Особенности клинико-иммунологической характеристики вторичной иммунной недостаточности пожилых людей и перспективы иммуномодулирующей терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Мастернак, Юлия Анатольевна

• Мастернак, Юлия Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мастернак, Юлия Анатольевна

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

1. Обзор литературы

1.1. Медико-социальные аспекты формирования иммунопатологических состояний у лиц пожилого и старческого возраста

1.2. Особенности функционирования иммунной системы при старении

1.3. Проблемы лечения и профилактики иммунодефицитных состояний у лиц пожилого и старческого возраста

2. Материалы и методы исследования

2.1. Характеристика обследованных групп

2.2. Скрининг анкетирование пациентов пожилого и старческого возраста

2.3. Клинико-лабораторные методы обследования

2.4. Иммунологические методы обследования.

2.5. Аллергологические методы обследования

2.6. Статистические методы обработки полученных результатов

3. Результаты собственных исследований

3.1. Возрастная динамика показателей иммунного статуса у лиц молодого и зрелого возраста

3.2. Анализ скрининг анкет для долабораторного выявления иммунной недостаточности у лиц пожилого и старческого возраста.

3.3. Результаты аллергологического обследования пациентов пожилого и старческого возраста

3.4. Особенности показателей иммунного статуса у лиц пожилого и старческого возраста

3.5. Оценка влияния Полиоксидония на показатели иммунного статуса пациентов пожилого и старческого возраста с клиническими проявлениями вторичной иммунной недостаточности

3.6. Оценка безопасности применения Полиоксидония и возможности превентивного использования препарата для снижения заболеваемости пациентов пожилого и старческого возраста с клиническими проявлениями ВИН----------------------------------------------------------------------------------------\

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности клинико-иммунологической характеристики вторичной иммунной недостаточности пожилых людей и перспективы иммуномодулирующей терапии»

Актуальность проблемы

В настоящее время возрастает значимость исследований по изучению особенностей функционирования иммунной системы у пожилых людей, представляющих наиболее быстро растущую часть населения. В России уже более 20% людей составляют лица пенсионного возраста.

Физиологическое старение - это сложный процесс, в котором принимают участие различные регуляторные механизмы, определяющие внутреннее состояние гомеостаза, реализующиеся посредством координированной деятельности нервной, эндокринной, иммунной и других систем организма и меняющиеся на протяжении жизни, чтобы поддерживать состояние внутренней среды. Происходящие в процессе старения возрастные изменения затрагивают почти все физиологические системы организма, в том числе и иммунную систему. Изменения на уровне органа отражают функциональные изменения на клеточном уровне, старение сопровождается постепенной атрофией тканей, разрастанием соединительнотканных элементов, снижаются функции различных органов, их резервные возможности и способность к адаптации [10, 44].

Иммунологические проблемы, связанные со старением, аутоиммунными расстройствами и рядом других патологий, участие в которых иммунной системы бесспорно, позволяют рассматривать ее как равноправную среди других систем организма. При старении иммунной системы важны не только изменения в количестве лимфоидных клеток, но и нарушения рецепторного аппарата, экспрессии рецепторов, отвечающих за межклеточные взаимодействия, продукции цитокинов и их рецепторов [74,79, 107, 131, 126].

Сведения об особенностях параметров иммунного статуса у лиц старше 60 лет весьма противоречивы, что возможно связано со значительными колебаниями показателей иммунного статуса у пожилых людей, особенно при наличии соматической патологии. Представляет интерес выявление взаимосвязи возрастных изменений показателей иммунного статуса с наличием клинических проявлений вторичной иммунной недостаточности.

Известно, что возрастная инволюция лимфоидной ткани, ее замещение соединительной, жировой тканями начинается в детском и подростковом возрасте, что является одной из закономерностей развития иммунной системы. Возрастные изменения иммунной системы проявляются в течение всей жизни человека. Из данных литературы следует, что у людей 60 лет и старше наблюдаются различные изменения параметров иммунного статуса, касающиеся, прежде всего изменений численности Т- и В-лимфоцитов, уровня сывороточных иммуноглобулинов. Однако неясно, с какого же возраста начинают отмечаться возрастные изменения показателей иммунного статуса, которые косвенно свидетельствуют о происходящих изменениях в иммунной системе.

Поэтому было интересно не только изучить особенности показателей иммунного статуса у лиц пожилого и старческого возраста, но и исследовать возрастную динамику этих же показателей у лиц молодого и зрелого возраста.

Возможность развития проявлений вторичной иммунной недостаточности (ВИН) у пожилых людей настоятельно выдвигает проблему изучения перспектив применения иммуномодулирующей терапии для контроля за нарушенными функциями иммунной системы и профилактики обострений хронических воспалительных заболеваний и сопутствующих соматических болезней.

Выбор препарата для проведения иммуннокорригирующей терапии у лиц пожилого возраста определили данные о широком спектре действия и эффективном применении в комплексном лечении вторичных иммунодефицитных состояний иммуномодулятора Полиоксидония. Препарат обладает иммуномодулирующим действием, увеличивает резистентность организма в отношении локальных и генерализованных инфекций. Наряду с иммуномодулирующим действием, Полиоксидоний обладает выраженной детоксикационной и антиоксидантной активностью, которая определяется структурой и высокомолекулярной природой препарата.

Лекарственная форма препарата Полиоксидония для парентерального введения разрешена к применению с 1996 года (per. номер 96/302/9, ФС 42-3906-00). Опыт применения препарата показал его высокую клиническую эффективность [18, 19, 23, 31] при хронических, рецидивирующих, вялотекущих инфекционно-воспалительных процессах кожи и мягких тканей, бронхо-легочного аппарата, желудочно-кишечного и урогенитального тракта, а также в лечении острых бактериальных и вирусных инфекций.

Однако в большинстве проведенных ранее исследований показана эффективность Полиоксидония у лиц молодого и зрелого возраста. Опыт успешного применения препарата у пожилых людей ограничен.

Основные сведения об эффективном применении Полиоксидония получены при его внутримышечном введении. Выпуск новой лекарственной формы (ректальные суппозитории, рег.номер 2000/90/3) открыл возможность более широкого и удобного, особенно для пожилых людей, использования препарата. Вместе с тем, применение этой формы у пожилых людей с нарушениями нормального функционирования слизистой может быть проблематичным. Ввиду этого представлялось важным сравнить эффективность применения Полиоксидония у лиц пожилого и старческого возраста при двух путях введения препарата.

Достаточно часто при проведении специализированных обследований пожилых людей и при оценке эффективности иммуномодулирующей терапии, усредненные показатели по отдельным группам затрудняют интерпретацию полученных результатов. Наличие значительных колебаний показателей иммунного статуса у пожилых людей на фоне происходящих возрастных изменений иммунитета требует особого подхода к оценке динамических изменений в иммунограммах таких пациентов и к результатам анализа эффективности иммуномодулирующей терапии.

Цель исследования

Целью настоящего исследования явилось: изучение состояния иммунной системы у лиц пожилого и старческого возраста и влияния на нее иммуномодулятора Полиоксидония.

Задачи исследования

1. Изучить особенности состояния иммунитета и количественного распределения иммунопатологических синдромов у лиц пожилого и старческого возраста.

2. Изучить возрастную динамику показателей иммунного статуса у лиц молодого (18-30 лет) и зрелого (ЗО-бОлет) возраста на основании оценки результатов массовых иммуноэпидемиологических исследований.

3. Изучить влияние Полиоксидония на показатели иммунитета при парентеральном и ректальном путях введения препарата пациентам пожилого и старческого возраста, имеющим клинические проявления вторичной иммунной недостаточности.

4. Изучить клиническую эффективность Полиоксидония и возможность применения препарата с целью предсезонной профилактики обострений хронических воспалительных заболеваний у лиц пожилого и старческого возраста при разных путях введения препарата.

5. Выбрать оптимальные схемы введения Полиоксидония с целью иммуномодулирующей и профилактической терапии иммунной недостаточности у пациентов пожилого и старческого возраста.

Научная новизна

Расширены существующие представления о характере возрастных нарушений параметров иммунного статуса. При оценке иммунограмм лиц пожилого и старческого возраста подтверждена существующая тенденция к снижению количества лимфоцитов с фенотипом CD3+, CD4+, CD 19+ и повышению сывороточного уровня IgA. Получены новые данные о снижении аффинности антител к общей антигенной детерминанте всех бактерий, снижении функциональной гемолитической активности комплемента и повышении уровня циркулирующих иммунных комплексов. Не выявлено корреляции между степенью выраженности изменений этих показателей и наличием клинических проявлений вторичной иммунной недостаточности.

Проведенная оценка возрастной динамики параметров иммунного статуса у 1255 человек молодого и зрелого возраста показала сходный характер связанных с возрастом изменений иммунограммы у лиц, проживающих в разных климатогеографических регионах России. Определены общие закономерности возрастных изменений иммунной системы вне зависимости от региона проживания и характера профессиональной деятельности.

Впервые показана безопасность применения иммуномодулятора Полиоксидония у лиц пожилого и старческого возраста, выявлен корригирующий эффект препарата на параметры иммунного статуса лиц пожилого и старческого возраста с различными клиническими вариантами вторичной иммунной недостаточности.

Установлено, что иммуномодулирующее действие Полиоксидония на параметры иммунного статуса лиц пожилого возраста, имеющих клинические проявления ВИН, выражается в повышении сниженных показателей и нормализации повышенных значений.

Впервые показано, что у пациентов пожилого и старческого возраста, имеющих клинические проявления вторичной иммунной недостаточности, предсезонное профилактическое проведение иммуномодулирующей терапии с использованием препарата Полиоксидония позволяет значительно уменьшить частоту обострений хронических очагов инфекций и улучшить качество жизни.

Практическая значимость

Выявленные особенности возрастной динамики показателей иммунного статуса, выраженные изменения которых начинают фиксироваться уже после 50 лет и не всегда сопровождаются клиническими проявлениями иммунной дисфункции, обосновывают необходимость дифференцированного подхода к оценке результатов иммунологического обследования лиц старше 50 лет.

Показанием к назначению иммуномодулирующей терапии пациентам пожилого возраста, в том числе и профилактическому, должны быть клинические проявления вторичного иммунодефицита.

Для оценки эффективности иммуномодулирующей терапии более информативным является оценка динамики отдельных показателей иммунного статуса в зависимости от их исходного уровня.

При профилактическом предсезонном применении Полиоксидония у лиц пожилого и старческого возраста, имеющих клинические проявления ВИН, выявлена одинаковая клиническая эффективность и положительная динамика параметров иммунограммы как при внутримышечном, так и при ректальном введении препарата, что позволяет расширить возможность использования Полиоксидония, применяя его в виде ректальных суппозиториев.

Можно рекомендовать применение Полиоксидония для предсезонной профилактики обострений хронических воспалительных заболеваний у лиц пожилого и старческого возраста в виде ректальных суппозиториев (6 мг через день № 10) или в инъекционной форме (6 мг в/м 2 раза в неделю № 5).

Положения, выносимые на защиту

1. Выявлены наиболее характерные особенности показателей иммунного статуса у лиц пожилого и старческого возраста - снижение содержания лимфоцитов с фенотипом CD3+, CD4+, CD 19+, повышение сывороточного уровня IgA и циркулирующих иммунных комплексов, снижение аффинности анти-ОАД антител и функциональной гемолитической активности комплемента.

2. Показана сходная возрастная динамика параметров иммунного статуса лиц молодого и зрелого возраста, проживающих в разных климатогеографических регионах России.

3. Показан корригирующий эффект иммуномодулятора Полиоксидония на параметры иммунного статуса лиц пожилого и старческого возраста, проявляющийся в повышении сниженных показателей и нормализации повышенных значений.

4. Установлена сравнимая клиническая эффективность Полиоксидония у лиц пожилого и старческого возраста при внутримышечном и ректальном его применении.

5. Показана безопасность и эффективность применения Полиоксидония для предсезонной профилактики обострений хронических воспалительных заболеваний у лиц пожилого и старческого возраста.

1. Обзор литературы

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Мастернак, Юлия Анатольевна

Выводы:

1. У лиц пожилого и старческого возраста отмечается тенденция к снижению количества лимфоцитов с фенотипом CD3+, CD4+, CD 19+, повышению сывороточного уровня IgA, снижению аффинности антител к общей антигенной детерминанте всех бактерий, снижению функциональной гемолитической активности комплемента, повышению уровня циркулирующих иммунных комплексов. Не выявлено корреляции между степенью выраженности изменений этих показателей и наличием клинических проявлений вторичной иммунной недостаточности.

2. Тенденция к снижению абсолютного количества лейкоцитов, CD3+, CD4+, CD8+, CD 19+ субпопуляций лимфоцитов и к увеличению уровня сывороточного IgA, выявлена уже у лиц старше 30 лет. Установлено, что возрастное снижение количества субпопуляций лимфоцитов происходит за счет увеличения доли лиц имеющих, значения указанных показателей ниже нормы, при снижении доли лиц с высокими значениями. С возрастом увеличивается процент лиц с высокими значениями сывороточного IgA.

3. У 30% обследованных лиц пожилого и старческого возраста выявлены аллергические заболевания, первые проявления которых были отмечены в молодом и зрелом возрасте. У 60% обследованных пациентов пожилого и старческого возраста выявлено снижение реакции кожи на гистамин, однако у всех больных, с атопическими заболеваниями, отмечены положительные кожные пробы с атопическими аллергенами и гистамином.

4. Установлено отчетливое иммуномодулирующее влияние Полиоксидония на параметры иммунного статуса лиц пожилого и старческого возраста, проявляющееся в увеличении сниженных показателей иммунограммы и нормализации повышенных значений.

5. При профилактическом предсезонном применении Полиоксидония у лиц пожилого и старческого возраста выявлена одинаковая клиническая эффективность и положительная динамика параметров иммунограммы как при внутримышечном, так и при ректальном введении препарата.

6. Профилактическое предсезонное применение Полиоксидония у лиц пожилого и старческого возраста привело к 2-кратному увеличению длительности ремиссии хронических очагов инфекции, снижению в два раза частоты обострений и их длительности, а также и частоты госпитализаций.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мастернак, Юлия Анатольевна, 2003 год

1. Аверкиев B.JI., Тарасенко B.C., Латышева Т.В., Аверкиева Л.В. Коррекция иммунологических нарушений у больных панкреонекрозом. Иммунология, 2002, № 6, с.359-363.

2. Алексеев Л.А., Шамуилова М.М. Основы антибактериальной терапии внебольничной пнеьмонии у больных пожилого возраста. Лечащий врач, 2001, №2, с. 20-23.

3. Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Тималин и эпиталамин -геропротекторные средства. Материалы Всесоюзного симпозиума «Гериартрические средства: экспериментальный поиск и клиническое использование» (9-11 октября 1990г., Киев), с.7-8.

4. Ауталлаханов Р.И., Пичугин А.В., Мастернак Т.Б., Ульянова Л.И., Ai, онова Н.В., Кожемякина Е.Ш., Шашкова Н.М. Лабораторные и кли ^.ческие критерии недостаточности иммунитета. Аллергия, астма и клиническая иммунология, 2001, Nk 1, с. 81-85.

5. Борисова A.M. Принципы фармакотерапии в пожилом возрасте. Аллергология и иммунология, 2002, т. 2, № 1, с. 111-116.

6. Борисова A.M. Иммунные механизмы старения Геронтология. Гериартрия. Новости науки и техники ВИНИТИ (М.) 1-12, 1998.

7. Борисова A.M., Лактионова Л.В., Сетдикова Н.Х. Опыт применения полиоксидония при вторичных иммунодефицитах взрослых. International Journal on Immunoreabilitation, 1998, № 10, с. 100-109.

8. Борисова A.M., Мирошниченко И.В., Косова И.П. , В.В. Мальцева, Столпникова В.Н. Иммунологические аспекты старения. International Journal on immunorehabilitation, 1999, № 11, с. 63-69.

9. Браунвальд Е., Иссельбахер К.Дж, Петерсдорф Р.Г., Вилсон Д.Д., Мартин Д.Б., Фаучи А.С. Внутренние болезни. М. Медицина, 1993 г., т. 2, 543с.

10. Величковский Б.Т. Реформы и демографический кризис. Вестник Российской академии медицинских наук, 2002, № 7, с.41-46.

11. Демографический переход. Демографический энциклопедический словарь. М, 1985, с. 115—117.

12. Журавлева Н.В. Клинико-лабораторная оценка эффективности лечения ишемической болезни сердца у больных старших возрастных групп. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, Москва 2002,27с.

13. Зинкин В.Ю., Годков М.А., Клюквин И.Ю., Мазуров Д.В., Климова С.В., Антонов В.В. Опыт профилактического применения полиоксидония у больных с травмой опорно-двигатльного аппарата в послеопереационном периоде. Иммунология, 2001, № 5, с.42-44.

14. Иммунология и старение. Под ред. Макиндава Т., Юнис Э. М.,Мир, 1980, 280с. (монография).

15. Инструкция по медицинскому применению Полиоксидония. Министерство здравоохранения Российской федерации, утверждена Фармкомитетом протокол № 5 от 20.04.2000г.

16. Инструкция по медицинскому применению суппозиториев ректальных с Полиоксидонием 0,006г; 0,012г. Министерство здравоохранения Российскойфедерации, утверждена Фармкомитетом протокол № 10 от 13.07.2000г.

17. Инфекционные болезни и иммунитет в пожилом возрасте, под редакцией Фокса Р.А. М., Медицина, 1987,448 с. (монография).

18. Клиническая аллергология (руководство для практических врачей) под ред. Хаитова P.M. М., МЕДпресс-информ, 2002,624с.

19. Клинические аспекты применения иммуномодулятора полиоксидония, (методическое пособие для врачей). ГНЦ РФ Институт иммунологии МЗ РФ, М.,2002, 23с.

20. Лусс Л.В. Полиоксидоний в общеклинической практике. Аллергия астма и клиническая иммунология 2000, № 1, с.33-41.

21. Лусс Л.В., Некрасов А.В., Пучкова Н.Г., Бхарварж А., Бхарварж Л.А. Роль иммуномодулирующей терапии в общеклинической практике. Иммунология, 2000, № 5, с. 34-28.

22. Манько В.М., Петров Р.В., Хаитов P.M. Иммуномодуляция: история, тенденции развития, современное состояние и перспективы. Иммунология, 2002, №3, с. 132-138.

23. Медицинские стандарты (протоколы) диагностики и лечения, больных с аллергическими заболеваниями и нарушениями иммунной системы, под ред. Хаитова P.M. М., 2001, издание 2-е, 119с.

24. Некрасов А.В., Пучкова Н.Г. Полиоксидоний основы синтеза и свойства. Иммунология, 2002, № 6, с.329-333.

25. Панфилова J1.B. Особенности вакцинального процесса у лиц с измененной иммунной реактивностью (на примере иммунизации вакцинной Гриппол). Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, Москва 2001,105 с.

26. Пинегин Б.В. Полиоксидоний новое поколение иммуномодуляторов с известной структурой и механизмом действия. Аллергия астма и клиническая иммунология, 2000, № 1, с.27-28.

27. Подколзин А. А., Донцов В.И. «Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма». Материалы Международного симпозиума, Санкт-Петербург, 1996 (СПб.) с. 68-69.

28. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология (учебник). М. Мир, 2000, 582с.

29. Романова О.В., Латышева Т.В. Применение полиоксидония в комплексной терапии больных с тяжелой формой бронхиальной астмы. Иммунология, 2002, №6, с.372-376.

30. Сапин М.Р. Иммунные структуры пищеварительной системы. М., Медицина, 1987,. 224с. (монография).

31. Сапин М.Р., Никитюк Д.Б. Иммунная система, стресс и иммунодефицит. М, АПП Джангар, 2000, 184с. (монография).

32. Соловьева Д.В., Хавинсон В.Х. Коррекция возрастных нарушений иммунитета у женщин пожилого и старческого возраста тималином и эпиталамином. Медицинская иммунология, 2000, т. 2, № 2 , с. 235.

33. Тареев Е.М., Сумароков А.В., Мухин Н.А. Внутренние болезни (учебник). М., Медицина, 1993, т.1, 640с.

34. Тишук Е. А. Современное состояние и закономерности медико-демографических процессов в Российской Федерации: Учебная лекция. М., 1999,20 с.

35. Тишук Е.А., Щепин В.О. Особенности здоровья населения и здравоохранения Москвы. Вестник Российской академии медицинских наук, 2002, № 11, с. 4750.

36. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Применение препаратов тимуса и эпифиза в качестве геропротекторных средств Материалы Всесоюзного симпозиума «Гериартрические средства: экспериментальный поиск и клиническое использование» (9-11 октября 1990г., Киев), с. 183.

37. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение. Иммунология, 1999, №1,с.14-17.

38. Чекнев С.Б., Ковальчук JI.B. Возрастные особенности естественных киллеров у здоровых доноров. Геронтология и гериартрия, Киев 1987.

39. Чиркин В.В., Семенков В.Ф., Карандашов В.В. Вторичные иммунодефициты. М., Медицина, 1999,248с. (монография).

40. Шабашова Н.В., Фролова Е.В., Бобровская М.В., Учеваткина А.Е. Особенности иммунореактивности и иммунореабилитации у лиц пожилого возраста. Медицинская иммунология, 2000, т. 2, № 2, с240-241.

41. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. М., Грант, 1998,105 с. (монография).

42. Ширинский B.C., Старостина Н.М., Сенникова Ю.А., Ширинский И.В., Соловьева Н.Ю., Малышева О.А., Круглеева O.JL, Непомнящих В.М. Проблемы иммуностимулирующей терапии с позиций доказательной медицины. Медицинская иммунология, 2000, т.2, №1, с. 17-24.

43. Щепин О. П., Тишук Е. А., Формирование медико-демографических процессов в Российской федерации. Вестник Российской академии медицинских наук, 2001, № 5, с. 43-48.

44. Ярилин А.А. Основы иммунологии (учебник). М., Медицина, 1999,608 с.

45. Ярилин А.А. Возрастные изменения тимуса и Т-лимфоцитов. Иммунология, 2003, №2, с.117-128.

46. Ярилин А.А., Пинчук В.Г., Гриневич Ю.А. Структура тимуса и дифференцировка лимфоцитов. Киев, Наукова думка, 1991, 248с. (монография).

47. Aggarwal S., Gollapudi S., Gupta S. Increased TNF-alpha-induced apoptosis in lymphocytes from aged humans: changes in TNF-alpha receptor expression and activation of caspases. J. Immunol., 1999, v.162 , p.2154-2,161.

48. Aggarwal S., Gupta S. Increased activity of caspase 3 and caspase 8 in anti-Fas-induced apoptosis in lymphocytes from ageing humans. Clin. Exp. Immunol., 1999, v. 117, p.285-290.

49. Angelis P., Scharf S., Christophidis N. Effects of age on neutrophil function and its relevance to bacterial infections in the elderly. J. Clin. Lab. Immunol., 1997, v. 49, p.33-40.

50. Arosa F.A. CD8+CD28- T-cells: certainties and uncertainties of a prevalent human T-cells subset. Immunoll. Cell Biol., 2002, v. 80, p. 1-13.

51. Bellavia D., Frada G., Di Franco P., Feo S., Franceschi C., Sansoni P., Brai M. C4, BF, C3 allele distribution and complement activity in healthy aged people and centenarians. J. Gerontol. A .Biol. Sci. Med. Sci. ,1999, v. 54, p. 150-153.

52. Bergler W., Adam S, Gross H.J., Hormann K., Schwartz-Albiez R. Age-dependent altered proportions in subpopulations of tonsillar lymphocytes.

53. Clin. Exp. Immunol., 1999, v. 116, p. 9-18.

54. Borrego F., Alonso M.C., Galiani M.D., Carracedo J., Ramirez R., Ostos В., Репа J., Solana R. NK phenotypic markers and IL2 response in NK cells from elderly people. Exp. Gerontol., 1999, v.34, p.253-265.

55. Bruunsgaard H., Pedersen A.N., Schroll M., Skinhoj P., Pedersen B.K. TNF-alpha, leptin, and lymphocyte function in human aging. Life Sci., 2000, v. 67, p. 2721-2731.

56. Bruunsgaard H., Pedersen A.N., Schroll M., Skinhoj P., Pedersen B.K. Decreased natural killer cell activity is associated with atherosclerosis in elderly humans. Exp. Gerontol., 2001, v. 37, p.127-136.

57. Ciubotariu R., Colovai A.I., Pennesi G. et. al. Specific suppression of human CD4+ Th cell responses to pig MHC antigens by CD8+CD28- regulatory T cells. J. Immunol., 1998, v. 161, p. 5193-5202.

58. Colonna-Romano G., Potestio M., Aquino A., Candore G., Lio D., Caruso C. Gamma/delta T lymphocytes are affected in the elderly. Exp. Gerontol., 2002, v. 37, p. 205-211.

59. De la Fuente M., Victor V.M. Anti-oxidants as modulators of immune function. Immunol. Cell. Biol., 2000, v. 78, p.49-54.

60. Delpedro A.D., Baijavel M.J., Mamdouh Z., Faure S., Bakouche O. Signal transduction in LPS-activated aged and young monocytes. J. Interferon. Cytokine. Res., 1998, v. 18, p. 429-437.

61. Di Lorenzo G., Balistreri C.R., Candore G., Cigna D., Colombo A., Romano G.C., Colucci A.T., Gervasi F., Listi F., Potestio M., Caruso C. Granulocyte and natural killer activity in the elderly. Mech. Ageing. Dev., 1999, v. 108, p. 25-38.

62. Fulop T.Jr., Gagne D., Goulet A.C., Desgeorges S., Lacombe G., Arcand M., Dupuis G. Age-related impairment of p561ck and ZAP-70 activities in human T lymphocytes activated through the TcR/CD3 complex. Exp. Gerontol., 1999, v. 34, p. 197-216.

63. Gill H.S., Rutherfurd K.J., Cross M.L. Dietary probiotic supplementation enhances natural killer cell activity in the elderly: an investigation of age-related immunological changes. J. Clin. Immunol., 2001, v. 21, p. 264-271 .

64. Gill H.S., Rutherfurd K.J., Cross M.L., Gopal P.K. Enhancement of immunity in the elderly by dietary supplementation with the probiotic Bifidobacterium lactis HN019. Am. J. Clin. Nutr., 2001, v. 74, p. 833-839.

65. Goronzy J.J., Fulbright J.W., Crowson C.S., Poland G.A., O'Fallon W.M., Weyand C.M. Value of immunological markers in predicting responsiveness to influenza vaccination in elderly individuals. J. Virol., 2001, v. 75, p. 12182-12187.

66. Gupta S. Molecular and biochemical pathways of apoptosis in lymphocytes from aged humans. Vaccine, 2000, v. 18, p. 1596-1601.

67. High K. P. Nutritional strategies to boost immunity and prevent infection in elderly individuals. Clin. Infect. Dis., 2001, v. 33} p. 1892-1900.

68. Jackola D.R., Hallgren H.M. Dynamic phenotypic restructuring of the CD4 and CD8 T-cell subsets with age in healthy humans: a compartmental model analysis. Mech. Ageing. Dev., 1998, v. 105, p. 241-264.

69. Kmiec Z., Mysliwska J., Rachon D., Kotlarz G., Sworczak K., Mysliwski A. Natural killer activity and thyroid hormone levels in young and elderly persons. Gerontology, 2001, v. 47, p. 282-288.

70. Kreft В., Fischer A., Kruger S., Sack K., Kirchner H., Rink L. The impaired immune response to diphtheria vaccination in elderly chronic hemodialysis patients is related to zinc deficiency. Biogerontology, 2000, v. 1, p. 61-66.

71. Krishnaraj R., Zaks A., Unterman T. Relationship between plasma IGF-I levels, in vitro correlates of immunity, and human senescence. Clin. Immunol. Immunopathol., 1998, v. 88, p. 264-270.

72. Le Morvan C., Cogne M., Troutaud D., Charmes J.P., Sauvage P., Drouet M. Modification of HLA expression on peripheral lymphocytes and monocytes during aging. Mech. Ageing Dev., 1998, v. 105., p. 209-220.

73. Lesourd B. Immune response during disease and recovery in the elderly. Proc. Nutr. Soc., 1999, v. 58, p. 85-98.

74. Lio D., D'Anna C., Gervasi F.,Scola L., Potestio M., Di Lorenzo G., Listi F., Colombo A., Candore G., Caruso C. Interleukin-12 release by mitogen-stimulated mononuclear cells in the elderly. Mech. Ageing Dev., 1998, v. 102, p. 211-219.

75. Lio D., D'Anna C., Scola L., Di Lorenzo G., Colombo A., Listi F., Balistreri C.R., Candore G., Caruso C. Interleukin-5 production by mononuclear cells from aged individuals: implication for autoimmunity. Mech. Ageing Dev., 1999, v. 106, p. 297-304.

76. Looney R.J., Falsey A., Campbell D., Torres A., Kolassa J., Brower С., McCann R., Menegus M., McCormick K., Frampton M., Hall W., Abraham G.N. Role of cytomegalovirus in the T cell changes seen in elderly individuals.

77. Department of Medicine, University of Rochester, Rochester, New York 14642, USA, 1999, v. 90, p. 213-219.

78. Looney R.J., Falsey A.R., Walsh E., Campbell D. Effect of aging on cytokine production in response to respiratory syncytial virus infection. J. Infect. Dis.,.2002, v. 185, p. 682-685.

79. Lung T.L., Saurwein-Teissl M., Parson W., Schonitzer D., Grubeck-Loebenstein B. Unimpaired dendritic cells can be derived from monocytes in old age and can mobilize residual function in senescent T cells. Vaccine, 2000, v. 18, p. 1606-1612

80. Mariani E., Ravaglia G., Meneghetti A., Tarozzi A., Forti P., Maioli F., Boschi F., Facchini A. Natural immunity and bone and muscle remodelling hormones in the elderly Mech. Ageing Dev., 1998, v. 102, p. 279-292.

81. Mazari L., Lesourd B.M. Nutritional influences on immune response in healthy aged persons. Mech. Ageing Dev., 1998, v. 104, p. 25-40.

82. Miyaji C., Watanabe H., Toma H., Akisaka M., Tomiyama K., Sato Y., Abo T. Functional alteration of granulocytes, NK cells, and natural killer T cells in centenarians. Hum. Immunol., 2000,.v. 61, p. 908-916.

83. Mocchegiani E., Muzzioli M., Cipriano C., Giacconi R Zinc, T-cell pathways, aging: role of metallothioneins. Mech. Ageing Dev., 1998, v. 106, p. 183-204.

84. Mocchegiani E., Muzzioli M., Gaetti R., Veccia S., Viticchi C., Scalise G. Contribution of zinc to reduce CD4+ risk factor for 'severe' infection relapse inaging: parallelism with HIV. Int. J. Immunopharmacol., 1999, v. 21, p. 271-281.

85. Mysliwska J., Bryl E., Trzonkowski P., Mysliwski A. Compensatory effect of TNFalpha on low natural killer activity in the elderly. Acta. Biochim. Pol., 2000, v. 47, p.301-311.

86. Nociari M.M., Telford W., Russo C. Postthymic development of CD28-CD8+ T cell subset: age-associated expansion and shift from memory to naive phenotype. J. Immunol., 1999, v. 162, p. 3327-3335.

87. Olivieri F., Bonafe M., Cavallone L., Giovagnetti S., Marchegiani F. Cardelli M.,

88. Mugianesi E., Giampieri C., Moresi R., Stecconi R., Lisa R., Franceschi C. The -174 C/G locus affects in vitro/in vivo IL-6 production during aging. Exp. Gerontol., 2002, v. 37, p. 309-314.

89. Ouyang Q., Cicek G., Westendorp R.G., Cools H.J., van der Klis R.J., Remarque E.J. Reduced IFN-gamma production in elderly people following in vitro stimulation with influenza vaccine and endotoxin. Mech. Ageing Dev., 2000, v. 121,p.l31-137.

90. Potestio M., Caruso C., Gervasi F., Scialabba G., D'Anna C., Di Lorenzo G., Balistreri CR., Candore G., Romano GC. Apoptosis and ageing. Mech. Ageing Dev., 1998, v. 102, p. 221-237.

91. Prasad A.S. Zinc and immunity. Mol. Cell Biochem., v. 188, p. 63-69.

92. Ptak W., Szczepanik M. Immunogerontology—aging of the immune system and its cause. Przegl Lek, 1998, v. 55, p. 397-399.

93. Rea I.M., McNerlan S.E., Alexander H.D. CD69, CD25, and HLA-DR activation antigen expression on CD3+ lymphocytes and relationship to serum TNF-alpha, IFN-gamma, and sIL-2R levels in aging. Exp. Gerontol., v. 34, p. 79-93.

94. Rea I.M., McNerlan S.E., Alexander H.D. Total serum IL-12 and IL-12p40, but not IL-12p70, are increased in the serum of older subjects; relationship to CD3(+)and NK subsets. Cytokine, 2000, v. 12, p.156-159.

95. Rink L., Cakman I., Kirchner H. Altered cytokine production in the elderly. Mech. Ageing Dev., v. 102, p. 199-209.

96. Rukavina D., Laskarin G., Rubesa G., Strbo N., Bedenicki I., Manestar D., Glavas M., Christmas S.E., Podack E.R. Age-related decline of perforin expression in human cytotoxic T lymphocytes and natural killer cells. Blood , 1998, v. 92, p.2410-2420.

97. Sakata-Kaneko S.s Wakatsuki Y., Matsunaga Y., Usui T.s Kita T. Altered Thl/Th2 commitment in human CD4 T cells with ageing. Clin. Exp. Immunol., 2000, v. 120, p. 267-273.

98. Saurwein-Teissl M., Schonitzer D., Grubeck-Loebenstein B. Dendritic cell responsiveness to stimulation with influenza vaccine is unimpaired in old age. Exp. Gerontol., 1998, v. 33, p. 625-631.

99. Schindowski K, Leutner S, Muller WE, Eckert A . Age-related changes of apoptotic cell death in human lymphocytes. Neurobiol. Aging, 2000, v. 21, p.661-70.

100. Semenkov V.F.,Artemjeva O.V.,Urina T.M., Borisova A.M. Immunoinflammatory Reactions in Centenarians. Russian Journal of immunology, 2002, v. 7.

101. Solana R., Mariani E. NK and NK/T cells in human senescence. Vaccine, 2000, v. 18, p. 1613-1620.

102. Song C., Vandewoude M., Stevens W., De Clerck L., Van der Planken M., Whelan A., Anisman H., Dossche A., Maes M. Alterations in immune functions during normal aging and Alzheimer's disease. Psychiatry Res., 1999, v. 85, p. 71-80.

103. Uyemura K., Castle S.C., Makinodan T. The frail elderly: role of dendritic cells in the susceptibility of infection. Mech. Ageing Dev., 2002, v. 123, p. 955-662.

104. Vallejo A.N., Bryl E., Klarskov K., Naylor S., Weyand C.M., Goronzy J.J. Molecular basis for the loss of CD28 expression in senescent T cells. J. Biol. Chem., 2002, v. 277, p. 46940-46949.

105. Vidan M.T., Fernandez-Gutierrez В., Hernandez-Garcia C., Serra J. A., Ribera J.M.,

106. Perez-Bias M., Regueiro J.R., Banares A., Jover J.A. Functional integrity of the CD28 co-stimulatory pathway in T lymphocytes from elderly subjects. Age and Ageing, v. 28, p. 221-227.

107. Wenisch C., Patruta S., Daxbock F., Krause R., Horl W. Effect of age on numan neutrophil function. J. Leukoc. Biol., 2000, v. 67, p. 40-45.

108. Aspinall R., Carroll J., Jiang S. Age-related changes in the absolute number of CD95 positive cells in T cell subsets in the blood. Exp. Gerontol., 1998, v. 33, p. 581-591.

109. Zissel G., Schlaak M., Muller-Quernheim J. Age-related decrease in accessory cell function of human alveolar macrophages. J. Investig. Med., 1999, v. 47, p. 51-56.