Особенности клинического течения, динамика цитокинов и адгезинов при противовирусном лечении хронического гепатита В у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Галич, Анна Борисовна

• Галич, Анна Борисовна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Галич, Анна Борисовна

Перечень условных обозначений, символов и терминов.

Введение.

Глава I. Современные представления о хроническом гепатите В (обзор литературы).

Глава II. Пациенты и методы исследования.

Глава III. Клиническое течение хронического гепатита В у детей.

3.1 Хронический гепатит В в этиологической структуре хронических заболеваний печени у детей (по данным гепатологического отделения НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН).

3.2 Клинические проявления хронического гепатита В у детей.

3.3 Ультразвуковые изменения при хроническом гепатите В у детей

3.4 Гистологическая активность и выраженность структурных изменений при хроническом гепатите В у детей.

Глава IV. Эффективность применения ламивудина в лечении хронического гепатита В у детей.

Глава V. Цитокиновый статус при хроническом гепатите В у детей.

Глава VI. Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности клинического течения, динамика цитокинов и адгезинов при противовирусном лечении хронического гепатита В у детей»

Хронический гепатит В (ХГВ) является одной из актуальных проблем педиатрической гепатологии. Значимость хронической HBV-инфекции определяется не только ее широким распространением, но возможностью неблагоприятного развития процесса с исходом в цирроз печени у 20% взрослых пациентов, инфицированных HBV в детстве (1,2,3).

В настоящее время достаточно хорошо изучены различные аспекты клиники, течения и терапии ХГВ у взрослых пациентов (4, 5, 6), однако вопросы, касающиеся особенностей течения и разработки эффективных схем патогенетического и этиотропного лечения хронической HBV-инфекции у детей остаются недостаточно исследованными.

Так, окончательно не установлен удельный вес гепатита В в этиологической структуре хронических болезней печени у детей на современном этапе. Недостаточно изучены клинико-морфологические характеристики и естественное течение HBV-инфекции в детском возрасте, а также возможность развития цирроза печени при ХГВ у детей.

В настоящее время базовым препаратом для лечения ХГВ у взрослых и детей остается а-интерферон (7, 8). В то же время, такие сопутствующие интерферонотерапии факторы, как высокая вероятность рецидивов HBV-репликации и возможность побочных эффектов обусловливают необходимость поиска иных противовирусных средств, эффективных при ХГВ в детском возрасте.

Одним из таких препаратов является ламивудин — аналог цитозина, обладающий способностью подавлять репликацию ДНК HBV (9, 10, 11). Работы по изучению эффективности ламивудина у детей с ХГВ до настоящего времени являются немногочисленными, а их результаты достаточно противоречивы.

Работы последних лет свидетельствуют о том, что в основе патогенеза ХГВ лежат иммунные нарушения различной степени выраженности. Доказано, что при ХГВ происходит снижение противовирусного иммунитета, обусловленое нарушением функциональной активности клеток фагоцитарной системы, дисбалансом факторов клеточного иммунитета и различных цитокинов и недостаточности синтеза интерферона. Вместе с тем, не определена степень участия в иммунопатогенезе хронической HBV-инфекции адгезивных молекул и селектинов, обусловливающих проникновение цитокинов и других иммунных факторов непосредственно в ткань печени, неопределены иммунологические критерии эффективности противовирусной терапии ламивудином у детей с ХГВ.

Необходимость дальнейшего исследования иммунологических механизмов развития поражения печени и прогрессирования HBV-инфекции обусловливает целесообразность изучения характера взаимодействий различных иммунокомпетентных клеток и цитокинового статуса при хроническом гепатите В у детей.

Цель исследования:

Изучить клиническое течение и характер динамики цитокинов и адгезинов на фоне проведения противовирусной терапии при хроническом гепатите В у детей.

Задачи исследования:

1. Определить удельный вес хронической HBV-инфекции в структуре хронических болезней печени у детей на современном этапе.

2. Изучить клинические проявления, характер естественного течения процесса и возможность развития цирроза печени при хроническом гепатите В у детей.

3. Исследовать ультразвуковые изменения в печени детей с хроническим гепатитом В.

4. Определить гистологическую активность и выраженность структурных изменений печени при хроническом гепатите В у детей.

5. Определить эффективность и безопасность применения ламивудина в терапии хронического гепатита В у детей по непосредственным и отдаленным результатам наблюдения.

6. Провести качественное и количественное определение сывороточной ДНК HBV методом полимеразно-цепной реакции у детей с ХГВ на фоне терапии ламивудином.

7. Изучить влияние лечения ламивудином на содержание цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8 и а- и у-интерферонов) и адгезинов (ICAM-1 и Е-селектина)в сыворотке крови при хроническом гепатите В у детей.

Научная новизна:

• Выявлено, что на современном этапе (1998-2004 гг.) хронический гепатит В является ведущей нозологической формой в структуре хронических заболеваний печени у детей, госпитализированных в гепатологическое отделение НИИ педиатрии НЦЗД РАМН: средний удельный вес ХГВ за эти годы составил 27,4±6,4%.

• Показано, что морфологические изменения при ХГВ характеризуются минимальной/низкой морфологической воспалительной активностью и незначительным уровнем развития фиброза ткани печени.

• Установлено, что терапия ламивудином приводит к первичной ремиссии у 56,0%, стабильной и длительной ремиссии - у 44,0% детей с хроническим гепатитом В.

• Показано, что достижение первичной вирусологической ремиссии на фоне терапии ламивудином у детей с хроническим гепатитом В обусловлено увеличением исходного содержания ИЛ-6, ИЛ-8, а- и у-интерферонов, ICAM-1, и Е-селектина в сыворотке крови. У детей, не ответивших на терапию ламивудином, выявлялся низкий исходный уровень цитокинов, а- и у-интерферонов, молекул адгезии в сыворотке крови.

Практическая значимость:

• Выявлено, что в структуре хронических заболеваний печени у детей, госпитализированных в специализированное гепатологическое отделение, ХГВ занимает ведущее место, что подтверждает необходимость проводить диагностику HBV-инфекции у всех детей с хроническими болезнями печени.

• Установлено, что терапия ламивудином у детей с хроническим гепатитом В по схеме 3 мг/кг/сут в течении 12 мес является эффективной и сопровождается стабильной и длительной ремиссией у 44,0% пациентов.

• Показано, что исходная концентрация цитокинов, а- и у-интерферонов и молекул адгезии в сыворотке крови у детей с ХГВ может быть дополнительным прогностическим фактором эффективности противовирусной терапии ламивудином.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Галич, Анна Борисовна

Выводы.

1. В этиологической структуре хронических болезней печени у детей, госпитализированных в гепатологическое отделение НИИ педиатрии НЦЗД РАМН за период 1998-2004 гг., средний удельный вес хронического гепатита В составил 27,4±6.4%.

2. Хронический гепатит В у детей проявляется умеренно выраженными клинико-лабораторными признаками поражения печени в виде незначительной гепатомегалии (58,0%), астеновегетативного синдрома (55,7%), умеренного повышения уровня сывороточных трансаминаз (60,2% больных). Ни у одного из наблюдаемых 88 детей со средней продолжительностью хронической HBV-инфекции 5,8±0,7 лет не было выявлено клинических или морфологических признаков цирроза печени.

3. Ультразвуковые изменения у детей с хроническим гепатитом В проявляются умеренным увеличением обеих долей печени, диффузной неоднородностью и гиперэхогенностью паренхимы печени, а также отсутствием изменений паренхимы селезенки и диаметра воротной и селезеночной вен.

4. Морфологические изменения ткани печени у детей с хроническим гепатитом В проявляются преобладанием минимальной (28,6%) и низкой (52,3%) гистологической активности с признаками минимального фиброза печени у 61,9%, выраженного фиброза печени - у 9,5% детей.

5. Лечение ламивудином (12-месячный курс в дозе 3 мг/кг/сут) при ХГВ у детей вызывает формирование первичной вирусологической ремиссии - элиминации ДНК HBV из сыворотки крови в 56,0% и сероконверсии HBeAg на анти-НВе - у 23,8% пациентов. Рецидив HBV-репликации отмечается у 21,4% детей. Длительная и стабильная вирусологическая ремиссия формируется у 44,0% детей, при отсутствиии побочных эффектов.

6. При естественном течении ХГВ у детей отмечается достоверное увеличение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ

8) адгезинов и селектинов (ICAM-1 и Е-селектина). Содержание фактора некроза опухоли-а, а- и у-интерферона не изменяется.

7. Эффективность лечения ламивудином детей с хроническим гепатитом В, достигших первичной вирусологической ремиссии подтверждается повышением содержания ИЛ-6, ИЛ-8, ИФН- а и ИФН-у, адгезинов (ICAM-1 и Е-селектинов).

Практические рекомендации:

1. Диагноз хронического гепатита В у детей должен быть подтвержден результатами комплексного клинико-лабораторного обследования, включающее морфологическое и ультразвуковое исследования, определение наличия маркеров гепатита В (HBsAg, анти-HBs, HBeAg, анти-НВе) и концентрации ДНК HBV в сыворотке крови.

2. В качестве терапии хронического гепатита В у детей рекомендуется использовать ламивудин в дозе 3 мг/кг/сут (не более 100 мг/сут) в течение 12 месяцев; лечение должно проводиться в условиях специализированного гепатологического отделения.

3. При оценке прогноза эффективности противовирусной терапии ламивудином у детей с ХГВ рекомендуется проводить комплексное исследование иммунного статуса, включающее определение исходного уровня цитокинов ИЛ-6, ИЛ-8, а- и у- интерферонов и молекул адгезии (ICAM-1 и Е-селектина).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Галич, Анна Борисовна, 2005 год

1. Kosak N., Saltik I.N., Ozen H. et.al. Lamivudine treatment for children with interferon refractery chronic hepatitis B.// Hepatology 2000, vol. 31, N2, p. 545-546.

2. Баранов A.A., Каганов B.C., Потапов A.C и др. Хронический гепатит В у детей.// Вопросы современной педиатрии, том 1, №3, 2002 г.

3. Абдурахманов Д.Т. Вирус гепатита В в патологии человека.// Клиническая медицина, 2002, №1, стр.9-12.

4. Raimondo G. Clinical virology of hepatitis В virus infection.// Hepatology, EALS, 2003, vol. 39, p. 26-30.

5. Ganem D., Schneider R. Hepadnaviridae and thei replication. Philadelphia: 1.ippincott-Raven, 2001,4.

6. Абдурахманов Д.Т., Лопаткина Т.Н. Хронический гепатит В и D.// Учебно-методическое пособие для врачей, М., 2004.

7. Диагностика и лечение хронический вирусных гепатитов В, С, и D у детей.// Научно-практическая программа для врачей, 2002.

8. Seeger Hepatitis В virus biology.// Microbiol. Mol. Biol., 2000, vol. 64, p. 54-58.

9. Alter M. Epidemiology of hepatitis В in Europe and worldwide.// Hepatology, EALS, 2003, vol. 39, p. 64-69.

10. Ющук Н.Д., Царегородцев А.Д. Лекции по инфекционным болезням, М., 1996.

11. Фарбер Н.А., Мартынов К.А. Вирусные гепатиты у беременных.// М., Медицина, 1990, стр 23-27.

12. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита. Пер. с нем. М., Медицина. 1999.

13. Абдурахманов Д.Т. Вирус гепатита В в патологии человека.// Клиническая медицина, 2002, №1, стр.9-12.

14. Lee W. М. Hepatitis В virus infection.// New Engl J.Med. 1997, vol.337, p. 1733-1745.

15. Буеверов A.O. Иммунологические механизмы повреждения печени.// Рос. журнал гепатол. и колонопроктол., 1998, т.8, №5, стр. 18-21.

16. Ройт А. Основы иммунологии.// М., Мир, 1991, стр. 126-134.

17. Ивашкин В.Т. Клеточная и молекулярная биология воспаления печени.// Росс. журн. гастроентерол., гепатол.и колонопроктол., 1998, т.8, №5, стр.13-17.

18. Ferrari С , Bertoletti A. Cellular immune respons to hepatitis В virus- encoded antigen in acute and chronic hepatitis В virus of hepatitis В virus.//J. Immynol., 1999, vol. 145 p.3442-3449.

19. Franco A. Pathogenetic effector function of CD-4-positive T helper 1 cell in hepatitis В virus.// J. Immynol., 1997, vol. 159 p.2001-2008.

20. Penna A., Del Prete G. Predominant T helper 1 cytokine profile of hepatitis В virus nucleocapsid-specific T cell in acute self-limited hepatitis B.// Hepatology, 1997, vol.25, p. 1022-1027.

21. Jung M., Spengler U. Hepatitis В virus antigen specific T cell activation in patients with chronic hepatitis B.// Br. J. Hepatology, 1991, vol.13, p. 310-317.

22. Курамшин Д.Х, Толоконская Н.П. содержание Т-хелперов I и II типов в сыворотке крови больных гепатитом В.// Журнал микробиологии, 2001, №3, стр., 57-61.

23. Maini М., Boni C.,Ogg G. Directex vivo analisis of hepatitis В virus- specific CD+8 T cell associated with the control of infection.// Gastroenterology, 1999,vol.ll7, p.1-13.

24. Milich D., Chen N. The nucleocapsid Intracellular inactivation both a T cell-dependent antigen.// Science, 1986, vol. 234, p. 1398-1401.

25. Ярилин А.А. Контактные межклеточные взаимодействия при иммунном ответе.//Мед. иммунология, 1999, т.1, №1, стр. 37-46.

26. Ihle J. Cytokine receptor signaling.// Nature, 1995, vol.377, p. 591-594.

27. Извекова В.А., Чередниченко T.B. Клинико- патогенетическое значение оценки фагоцитарной активности моноцитов при вирусных гепатитах у детей.//Журнал микробиол., эпидемиол., и иммунобиол.. 1995, №5, стр.60-64.

28. Koziel М. Cytokines in viral hepatitis.// Semin. Liver Dis., 1999, vol.19, p.157-169.

29. Yamada Y., Fausto N. Initiation of liver growth by tumor necrosis factor: Deficient liver regeneration type I tumor necrosis factor receptor/// Proc. Natl. Fcfd. Sci. USA, 1997, vol. 94, p. 1441-1446.

30. Ярилин A.A. Основы иммунологии.// M., Медицина, 2003.

31. Friedman S. Cytokine and fibrogenesis.// Semin. Liver Dis., 2002, vol.19, p.129-140.

32. Yososhima M., Kono N. Cytokines and integrines in chronic liver disease.// Lab. Invest, 2000, vol. 78, p. 85-93.

33. Каганов B.C., Гришина М.Э. Частота выявления маркеров вирусного гепатита В при различных хронических заболеваниях у детей.// Педиатрия, 1992, №1, стр. 51-55.

34. Fattovich G. Natural history of hepatitis В.// Hepatology, EASL, 2003, vol.39, p. 50-58.

35. Hoofhagle J.H., Shafritz D.A. Chronic type В hepatitis and «healthy» HBsAg carrier state.// Hepatology, 1987, vol.7, p. 758-763.

36. Bortolotti F. Jara P. Outcome of chronic hepatitis В in Caucasian children during a 20-year observatin period.// Hepatology, 1998, vol.29, p. 189-190.

37. Vo Thi Diem H., Bourgois A. Natural and treatment related history of chronic hepatitis В virus infection: a long-term follow-up study in 158 children.// J. Pediatr.Gastroenterol. Nutr., 2002, vol. 34. p. 434.

38. Нисевич Н.И., Гусева H. А. Отдаленные исходы хронического гепатита В у детей.// Педиатрия; Инфекционные болезни у детей, 2000, №3, стр.54-58.

39. Lok A.S. Chronic hepatitis В.// New Engl J.Med. 2002:346; 1682-83.

40. Thomas H., Foster D. Mechanisms of action of interferon and nucleoside analogues.// Hepatology, EASL, 2003, vol.39, p. 93-96.

41. Кетлинский А. Перспективы клинического применения клинического применения рекомбинантных цитокинов.// Вестник АМН, 1995, №1, стр. 11-18.

42. Lebray P., M.-Luis М. Immunomodulatory drugs and therapeutic vaccine in chronic hepatitis В infection.// Hepatology, EASL, 2003, vol.39, p. 151-156.

43. Рафальский В.В. Клиническое применение препаратов интерферона.// Молекулярная диагностика, 2001, №4, стр. 34-45.

44. Bohoslawec J. Trown P. Pharmacokinetics and tissue distribution of recombinant human a-A, D, AID interferons.// J. Interferon Res., 1986, vol. 6, p. 207-213.

45. Lin S., Sheen I. Long-term beneficial effect interferon therapy in patients with chronic hepatitis В virus infection.// Hepatology, 1999, vol.102, p. 971-975.

46. Lau D.T., Everhart J. Long-term follow-up of patients with chronic hepatitis В treated with cc-interferon.// Gastroenterology, 1997, vol.113, p. 1660-1667.

47. Wong D.K., Cheung A.M. Effect of a-interferon treatment in patients with hepatitis В e antigen-positive chronic hepatitis B.// Ann.Intern. Med., 1995,vol.ll9,p.312-323.

48. Carrero V., Marcellin P. Retreatment of chronic hepatitis В e antigen- positive patients with recombinant interferon alfa-2a. The European Concerted Action on Viral Hepatitis.// Hepatology, 1999, vol. 307, p. 277-282.

49. Evans A., Fine M. Spontaneous seroconversion in hepatitis В e antigen- positive chronic hepatitis B: implication for interferon therapy.// J. Infect Dis., 1997, vol. 176, p. 845-850.

50. Krogsgaard K., Charles S. The long-term effect of treatment with interferon-alfa-2a in chronic hepatitis B. The European Study Group on Viral Hepatitis (EUROHEP).// J. Viral Hepatology, 1998, vol.5, 389-397.

51. Craxi A., Di Bona. Interferon-alfa for HBeAg-positive chronic hepatitis B.// Hepatology, EASL, 2003, vol. 39, p. 99-105.

52. Fattovich G., Farci P. A randomized controlled trial of lymphoblastoid oc- interferon in patients with chronic hepatitis В lacking HBeAg.// Hepatology, 1992, vol.15, p. 584-589.

53. Narkewicz M., Smith D. Clearance of chronic hepatitis В virus infection in young children after a-interferon treatment.// J. Pediatr., 1995, vol.127, p.815-818.

54. Burczynka В., Madalinski K. The value of quantitative measurement of HBeAg and HBsAg before a-interferon treatment of chronic hepatitis В in children.//Hepatology, 1994, vol.21, p. 1097-1102.

55. Gregory E., Kobak M. Interferon treatment for chronic hepatitis B: enhanced respons in children 5 years old or yonger.// J. Pediatr., 2004, vol.145, p.340-345.

56. Sokal E.M., Conjeevaram H.S., Roberts E.A. et al. Interferon alfa therapy for chronic hepatitis В in children: a multinational randomized controlled trial.// Gastroenterology 1998; vol.l 14; p.988-995.

57. Lai C, Lin H. Effect of recombinant interferon alfa 2a with or without prednisone in Chinese HbsAg carried children.//Q J .

58. Torre D. interferon-alfa therapy for chronic hepatitis В in children: A meta analysis.// Clin. Infect.Dis, 1996, vol. 23, p. 131-137.

59. П Harris J.M., Martin N. Modi. Pegylation: a novel process for modifying pharmacokinetics.//Clin.Pharmacokinet, 2001, vol.40, p.539-567.

60. Zoulim F. Treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis В with pegylated interferon.// Hepatology, EASL, 2003, vol.39, p. 143-145.

61. Cooksley G., Piratvisuth T. Peginterferon-alfa-2a: an advance in the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B.// J.Viral Hepatology, 2003, p. 345-349.

62. Brunetto M., Oliveri P. Treatment of HBeAg-negative chronic hepatitis В with interferon or pegylated interferon.// Hepatology, EASL, 2003, vol.39, p. 164-167.

63. Grob P. Hepatitis В virus: pathogenesis and treatment.// Vaccine, 1998, vol. 16, p. 6-11.

64. Lai C.L., Chien R.N., Leung N.W.Y et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B.//N.Engl J.Med. 1998; vol. 339; № 2, p. 61-68.

65. Guan R., Lai C. Efficacy and safety of 5 year lamivudine treatment of Chinese patients with chronic hepatitis B.// J. Gastrohepatilogy, 2001, vol. 16, p. 123-129.

66. Santantonio D., Mazzola M., Lacovazzi T. et al. Long-term follow-up of patients with anti-HBe/HBV dna-positive chronic hepatitis В for 12 months with lamivudine// J. Hepatology 2000, vol. 32, p. 293-299.

67. Liaw Y.F., Lai C.L., Leung N.W.Y et al. Two years lamivudine therapy in chronic hepatitis В infection: results of a placebo-controlled multicentre study in Asia. //Gastroenterology. 1998; 114

68. Dienstag JL, Schiff ER, Mitchell M. et al. Extended lamivudine retreatment for chronic hepatitis B: maintenance of viral suppression after discontinuation of therapy..// Hepatology 1999, vol. 30 N 4. P. 1082-1087.

69. Lai C.L., Ching C.K., Tung A.K. et al. Lamivudine is effective in suppressing hepatitis В virus DNA in Chinese hepatitis В surface antiden carriers: a placebo-controlled trial.// J. Hepatology 1997. Vol.25 N1, p.241-244.

70. Ибрагимова M.M., Крель П.Е. Эффективность ламивудина при HBeAg негативном хроническом гепатите В.// Росс. жур. гастроэнтерол. и колонопроктол., 2002, №2, стр.9.

71. Lau D., Khokhar М. Long-term therapy of chronic hepatitis В with lamivudine.// Hepatology, 2000, vol.32, p. 828-834.

72. Rizzetto M. Treatment of hepatitis В e antigen-negative chronic hepatitis В with lamivudine.// Hepatology, EASL, 2003, vol.39, p.168-171.

73. Sokal E., Roberts E.A., Mieli-Vergani G. et al. Dose finding and safety of lamivudine (LAM) in children and adolescents with chronic hepatitis B. //Hepatolody, 1998, 28(4) Part 2; 489A.

74. Рейзис A.P. Решенные и нерешенные вопросы применения ламивудина в лечении ХГВ у детей// Эпидемиология и инфекционные болезни, №6, 2003.

75. Sokal Е. et al.// Efficacy of lamivudine therapy in children with chronic hepatitis В infection.//Infectious Diseases in Children 2002; February, p 25.

76. Ballauff N, Baumann U., Koehler H. et al. Lamivudine pretreatment to standard interferon in children with chronic hepatitis В - a pilot study.// J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2000, vol. 31 S53, A202.

77. Sokal E., Kelly D. An international doubl-blind placebo-controlled trial of lamivudine in 286 children with chronic hepatitis B.//Hepatology, 2001, vol.34, p. 23 A.

78. Bortolotti F. Treatment chronic hepatitis В in children.// Hepatology, EASL, 2003, vol.39, p. 200-205.

79. Chuan—Mo Lee, Sheng-Nan Lu. et al. Duradility of lamivudine-induced HBeAg seroconversion for chronic hepatitis В patients with acute exacerbation. J. Hepatology 2002, p.669-674.

80. Liaw Y. Results of lamivudine trial in Asia.// Hepatology, EASL, 2003, vol.39, p.106-110.

81. Lok A., Hussain M. Evalution of hepatitis В virus polymerase gene mutation in hepatitis В e antigen-negativ patients resceiving lamivudine therapy.// Hepatology, 2000, vol.32, p. 1145-1153.

82. Allen M., Deslauries M. Identification and characterization of mutations in hepatitis В virus resistant to lamivudine.// Hepatology, 1998, vol.27, p. 1670-1677.

83. Yen CT, Chien RN, Chu CM et.al. Clearance of original hepatitis В virus YMDD-motif mutants with emergence of distinct lamivudine-resistant mutants during prolonged lamivudine therapy. //J. Hepatology 2000. vol.

85. Gauthier J., Bourne EJ., Lutz MW. et.al. Quantitation of hepatitis В virevia and emergence of YMDD variants in patients with chronic hepatitis В treated with lamivudin".// J. Infect. Dis. 1999. vol.l80.N 6. P.1757-1762.

86. Neves F., Main J., Honkoop P. et al.: Lamivudine therapy for chronic hepatitis B: a six month randomized dose-ranging study. // Gastroenterology 1997, vol.113, p.1258-1263

87. Ивашкин B.T. Комбинированное лечение хронического гепатита В.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999.№5.с. 57-58.

88. Schalm S. Combination therapy for chronic hepatitis B.// Hepatology, EASL, 2003, vol.39, p. 146-150

89. Dikici В., Bosnak V. Lamivudine and alfa-interferon combination treatment of children with chronic hepatitis B.// Pediatr. Int, 2002, vol. 44, №5, p. 517-521.

90. Schiff E.R, Dienstag J.L. et al. Lamivudin and 24 week of lamivudine/interferon combination therapy for hepatitis В antigen-positiv chronic hepatitis В in interferon nonresponders/J.Hepatology 2003, June; 38(6): 818-26.

91. Haziyannis S., Treatment of HBeAg-negativ chronic hepatitis В with new drugs (adefovir and others).// Hepatology, EASL, 2003, vol.39, p.172-176.

92. Marcellin P. Chang T. Adefovir dipivoxil for treatment of hepatitis В e antigen-positive chronic hepatitis B.//N. Engl. J. Med., 2003, vol. 348, p. 808-816.

93. Knight W., Hayashy S. Dosing guidelines for adefovir dipivoxil in the treatment of HBV infected patients with renal or hepatic impairment.// Hepatology, 2002, vol.36, p. 136.

94. Perrillo R., Schiff E. Adefovir dipivoxil for the treatment of lamivudine resistant В mutants.// Hepatology, 200o, vol.32, p.129-134.

95. Dienstag J.L. New antiviral agents for viral hepatitis: our cup runneth over but is only half full.// Gastroenterology, 1999, vol.117, p.525.

96. De Man R., Wolters L. A study of oral entecavir given for 28 lays in both treatment-naive and pre-treated subjects with chronic hepatitis B.// Hepatology, 2000, vol.32 (suppl), p.376 A.

97. Peek S., Cote P. Anti-HBV activity and tolerability of clevudine, a novel nucleoside analogues: initial results of a phase I/II 28-day study.// Hepatology, 2000, vol.34 (suppl), p.320

98. A.Bryant M., Bridges E. Antiviral L-nucleoside specific for hepatitis В virus infection.// Antimicrob. Agenst Chemother., 2001 vol.45, p.229-235.

99. Knodell R.G., Ishak K.G., et al. Formulation and application of a numerical scoring system of assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. // J.Hepatology 1999. vol.1,p. 431-435.

100. Sherlock S., Dooley J. Diseases of the liver and billiary system.// 1.ondon, Blackwell Science Ltd., 1997, p. 400.

101. Czaja A. Extrahepatic immunologic features of chronic viral hepatitis.// Dig. Dis., 1997, vol. 15, №3, p. 125-144.

102. Chuan-Mo Lee, Sheng-Nan Lu. et al. Duradility of lamivudine-induced HBeAg seroconversion for chronic hepatitis В patients with acute exacerbation. J. Hepatology 2002, p.669-674.

103. Locarnini S. Hepatitis В resistance: mechanisms and diagnosis.// Hepatology, EASL, 2003, vol.39, p. 1124-132.

104. Учайкин В.Ф., Чередниченко T.B. Новое эффективное лечение вирусных гепатитов.// Лечащий врач, 2003, №1, стр 83-86.

105. Brook М., Karayiannis P. Which patients with chronic hepatitis virus infection will respond to a-interferon therapy.// Hepatology, 1989, vol.10, p. 761-763.

106. Ruiz-Moreno M., Camps T. Factors predicvive of respons to interferon therapy in chidren with chronic hepatitis B.// Hepatology, 1995, vol.22, p. 540-540.

107. Логинов A.C., Царегородцева Т.М. Интерлейкины при хроническом вирусном гепатите.// Терапевтический архив, 2001, №2, стр. 17-20.

108. Е.А. Лукина, Ивашкин В.Т. Классические провоспалительные цитокины и их биологические эффекты при заболеваниях печени.// Молекулярная медицина, 2003, №3, стр. 34-44.

109. Попов Г.К. Механизмы регуляции регенерации печени.// Росс. журн. гастроентерол., гепатол.и колонопроктол., 2001, т .Н, №1, стр.21-25.

110. Лукина Е.А. Система мононуклеарных фагоцитов и биологические эффекты провоспалительных цитокинов.// Росс. журн. гастроентерол., гепатол.и колонопроктол., 1998, т.8, №5, стр.7-13.

111. Волкова М.А. Интерфероны и их противовирусное действие.// Информационный бюллетень: Вирусные гепатиты - достижения и перспективы, 1999, №2, стр.3-11.

112. Волкова М.А. Интерфероны и их противовирусное действие.// Информационный бюллетень: Вирусные гепатиты - достижения и перспективы, 1999, №2, стр.3-11.

113. Ramadori G., Christ В. Cytokines and the hepatic acute-phase response.// Semin. Liver Dis., 1999, vol.19, p.141-155.

114. Guidotti G., Chisari F. Intracellular inactivation of hepatitis В virus by cytotoxic T lymphocytes.// Immunity, 1996, vol. 4 p. 25-36.

115. Maher J. Cytokines: overview.// Ibid., p.109-115.

116. Котович M.M. Особенности течения хронического гкпатита В у детей на фоне противовирусной терапии.// Вопросы современной педиатрии, т. 2, №4, стр. 7-12.