Особенности клинического течения и прогноз рецидивов рака вульвы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Неродо, Екатерина Алексеевна

• Неродо, Екатерина Алексеевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Неродо, Екатерина Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ...............................................................................4

Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ ОБ ОСОБЕННОСТЯХ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ, ПАТОГЕНЕЗЕ, МЕТОДАХ ЛЕЧЕНИЯ, ПРОГНОЗЕ РЕЦИДИВОВ РАКА ВУЛЬВЫ (обзор литературы)......................................................................10

Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА,

МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ ............45

Глава 3. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ РЕЦИДИВОВ РАКА ВУЛЬВЫ, СРОКИ ВОЗНИКНОВЕНИЯ РЕЦИДИВОВ И БЕЗРЕЦИДИВНАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ..................................56

3.1. Особенности клинического течения рецидивов рака вульвы ... 56

3.2. Анализ сроков появления рецидивов и безрецидивной выживаемости больных раком вульвы.....................................65

3.3. Изучение особенностей клинического течения рака вульвы

у больных репродуктивного возраста .....................................81

Глава 4. ИЗУЧЕНИЕ НАЛИЧИЯ ВИРУСНОЙ ДНК В ТКАНЯХ

БОЛЬНЫХ РАКОМ ВУЛЬВЫ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА, СТАДИИ И НАЛИЧИЯ РЕЦИДИВА ЗАБОЛЕВАНИЯ...............94

Глава 5. ИССЛЕДОВАНИЕ НЕКОТОРЫХ БИОХИМИЧЕСКИХ

ХАРАКТЕРИСТИК КРОВИ БОЛЬНЫХ С РЕЦИДИВАМИ РАКА ВУЛЬВЫ И В СОСТОЯНИИ РЕМИССИИ..............................112

Глава 6. СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ НЕКОТОРЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СОСТОЯНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ВУЛЬВЫ С РЕЦИДИВАМИ И В СОСТОЯНИИ РЕМИССИИ.................................................................. 127

ЗАКЛЮЧЕНИЕ..................................................................... 138

ВЫВОДЫ..............................................................................161

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..........................................164

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..........................................................165

ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ГПО - глутатионпероксидаза

ИТ - индекс токсичности

КИ - коэффициент интоксикации

МДА - малоновый диальдегид

МСМ - молекулы средней массы

ОКА - общая концентрация альбумина

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СОД - супероксиддисмутаза

ХЛ - хемилюминесценция

ЦП - церулоплазмин

ОКА - общая концентрация альбумина

ЭКА - эффективная концентрация альбумина

ССА - связывающая способность альбумина

РБТЛ - реакция бластной трансформации лимфоцитов

РСРО - реакция спонтанного розеткообразования

ФГА - фитогемагглютенин

МК - натуральные киллеры

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ВПЧ - вирус папилломы человека

ВГ - вирус герпеса

ЦМВ - цитомегаловирус

ВЭБ - вирус Эпштейна-Барр

ПЦР - полимеразная цепная реакция

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности клинического течения и прогноз рецидивов рака вульвы»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Рак вульвы в структуре заболеваемости злокачественными опухолями женских половых органов стабильно занимает четвертое место (Бохман Я.В., 2002; Жаров A.B., 2004; Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2006; Вишневская Е.Е., 2008; Батырканова Г.К.,2009; Александрова И.В., 2010; Черенков В.Г. и соавт., 2010; Пушкарев В.А. и соавт., 2012; Аглуллин И.Р. и соавт., 2013; Sznurkowski J.J. и соавт., 2011). Несмотря на визуально доступную локализацию, заболеваемость раком вульвы не имеет тенденций к снижению, а по данным некоторых авторов и, наоборот, возрастает (Черенков В.Г. и соавт., 2010; Егорова Е.С., и соавт., 2013).

Среди онкогинекологической патологии рак вульвы отличается своеобразным клиническим течением, поздней обращаемостью, низкой эффективностью комбинированного лечения, частым регионарным и местным рецидивированием. По данным исследователей более половины случаев диагностируется в III—IV стадии. Большинство больных с инвазивным раком вульвы - это женщины пожилого и старческого возраста. Почти 80% инвазивного рака вульвы диагностируется у женщин старше 55 лет, при этом 30% - старше 75 лет. Средний возраст больных раком вульвы 65-70 лет (Урманчеева А.Ф., 2006; Турчак A.B., 2009; Воробьева Л.И., 2012).

В связи с увеличением продолжительности жизни рак вульвы представляет собой не только гинекологическую, но и геронтологическую проблему. Учитывая средний возраст больных, большое количество сопутствующей патологии, результаты хирургического лечения остаются неудовлетворительными. Кроме того лечение данной категории больных осложняется частым возникновением у них как местных, так и регионарных рецидивов. Рецидивы рака вульвы в сравнении с первичной опухолью отличаются более злокачественным течением, хуже поддаются лечению, часто приводят к нарушениям анатомии в зоне возникновения.

При этом рецидивы заболевания значительно чаще становятся причиной смерти больных раком вульвы (Ашрафян Л.А., 2006; Урманчеева А.Ф., 2006; Франк Г.А., 2006; Турчак A.B., 2009; Воробьева Л.И., 2012).

В связи с ростом заболеваемости, низкой эффективностью проводимого лечения, частыми рецидивами заболевания, актуальным остается вопрос патогенеза рака вульвы.

В настоящий момент авторами выделяются два патогенетических механизма возникновения рака вульвы, один из которых связывают с наличием у пациентки вируса папилломы человека. При этом большинство больных с этим вариантом развития рака вульвы молодого возраста, опухоль отличается мультифокальным ростом и малым содержанием кератина в ней. Второй вариант патогенеза не связывают с наличием у пациентки вируса папилломы человека. Выявляется он, как правило, у женщин пожилого и старческого возраста и ассоциирован с дистрофическими процессами и длительной иммуносупрессией (Ашрафян Л.А., 2006; УрманчееваА.Ф., 2006; Егорова Е.С. и соавт., 2013; Blossetal., 1991; Crum, 1992; Hordingetal., 1997).

В связи с вышеизложенным представляется интересным изучение наличия носительства вируса папилломы человека у больных раком вульвы, особенно на фоне увеличения удельного веса пациенток среднего и молодого возраста за последнее десятилетие (Приходько Е.В., 2004; Макимбетов Э.К., 2006; Вишневская Е.Е., 2008; Черенков В.Г., 2010; Sznurkowski J.J., 2011).

Таким образом, проблема диагностики, профилактики и лечения рака вульвы по-прежнему остается сложной. Кроме того частое возникновение рецидивов опухолей данной локализации значительно влияет на выживаемость и качество жизни этой группы больных. Тема подробного изучения рецидивов рака вульвы, их частоты, средних сроков возникновения, безрецидивной выживаемости данных больных, а также анализ некоторых биохимических, иммунологических характеристик даст

5

возможность выявить прогностические факторы появления рецидивов рака вульвы необходимые для более ранней их диагностики, своевременного лечения и, как следствие, увеличения продолжительности жизни данной категории больных.

Цель исследования

Изучение клинических особенностей течения рецидивов рака вульвы в зависимости от различных факторов и определение прогностических факторов возникновения рецидивов.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Изучить частоту и сроки рецидивирования рака вульвы у больных, находившихся на лечении в отделении гинекологии ФГБУ «РНИОИ» Минздрава РФ за последние 30 лет в зависимости от различных факторов (стадии заболевания, глубины инвазии и метода первичного лечения).

2. Изучить безрецидивную выживаемость больных раком вульвы в зависимости от стадии злокачественного процесса, глубины инвазии, проведенного первичного лечения.

3. Изучить особенности клинического течения и рецидивирования рака вульвы у больных молодого возраста.

4. Провести сравнительный анализ наличия ДНК ВПЧ у больных раком вульвы в зависимости от возраста, стадии заболевания и наличия рецидива заболевания.

5. Провести сравнительные исследования интенсивности процессов свободно-радикального окисления и уровня эндотоксемии в крови, а также структурно-функционального состояния мембран эритроцитов у больных раком вульвы с наличием рецидива и в состоянии ремиссии.

6. Провести сравнительные исследования некоторых показателей состояния иммунной системы у больных с рецидивами рака вульвы и в состоянии ремиссии.

Научная новизна работы

Показана частота появления рецидивов рака вульвы в зависимости от стадии заболевания, глубины инвазии, метода первичного лечения и возраста.

Изучены средние сроки появления рецидивов после окончания лечения в зависимости от стадии заболевания, глубины инвазии опухоли и метода лечения.

Изучена безрецидивная выживаемость больных в зависимости от стадии заболевания, глубины инвазии опухоли и метода лечения.

Установлено, что химиотерапия в комплексном лечении рака вульвы способствует снижению частоты возникновения рецидива, удлинению среднего срока до возникновения рецидива и увеличению безрецидивной выживаемости больных раком вульвы.

Выявлены клинические особенности течения больных раком вульвы репродуктивного возраста и особенности рецидивирования.

Проведен анализ наличия ДНК ВПЧ у больных раком вульвы в зависимости от возраста, стадии и наличия рецидива заболевания.

Предложен способ прогнозирования появления рецидивов после проведения лечения на основании изучения погруженности белков в липидный матрикс в эритроцитах крови больных с рецидивами рака вульвы и в состоянии ремиссии, подана заявка на изобретение «Способ прогнозирования возникновения рецидива рака вульвы» (заявка №2013101271/15(001581), приоритет от 10.01.2013.).

Проведено сравнение свободно-радикальных процессов в крови у больных с рецидивами рака вульвы и в состоянии ремиссии.

Предложен способ прогнозирования появления рецидивов после проведения лечения на основании изучения содержания натуральных киллеров и циркулирующих иммунных комплексов в крови больных раком вульвы (заявка на изобретение «Способ прогнозирования возникновения

рецидива рака вульвы» (заявка № 2013138942/15 (058993), приоритет от 20.08.2013.).

Практическая значимость

Получены данные о частоте, средних сроках возникновения рецидивов рака вульвы, безрецидивной выживаемости больных в зависимости от стадии заболевания, глубины инвазии опухоли и метода первичного лечения; лабораторные данные, с помощью которых определены критерии для прогнозирования течения заболевания и выбора тактики ведения больных.

Полученные результаты исследования дают возможность прогнозировать возникновение рецидива заболевания и будут способствовать ранней диагностике рецидивов рака вульвы и способствовать индивидуализации лечения, что приведет к увеличению продолжительности и качества жизни пациенток.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанные факторы прогнозирования появления рецидивов у больных раком вульвы применяются в отделении гинекологии ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России.

Основное положение, выносимое на защиту

Наличие особенностей клинического течения рецидивов рака вульвы и зависимость от различных факторов, а также возможность прогнозирования рецидивов заболевания.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 17 октября 2013 г. на заседании Ученого Совета при ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России. По результатам исследований были сделаны 9 докладов на конференциях, один из них - на международной:

-1 Российская конференция «Рак и репродукция», Москва, 2011 г.;

- II Конгресс онкологов Узбекистана. Ташкент, 2011 г.;

- VII съезд онкологов и радиологов, г. Астана. Республика Казахстан.

2012 г.;

- научно-практич. конф. молодых ученых «Психоонкология и другие вопросы психосоматической медицины», г. Ростов-на-Дону, 2012 г.;

- VIII Всероссийский съезд онкологов России, Санкт-Петербург,

2013 г.

- The European Cancer Congress 2013, 27 Sep-01 Oct 2013 г., Amsterdam, Netherlands.

- XVII Российский онкологический конгресс, 12-14 ноября 2013 г., Москва. В рамках конкурса работ молодых ученых.

- V Международная научно-практическая конференции, 2013 г.;

- 9-я международная крымская конференция «Окислительный стресс и свободно-радикальные патологии». Судак Украина, Крым, 2013 г.

Публикации

Основные положения опубликованы в 25 печатных работах, из них 3 - в рекомендованных ВАК изданиях. Поданы две заявки на изобретение «Способ прогнозирования возникновения рецидива рака вульвы» (заявка № 2013138942/15 (058993), приоритет от 20.08.2013 г.) и «Способ прогнозирования возникновения рецидива рака вульвы» (заявка № 2013101271/15(001581), приоритет от 10.01.2013 г.).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 182 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы включает 112 отечественных и 78 зарубежных источников. Диссертация содержит 49 таблиц и 11 рисунков.

Глава 1

СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ ОБ ОСОБЕННОСТЯХ

КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ, ПАТОГЕНЕЗЕ, МЕТОДАХ ЛЕЧЕНИЯ, ПРОГНОЗЕ РЕЦИДИВОВ РАКА ВУЛЬВЫ

(обзор литературы)

Рак вульвы в структуре заболеваемости злокачественными опухолями женских половых органов стабильно занимает четвертое место, составляя 3-8% от всей онкогинекологической патологии (Бохман Я.В., 2002; Жаров A.B., 2004; Аксель Е.М., Давыдов М.И., 2006; Вишневская Е.Е., 2008; Дикарева Е.Л. и соавт, 2009; Александрова И.В., 2010; Аглуллин И.Р. и соавт., 2013).

Несмотря на визуально доступную локализацию данной патологии, сравнительно с другими злокачественными заболеваниями женской половой сферы, заболеваемость раком вульвы не имеет тенденций к снижению, а по данным некоторых авторов и, наоборот, возрастает (Черенков В.Г., Александрова И.В., Шпенкова A.A., 2012; De Frenza N., Falgo G., 1996). В целом, в мире заболеваемость раком вульвы составляет 1-2 на 100 тыс. женщин (Черенков В.Г., Александрова И.В., Шпенкова A.A., 2010; Sznukowski J.J., Zawrocki A., Emerich J., 2011), незначительно отличаясь в различных странах.

Так, в Великобритании рак вульвы выявляется с частотой 3 на 100 000, в США показатель заболеваемости раком вульвы равняется 2,2 на 100 000. Наиболее высокая заболеваемость в развивающихся странах, таких как Французская Полинезия (4,4 на 100 000), Перу, Бразилия, Португалия. Низкие показатели заболеваемости среди женщин Китая, Японии, Кореи и азиатских женщин, проживающих в США (Урманчеева А.Ф., 2006).

В России не существует статистики заболеваемости раком вульвы, но по данным В.М. Мерабишвили данный показатель в Санкт-Петербурге в 2006 г. составил 1,3-1,4 на 100 тыс. женщин. В Новгородской области

Ю

показатель заболеваемости раком вульвы с 1996 по 2006 гг. увеличился более чем в 3 раза (Черенков В.Г. и соавт., 2010).

Таким образом, заболеваемость раком вульвы в большинстве развитых стран равна 2 на 100 тыс. женщин. Однако, с возрастом она увеличивается и к 70-75 годам достигает от 13 до 19,9 на 100 тыс. женщин (Батырканова Г.К., Макимбетов Э.К., 2006; Урманчеева А.Ф., 2006; Дикарева E.JI., Ширинкин В.Б., 2009), это немаловажная закономерность, так как в основном больные инвазивным раком вульвы - это женщины пожилого и старческого возраста.

Заболеваемость раком вульвы ожидаемо будет расти с увеличением продолжительности жизни. Рост заболеваемости раком вульвы в мире связан с увеличением продолжительности жизни женщин, учитывая это, он представляет собой не только гинекологическую, но и геронтологическую проблему.

Рак вульвы преимущественно является патологией женщин пожилого и старческого возраста. Почти 80% рака вульвы диагностируется у женщин старше 55 лет, при этом 30% из них - старше 75 лет, средний возраст больных составляет 65-70 лет (Ашрафян Л.А., 2006; Урманчеева А.Ф., 2006; Франк Г.А., 2006; Турчак А.В., 2009; Воробьева Л.И., 2012).

В последние годы все чаще в литературе встречаются описания случаев заболеваемости раком вульвы среди женщин молодого возраста. Частота данного явления составляет от 9,8 до 15% по данным различных авторов (Choo YC et al., 1982; Rutledge FN et al., 1991). Среди всей онкогинекологической патологии рак вульвы отличается своеобразным клиническим течением, поздней диагностикой, низкой эффективностью комбинированного лечения, частым регионарным и местным рецидивированием.

По данным авторов более чем у половины больных раком вульвы

при первичном обращении выявляют III—IV стадии заболевания

11

(Ашрафян JT.A., 2006; Вишневская Е.Е., 2008; Дикарева Е.Л., Ширинкин В.Б., 2009). Большинство авторов объясняет это поздней обращаемостью пациенток за медицинской помощью. По данным авторов, 65% пациенток обращаются к врачу спустя 3 месяца после обнаружения образования на наружных половых органах, при этом у трети пациенток длительность анамнеза на момент первичного обращения уже составляет 6-16 мес. (Пушкарев В.А., 2012; Frederick В., Stehman, 2011).

Jones Ronald W. et al. (1999) описывают наблюдение 102 больных. Возраст их составил от 36 до 94 лет. Рак вульвы I стадии имелся у 43 больных, II стадии - у 27, III стадии - у 22, IV стадии - у 10. Продолжительность проявления симптомов, характерных для рака вульвы, более 6 мес. отмечена в 88% случаев, более 5-ти лет - в 28%. Симптомы «раздражения» вульвы отмечены у 94% больных, у 85% имелись клинически выраженные данные об изменениях кожи в области вульвы. Piura Benjamin et al. (1998) наблюдали 50 больных раком вульвы. Средний возраст больных составил 67,1 года. У 32,6% больных имелась гипертония, у 32,6% - диабет, у 20% - ожирение. Наиболее частыми симптомами являлись изъязвление и зуд в области наружных половых органов. Интервал между появлением первых симптомов и обращением к врачу составил в среднем 48,2 мес. (от 1 недели до 41 года).

Основным поводом обращения к врачу, как правило, является

новообразование наружных половых органов, по поводу же зуда и

дискомфорта в течение длительного времени, предшествующих

появлению опухоли, часть больных к специалистам не обращается.

Большинство авторов склонны объяснять позднюю обращаемость

пожилым возрастом большинства больных, стыдливостью, снижением

внимания к собственному здоровью, наличию среди заболевших женщин с

невысоким образовательным уровнем, а так же одиноких, оставленных

близкими без внимания. Кроме того, у данной группы больных,

вследствие преклонного возраста, посещения врача и проведение

радикального лечения осложняется наличием некомпенсированных сопутствующих заболеваний (Вишневская Е.Е., 2008; Пушкарев В.А., 2012).

В.Г. Черенков с соавт. (2010) описывает 72 больные раком вульвы, из них гипертонией II-III ст. страдали 13 пациенток, болезни сердца отмечены у 18, сахарный диабет - у 20, ожирение и другие заболевания обмена веществ - у 15, болезни легких встречались у 6 пациенток. В 21 (29,1%) случае из-за тяжести соматических заболеваний и распространенности процесса в хирургическом лечении больным было отказано. По данным Е.Е. Вишневской (2008) наиболее частой патологией явились нарушения жирового и углеводного обмена, она так же отмечает высокую частоту гипертонической болезни. Сахарный диабет встречался у 12% пациенток, гипертоническая болезнь - у 43%, ожирение - у 46%. Таким образом, поздняя обращаемость, запущенность, наличие тяжелой сопутствующей патологии приводит к неэффективности или невозможности проведения радикального лечения, частым возникновением рецидивов и высокой смертности среди этой группы больных.

Злокачественные опухоли являются второй по частоте причиной смерти среди лиц старше 65 лет. Причина роста заболеваемости раком людей именно в этом возрасте окончательно не установлена, наиболее существенными факторами являются снижение иммунных защитных свойств организма, большая подверженности воздействию канцерогенов стареющих клеток, а так же более длительное воздействие канцерогенов на организм лет (Frederick В. Stehman, 2011). По мнению Я.В. Бохмана (1989), повышение частоты рака по мере старения - универсальная биологическая закономерность, нигде так рельефно не выступающая как при раке вульвы.

В целом смертность от рака вульвы составляет 0,5 на 100 000. В

2001 г. в США было зарегистрировано 3600 новых случаев рака вульвы и

13

800 случаев смертности (Greenlee RT et al, 2001). Рак вульвы хорошо поддается лечению, если выявляется на ранних стадиях. По данным SEER-9, пятилетняя выживаемость больных раком вульвы в США составила 67,9%. Такие же показатели по данным Швейцарии и Норвегии (Ries et al., 2003). В Санкт-Петербурге за период с 1998 по 2001 гг. у 365 енщин был выявлен рак вульвы, при этом, в I стадии только у 18,9%, во II - у 31,0%, в III - у 34,8%, в IV - у 10,7%, с неустановленной стадией -у 4,7%. Относительная пятилетняя выживаемость представлена среди больных раком вульвы и влагалища, лечившихся в 1994-1997 годы, и не превышала 52,2% (Мерабишвили В.М., 2006). В сравнении, данный показатель по Европе составил 52%. По сводным данным Международной федерации гинекологов и акушеров (FIGO), 5-летняя выживаемость при I—III стадиях рака вульвы составляет всего 47,3% (Ed. F. Pettersson, 1988).

Патогенез рака вульвы является одной из самых сложных и изучаемых проблем онкогинекологии. Основные факторы риска возникновения рака вульвы: хронический вульвит, лейкоплакия, иммуносуппрессия, особенности сексуальной жизни (ранние половые отношения с различными партнерами, многочисленные аборты), вирус папилломы человека, наличие других злокачественных опухолей гениталий, курение, наличие внутриэпителиальной неоплазии вульвы (ZarconeR. et al, 1997).

Этиологию рака наружных половых органов авторы рассматривают с

позиций современных концепций канцерогенеза. Большинство авторов в

своих представлениях о природе возникновения злокачественных

опухолей опираются на полиэтиологическую теорию, объединяющую в

себе все известные теории канцерогенеза. Подтверждением ее концепция

онкогена, предложенная американскими исследователями R. Hubner и

О. Todaro в 1976 г., развитая в работах И.Ф. Сейц в 1982 г. Смысл ее в

том, что ДНК некоторых клеток организма содержит онкогены в

неактивном состоянии в форме протоонкогенов, которые могут

14

трансформироваться в онкогены под воздействием различных канцерогенов, в том числе и вирусов. Далее онкогены детерминируют синтез трансформирующих белков, превращающих нормальную клетку в опухолевую.

В связи с тем, что опухолевые клетки содержат специфические для них белки, отличные от белков нормальных клеток, они подлежат удалению из организма иммунной системой. Развитие опухолей происходит, как правило, при нарушении ее функций. Косвенным подтверждением этого является значительное увеличение частоты возникновения опухолей в пожилом возрасте (Сапожников С.П. и соавт., 2008). Однако для возникновения любой опухоли необходимо сочетание нескольких факторов: увеличение пула пролиферирующих клеток, потеря способности репарации ДНК и снижение противоопухолевого иммунитета (Дильман В.М., 1968, 1983).

Еще в середине 70-х годов прошлого столетия Hausen

предположил наличие связи между ВПЧ и раком половых органов.

Исследованиями последних 15 лет установлено, что инфекция,

вызванная ВПЧ, связана с развитием такой предраковой патологии

половых органов как интраэпителиальная неоплазия шейки матки,

влагалища, вульвы, ануса, полового члена, а также плоскоклеточного

рака. D. Morgan et al. (1990) считают, что экспрессия генов ВПЧ важна в

начальной стадии опухолевого процесса, но процесс этот недолгий, и

вирусный геном элиминируется из опухолевых клеток. Эти факторы

свидетельствуют о многоступенчатом процессе канцерогенеза.

Общеизвестным механизмом развития рака вульвы считают его

появление в следствие инволютивных изменений в организме женщины,

дистрофических изменений на коже и слизистых, возникновением

фоновых процессов, таких как крауроз, склеротический лишай,

дистрофические изменения, возникновение пролиферации и дисплазии и

прогрессия в преинвазивный и инвазивный рак. Рак на фоне

15

дистрофических изменений вульвы возникает в 9-49% случаев (Кривец H.A., 1983; Малышев Л.Н.,1989; Жаров A.B., 1995).

Однако данные представления о патогенезе рака вульвы отвечают не на все вопросы. Остается непонятным, каким образом на фоне атрофического эпителия возникает пролиферация и рак, а так же почему у одних больных это происходит, а у других нет. В связи с этим есть все основания полагать, что в патогенезе рака вульвы помимо инволютивных изменений роль играют и экзогенные факторы (Ашрафян Л.А., 2006; Вишневская Е.Е, 2008). Определяющую роль в обозначении экзогенных факторов, которые могли стать участниками опухолевого перерождения в области наружных половых органов, явилась отмеченная многими учеными возможная общность патогенезов рака вульвы и рака шейки матки. Такое предположение объясняется как общим происхождением многослойного плоского эпителия, которым выстланы данные органы, так и близкой их локализацией, подверженностью воздействиям одинаковых экзогенных факторов, например инфекций, предающихся половым путем, кроме того, гормоны оказывающие воздействие на метаболизм в данных органах (Ашрафян Л.А., 2006; Вишневская Е.Е, 2008).

Известна достоверная связь между инфицированием ВПЧ и возникновением рака шейки матки, в связи с чем, вопрос этиологии рака вульвы и возможной связи ее с носительством папилломавирусной инфекции стал предметом исследования множества российских и иностранных ученых. В последние годы все чаще в литературе встречаются описания случаев заболеваемости раком вульвы у женщин моложе 45 лет. Большинство авторов связывают это с увеличением распространенности инфицированное™ вирусом папилломы человека, обусловлено это передачей вируса при половом контакте.

R. Zarcone et al. (1997) проведен анализ наблюдений 59 больных в возрасте от 19 до 79 лет, 27 из них имели рак вульвы, 32 плоскоклеточную

неоплазию аногенитальной области. При изучении биоптатов в 93% обнаружены ДНК вируса папилломы человека 6, 16, 33, 35 типов. Наиболее часто инвазивных опухолях и внутриэпителиальной неоплазии выявляли вирус папилломы человека 16 типа.

F.N. Rutledge et al. (1991) в своих исследованиях отметили, что около 15% больных раком вульвы моложе 40 лет. У многих молодых пациенток выявляется ранняя инвазия стромы на фоне диффузной интраэпителиальной неоплазии кожи вульвы. Y.C. Choo в 1982 году рак вульвы у 17 больных моложе 35 лет. Восемь из этих женщин имели инвазию <5 мм в строму. Из них 87,5% имели сопутствующий предрак вульвы наряду с инвазивным раком. И, напротив, у женщин с более глубокой инвазией только в 22% случаев имелась интраэпителиальная неоплазия. Также отмечено, что три пациентки (33%) в этой группе имели сопутствующий лишайчатый склероз. Две из 17 женщин имели иммунодепрессивный статус.

A. Al-Ghamdi et al. (2002) обследовали 21 больную инвазивным раком вульвы моложе 40 лет и в большинстве, но не во всех случаях обнаружил вирус папилломы человека. M.J. Messing в 1995 г. описаны 18 женщин, больных раком вульвы моложе 45 лет. Все они имели в анамнезе кондиломы вульвы и были активными курильщицами. Е.В. Приходько (2004) в своей работе описывает 24 женщины в возрасте 22-^5 лет, лечившихся по поводу рака вульвы. Из всего числа пациенток с данной патологией они составили 14%, из них: у 29,3% в анамнезе была лейкоплакия с дисплазией эпителия 2 ст, кондилломатоз - у 12,3%, 41% больных фоновой патологии не имели.

Таким образом, омоложение рака вульвы связано с распространенностью ВПЧ, так как имеет место раннее вступление в половую жизнь юношей и девушек, частая смена половых партнеров, использование оральных контрацептивов, что, как правило, исключает

использование барьерных средств контрацепции и приводит к инфицированию.

Отмечено, что частота инфицирования ВПЧ прямо пропорциональна числу половых партнеров: при наличии одного партнера ВПЧ выявляется у 17,0-21,0% женщин, 5 и более - в 69,0-83,0% случаев (Daistein V., Riethmuller D., Pretet J. et al., 2003). Папилломавирусная инфекция - одно из самых распространенных заболеваний, передающихся половым путем, частота ее в популяции колеблется от 5 до 87,9% (Манухин И.Б. и соавт., 2002). Количество инфицированного этим вирусом населения в мире за последние 10 лет увеличилось более чем в 10 раз. Рак вульвы, ассоциированный с ВПЧ-инфекцией, встречается гораздо чаще у женщин моложе 56 лет (около 75% случаев), чем у пациенток 56 лет и старше (40% случаев) (Hampl М., Sarajuuri Н., Wentzensen N. et al., 2006). Основные типы ВПЧ, обнаруживаемые при поражениях вульвы, влагалища, шейки матки и промежности - 6, 11, 16, 18 (Вагнейчик Г.И., 2012).

Многие исследователи (Bloss et al., 1991; Crum, 1992; Hording et al., 1997 и др.) предполагают два патогенетических варианта развития рака вульвы, один из которых связывают с наличием у пациентки вируса папилломы человека. При этом большинство больных с этим вариантом развития рака вульвы - молодого возраста, опухоль отличается мультифокальным ростом и малым содержанием кератина в ней. Второй вариант патогенеза не связывают с наличием у пациентки вируса папилломы человека. Выявляется он, как правило, у женщин пожилого и старческого возраста и ассоциирован с дистрофическими процессами и длительной иммуносупрессией (Ашрафян Л.А., 2006; Урманчеева А.Ф., 2006; Blossetal., 1991; Crum, 1992; Hordingetal., 1997 и др.).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Неродо, Екатерина Алексеевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аглуллин И.Р., Панов A.B., Сафин И.Р., Ибрагимова Л.Ш. Опыт реконструктивно-пластических оперативных вмешательств в лечении местно-распространенных форм рака вульвы // Материалы VIII Всеросс. Съезда онкологов. Т. II. Вопросы онкологии. - 2013. - Т.59, №3. -С. 691-692.

2. Арчаков А.И., Мохосеев И.М. Модификация белков активными формами кислорода и их распад. // Биохимия. - 1989. - Т. 54, вып. 2.-С. 179-186.

3. Ашрафян Л.А., Харченко Н.В., Киселев В.И. и др. Рак вульвы: этиопатогенетическая концепция. -М.: Молодая гвардия, 2006. - 192 с .

4. Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Басова И.О., Бабаева H.A., Ивашина С.В. Рак вульвы, эндометрия, яичников в постменопаузе: роль инфекционного фактора // Опухоли женской репродуктивной системы. -2007. - №4. - С.72-78.

5. Батырканова Г.К., Макимбетов Э.К., Эмилев И.Э., Макиева К.Б. Эпидемиологические аспекты злокачественных опухолей нижнего гениталь-ного тракта у женщин (обзор) // Вестник КРСУ. - 2006. - Т.6, №2. -С. 56-63.

6. Башмакова М.А., Савичева A.M. Вирусы папилломы человека и их роль в образовании опухолей. - М.: Медкнига; Н. Новгород: Изд-во НГМА, 1999. - 16 с.

7. Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Иммунология злокачественного роста. - Киев: Наука Думка, 2005. - 792 с.

8. Болдырев A.A., Куклей М.Л. Свободные радикалы в нормальном и ишемическом мозге // Нейрохимия. - 1996. -№ 13. - С. 271-278.

9. Бохман Я.В. Злокачественные опухоли вульвы. Руководство по онкогинекологии. - Л.: Медицина, 1989. - Гл: 11. - С. 119-163.

10. Бохман Я.В. Койро М.А., Таджибаева Ю. Злокачественные опухоли вульвы. - 1986. - 160 с.

11. Бохман Я.В., Вишневская Е.Е. Ошибки в онкогинекологичес-кой практике. - Минск: Выш. Школа, 1994. - 287 с.

12. Бохман Я.В., Рыбин Е.П. Полинеоплазия органов репродуктивной системы. - СПб.: НИИО им. Проф. H.H. Петрова, 2001. - 221 с.

13. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. - JL, 1989. - 463 с.

14. Вагнейчик Г.И. Папилломавирусная инфекция наружных половых органов. Новые подходы к диагностике и лечению // Сибирский онкологический журнал. - 2012. - №5. - С. 18-22.

15. Васильков В.Г., Шикунова Л.Г., Келина Н.О., Безручко Н.В. Роль нарушений антиоксидантного статуса организма в формировании синдрома эндогенной интоксикации у больных в токсической и термической стадия перитонита // Анестезиология и реаниматология. -2001,-№6.-С. 31-34.

16. Вишневская Е.Е. Рак вульвы (по материалам РНПЦ ОМР им. H.H. Александрова) // Онкологический журнал. -2008. - Т.2, №3(7). -С.38^2.

17. Владыка A.C., Левицкий Э.Р., Поддубная Л.П., Габриэлян Н. Средние молекулы и проблема эндогенной интоксикации при критических состояниях различной этиологии // Анест. и реанимат. - 1987. - № 2. - С. 37^12.

18. Воробьева Л.И., Галахин В.А. и др. Влияние противоопухолевой терапии на факторы клеточного и гуморального иммунитета у больных опухолями вульвы // Экспериментальная онкология. - 1992. - Т. 14, № 4. - С. 70-73.

19. Воробьева Л.И. Шляхи шдвищения еффективност1 лжувания злояюсних новоутаорень вульви: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. - Киев, 1993.

20. Габриэлян H.H., Липатова В.И. Опыт использования показателей средних молекул в крови для диагностики нефрологических заболеваний у детей // Лаб. дело. - 1984. - № 3. - С. 138-140.

21. Глик Б. Пастернак Дж. Молекулярная биотехнология // Принципы и применение. - М., 2002. - С. 349-368.

22. Горожанская Э.Г. Свободнорадикальное окисление и механизмы антиоксидантной защиты в нормальной клетке и при опухолевых заболеваниях // Клин. лаб. диагн. - 2010. - №6. - С.28^14.

23. Горошинская И. А. Владимирова Л.Ю., Шалашная Е.В., Немашкалова Л.А. Исследование показателей свободнорадикальных процессов и состояния мембран у больных раком молочной железы // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. - 2004. - № 4. - С. 46-51.

24. Горошинская И.А., Голотина Л.Ю., Владимирова Л.Ю. и др. Прогностическое значение показателей состояния мембран и свободнорадикальных процессов в крови онкологических больных // Известия вузов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Спецвыпуск. - 2005. - С. 27-30.

25. Гранов A.M., Винокуров В.Л. Лучевая терапия в онкогинекологии и онкоурологии / Под ред. чл.-кор. РАМН проф. A.M. Гранова, проф. В.Л. Винокурова. - СПб., 2002.

26. Гроссман Ф.Ф., Арштам О.М., Новотельнова Е.Р. Лечение лучистой энергией женских наружных половых органов // Вестник рентгенологии и радиологии. - 1956. - № 5. - С. 16-20.

27. Грызунов Ю.А., Добрецов Г.Е. Альбумин сыворотки крови в клинической медицине. - М.: ИРИУС, 1994.

28. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2006 г. - М.: Вестн. РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - Т. 19, прил. 1.

29. Демченко Т.А., Джагинян А.И. Метод количественной оценки макрофагов в клинической иммунологии // Иммунология. - 1981. - №4. -С. 83-85.

30. Денисов О.В., Волкова И.А. Общая и эффективная

концентрация альбумина как метод оценки эндогенной интоксикации // Клин. лаб. диагностика. - 1999. -№ 9. - С. 18-19.

31. Дикарева E.JL, Ширинкин В.Б. Реконструктивно-пластические операции при злокачественных новообразованиях вульвы // Рос. конф. по онкогинекологии (тезисы докладов). - М., 2009. - С. 8-9.

32. Дильман В.М. Старение, климакс, рак. - JL: Медицина, 1968.

33. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. - Л., 1983.

34. Дубинина Е.Е., Шугалей И.В. Окислительная модификация белков // Успехи современной биологии. - 1993. - Т. 113, вып.1. - С.71-81.

35. Дубинина Е.Е., Бурмистров С.О., Ходов Д.А., Поротов И.С. Окислительная модификация белков сыворотки крови человека. Методы ее определения // Вопр. мед. химии. - 1995. - Т. 41, № 1. - С. 24-26.

36. Евстигнеева Н.П. Экспрессия онкобелка Е7 у пациенток с урогенитальной папиллома-вирусной инфекцией // Рос. журн. кожных и венер. болезней. - 2006. - № 2. - С. 4-6.

37. Евстигнеева Н.П., Кузнецова Ю.Н. Современные аспекты эпидемиологиии диагностики латентной папилломавирусной инфекции урогенитального тракта (обзор литературы) // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. - 2009. -№3. - С.81-88.

38. Егорова Е.С., Черенков В.Г., Александрова И.В. и др. Новые технологии и реконструктивные операции в лечении вульварных дисплазий и рака вульвы // Материалы VIII Всеросс. Съезда онкологов. Том II. Вопросы онкологии. - 2013. -Т.59, №3. - С. 718-719.

39. Жаров A.B., Котляров Е.В. Диагностика рака вульвы // Акушерство и гинекол. - 1996. - № 3. - С. 43-46.

40. Жаров A.B., Важенин A.B. Оптимизация лечения больных раком вульвы. - Челябинск, 2005. - 131 с.

41. Жаров A.B. Хирургическое лечение больных раком вульвы // Практическая онкология. - 2006. - Т.7, №4, - С. 205-207.

42. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты. - МАИК "Наука Интерпериодика", 2001. - 343 с.

43. Зубрихина Г.Н., Давыдова Т.В., Кулагин В.И. и др. Влияние диквертина на интенсивность процесса перекисного окисления липидов у больных сахарным диабетом при лечении грибкового поражения ногтей // Клин. лаб. диагностика. - 2003. - № 4. - С. 11-13.

44. Киселев В.И., Дмитриев Г.А., Кубанова A.A. Взаимосвязь вирусных инфекций, передаваемых половым путем, и онкологических заболеваний урогенитального тракта // ИППП - 2000. - №6. - С.20-22.

45. Киселев В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. - М.: Димитрейд График Групп, 2004. - 184 с.

46. Киселев Ф.Л. Вирусы папиллом человека как этиологический фактор рака шейки матки: значение для практики здравоохранения // Вопросы вирусологии. - 1997. -№6. - С.248-251.

47. Киселев Ф.Л. Вирус ассоциированные опухоли человека: Рак шейки матки и вирус папилломы // Биохимия. - 2000. - №1. - С.79-91.

48. Князева М.В., Павлова Т.Д., Карташов С.М. Перекисное окисление липидов, антиоксидантная система - связь с метаболической активностью опухоли и прогнозом течения рака яичников // Экспер. Онкол. - 2000. - Т.22 (Прилож). - С.280.

49. Козлова A.B. Лучевая терапия злокачественных опухолей. -БВП. -М.: Медицина, 1976.

50. Койро М.А. Рак женских наружных половых органов // Злокачественные опухоли. - М.: Медицина, 1962. - С. 491-512.

51. Койро М.А. Рекомендации по лечению рака наружных половых органов. - Л.: Медицина. 1966.

52. Колб В.Г., Камышников B.C. Справочник по клинической химии. - Минск, 1982. - 326 с.

53. Коломиец Л.А., Уразова Л.Н. Генитальная папилломавирусная

инфекция и рак шейки матки. - Томск, 2002. - С. 12-15.

54. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г., Токарев В.Е. Метод определения активности каталазы // Лаб. дело. - 1988. - № 1. - С. 16-19.

55. Кривец H.A., Позднякова А.П. Предрак и рак вульвы. - Алма-Ата: Казахстан, 1999. -175 с.

56. Крикунова Л.И, Мардынский Ю.С. Лучевое и химиотерапевти-ческое лечение рака вульвы // Практонкол. - 2006. - №7 (4). - С. 216-226.

57. Кузнецова Ю.Н. Латентная папиллома-вирусная инфекция урогенитального тракта женщин, обусловленная ВПЧ 16-го и 18-го типов. Варианты течения, тактика ведения: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. -Екатеринбург, 2003. - 22 с.

58. Кузнецов В.В., Мехтиев В.Н., Коржевская Е.В. и др. Рак вульвы: факторы прогноза, лечение // Современная онкология. - 2000. -Т.2, № 2. -С. 37-39.

59. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикаль-ные процессы в норме и при патологических состояниях. - М. 2001. - 78 с.

60. Лопухин Ю.М., Добрецова Г.Е., Грызунов Ю.А. Конформа-ционные изменения альбумина: новый тип реакций на патологический процесс // Бюллетень эксперим. биол. и мед. - 2000. - Т. 130, № 7. - С.4-9.

61. Горожанская Э.Г. Свободнорадикальное окисление и механизмы антиоксидантной защиты в нормальной клетке и при опухолевых заболеваниях // Клиническая лабораторная диагностика. -2010.-№6.-С. 28-44.

62. Лущак В.И. Окислительный стресс и механизмы защиты от него у бактерий. Обзор. // Биохимия. - 2001. - Т.66, вып.5. - С. 592-609.

63. Лю М.Б., Подобен И.С., Едыгенова А.К., Лю Б.Н. Активные формы кислорода и пероксигенация в инвазии и метастазировании неоплазм // Успехи современной биологии. - 2004. - Т. 124, № 4. - С. 329-341.

64. Маеда X., Акаике Т. Оксид азота и кислородные радикалы при

инфекции, воспалении и раке // Биохимия. - 1998. - Т. 63, вып. 7. - С. 1007-1019.

65. Малахова М.Я. Эндогенная интоксикация как отражение компенсаторной перестройки обменных процессов в организме // Эфферентная терапия. - 2000. - Т.6, № 4. - С. 3-14.

66. Малышев JI.K. Диагностика и лечение крауроза вульвы. Учебное пособие. - Л., 1988, - 20 с.

67. Макимбетов Э.К. и др. Эпидемиологические аспекты злокачественных опухолей нижнего генитального тракта у женщин (обзор) // Вестник КРСУ. - Бишкек, 2006. - Т.6, №2. - С.56-63.

68. Мандельштам А.Э. Злокачественные опухоли наружных половых органов у женщин // Клиника злокачественных опухолей. -Харьков, 1930.-№2.-С. 165-177.

69. Манухин И.Б., Кондриков Н.И., Крапошина Т.П. Заболевания наружных половых органов у женщин: руководство для врачей. - М.: МИА, 2002. - 303 е., 16 с. ил.

70. Матвеев С.Б., Спиридонова Т.Г., Клычникова Е.В. и др. Критерии оценки эндогенной интоксикации при ожоговой травме // Клин, лаб. диагностика. - 2003. - № 10. - С. 52-53.

71. Мельник И.А., Барановский П.В., Нестеренко Л.И. Новый способ оценки транспортной функции сывороточного альбумина // Лаб. дело. - 1985. - № 4. - С. 202-204.

72. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике. - М., 1987. - 292 с.

73. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Ланкин В.З., Бондарь И.А., Труфакин В.А. Окислительный стресс: Патологические состояния и заболевания. - APTA, 2008. - 284 с.

74. Мерабишвили В.М. Выживаемость онкологических больных. -СПб.: ИПК БИОНТ, 2006. - 438 с.

75. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки

матки. -М.: Аэрографмедиа, 2001.

76. Моин В.П. Простой и специфический метод определения активности глутатионпероксидазы в эритроцитах // Лаб. дело. - 1986. -№12.-С. 724.

77. Наумов М.М., Чернецова Л.Ф., Зотов П.Б. Влияние гипохлорита натрия на некоторые показатели синдрома эндогенной интоксикации и иммунитета у больных распространенным раком легкого // Онкология: теория и практика. - 2004. - № 1. - С. 6-10

78. Неродо Г.А., Сидоренко Ю.С. Эндолимфатическая полихимиотерапия в комплексном лечении рака вульвы // Актуальные вопр. онкологии. - Барнаул, 1992. - С. 170-172.

79. Неродо Г.А. Возможности улучшения результатов лечения больных раком вульвы // Материалы 1 съезда онкологов стран СНГ. - М., 1996.-4.2.-С. 466.

80. Неродо Г.А. Органосохраняющие операции у больных раком вульвы // Материалы 1 съезда онкологов стран СНГ. - М., 1996. - 4.2. -С. 466.

81. Неродо Г.А., Мироненко Т.В., Тютюнова A.M., Иммуно-взаимоотношения у больных раком вульвы // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2010. - №1. - С.78.

82. Новицкий В.В., Степовая Е.А., Гольдберг В.Е., Колосова М.В. Структурно-метаболический статус и функциональное состояние эритроцитов у онкологических больных // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2000. - № 1-2. - С. 80.

83. Новицкий В.В., Рязанцева Н.В., Степовая Е.А. и соавт. Молекулярные нарушения мембраны эритроцитов при патологии разного генеза являются типовой реакцией организма: контуры проблемы // Бюлл. сибирской медицины. - 2006. -№ 2. - С. 62-69.

84. Новожилов М.В. Оптимизация лучевого компонента в лечении больных местнораспространенным раком вульвы: Автореф. дис. ... канд.

мед. наук. - М., 2004. - 38 с.

85. Паплиян Н.П. Опыт лучевого и комбинированного лечения рака наружных половых органов у женщин // Вопр. онкологии. - 1961. -Т.7, №7. - С. 58-63.

86. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. - М., 2010. - 523 с.

87. Пушкарев В.А., Мазитов И.М., Хуснутдинов Ш.М. Анализ клинического течения рака вульвы // Медицинский вестник Башкортостана. - 2012. - Т.7, № 2. - С. 87-90.

88. Писарева Л.Ф., Мельник A.A., Одинцова И.Н., Мартынова H.A. Рак репродуктивных органов: эпидемиология, факторы риска. Обзор. // Сибирский онкологический журнал. - 2003. - № 1. - С. 56-71.

89. Приходько Е.В. Особенности течения злокачественных опухолей вульвы у больных репродуктивного возраста // Фундаментальные исследования. - 2004. - №2. - С. 149.

90. Сагакянц А.Б. Биохимические механизмы протекторного действия сывороточного альбумина, нитроглицерина и протимозина альфа при гипокинетическом и вестибулярном воздействиях: Автореф. дис. ... канд. биол. наук. - Ростов-на-Дону, 2003. - 22 с.

91. Сапожников С.П. Лузикова Е.М., Московская О.И. Общая и медицинская генетика: учеб. пособие. - Чебоксары: Изд-во Чуваш, университета, 2008. - 195 с.

92. Сидоренко Ю.С., Неродо Г.А. Оптимизация методов лечения рака вульвы. - Ростов н/Д.: Изд-во Рост. пед. университета, 1997. - 384 с.

93. Сидоренко Ю.С., Неродо Г.А. Применение эндолимфатичес-кой полихимиотерапии в лечении рака вульвы // Вопросы организации противораковой борьбы, диагностики и лечения злокачественных опухолей. - Ашхабад, 1985. - С.175-177.

94. Сидорик Е.П., Баглей Е.А., Данко М.И. Биохемилюминесцен-ция клеток при опухолевом росте. - Киев, 1989. - 220 с.

95. Стальная И.Д., Горешвили Т.Г. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты // Современные методы в биохимии. -М., 1977. - С. 66-68.

96. Степовая Е.А., Новицкий В.В., Гольдберг В.Е. и др. Особенности состояния мембран и метаболизма эритроцитов у больных раком легкого // Вопросы онкологии. - 2004. - Т.50, № 1. - С. 63-67.

97. Сухих Г.Т., Матвеева Н.К., Аполихина И.А. и др. Показатели иммунитета у больных с папиллома-вирусной инфекцией гениталий // Акушерство и гинекол. - 2000. - № 2. - С. 35-37.

98. Турчак A.B. Рецидивы рака вульвы и результаты их терапии (20-летний опыт). // Онкология. - 2009. - Т. 11, №4. - С. 312-313.

99. Таджибаева Ю.Т. Лечение больных раком вульвы // Мед. Журн. Узбекистана. - 1990. - №6. - С. 46^19.

100. Титова В.А., Харченко Н.В., Столярова И.В. Автоматизированная лучевая терапия рака органов женской половой системы. - М., 2006.

101. Уйманов В.А. Внутритканевая гамма-терапия в сочетанном лучевом и комбинированном лечении больных раком вульвы: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. -М., 1997.

102. Уракова Т.Ю., Лысенкова Н.С. Эндогенная интоксикация и адаптационные возможности пациентов с ожирением // Междунар. журн. приклад, и фундам. исслед. - 2009. - №5. - С.39-45.

103. Урманчеева А.Ф. Эпидемиология рака вульвы. Факторы риска и прогноза // Практическая онкология. - 2006. - №7(4). - С. 189-196.

104. Франк Г.А. Рецидив злокачественной опухоли: понятие, сущность, терминология // Рос онкол. Журн. - 2006. - №3. - С. 2-7.

105. Фримель X. Иммунологические методы. - М., 1987. - 456 с.

106. Фролова О.И., Торопыгин П.Ю., Платицын В.А. и др. Мембранные маркеры неблагоприятного прогноза у больных острыми лейкозами // Науч. вестн. Тюмен. мед. акад. - 2002. - № 3. - С. 80-85.

107. Хаитов P.M. и др. Иммунология. Медицина. - М., 2000. - 432 с.

174

108. Худякова М.А., Хаджимба А.В., Данелян К.Г. и др. Факторы риска метастазирования рака вульвы в паховые лимфатические узлы // Сибирский онкологический журнал. - 2009. Приложение № 1. - С.210-211.

109. Черенков В.Г. и др. Рак вульвы: патогенетические варианты, диагностика, лечение, пластические операции // Гинекология. - 2010. -№4. - С.78-82.

110. Шалашная Е.В., Горошинская И.А., Неродо Г.А. и др. Исследование влияния химиопрепаратов на уровень эндогенной интоксикации, интенсивность свободнорадикального окисления и мембранный аппарат клеток крови больных с рецидивами рака шейки матки в опытах in vitro // Сибирский онкологический журнал. - 2008. -Т.26, № 2. - С. 50-54.

111. Шестаков В.А., Бойчевская Н.О., Шерстнев М.П. Хемилюми-несценция плазмы крови в присутствии перекиси водорода // Вопр. мед. химии. - 1979. - Т. 25, вып. 2. - С. 132-137.

112. Эмануэль Н.М. Кинетика экспериментальных опухолевых процессов. - М., 1977. - 419 с.

113. Al-Ghamdi A., Freedman D. et al. Vulvar squamous cell carcinoma in young women: a clinicopatologic study of 21 cases // Gynecol Oncol. - 2002. 84:94-101.

114. Ате Ван дер Зее. Современное лечение рака вульвы // Практическая онкология. - 2009. - №10(2). - С.84-85.

115. Bogliatto F., Micheletti L., Ghiringhello В., Privitera S., Preti M. The role of some immunohistochemical markers in predicting vulvar lichen planus carcinogenesis // Тез. [16 World Congress of International Society for the Study of Vulvovaginal Disease, Sintra, Sept. 30-0ct. 4, 2001]. J. Reprod. Med. - 2002. - Vol. 47, № 9. - P. 736-737.

116. Boyce J, Fruchter RG, Kasammbilides E, et al.Prognostic factorsin carcinoma of the vulva // Gynecol. Oncol. - 1985; 20: 364-77.

117. Brandl K., Schneider W. Versuchs weiselo kalezytostatische

Behandlung des VulvakarzinomsmitVinblastin // Krebsarzt. -1967. - P. 385-390.

118. Burger MPM, Hollema H, Bouma J. The side of groin node metastases in unilateral vulvar carcinoma // Int J Gynecol Cancer. - 1996; 6:318-2322.

119. Cavanagh D, Hoffman MS. Controversies in the management of vulvar carcinoma // Br J Obstet Gynaecol. - 1996; 103:293-300.

120. Choo Y.C. Invasive squamous carcinoma of the vulvar in young patients//Gynecol Oncol.-1982.-№13.-P. 158-164.

121. Christophersen W, Herbert J, Buchsbaum MD, Voet R, Litschitz S. Radical vulvectomy and bilateral groin lymphadenectomy utilizing separate groin incisions: report of a case with recurrence in the intervening skin bridge // Gynecol. Oncol. - 1985; 21:247-51.

122. Chung Hua Fu Ko Tsa Chih. Controversies in the management of vulva carcinoma // Br J Obst Gyn. - 1996; 103: 293-300.

123. Clark T.J., Herod J.J.O., Kehoe S., Luesley D.M. The development of invasive vulvar cancer in a patient with Job's syndrome, a rare immunodeficient condition // Brit. J. Obstet. and Gynaecol. - 1998. - Vol. 105, № 4. - P. 468-470.

124. Curry SL, Wharton JT, Rutledge F. Positive lumph nodes in the vulvar squamous carcinoma // Gynecol. Oncol. - 1980; 9:63.

125. Dal stein V., Riethmuller D., Pretet J. et al. Persistence and load of high-risk HPV are predictors for development of highgradecervical lesions: a longitudinal French cohort study // Int. J. Cancer. - 2003. - Vol. 106, № 3. -P. 396-403.

126. De Hullu JA, Hollema H, Lolkema S, Boezen M, Bonstra H, Burger MP et al. Vulvar carcinoma: the price of less radical surgery // Cancer. - 2002; 95:2331-8.

127. De Vuyst H. Prevalence and type distribution of human papillomavirus in carcinoma and intraepithelial neoplasia of the vulva, vagina and anus: A meta-analysis // Int. J. Cancer. - 2009. - Vol. 124 (7). - P. 1626-1636.

128. DeCicco C., Sideri M., Bartolomei M., Grana C., Trifiro G., Prisco C., Maggioni A., Mangioni C., Paganelli G. Sentinel node biopsy can avoid complete groin dissection in early vulvar cancer // Pap. Congr. Eur. Assoc. Nucl. Med., Barcelona, 9-13 Oct., 1999. Eur. J. Nucl. Med. - 1999. 26, N 9, P. 996.

129. DeFrenza N., Falgo G. Carcinoma della vulva: Chirurgia conservativa oradicale // G. ital. oncol. - 1996. - Vol. 16, № 2. - P. 69-71.

130. DiSaia P.J., Creasman W.T., Rich W.M. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1979. - № 133. - P. 825-830.

131. Dods D., Symonds R.P., Deehan C. et al. Comparison of CRE &

jL

LQ Models in Gynecological Brachytherapy // 8 International Brachytherapy Conference. - Nice, 1995.-P. 144.

132. Eifel PJ, Morris M, Burke TW et al. Prolonged continuous infusion cisplatin and 5-fluorouracil with radiation for locally advanced carcinoma of the vulva//Gynecol. Oncol. - 1995; 59 (1):51—6.

133. Ericksson E, Eldh J, Peterson LE. Surgical treatment of carcinoma of the clitoris // Gynecol. Oncol. - 1984; 17:291.

134. Franklin EW, Rutledge FD. Epidemiology of epidermoid carcinoma of the vulva // Obstet Gynecol. - 1972. - №39. - P. 165-172.

135. Frommel T.O., Zarling E.J. Chronic inflammation and cancer. Potential role of Bcl-2 gene family members as regulators of cellular antioxidant status // Med. Hypotheses. - 1999. - №.1. - P.27-30.

136. Greenlee RT, Hill-Harmon MB, Murray T, Thun M. Cancer statistics, 2001 //CA Cancer J Clin.-2001. - №51. - P. 15-36.

137. Griffiths H.R. Antioxidant and protein oxidation // Free Radic. Res. -2000.-Vol. 33.-P. 47-58

138. Hacker NF. Vulvar cancer. In: Berek JS, Hacker NF, editors. Practical Gynecologic Oncology. 3rd ed. Baltimore: Williams and Wilkins; 2000.-P. 553-96.

139. Hampl M., Sarajuuri H., Wentzensen N. et al. Effect of Human Papillomavirus Vaccines on Vulvar, Vaginal and Anal Intraepithelial Lesions

and Vulvar Cancer // Obstetr. Gynecol. - 2006. - Vol. 108 (106). - P. 1361— 1368.

140. Heaps J.M., Fu Y.S., Montz F.J., Hacker N.F., Berek JSI. Surgical-patologic variables predictive of local reccurence inscuamous cell carcinoma of the vulva // Gynecol. Oncol. - 1990;38:309-314.

141. Helm CW, Hatch K, Austin JM, Partridge EE, Soong SJ, Elder JE, et al. A matched comparison of single and triple incision techniques for the surgical treatment of carcinoma of the vulva // Gynecol. Oncol. - 1992; 46:150-6.

142. Hernandez-Hernandez A., Rodriguez M.C., Lopez-Revuelta A. et al. Alterations in erythrocyte membrane protein composition in advanced non-small cell lung cancer // Blood Cells Mol. Dis. - 2006. - Vol.36. - P.355-363.

143. Hoffmann G., Casper F., Weikel W., Kummerle T., Pollow B., Schaffrath M., Hoffman M., Pollow K. Untersuchungenzu p53, UPA, PAI-1 und Ki-67 beim Vulvakarzinom // Zbl. Gynakol. - 1999. - Vol. 121, №10. - P. 473478.

144. Homesley H.D. Management of vulvar cancer: [Pap] Amer. Cancer Soc. Nat. Conf. Gynecol. Cancers, Washington, D.C, Apr. 6-8, 1995 // Cancer. -1995. - Vol. 76, № 10, Suppl. - P. 2159-2170.

145. Homesley H.D. Bundy B.N., Sedlis A. et al. Prognostic factors for groin node metastasis in s'guamous cell carcinoma of the vulva (a Gynecolgic Oncology Group study) // Gynecol. Oncol. - 1993. - Vol.49, №3. - P.279-283.

146. Hopkins MP, Reid GC, Morley GW. The surgical management of recurrent squamous cell carcinoma of the vulva // Obstet. Gynecol. - 1990; 75:1001-5.

147. Iversen T., Aalders J.G., Christensen A., Kolstad P. Squamous cell carcinoma of the vulva: a review of 424 patients 1956-1974 // Gynecol. Oncol. - 1980. - Vol. 9, №3. - P. 271-279.

148. Jondal M., Holm G., Wigzell H. Surface markers of human T- and B-lymphocytes. A large population of lymphocytes forming nonimmune rosettes with sheep red cells // J. exp. Med. - 1972. - Vol. 136. - P. 207-222.

149. Jones Ronald W., Joura Elmar A. Analyzing prior clinical events at presentation in 102 women with vulvar carcinoma: Evidence of diagnostic delays // J. Reprod. Med. - 1999. - Vol. 44, № 9. - P. 766-768.

150. Katz A., Eifel P.J., Jhingran A., Levenback C.F. The role of radiation therapy in preventing regional recurrences of invasive squamous cell carcinoma of the vulva // Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. - 2003. -Vol. 57. -P.409-418.

151. Koh W.J., Wallace H.J., Greer B.E. et al. Combined radiotherapy and chemotherapy in the management of local regionally advanced vulvar cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1993. - Vol. 26 (5). - P. 809-816.

152. Lee J.M., Yanagawa J., Peebles K.A. et al. Inflammation in lung carcinogenesis: new targets for lung cancer chemoprevention and treatment // Crit. Rev.Oncol. Hematol. - 2008. - Vol. 66. - P. 208-217.

153. Levenback C.L. How safe is sentinel lymph node biopsy in patients with vulvar cancer? // J. Clin. Oncol., in press.

154. Lin JY, DuBeshter B, Angel C, Dvoretsky PM. Morbidity and recurrence with modifications of radical vulvectomy and groin dissections // Gynecol. Oncol. - 1992; 47:80-6.

155. Lindeque B.G., Nel A.E., du Toil G.P. Immune deficiency and invasive carcinoma of the vulva in a young woman: A case report // Gynecological Oncology. - 1987. - Vol. 26, № 1. - P. 112-118.

156. Mayerhofer Klaus, Hefler Lukas, Schindl Monika, Concin Nicole, FrischmuthKatrin, LeodolterSepp, Zeillinger Robert, Reinthaller Alexander, Kainz Christian. P53 antibody response in patients with vulvar cancer // Anticancer Res. - 1999. - Vol. 19, № 3b. - P. 2323-2326.

157. Messing MJ, Gallup DG. Carcinoma of the vulva in young women //Obstet. Gynecol. - 1995. - №86. - P. 51-54.

158. Miller B, Morris M, Levenback C., et al. Pelvic exenteration for primary and recurrent vulvar cancer // Gynecol. Oncol. - 1995; 58:202-205.

159. Misra H.P., Fridovich I. The role of superoxide anion in the

autooxidation of epinephrine and simple assay for SOD // J. Biol. Chem. - 1972. -Vol. 247.-P. 3170-3175.

160. Morgan D, Pecoraro G, Rosenberg I. et al. Human papillomavirus type 6b DNA required for initiation but not maintenance of transformation of CI27 mouse cells // J Virol. - 1990;64:969-976.

161. Oonk M.N., de Hullu J.A. et al. The value of routine follow-up in patients treated for carcinoma of the vulva // Cancer. - 2003;98:2624-2629.

162. Paladini D., Cross P. et al. Prognostic signficans of lymph node variables in squamous cell carcinoma of vulva // Cancer. - 1994. - Vol. 72. - P. 2491-2496.

163. Pekkola H.K., Kulmala J., Grenmat R. Carboplatin-radiatio interaction in squamous cell carcinoma cell lines // Archive of Otolaryngology. Head and Neak Surgery. - 1992.-№ 118. - P. 1312-1315.

164. Piura B, Masotina A, Murdoch J, et al. Recurrent squamous cell carcinoma of the vulva: a study of 73 cases // Gynecol. Oncol. - 1993; 48:189-95.

165. Piura B., Rabinovich A., Cohen Y., Friger M., Glezerman M. Squamous cell carcinoma of the vulva in the South of Israel: A study of 50 cases //J. Surg. Oncol. - 1998.-Vol. 67, №3,-P. 174-181.

166. Podratz KC, Symmonds RE, Taylor WF et al. Carcinoma of the vulva: analysis of treatment and survival // Obstet. - 1983; 6:63.

167. Preti M, Micheletti L, CondelloV, Biolcati M, Bogliatto B, Chieppa P, Massobrio M. Morbidity following radical vulvar surgery and inguinofemoral node dissection // Te3.[16 World Congress of International Society for the Study of Vulvovaginal Disease, Sintra, Sept., 30- Okt.,4, 2001]. J. Reprod. Med. -2002. - Vol. 47, № 9. - P. 732-733.

168. Preti M, Ronco G, Ghiringhello B, Micheletti L. Recurrent squamous cell carcinoma of the vulva: clinicopathologic determinants identifying low risk patients // Cancer. - 2000; 88:1869-1876.

169. Raso J., Manas P., Pagan R., Sala F.J. Influence of different factors on the output power transferred into medium by ultrasound // Ultrasonics

Sonochemistry. - 1999. - №5. - P.157-162.

170. Ray G., Husain S.A. Oxidants, antioxidants and carcinogenesis // Indian J. Exp. Biol. 2002. V. 40. N 11. P. 1213-1232.

171. Ross M.J, Ehrmann R.L. Histological prognosticators in stage I carcinoma of the vulva // Obstet.Gynecol.1987 Vol.70.P.774-784

172. Rouzier R., Haddad B,Dubernard G et al. Inguinofemoral dissection for carcinoma of the vulva: effect of modifications of extent and technique on morbidity and survival // J Am Coll Surg. - 2003; 196:442^150.

173. Rowley КС, Gallion HH, Donaldson ES, van Nagell JR, Higgins RV, Powell DE, et al. Prognostic factors in early vulvar cancer // Gynecol. Oncol. - 1988; 31:43-9.

174. Russell A.H. et al. Synchronous radiation and cytotoxic chemotherapy for locally advanced or recurrent squamous cancer of the vulva // Gynecol. Oncol. - 1992; 47:14.

175. Rutledge F.N., Mitchell M.F. et al. Prognostic indicators for invasive carcinoma of the vulva // Ginecol. Oncol. - 1991;42:239.

176. Simonsen E. Treatment of recurrent squamous cell carcinoma of the vulva // Acta Radiol Oncol. - 1984;23:345.

177. Stadman E.R. Metal ion - catalyzed oxidation of proteins: biochemical mechanism and biological consequences // Free Radical Biol. Med. - 1990.-Vol.9.-P.315-325.

178. Stehman FB, Bundy BN, Ball H, Clarke-Pearson Dl. Sites of failure and times to failure in carcinoma of the vulva treated conservatively: Gynecologic Oncology Group study // Am J Obstet Gynecol. - 1996; 174:1128-32.

179. Sznurkowski J, Emerich J. Characteristic features of recurrences of squamous cell carcinoma of the vulva // Ginekol Pol. - 2010; 81:12-9.

180. Sznurkowski J.J., Zawrocki A., Emerich J. Рак вульвы: современные подходы к лечению // Медицинские аспекты здоровья женщины.-2011.-№5.-С. 65-70.

181. Tamura Nozomi, Aoki Yoichi, Fujita Kazuyuki, Tanaka Kenichi

181

Stage IVa squamous cell carcinoma of the vulva managed with primary chemoradiation // Int. J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol.10, № 2. - P. 148-151.

182. Taussing F.G. Cancer of the vulva: An analisis of 155 cases: 19111940 // Am. J. Obsted. Gynecol. - 1949. - Vol.40. - P.764-779.

183. Tilmans AS, Sutton GP, Look KY, et al. Recurrent squamous carcinoma of the vulva // Am J Obstet Gynecol. - 1992; 167:1383.

184. Van der Zee A.G.J., Oonk M.H., De Hullu J.A., Ansink A.C., Vergote I., Verheijen R.H., Maggioni A., Gaarenstroom K.N., Baldwin P.J., Van Dorst E.B., Van der Velden J., Hermans R.H., van der Putten H., Drouin P., Schneider A., Sluiter W.J. Entinel node dissection is safe in the treatment of early stage vulvar cancer // J. Clin. Oncol., in press.

185. Von Krong G. Management of anogenital warts (condylomata acuminata) // Eur. Dermatol. - 2001. - Vol. 11 (6). - P. 598-603.

186. Way S. Carcinoma of the vulva // Am J Obstet Gynecol. - 1960; 79:692-7.

187. Way S. The anatomy of the lymphatic drainage of the vulva and its influence on radical operation for carcinoma // Ann R Coll Surg Engl. - 1948; 3:187-209.

188. Wieland U., Pfister H. Molecular diagnosis of persistent human papilloma virus infections // Intervirology. - 1996. - Vol. 39. - P. 145-157.

189. Woolderink JM, Bock GH, Hullu JA, et al. Patterns of frequency of recurrences of squamous cell carcinoma of the vulva // Gynecologic Oncology. -2006; 103:293-299.

190. Zarcone R., Mainini G., Carfora E., Cardone A. Current etiopathogenetic views in vulvar cancer // Panminerva med. - 1997. - Vol. 39, № 1. - P. 30-34.

/