

(1 ):43-5 1.

94. Gökdeniz T, Turan T, Aykan AC et al. Relation of Epicardial Fat Thickness and Cardio-Anklc Vascular Index to Complexity of Coronary Artery Disease in Nondiabetic Patients. Cardiology. 2013; 124( 1 ):41-48.

95. Gopinath B, Harris DC, Flood VM, et al. Consumption of long-chain n-3 PUFA, a-linolenic acid and fish is associated with the prevalence of chronic kidney disease. Br J Nutr. 2011; 105(9): 1361-1368.

96. Goto S, Bhatt DL, Rother J et al. Prevalence, clinical profile, and cardiovascular outcomes of atrial fibrillation patients with atherothrombosis. Am Heart J. 2008;156:855-863.

97. Guazzi M, Arena R. Endothelial dysfunction and pathophysiological correlates in atrial fibrillation. Heart. 2009;95(2): 102-106.

98. Haemers P, Claus P, Willems R The use of cardiac magnetic resonance imaging in the diagnostic workup and treatment of atrial fibrillation. R Cardiol Res Pract. 2012;2012:658937.

99. 1 lealey JS, Baranchuk A, Crystal E, Morillo CA, Garfinkle M, Yusuf S, Connolly SJ (2005) Prevention of atrial fibrillation with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 45 (11): 1832-1839

100.1 leffernan KS, Patvardhan EA, Kapur NK et al. Peripheral augmentation index as a biomarker of vascular aging: an invasive hemodynamics approach. Eur J Appl Physiol. 2012; 112(8):2871 -2879.

101. Hcmels, M. E.W., Wiesfeld, A. C.P., Van Veldhuisen, D. J., Van den Berg, M. P., Van Gelder, I. C. (2007). Outcome of pharmacological rhythm control for new-onset persistent atrial fibrillation in patients with systolic heart failure: a comparison with patients with normal left ventricular function. Enropace 9: 239245

102. Hohnloser S.H., Pajitnev D., Pogue J. et al. for the ACTIVE W Investigators. Incidence of Stroke in Paroxysmal Versus Sustained Atrial Fibrillation in Patients Taking Oral Anticoagulation or Combined Antiplatelet Therapy. An ACTIVE W Substudy. J Am Coll Cardiol. November 27, 2007;50:2156-61.

103. Hu FB, Manson JE. Omega-3 fattyacids and secondary prevention of cardiovascular disease-is it just a fish tale?: comment on "Efficacy of omega-3 fatty acid supplements (eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid) in the secondary prevention of cardiovascular disease". ArchlnternMed.

2012; 172(9):694-696.

104. Hu Z, Han Z, Huang Y et al. Diagnostic power of the mid-regional pro-atrial natriuretic peptide for heart failure patients with dyspnea: A meta-analysis. Clin Biochem. 2012;45(18): 1634-1639.

105. Huang G, Xu JB, Liu JX, He Y, Nie XL, Li Q, Hu YM, Zhao SQ, Wang M, Zhang WY, Liu XR, Wu T, Arkin A, Zhang TJ (2011) Angiotensin-Converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers decrease the incidence of atrial fibrillation: a meta-analysis. Eur J Clin Invest 41 (7):719-733.

106. Humphries KH, Kerr CR, Steinbuch M, Dorian P, for the Canadian Registry of Atrial Fibrillation Investigators. Limitations to antiarrhythmic drug use in patients with atrial fibrillation. CMAJ. 2004; 171: 741-745

107. Ikeda T, Murai H, Kaneko S et al. Augmented single-unit muscle sympathetic nerve activity in heart failure with chronic atrial fibrillation. J Physiol. 2012;590(Pt 3):509-5 1 8.

108. Investigators AI, Yusuf S, Healey JS, Pogue J, Chrolavicius S, Fiather M,

11 art RG, Hohnloser SH, Joyncr CD, Pfeffer MA, Connolly SJ (201 1) Irbesartan in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 364 (10):928-938.

109. Iravanian S, Dudley SC, Jr. (2008) The rcnin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) and cardiac arrhythmias. Heart Rhythm 5 (6 Suppl):S 12-17

I 10. Jibrini MB, Molnar J, Arora RR (2008) Prevention of atrial fibrillation by way of abrogation of the renin-angiotensin system: a systematic review and metaanalysis. Am J Ther 15 (l):36-43. doi:10.1097/MJT.0b013e3 1804beb59

111. Judith E Mitchell; S. William Tarn; Kamini Trivedi; Anne L Taylor; Jay N Cohn; Manuel Worcel. Characteristics and Prognosis of African American Patients with Atrial Fibrillation in the African American Heart Failure Trial. Circulation. 2007;116:11-706

1 12. Jug B, Sebcstjen M, Sabovic M et al. Atrial fibrillation is an independent determinant of increased NT-proBNP levels in outpatients with signs and symptoms of heart failure. Wien Klin Wochenschr. 2009; 121 (21 -22):700-706.

113. Kallcrgis EM, Manios EG, Kanoupakis EM, Mavrakis HE, Arfanakis DA, Maliaraki NE, Lalhourakis CE, Chlouverakis Gl, Vardas PE (2008) Extracellular matrix alterations in patients with paroxysmal and persistent atrial fibrillation: biochemical assessment of collagen type-I turnover. J Am Coll Cardiol 52 (3):211-215.

1 14. Kaiman JM, Kumar S, Sanders P. Markers of collagen synthesis, atrial fibrosis, and the mechanisms underlying atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2012;60( 18): 1807-1808.

1 15. Kalus JS, Coleman CI, White CM (2006) The impact of suppressing the renin-angiotensin system on atrial fibrillation. J Clin Pharmacol 46 (l):21-28

1 16. Kang H, Bae BS, Kim JH et al. The relationship between chronic atrial fibrillation and reduced pulmonary function in cases of preserved left ventricular systolic function. Korean Circ J. 2009;39(9):372-377.

1 17. Kareti KR, Chiong JR, Hsu SS, Miller AB. Congestive heart failure and atrial fibrillation: rhythm versus rate control. J Card Fail. 2005; 11: 164-172 1 18. Khalib R, Joseph P, Bricl M, Yusuf S, Healcy J (2012) Blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) for primary prevention of non-valvular atrial fibrillation: A systematic review and meta analysis of randomized controlled trials. Int J Cardiol.,2012

1 19. Khawaja O, Gaziano JM, Djousse L. A meta-analysis of omega-3 fattyacids and incidence of atrial fibrillation. JAmCollNutr. 2012;3 1(1):4-13.

120. Kim BJ, Hwang SJ, Sung KC et al. Assessment of factors affecting plasma BNP levels in patients with chronic atrial fibrillation and preserved left ventricular systolic function. J Cardiol. 2007; 118(2): 145-150.

121. Kim YH, Lim DS, Lee JH, Shim WJ, Ro YM, Park GH, Becker KG, Cho-Chung YS, Kim MK (2003) Gene expression profiling of oxidative stress on atrial fibrillation in humans. Exp Mol Med 35 (5):336-349

122. Kintschcr U (2009) ONTARGET, TRANSCEND, and PRoFESS: new-onset diabetes, atrial Fibrillation, and left ventricular hypertrophy. J Hypertens Suppl 27 (2):S36-39.

123. Koduri FI, Ng J, Cokic 1 ct al. Contribution of fibrosis and the autonomic nervous system to atrial Fibrillation electrograms in heart failure. Circ Arrhythm Elcctrophysiol. 2012 Aug 1 ;5(4):640-9.

124. Konstam MA, Neaton JD, Dickstein K, ct al. Effects of high-dose versus low-dose losartan on clinical outcomes in patients with heart failure (FIEAAE study): a randomised, double-blind trial. Lancct. 2009;374(9704): 1840-1848.

125. Krahn AD, Manlreda J, Tate RB, Malhewson FA, Cuddy TE (1995) The natural history of atrial Fibrillation: incidence, risk factors, and prognosis in the Manitoba Follow-Up Study. Am J Med 98 (5):476-484.

126. Kroller-Schon S, Schulz E, Wenzel P et al. Differential effects of heart rate reduction with ivabradinc in two models of endothelial dysfunction and oxidative stress. Basic Res Cardiol. 201 1; 106(6): 1 147-1 158.

127. Krum 11, Jclinck iVIV, Stewart S, et al. 2011 update to National Fleart Foundation oF Australia and Cardiac Society of Australia and New Zealand Guidelines for the prevention, detection and management of chronic heart failure in Australia, 2006. Med J Aust.2011; 194(8):405-409.

128. Kwak SM, Myung SK, Lee YJ,.et al. Efficacy of omega-3 fatty acid supplements (eicosapentaenoic acid and docosahcxaenoic acid) in the secondary prevention of cardiovascular disease: a meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Arch Intern Med. 2012; 172(9):686-694.

129. Eafuente-Eafuente C., Mouly S., Eongas-Tejero M.A. et al. Antiarrhythmic Drugs for Maintaining Sinus Rhythm After Cardioversion of Atrial Fibrillation. A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Arch Intern Med. Apr. 10, 2006;166:719-728

130. Lammers C, Dartsch T, Brandt MC, Rottlander D, Flalbach M, Peinkofer G, Ockenpoehler S, Weiergracber M, Schneider T, Renter FI, Muller-Ehmsen J,

Hescheler J, Hoppe UC, Zobel C (2012) Spironolactone prevents aldosterone induced increased duration of atrial fibrillation in rat. Cell Physiol Biochem 29 (5-6):833-840.

131. Lardizabal JA, Deedwania PC. Atrial fibrillation in heart failure. Med Clin North Am. 2012;96(5):987-1000;

132. Lamed JM, Raja Laskar S. Atrial fibrillation and heart failure. Congest Heart Fail. 2009; 15( 1 ):24-30.

133. Laszlo R, Eick C, Rueb N, Werctka S, Weig 11J, Schreieck J, Bosch RF (2008) Inhibition of the renin-angiotensin system: effects on tachycardia-induced early electrical remodelling in rabbit atrium. J Renin Angiotensin Aldosterone System 9 (3): 125-132.

134. Lau DI I, Psaltis PJ, Carbonc A et al. Atrial protective effects of n-3 polyunsaturated fatty acids: a long-term study in ovine chronic heart failure. Heart Rhythm. 201 1 ;8(4):575-582.

135. Laurent G, Moe G, Hu X et al. Long chain n-3 polyunsaturated fatty acids reduce atrial vulnerability in a novel canine pacing model. Cardiovasc Res. 2008;77(l):89-97.

136. Lechat P, Flulot JS, Escolano S, et al. Heart rate and cardiac rhythm relationships with bisoprolol benefit in chronic heart failure in CIB1S II Trial. Circulation. 2001 Mar; 103(10): 1428-433.

137. Lee SI-I, Choi S, Jung JH, Lee N. Effects of atrial fibrillation on arterial stiffness in patients with hypertension. Angiology. 2008;59(4):459-463.

138. Levy S., Breithardt G., Campbell R. et al. Atrial fibrillation: current knowlege and recommendations management. European Fleart J., 1998, 19, p. 1294-1320.

139. Li D, Fareh S, Leung TK, Nattel S. Promotion of atrial fibrillation by heart failure in dogs: atrial remodeling of a different sort. Circulation. 1999; 100: 87-95

140. Li D, Shinagawa IC, Pang L, Leung TK, Cardin S, Wang Z, Nattel S (2001) Effects of angiotensin-converting enzyme inhibition on the development of the

atrial fibrillation substrate in dogs with ventricular tachypacing-induced congestive heart failure. Circulation 104 (21):2608-2614

141. Lin CS, Pan CH (2008) Regulatory mechanisms of atrial fibrotic remodeling in atrial fibrillation. Cell Mol Life Sei 65 (10): 1489-1508

142. Linssen GC, Rienstra M, Jaarsma T et al. Clinical and prognostic effects of atrial fibrillation in heart failure patients with reduced and preserved left ventricular ejection fraction. Eur J Heart Fail. 201 1; 13(10): 111 1-1 120.

143. Liu E, Xu Z, Li J, Yang S, Yang W, Li G (2011) Enalapril, irbesartan, and angiotensin-(l-7) prevent atrial tachycardia-induced ionic remodeling. Int J Cardiol 146 (3):364-370.

144. Liu E, Yang S, Xu Z, Li J, Yang W, Li G (2010) Angiotensin^ 1-7) prevents atrial fibrosis and atrial fibrillation in long-term atrial tachycardia dogs. Regul Pept 162 (l-3):73-78.

145. Liu T, Korantzopoulos P, Xu G, Shehata M, Li D, Wang X, Li G (2011) Association between angiotensin-converting enzyme insertion/deletion gene polymorphism and atrial fibrillation: a meta-analysis. Europace 13 (3):346-354.

146. Luedorff G, Grove R, Kowalski M et al. Impact of chronic atrial fibrillation in patients with severe heart failure and indication for CRT: data of two registries with 711 patients (1999-2006 and 2007-6/2008). Herzschrittmacherther Elektrophysiol. 2011 ;22(4):226-232.

147. Maaloe T, Schmidt EB, Svensson M, et al. The effect of n-3 polyunsaturated fatty acids on leukotrienc B4 and leukotriene B5 production from stimulated neutrophil granulocytes in patients with chronic kidney disease. Prostaglandins LcukotEssent Fatty Acids. 201 1 ;85(1):37-41.

148. Macchia A, Grancelli H, Varini S, et al. Omega-3 FattyAcids for the Prevention of Recurrent Symptomatic Atrial Fibrillation: Results of the FORWARD (Randomized Trial to Assess Efficacy of PUFA for the Maintenance

of Sinus Rhythm in Persistent Atrial Fibrillation) Trial. J Am Coll Cardiol. 2012;.pii: S0735-1097( 12)05658-6.

149. Machino-Ohtsuka T, Seo Y, Tada FI et al. Left atrial stiffness relates to left ventricular diastolic dysfunction and recurrence after pulmonary vein isolation for atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol. 2011 ;22(9):999-1006.

150. Madrid AFI, Peng J, Zamora J, Marin I, Bernal E, Escobar C, Munos-Tinoco C, Rebollo JM, Moro C (2004) The role of angiotensin receptor blockers and/or angiotensin converting enzyme inhibitors in the prevention of atrial fibrillation in patients with cardiovascular diseases: meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Pacing Clin Electrophysiol 27 (10): 1405-1410.

151. Makkar KM, Sanoski CA, Spinler SA. Role of angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor blockers, and aldosterone antagonists in the prevention of atrial and ventricular arrhythmias. Pharmacotherapy. 2009;29(1):31-48.

152. Mamas MA, Caldwell JC, Chacko S et al. A meta-analysis of the prognostic significance of atrial fibrillation in chronic heart failure. Eur J Fleart Fail.

2009; 11(7):676-683.

153. Marchioli R, Levantesi G, Silletta MG, et al. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids and rosuvastatin in patients with heart failure: results of the GISSI-HF trial. ExpertRevCarcliovascTher. 2009;7(7):735-748.

154. Marti CN, Gheorghiade M, Kalogeropoulos AP et al. Endothelial dysfunction, arterial stiffness, and heart failure. J Am Coll Cardiol. 2012;60( 16):1455-1469.

155. Mathew JP, Fontes ML, Tudor 1C, Ramsay J, Duke P, Mazer CD, Barash PG, Hsu PF1, Mangano DT (2004) A multicenter risk index for atrial fibrillation after cardiac surgery. Jama 291 (14): 1720-1729

156. Matsue Y, Suzuki M, Abe M et al. Endothelial dysfunction in paroxysmal atrial fibrillation as a prothrombotic slate. Comparison with permanent/persistent atrial fibrillation. J Atheroscler Thromb. 2011; 1 8(4):298-304.

157. Mayama T, Matsumura K, Lin H, Ogavva K, Imanaga I (2007) Remodelling of cardiac gap junction connexin 43 and arrhythmogenesis. Exp Clin Cardiol ,2012 (2):67-76

158. McLennan PL, Abeyvvardena MY, Dallimore JA, Raederstorff D. Dietary fish oil preserves cardiac function in the hypertrophied rat heart. Br J Nutr. 2012;108(4):645-654.

159. McMurray J.J.V., Adamopoulos S., Anker S.D. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Fleart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Fleart Failure Association (FIFA) of the ESC. Eur J Fleart Fail. 2012; 14 (8):803-869.

160. Meguro T, Nagatomo Y, Nagae A et al. Elevated arterial stiffness evaluated by brachial-ankle pulse wave velocity is deleterious for the prognosis of patients with heart failure. Circ J. 2009;73(4):673-680.

161. Middlekauff FIR, Stevenson WG, Stevenson LW. Prognostic significance of atrial fibrillation in advanced heart failure: a study of 390 patients. Circulation. 1991; 84: 40-48

162. Miyasaka Y, Barnes ME, Petersen RC, Cha SS, Bailey ICR, Gersh BJ, Casaclang-Verzosa G, Abhayaratna WP, Seward JB, Iwasaka T, Tsang TS (2007) Risk of dementia in stroke-free patients diagnosed with atrial fibrillation: data from a community-based cohort. Eur Heart J 28 (16).T 962-1967.

163. Mozaffarian D, Marchioli R, Macchia A, et al. Fish oil and postoperative atrial fibrillation: (OPERA) randomized trial. JAMA.2012;308(19):2001-201 1.

164. Mozaffarian D, Wu JFI. (n-3) fatty acids and cardiovascular health: are effects of EPA and DFIA shared or complementary? JNutr. 2012;142(3):614S-625S.

165. Mozaffarian D. Fish, n-3 fatty acids, and cardiovascular haemodynamics.J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2007;8 Suppl LS23-26.

166. Murakami M, Niwano S, Koitabashi T et al. Evaluation of the impact of atrial fibrillation on rchospitalization events in heart failure patients in recent years. J Cardiol. 2012;60( 1 ):36-41.

167. Nattel S, Maguy A, Le Bouter S, Yeh YH (2007) Arrhythmogenic ion-channel remodeling in the heart: heart failure, myocardial infarction, and atrial fibrillation. Physiol Rev 87 (2):425-456.

168. Negishi K, Seicean S, Negishi T et al. Relation of Heart-Rate Recovery to New Onset Heart Failure and Atrial Fibrillation in Patients With Diabetes Mellitus and Preserved Ejection Fraction. Am J Cardiol. 2012; S0002-9149(12)02461-7.

169. Nieuwlaat R, Curlings LW, Cleland JG et al. Atrial fibrillation and heart failure in cardiology practice: reciprocal impact and combined management from the perspective of atrial fibrillation: results of the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2009;53(18): 1690-1608.

170. Olescn JB, Lip GY, Kamper AL et al. Stroke and bleeding in atrial fibrillation with chronic kidney disease. Engl J Med. 2012;367(7):625-635.

171. Olshansky B., Heller E.N., Mitchell B. et al. Are Transthoracic Echocardiographic Paramcteres Associated With Atrial Fibrillation Reccurence or Stroke? J Am Coll Card. 2005; 45:2026-2033

172. Olsson LG, Swedberg K, Ducharme A et al. Atrial fibrillation and risk of clinical events in chronic heart failure with and without left ventricular systolic dysfunction: results from the Candesartan in Heart failure-Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) program. J Am Coll Cardiol. 2006;47( 10): 1997-2004.

173.0'Meara E, Khairy P, Blanchet MC et al. Mineralocorticoid receptor antagonists and cardiovascular mortality in patients with atrial fibrillation and left ventricular dysfunction: insights from the Atrial Fibrillation and Congestive Fleart Failure Trial.Circ Heart Fail. 2012;5(5):586-593.

174. Ozaydin M, Dcde O, Varol E, Kapan S, Türkei' Y, Peker O, Duver H, Ibrisim E (2008) Effect of renin-angiotensin aldosteron system blockers on postoperative atrial fibrillation. Int J Cardiol 127 (3):362-367

175. Park JH, Oh YS, Kim JH, Chung WB, Oh SS, Lee DH, Choi YS, Shin WS, Park CS, Youn HJ, Chung WS, Lee MY, Seung KB, Rho TI-I, Hong SJ (2009) Effect of Angiotensin converting enzyme inhibitors and Angiotensin receptor blockers on patients following ablation of atrial fibrillation. Korean Circ J 39

(5): 185-189.

1 76. Patel D, Mohanty P, Di Biase L, Wang Y, Shaheen MH, Sanchez JE, Horton RP, Gallinghousc GJ, Xagroclzky JD, Bailey SM, Burkhardt JD, Lewis WR, Diaz A, Beheiry S, 1 longo R, Al-Ahmad A, Wang P, Schweikert R, Natale A (2010) The impact of statins and renin-angiotensin-aldosterone system blockers on pulmonary vein antrum isolation outcomes in postmenopausal females. Europace 12 (3):322-330.

177. Patel P, Dokainish H, Tsai P, Lakkis N. Update on the association of inflammation and atrial fibrillation J Cardiovasc Elcctrophysiol. 2010;21 (9): 10641070.

178. Pedersen OD, Bagger H, Kober L, Torp-Pcdersen C, for the TRACE Study Group. Impact of congestive heart failure and left ventricular systolic function on the prognostic significance of atrial fibrillation and atrial flutter following acute myocardial infarction. Int J Cardiol. 2005; 100: 65-71

179. Pedersen OD, Sondergaard P, Nielsen T et al. Atrial fibrillation, ischaemic heart disease, and the risk of death in patients with heart failure. Eur Heart J. 2006 ;27(23):2 866-2870.

180. Peltier M, Leborgne I., Zoubidi M et al. Prognostic value of short-deceleration time of mitral inflow E velocity: implications in patients with atrial fibrillation and left-ventricular systolic dysfunction. Arch Cardiovasc Dis. 2008; 101 (5):317-325.

181. Peng Q, Hu W, Su H et al. Levels of B-type natriuretic peptide in chronic heart failure patients with and without diabetes mellitus. Exp Ther Med.

2013;5(1 ):229-232.

182. Perlini S, Salinaro F, Fonte ML (2008) Direct renin inhibition: another weapon to modulate the renin-angiotensin system in postinfarction remodeling? Hypertension 52 (6): 1019-1021.

1 83. Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, et al. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme. Lancet. 2003;362(9386):759-766.

1 84. Piot O. Atrial fibrillation and heart failure: a dangerous criminal conspiracy. Ann Cardiol Angeiol (Paris). 2009;58 Suppl 1:S14-16.

1 85. Pokorná V, Jurkovicová O, Kaluzay J et al. Changes in NT-proBNP levels in patients with atrial fibrillation related to heart failure. V,Vnitr Lek. 2010;56(8):788-794.

186. Priante G, Musacchio E, Valvason C, et al. Further insights about the bénéficiai effects of n-3 fatty acids in the early molecular events of renal fibrosis in vitro.J Nephrol.2012;doi: 10.5301/jn.5000193.

187. Protogcrou AD, van Sloten TT, Sethouwer CD. Aortic stiffness and incident hypertension. J AM A. 2013;309(1 ):29-30.

188. Ram CV (2008) Angiotensin receptor blockers: current status and future prospects. Am J Med 121 (8):656-663

189. Raunso J, Pedersen OD, Dominguez H et al. Atrial fibrillation in heart failure is associated with an increased risk of death only in patients with ischaemic heart disease. Eur J Heart Fail. 2010;12(7):692-697.

190. Reiffel JA. Atrial fibrillation: what have recent trials taught us regarding pharmacologic management of rate and rhythm control? Pacing Clin Elcctrophysiol. 2011;34(2):247-259.

191. Reil JC, Hohl M, Seiejan S, Lipp P, Drautz F, Kazakow A, Münz BM, Muller P, Sicendijk P, Reil GH, Allessie MA, Böhm M, Neuberger ITR (2012) Aldosterone promotes atrial fibrillation. Eur Heart J 33 (16):2098-2108.

192. Rewiuk K, Wizner B, FcdyloLukasik M e al. Epidemiology and management of coexisting heart failure and atrial fibrillation in an outpatient setting. Arch Gerontol Geriatr. 2012;55( 1 ):91-95.

193. Richter B, Derntl M, Marx M, Lercher P, Gossinger HD (2007) Therapy with angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor blockers, and statins: no effect on ablation outcome after ablation of atrial fibrillation. Am Heart J 153 (1):1 13-1 19.

194. Rienstra M., Van Veldhausen D.J., Hagens V.E. et al. Gender-Related Differences in Rhythm Control Treatment in Persistent Atrial Fibrillation. Data of the Rate Control Versus Electrical Cardioversion (RACE) Study. J Am Coll Cardiol. Oct. 4, 2005;46:1298-306

195. Rictbrock S, Hecley E, Plumb J, van Staa T. Chronic atria! fibrillation: Incidence, prevalence, and prediction of stroke using the Congestive heart failure, Hypertension, Age >75, Diabetes mellitus, and prior Stroke or transient ischemic attack (CHADS2) risk stratification scheme. Am Heart J. 2008; 156( 1 ):57-64.

196. Rix TA, Christensen JH, Schmidt EB. Omega-3 fattyacidsandcardiacarrhythmias. Lancet. 2010;376(9740):540-50.

197. Robby Nieuwlaat, Alessandro Capueci, A. John Camm, S. Bertil Olsson, Dietrich Andresen,D. Wyn Davies, Stuart Cobbe, Gunter Breithardt, Jean-Yves Le Heuzey, Martin II. Prins,Samuel Lei'vy, and Harry J.G.M. Crijnsl on behalf of the Euro Heart Survey Investigators. Atrial fibrillation management: a prospective survey in ESC Member Countries. European Heart Journal (2005) 26, 2422-2434

198. Rosenberg MA, Manning W J. Diastolic dysfunction and risk of atrial fibrillation: a mechanistic appraisal. Circulation. 2012;126(l9):2353-2362.

199. Roy D., Talajic M., Nattel S. et al. Rhythm Control versus Rate Control for Atrial Fibrillation and Heart Failure. N Engl J Med., 2008;358:2667-77.

200. Sadanaga T, Mitamura H, Kohsaka S, Ogawa S. Steady-state B-type natriuretic peptide levels in patients with atrial fibrillation of various clinical backgrounds. Heart Vessels. 2012;27(3):280-286.

201. Sakabe M, Shiroshita-Takeshita A, Maguy A Omega-3 polyunsaturated fatty acids prevent atrial fibrillation associated with heart failure but not atrial tachycardia remodeling.Circulation. 2007; 116(19):2101-2109.

202. Savelieva I, ICakouros N, Kourliouros A, Camm AJ. Upstream therapies for management of atrial fibrillation: review of clinical evidence and implications for European Society of Cardiology guidelines. Part 1: primary prevention. Europace. 2011;13(3):308-328.

203. Schmiedel- RE, Kjeldsen SE, Julius S, Mclnnes GT, Zanchetti A, Hua TA (2008) Reduced incidence of new-onset atrial fibrillation with angiotensin II receptor blockade: the VALUE trial. J Hypertens 26 (3):403-411

204. Schmitt J, Duray G, Gersh BJ, Hohnloser SH. Atrial fibrillation in acute myocardial infarction: a systematic review of the incidence, clinical features and prognostic implications. Eur Heart J. 2009;30(9): 1038-1045.

205. Schnabel R.B., Sullivan L.M., Levy D. et al. Development of a risk score for atrial fibrillation (Framingham Heart Study): a community-based cohort study. Lancet. February 28, 2009; 373: 739-45.

206. Schneider MP, 1 Iua TA, Böhm M, Wachtell K, Kjeldsen SE, Schmieder RE (2010) Prevention of atrial fibrillation by Renin-Angiotensin system inhibition a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 55 (21):2299-2307

207. Serebruany VL, Miller M, Pokov AN et al. Early impact of prescription Omega-3 fatty acids on platelet biomarkers in patients with coronary artery disease and hypertriglyceridemia. Cardiology. 2011;118(3): 187-194.

208. Sherman D.G. ct al. Occurrence and Characteristics of Stroke Events

in the Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Sinus Rhythm Management (AFFIRM) Study. Arch Intern Med. May 23, 2005; 165:1 185-1 191

209. Shinagawa K, Shi YF, Tardif JC, Leung TK, Nattel S. Dynamic nature of atrial fibrillation substrate during development and reversal of heart failure in dogs. Circulation. 2002; 105: 2672-2678.

210. Shirwany NA, Zou MH. Arterial stiffness: a brief review. Acta Pharmacol Sin. 2010;31(10): 1267-1276.

211. Silvet FI, Plawkins LA, Jacobson AK Pleart Rate Control in Patients With Chronic Atrial Fibrillation and Heart Failure. Congest Pleart Fail. 2012;

212. Smit MD, Van Gelder IC (2009) Upstream therapy of atrial fibrillation. Expert Rev Cardiovasc Ther 7 (7):763-778

213. Stanojevic D, Apostolovic S, Jankovic-Tomasevic R et al. Prevalence of renal dysfunction and its influence on functional capacity in elderly patients with stable chronic heart failure. Vojnosanit Pregl. 2012;69(10):840-845.

214. Staszewski J, Brodacki B, T 01Y1C Zy K iewicz K et al. Strokes in paroxysmal atrial fibrillation have more favorable outcome than in permanent atrial fibrillation. Acta Neurol Scand. 2009; 119(5):325-331.

215. Stellos K, Rahmann A, Kilias A et al. Expression of platelet-bound stromal cell-derived factor-1 in patients with non-valvular atrial fibrillation and ischemic heart disease. J Thromb Flaemost. 2012;10(l):49-55.

216. Stewart S, Hart CL, Flole DJ, McMurray JJ (2002) A population-based study of the long-term risks associated with atrial fibrillation: 20-year follow-up of the Renfrew/Paisley study. Am J Med 113 (5):359-364

217. Stone NJ. The Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardio (GlSSl)-Prevenzione Trial on fish oil and vitamin E supplementation in myocardial infarction survivors. Curr Cardiol Rep. 2000;2(5):445-451.

218. Swartz MF, Fink GW, Sarwar MF et al. Elevated pre-operative serum peptides for collagen 1 and III synthesis result in post-surgical atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2012;60( 18): 1799-1806.

219. Swcdbcrg K, Zannad F, McMurray JJ, Krum FI, van Veldhuisen DJ, Shi FI, Vincent J, Pitt B, Investigators E-HS (2012) Eplerenone and atrial fibrillation in

mild systolic heart failure: results from the EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And Survival Study in Heart Failure) study. J Am Coll Cardiol 59 (18): 1598-1603.

220/fakasc O, Plishikawa K, Kamiura N, et al. Eicosapentaenoic acid regulates IicBa and prevents tubulointcrstitial injury in kidney. EurJPharmacol. 2011;669(1-3): 128-135.

221. Talajic M, Khairy P, Levesque S et al. Maintenance of sinus rhythm and survival in patients with heart failure and atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2010;55(17): 1796-1802.

222. 'fan AY, Zimelbaum P. Atrial fibrillation and atrial fibrosis. J Cardiovasc Pharmacol. 2011 ;57(6):625-629.

223. Tartiere-Kcsri L, Tartiere JM, Logeart D et al. Increased proximal arterial stiffness and cardiac response with moderate exercise in patients with heart failure and preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol. 2012;59(5):455-461.

224. Thomas J. Wang, MD; Helen Parise, ScD; Daniel Levy, MD; Ralph B. D'Agostino Sr, PhD; Philip A. Wolf, MD; Ramachandran S. Vasan, MD; Emelia J. Benjamin, MD, ScM. Obesity and the Risk of New-Onset Atrial Fibrillation. JAMA. 2004; 292;2471-2477.

225. Thomas J. Wang, MD; Martin G. Larson, ScD; Daniel Levy, MD; Ramachandran S. Vasan, MD; Eric P. Leip, MS; Philip A. Wolf, MD; Ralph B. D'Agostino, PhD; Joanne M. Murabito, MD, ScM; William B. Kannel, MD; Emelia J. Benjamin, MD, ScM Temporal Relations of Atrial Fibrillation and Congestive Heart Failure and Their Joint Influence on Mortality. Circulation. 2003;107:2920-2925

226. To/zi R, Palladini G, Fallarini S, Nano R, Gatti C, Presotto C, Schiavone A, Michclctti R, Ferrari P, Fogari R, Peiiini S (2007) Matrix metalloprotease activity is enhanced in the compensated but not in the decompensated phase of pressure overload hypertrophy. Am J Flypertens 20 (6):663-669.

227. Tsai CF, Chen YC, Lin YK, Chen SA, Chen YJ (2011) Electromechanical efleets of the direct renin inhibitor (aliskiren) on the pulmonary vein and atrium. Basic Res Cardiol 106 (6):979-993.

228. Tsai CT, Lai LP, Hwang JJ, Lin JL, Chiang FT (2008) Molecular genetics of atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 52 (4):241-250

229. Tsao F1M, i Iu WC, Wu MFI et al. Characterization of the dynamic function of the pulmonary veins before and after atrial fibrillation ablation using multi-detector computed tomographic images. Int J Cardiovasc Imaging. 2011 ;27(7): 1049-1058.

230. Valderrabano M (2007) Influence of anisotropic conduction properties in the propagation of the cardiac action potential. Prog Biophys Mol Biol 94 (1-2): 144168. doi: 10.1016/j.pbiomolbio.2007.03.014

23 1. van den Berg MP, van Gelder IC, van Veldhuisen DJ. Impact of atrial fibrillation on mortality in patients with chronic heart failure. Eur J Fleart Fail. 2002;4:571-575

232. van Veldhuisen DJ, Aass FI, El Allaf D, et al. Presence and development of atrial fibrillation in chronic heart failure. Experiences from the MERIT-F1F Study. Eur J I lean Fail. 2006;8(5):539-546.

233. Vcrheulc S, Sato T, Everett Tt, Engle SK, Otten D, Rubart-von der Lohe M, Nakajima HO, Nakajima H, Field LJ, Olgin JE (2004) Increased vulnerability to atrial fibrillation in transgenic mice with selective atrial fibrosis caused by overexpression of TGF-betal. Circ Res 94 (11): 1458-1465.

234. Wachtell K, Devcreux RB, Lyle AP (2007) The effect of angiotensin receptor blockers for preventing atrial fibrillation. Curr Hypertens Rep 9 (4):278-283

235. Wachtell K. et al. Cardiovascular Morbidity and Mortality in Hypertensive Patients With a History of Atrial Fibrillation.The Losartan Intervention for End Point Reduction in Hypertension (LIFE) Study. J Am Coll Cardiol Mar. 1, 2005;45:705-11.

236. Wanahita N, Mcsscrli FH, Bangalore S el al. Atrial fibrillation and obesity-results of a meta-analysis. Am Heart J 2008; 155: 310-315.

237. Wang Q, Liang X, Wang L et al. Effect of omega-3 fatty acids supplementation on endothelial function: a meta-analysis of randomized controlled trials. Atherosclerosis. 2012;221(2):536-543.

238. Wang TJ, Larson MG, Levy D el al. Temporal relations of atrial fibrillation and congestive heart failure and their joint influence on mortality: the Framingham 1 lean Study. Circulation, 2003; 107(23):292.

239. White CM, Kluger J, Lerlsburapa K, Faheem O, Coleman CI (2007) Effect of preoperative angiotensin converting enzyme inhibitor or angiotensin receptor blocker use on the frequency of atrial fibrillation after cardiac surgery: a cohort study from the atrial fibrillation suppression trials II and III. Eur J Cardiothorac Surg 31 (5):817-820.

240. William T. Abraham, Donald E. Casey, Arthur M. Feldman, Gary S., Theodore G. Ganiats, Marvin A. Konstam, Donna M. Mancini, Peter S. Rahko, Marc A. Silver, Lynne Warner Stevenson, and Clyde W. Yancy Francis, Mariell Jessup. 2009 Focused Update: ACCF/AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American 1 leart Association Task Force on Practice Guidelines Developed in Collaboration With the International Society for Lleart and Lung Transplantation. J. Am. Coll. Cardiol. 2009;53; 1343-1382;

241. Williams RS, deLemos JA, Dimas V, Reisch J, Hill JA, Naseem RH (2011) Effect of spironolactone on patients with atrial fibrillation and structural heart disease. Clin Cardiol 34 (7):415-419.

242. Witman MA, Fjeldstad AS, McDaniel J el al. Vascular function and the role of oxidative stress in heart failure, heart transplant, and beyond. Hypertension. 2012;60(3):659-668.

243. Wong CX, Lim 1 IS, Schultz CD et al. Assessment ofendothelial function in atrial fibrillation: utility of peripheral arterial tonometry. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2012;39(2): 141-144.

244. Xiao HD, Fuchs S, Campbell DJ, Lewis W, Dudley SC, Jr., Kasi VS, Hoit BD, Keshelava G, Zhao PI, Capecchi MR, Bernstein KE (2004) Mice with cardiac-rcstrictecl angiotensin-converting enzyme (ACE) have atrial enlargement, cardiac arrhythmia, and sudden death. Am J Pathol 165 (3): 1019-1032.

245. Yamashila T, Inoue LI, Okumura K, Kodama I, Aizawa Y, Atarashi H, Ohe T, Ohtsu 11. Kato T, Kamakura S, Kumagai K, Kurachi Y, Koretsune Y, Saikawa T, Sakurai M, Sato T, Sugi K, Nakaya H, Hirai M, Hirayama A, Fukatani M, Mitamura H, Yama/aki T, Watanabe E, Ogawa S, Investigators JRI (2011) Randomized trial of angiotensin II-receptor blocker vs. dihydropiridine calcium channel blocker in the treatment of paroxysmal atrial fibrillation with hypertension (J-RIIYTI1M 11 study). Europace 13 (4):473-479.

246. Yang Y, Lu N, Chen D et al. Effects of n-3 PUFA supplementation on plasma soluble adhesion molecules: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr. 2012;95(4):972-980.

247. Zhang Y, Zhang P, Mu Y, Gao M, Wang JR, Wang Y, Su LQ, Hou YL (2010) The role of renin-angiotensin system blockade therapy in the prevention of atrial fibrillation: a meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Pharmacol Ther 88 (4):521-53 1

248. Zhao YT, Shao L, Teng LL et al. Effects of n-3 polyunsaturated fatty acid therapy on plasma inflammatory markers and N-terminal pro-brain natriuretic peptide in elderly patients with chronic heart failure. J Int Med Res. 2009;37(6): 183 1-1841.

249. Zheng B, Kang J, Tian Y, Tang R, Long D, Yu R, He H, Zhang M, Shi L, Tao 11, Liu X, Dong J, Ma C (2009) Angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin 11 receptor blockers have no beneficial effect on ablation outcome in chronic persistent atrial fibrillation. Acta Cardiol 64 (3):335-340