Особенности метаболизма арахидоновой кислоты и роль жиров в диетотерапии неалкогольного стеатогепатита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Селезнева, Ксения Сергеевна

• Селезнева, Ксения Сергеевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Селезнева, Ксения Сергеевна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология и классификация

неалкогольной жировой болезни печени

1.2 Патогенез неалкогольной жировой болезни печени

1.3 Роль жирных кислот в патогенезе

неалкогольной жировой болезни печени

1.3.1 Обмен жирных кислот в печени

1.3.2 Определение уровня метаболитов арахидоновой кислоты

в плазме крови

1.4 Клиническая картина неалкогольной жировой болезни печени

1.5Алкогольная жировая болезнь печени

1.6 Диагностика неалкогольной жировой болезни печени

1.6.1 Определение уровня печёночных ферментов в сыворотке крови

1.6.2 Исследование алкогольного анамнеза

1.6.3 Ультразвуковое исследование,

магнитно-резонансная томография печени

1.6.4 Биопсия печени

1.7 Терапия неалкогольной жировой болезни печени

1.7.1 Терапия, направленная на модификацию образа жизни

1.7.2 Медикаментозная терапия

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Данные лабораторных исследований

2.2.1 Определение метаболитов арахидоновой кислоты в плазме крови

2.2.1.1 Экстракция липидов из плазмы крови

2.2.1.2 Высокоэффективная жидкостная хроматография

с масс-спекрометрией

2.3 Инструментальные методы обследования

2.3.1 Показатели антропометрии

2.3.2 Определение состава тела

2.3.3 Оценка фактического питания

2.3.4 Исследование энерготрат покоя

2.3.5 Ультразвуковое исследование печени

2.4 Изучение алкогольного анамнеза

2.5 Характеристика используемых диетических рационов

2.6 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Пациенты со стеатозом печени

3.1.1 Характеристика пациентов

3.1.2 Антропометрия, состав тела

3.1.3 Энерготраты покоя

3.1.4 Оценка фактического питания

3.1.5 Биохимические показатели крови

3.1.5.1 Показатели крови, характеризующие обмен жиров

3.1.5.2 Показатели крови, характеризующие обмен углеводов

3.1.5.3Показатели крови, характеризующие обмен белков

3.2Пациенты с неалкогольным стеатогепатитом

3.2.1 Характеристика пациентов

3.2.2 Антропометрия, состав тела

3.2.3 Энерготраты покоя

3.2.4 Оценка фактического питания

3.2.5 Биохимические показатели крови

3.2.5.Щоказатели крови, характеризующие обмен жиров

3.2.5.2Показатели крови, характеризующие обмен углеводов

3.2.5.3Показатели крови, характеризующие обмен белков

З.ЗПациенты с алкогольным стеатогепатитом

3.3.1 Характеристика пациентов

3.3.2 Антропометрия, состав тела

3.3.3 Энерготраты покоя

3.3.4 Оценка фактического питания

3.3.5 Биохимические показатели крови

3.3.5.Щоказатели крови, характеризующие обмен жиров

3.3.5.2Показатели крови, характеризующие обмен углеводов

3.3.5.3Показатели крови, характеризующие обмен белков

3.4 Анализ показателей, характеризующих состояние печени

3.4.1 Анализ показателей печёночных ферментов

и билирубина в крови у пациентов со стеатозом печени

3.4.2 Анализ показателей печёночных ферментов

и билирубина в крови у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом

3.4.3 Анализ показателей печёночных ферментов

и билирубина в крови у пациентов с алкогольным стеатогепатитом

3.4.4Сравнительная характеристика показателей,

характеризующих состояние печени во всех исследуемых группах

3.5 Сравнительный анализ показателей метаболитов арахидоновой кислоты

во всех исследуемых группах

3.5.1 Сравнительный анализ уровня метаболитов арахидоновой кислоты в плазме крови у пациентов со стеатозом печени

и неалкогольным стеатогепатитом

3.5.2 Сравнительный анализ уровня метаболитов арахидоновой кислоты в плазме крови у пациентов со стетозом печени

и неалкогольным стеатогепатитом, в зависимости от пола

3.5.3 Средние значения показателей метаболитов арахидоновой кислоты

в плазме крови у пациентов с алкогольным стеатогепатитом

3.6 Сравнительный анализ эффективности диетотерапии у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом с

использованием персонализированных рационов питания

3.6.1 Характеристика групп пациентов, включённых в исследование

3.6.2 Анализ биохимических показателей крови пациентов в динамике

3.6.3 Анализ показателей состава тела пациентов в динамике

3.6.4 Оценка уровня приверженности пациентов к назначенному лечению

3.7 Клинические примеры

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности метаболизма арахидоновой кислоты и роль жиров в диетотерапии неалкогольного стеатогепатита»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Неалкогольпая жировая болезнь печени (НАЖБП) - актуальная проблема современной гепатологии в связи с высокой распространённостью, трудностями диагностики, лечения и возможностью прогрессирования процесса [20,37].НАЖБП представлена двумя клиническими формами: жировым гепатозом и неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ). Жировой гепатоз или стеатоз печени (СП) имеет благоприятное течение, тогда как неалкогольный стеатогепатит характеризуется повреждением гепатоцитов, воспалением и фиброзом, который может прогрессировать и приводить к циррозу печени, печёночно-клеточной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциноме [20,108].НАСГ ассоциирован с ожирением, инсулинорезистентностью, артериальной гипертензией и дислипидемией [10,87].Ряд исследователей, в настоящее время, рассматривает его как печёночную манифестацию метаболического синдрома [29].

В настоящее время одними из важных показателей жирового обмена в печени являются метаболиты жирных кислот, которые, как полагают, связаны с патогенезом НАЖБП.Исследования метаболитов жирных кислот у больных с различными формами НАЖБП продемонстрировали противоречивый результат. При этом наиболее интересным в плане поиска маркёров нарушения жирового обмена при НАЖБП, являются метаболиты арахидоновой кислоты -гидроксиэйкозатетраеновые кислоты (НЕТЕ) [76]. Учитывая, что стеатоз сам по себе является универсальной приспособительной реакцией гепатоцитов па самые разные воздействия, было бы целесообразным изучить метаболиты арахидоновой кислоты также и при стеатогепатите другого генеза - алкогольного (АСГ). В случае с АСГ, гепатоциты повреждаются в результате токсического действия метаболитов алкоголя, в частности, ацетальдегида. Однако и у злоупотребляющих алкоголем развитие ЖБП в значительной степени обусловлено ожирением и пищевым дисбалансом [7]. Таким образом, более детальное изучение

метаболизма жирных кислот и, в частности, метаболитов арахидоновой кислоты, является весьма актуальным для диагностики понимания патогенеза и, возможно, диагностики ЖБП.

В лечении НАСГ первостепенными и патогенетически обоснованными являются мероприятия, направленные на модификацию образа жизни -диетотерапия с дозированной физической нагрузкой [55]. Однако, до сих пор, не разработаны оптимальные рационы питания для такой диетотерапии, не установлена оптимальная суточная калорийность, а также оптимальный макронутриентный состав, в связи с чем, необходима разработка наиболее эффективных рационов лечебного питания для пациентов с НАСГ.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР ФГБНУ «НИИ питания» в рамках темы №138 «Разработка инновационных технологий персонализированной диетотерапии для больных с хроническими заболеваниями печени различной этиологии».

Цель исследования

Оценить клинико-патогенетическое значение особенностей метаболизма арахидоновой кислоты у пациентов со стеатозом печени различного генеза (СП, НАСГ, АСГ) и изучить эффективность персонализированных диетических рационов с различной калорийностью и квотой потребления жиров у пациентов с НАСГ.

Задачи исследования

1.Изучить особенности пищевого статуса у пациентов с жировой болезнью печени (СП, НАСГ, АСГ)

2.Изучить содержание метаболитов арахидоновой кислоты (концентрацию 5-НЕТЕ, 8+12-НЕТЕ, 11-НЕТЕ, 15-НЕТЕ в сыворотке крови) у больных с жировой болезнью печени (СП, НАСГ, АСГ).

3.Оценить эффективность персонализированного низкокалорийного рациона питания (пНКР) у пациентов с НАСГ относительно динамики синдрома цитолиза, выраженности инсулинорезистентности и состава тела.

4.0ценить эффективность персонализированного изокалорийного рациона питания (пИКР) у пациентов с НАСГ относительно динамики синдрома цитолиза, выраженности инсулинорезистентности и состава тела.

Научная новизна

Впервые проведён сравнительный анализ содержания метаболитов арахидоновой кислоты (5-НЕТЕ, 8+12-НЕТЕ, 11-НЕТЕ, 15-НЕТЕ в сыворотке крови) у больных с жировой болезнью печени различной этиологии: СП, НАСГ и АСГ.

Впервые проведена научно-обоснованная оценка и сравнение различных вариантов персонализированной диетотерапии при лечении неалкогольного стеатогепатита, на основании комплексного изучения пищевого и метаболического статуса пациентов с НАСГ.

Практическая значимость

Впервые разработан алгоритм обследования и система оказания высокотехнологичной диетологической помощи при жировой болезни печени.

Разработаны методические рекомендации по диетотерапии с использованием персонализированного изокалорийного рациона питания, у пациентов с иеалкогольным стеатогепатитом.

Установлены биомаркёры дифференциальной диагностики заболеваний печени, сопровождающихся стеатозом.

Апробация работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на XIV Всероссийском конгрессе диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье» с международным участием (Москва, 2012),Международном конгрессе по изучению печени «The International liver congress»(JIoHflOH, 2014).

Публикации

По теме диссертационной работы опубликованы 8 печатных работ, в том числе 3 статьи в ведущих рецензируемых научных журналах, определённых Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ.

Личный вклад соискателя

Все изложенные в диссертации результаты получены автором самостоятельно. Постановка задач, интерпретация полученных результатов осуществлялись совместно с научным руководителем и другими соавторами публикаций.

Объём и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, трёх глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы, включающего 25 отечественных и 91 зарубежный источник. Объём работы составляет 121 страницу машинописного текста, содержит 43 таблицы и 9 рисунков.

Г ЛАВ AI. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Эпидемиология и классификация иеалкогольной жировой болезни

печени

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) это хроническое заболевание печени, характеризующееся макровезикулярным стеатозом, в отсутствии употребления алкоголя в гепатотоксичпых дозах [34]. В настоящее время НАЖБП представлена двумя клиническими формами: простым стеатозом (жировым гепатозом) в виде простого накопления жира в гепатоцитах без сопутствующего воспаления или фиброза и с относительно благоприятным течением и стеатогепатитом с некровоспалительным компонентом, и, как следствие, риском развития фиброза, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [38,62,67].

Распространённость НАЖБП в популяции составляет 20-35%, однако, среди больных с ожирением, она встречается еще чаще, достигая 90%. Стеатогепатит встречается у 6-8% лиц в общей популяции. Это серьезная проблема, так как примерно у 10% этих больных в течение 14 лет развивается цирроз печени. Осложнения, вызванные тяжелой печеночной недостаточностью на фоне цирроза, отмечаются у 38-45% пациентов, а в 20% случаев печёночная недостаточность приводит к смерти в течение 7-10 лет. Кроме того, цирроз на фоне тяжелой иеалкогольной жировой дистрофии печени существенно повышает риск гепатоцеллюлярного рака [48].

Жировую болезнь печени, не связанную с употреблением алкоголя, впервые описал у больных с «сахарной болезнью» немецкий клиницист и патолог F.von Frerichs в конце XIX в. [105]. Но более детальное изучение этой патологии началось в индустриально развитых странах в XX в. Вначале было предложено рассматривать отдельно алкогольную и неалкогольную жировую болезнь печени. Позже стали выделять простую форму и жировую болезнь печени с мезенхимальной реакцией. Согласно современным представлениям эти формы соответствуют стеатозу и стеатогепатиту [6]. Само же попятие неалкогольный

стеатогепатит (НАСГ) было впервые сормулировано ГЬисЬл^ и соавт. при изучении изменений паренхимы печени у больных с ожирением [64].

1.2 Патогенез неалкогольной жировой болезни печени

Для развития заболеваний большое значение имеет характер распределения жировой ткани. С точки зрения риска развития осложнений, наиболее опасен абдоминальный тип ожирения с избыточным накоплением жировой ткани в области живота (отражает висцеральное накопление жира).

В сочетании с атерогенной дислипидемией, артериальной гипертензией, синдромом инсулинорезистентности или сахарным диабетом II типа, гиперурикемией - абдоминальное ожирение составляет метаболический синдром, представляющий большую опасность в развитии различных заболеваний [16,44,114]. В настоящее время, НАЖБП принято считать одним из компонентов метаболического синдрома [17,32]. Интересные данные обобщены в работе Ргапсо-ВоиНапсШ.Е., в которой высказано, предположение о первостепенной роли накопления триглицеридов в гепатоците в генезе метаболического синдрома [43]. В основе НАЖБП лежит ипсулинорезистептоность [33,72,85] и нарушение энергетического обмена между жировой ткапыо, скелетной мускулатурой и печенью. Под инсулинорезистентностыо понимают сниженную чувствительность рецепторов к инсулину, вырабатываемому в нормальном или даже в повышенном количестве.

Жировая дистрофия печени возникает в основном из-за повышенного поступления в печень жирных кислот, что связано либо с избыточным поступлением жира с пищей, либо с повышенным липолизом в инсулинорезистентной жировой ткани. Различные медиаторы - свободные жирные кислоты (СЖК), туморнекротизирующий фактор а (ТЫГ-а), трансформирующий фактор роста (31 (ТОР-Р1), резистин, адипонектин, лептин, индуцибельная ИО-синтаза (¡N08) и другие - активно секретируются из жировой ткани и регулируют чувствительность рецепторов к инсулину [42]. М-РНК ЮТ-а экспрессируется в жировой ткани, и у лиц с ожирением повышена сывороточная

концентрация ТМ^-а. ТГ^-а активирует ингибитор каппа киназы-р в адипоцитах и гепатоцитах, что ведет к нарушению связывания инсулина с рецептором. Воздействие ТЫБ-а на инсулиновый рецептор 1-го типа (1118-1) проявляется в его фосфорилировании. В результате уменьшается его сродство к инсулину, снижается количество специального транспортного белка ОЬиТ4, обеспечивающего вход глюкозы в клетку, что выражается в виде снижения захвата и утилизации глюкозы клетками, нарастания гипергликемии, а в финале -формирования сахарного диабета 2 типа [12,40,83].

При метаболическом синдроме и НАЖБП развитие дислипидемии также закреплено на уровне печени [41] и проявляется вследствие избытка СЖК чрезмерным образованием триглицеридов, возрастанием синтеза атерогенных ЛПОНП и ЛПНП в гепатоцитах, которые одновременно служат транспортными формами холестерина и активно участвуют в атерогенезе [79], а также снижением количества антиатерогепных ЛПВП. При изучении особенностей метаболизма холестерина при НАЖБП установлено, что независимо от веса, его синтез повышен, а всасывание в кишечнике снижено [89]. Ведущая роль в прогрессировавши жировой инфильтрации печени, развитии НАСГ и фиброза печени принадлежит феномену липотоксичности, который развивается при нарушении утилизации глюкозы, как основного энергетического субстрата [13]. Липотоксичность является характерным для инсулинорезистентности результатом активации липолиза с образованием большого количества свободных жирных кислот [60]. Липиды, поступающие как с пищей, так и синтезируемые эндогенно, исключительно важны для поддержания гомеостаза всего организма и активности иммунной системы. Представители всех классов липидов обладают активным иммуномодулирующим потенциалом; особенно это касается жирных кислот [78]. Повышенное содержание СЖК в сыворотке поддерживает состояние хронической активации иммунной системы и субклинического воспаления, а также является причиной торможенияактивации Т-лимфоцитов, предрасполагая пациентов с инсулинорезистентностыо и морбидным ожирением к инфекционным осложнениям [57,91]. Провоспалительное состояние,

поддерживаемое питанием, также является патогенным фактором в развитии форсированного атерогенеза, инфекционных и гепатотоксических осложнений ожирения и сахарного диабета[36,109].При НАЖБП прогрессирует атеросклероз, что подтверждается зависимостью между толщиной интима-медии сонной артерии и степенью гистологических изменений в печени [96,97]. НАЖБП характеризуется эндотелиальной дисфункцией [104]. Существует и другая точка зрения: в работе N. Ghouri, D. Sattar утверждается, что выявление НАЖБП не обязательно свидетельствует о высоком риске сердечно-сосудистых заболеваний . По мнению авторов, НАЖБП свидетельствует, прежде всего, о высоком риске СД 2 типа [47,92].

В основе патогенеза НАЖБП лежит теория «двух ударов»: первый -развитие жировой дистрофии, второй - стеатогепатит [DayC.P. и JamesO. F. W, 1998]. При ожирении, в первую очередь, висцеральном, увеличивается поступление в печень СЖК и развивается стеатоз печени, что рассматривается как «первый удар». В условиях инсулинорезистептпости увеличивается липолиз в жировой ткани, избыток СЖК поступает в печень. В итоге количество жирных кислот в цитоплазме гепатоцитов резко возрастает, формируется дистрофия гепатоцитов. Одновременно или последовательно развивается окислительный стресс - «второй удар» с формированием воспалительной реакции и развитием стеатогепатита [82]. Липолиз, равно как и избыточное потребление экзогенных насыщенных жиров, приводит к оксидативному стрессу посредством активации киназ JKK и IKK к активации фактора NF-kB, который регулирует транскрипцию не менее 125 генов, активирующих провоспалительные реакции [70,81,110,111]. В условиях стеатоза функциональные способности митохондрий истощаются, включается микросомальное окисление липидов системой цитохрома Р450 2Е1, что приводит к образованию активных форм кислорода. Возникший «окислительный» стресс повышает продукцию провоспалительных агентов и развивается воспалительная реакция в печени — стеатогепатит [102]. При окислительном стрессе и повреждении митохондрий наблюдается гибель гепатоцитов по механизму Fas-опосредовашюго апоптоза, обусловленного

цитотоксическими эффектами ТЫБ-а - одного из основных индукторов апоптоза [14,26]. Остаются не до конца выясненными некоторые особенности патогенеза фиброза при НАЖБП. Определённую роль в прогрессировании НАЖБП играют гепатоциты. При стеатозе гепатоциты, с одной стороны, более подвержены апоптозу, с другой, - подавлена их репликация. После апоптоза высвобождаются сигнальные молекулы, стимулирующие пролиферацию и дифференцировку овальных клеток в незрелые дуктулоподобные предшественники, а затем в гепатоциты, тем самым осуществляется регенерация печени. Одновременно с пролиферацией запускается фиброз. Изучение патогенеза фиброгенеза также представляет интерес для разработки подходов к лечению и предотвращению прогрессирования фиброза [65,93].

1.3 Роль жирных кислот в патогенезе неалкогольной жировой болезни

печени

Стеатоз печени, по сути, представляет собой накопление в гепатоцитах жира в результате нарушения его метаболизма ферментными системами печени. При этом существуют несколько причин, приводящих к нарушению процессинга жиров в печени. Первый - это избыток жирных кислот и триглицеридов, поступающих в результате усиления периферического липолиза в печень, второй - нарушение процессов окисления жирных кислот в печени и наконец, третий -нарушение секреции метаболитов жирных кислот из гепатоцитов. Наиболее важным, с точки зрения понимания патогенеза заболевания и перспектив использования для дифференциальной диагностики заболевания и разработки перспективных методов лечения, является нарушение процессов окисления жирных кислот в печени.

1.3.1 Обмен жирных кислот в печени

Патогенез НАЖБП представляет собой сложный многофакторный процесс. В основе патогенеза НАСГ лежит периферическая инсулинорезистентность [4,15,99]. Посредством тирозинкиназы происходит

внутриклеточное нарушение передачи сигнала после активации инсулинового рецептора [72]. Точный механизм нарушения данного пути обмена веществ до конца не ясен. Решающим, по-видимому, становится выделение жировой тканыо Т№-а (ФНО-а), а также лептина и ряда других белковых медиаторов. Т1МР-а снижает регуляцию сигнала инсулинового рецептора-субстрата и тем самым уменьшает транслокацию на клеточной мембране транспортирующего глюкозу белка ОЬиТ-4. Как следствие уменьшается количество утилизируемой клеткой глюкозы. Периферическая инсулинорезистентность ведёт к гиперинсулинемии, что обусловливает блокирование митохондриального (3-окисления. Гормон жировой ткани лептин также имеет важное значение. Резистентность к лептину или его дефицит приводят к усиленному накоплению липидов и нарушению р-окисления жирных кислот в печени. Также при Р1АЖБП снижается уровень гормона жировой ткани адипонектина, в связи с чем, нарушаются внутриклеточные сигналы, такие как активация МАП-киназы и пероксисомального пролиферативного ядерного рецептора, что усиливает накопление липидов в печени. Свободные жирные кислоты оказывают гепатотоксическое действие. В норме СЖК подвергаются нейтрализации следующими путями: митохондриальное (З-окислеиие, продукция и секреция ЛПОНП, синтез белка, связывающего жирные кислоты, синтез триглицеридов [15].

При НАЖБП различные механизмы нейтрализации СЖК могут индуцировать цитохром Р 450 2 Е 1 с последующей продукцией реактивных форм кислорода, которые, путём усиления перекисного окисления липидов, приводят к активации фибронеогенеза. Другой механизм представлен увеличенным поступлением эндотоксинов из кишечника в печень. Так же как и при алкогольном поражении печени, происходит выделение цитокинов звёздчатыми клетками Купфера. Цитокины, в первую очередь, ТЫР-а, вносят вклад, с одной стороны, в патогенез гепатита, с другой стороны, в развитие периферической инсулинорезистентности [4,15,99].

Р-Окисление - специфический путь катаболизма жирных кислот, при котором от карбоксильного конца жирной кислоты последовательно отделяется по 2 атома углерода в виде ацетил-КоА, Метаболический путь - Р-окисление - назван так потому, что реакции окисления жирной кислоты происходят у р-углеродного атома. Реакции Р-окисления и последующего окисления ацетил-КоА в цикл трикарбоновых кислот служат одним из основных источников энергии для синтеза АТФ по механизму окислительного фосфорилирования. Р-Окислепие жирных кислот происходит только в аэробных условиях, р-окисление жирных кислот - важнейший метаболический путь, обеспечивающий синтез АТФ в дыхательной цепи.Процесс окисления жирных кислот складывается из следующих этапов:активация жирных кислот, транспорт жирных кислот внутрь митохондрий и внутримитохондриальное окисление жирных кислот.

После еды жирные кислоты, поступающие в печень и не нужные в качестве источника энергии, начинают использоваться для синтеза триглицеридов. Для сравнения, в состоянии голода, жирные кислоты используются в качестве источника энергии посредством митохондриального р-окисления для образования аденозип трифосфата и кетоновых тел. Использование жирных кислот для митохондриального окислительного пути и образования триглицеридов тесно взаимосвязано. В поджелудочной железе р-клетки при высоком уровне глюкозы -выключают Р-окисление и предрасполагают к индуцированию жирными кислотами липотоксичности. В печени р-окислепие физиологически уменьшается после приема пищи, но, если периферический липолиз в инсулинорезистентной жировой ткани продолжает направлятьжирные кислоты в печень, то такой нормальный путь метаболизма ЖК способствует развитиюлипотоксичности[88]. Митохондриальная дисфункция генетически обусловленная или приобретенная часто ассоциирована со стеатогепатитом [49,54,95,103,106].

Пероксисомальное Р-окисление - второй путь окисления жирных кислот путем Р-окисления - может являться адаптационной реакцией в случае дисфункции митохондриального окисления[50]. В отличие от митохондриального р-окисления, в котором кислород полностью переходит в воду, энзимы

периксисомального (3-окисления переносят только два электрона к кислороду для синтеза гидроген пероксида. В пероксисомах р-окисление происходит в модифицированном виде, его продуктами являются ацетил-КоА и Н202. Этот путь окисления не сопряжён с фосфорилированием и образованием АТР и включается при диете, богатой жирами. В физиологических условиях этот метаболический путь также обеспечивает расщепление жирных кислот с очень длинной цепью (например, С20, С22), поскольку ферменты пероксисом не атакуют жирные кислоты с короткими цепями. Пероксисомы хорошо обеспеченны каталазой для осуществления этого, однако, и ROS, не подвергшийся действию каталазы, прекрасно выводится цитозольными антиоксидантами, такими как глутатион пероксидаза.

Третий путь окисления посредством энзимов цитохрома Р450 эндоплазматического ретикулума, окисляет массу разнообразных липофильных компонентов, включая свободные жирные кислоты. Эта система способна обработать необычные жирные кислоты, например, содержащие молекулы с раздвоенной цепью и жирные кислоты с необычным числом молекул углерода или необычным расположением двойных связей, со-окисление жирных кислот изоформами цитохрома Р4А ведет к дикарбоксильным кислотам, которые в дальнейшем метаболизируются пероксисомами[66].

Все пути окисления - митохондриальный, пероксисомальный и опосредованный цитохромом Р4А - четко регулируются ядерными рецепторами-пролифератами пироксисом (PPAR)a [112]. (PPAR)a используется при этом, как сенсор для большого количества липофильных веществ и как гетеродимер с ретиноидным Х-рецептором, индуцирует комплексный подход для окисления жирных кислот[48].

1.3.2 Определение уровня метаболитов арахидоновой кислоты в

плазме крови

В настоящее время одними из важных показателей жирового обмена в печени являются метаболиты арахидоновой кислоты -гидроксиэйкозатетраеповые кислоты (МЕТЕ), связанные с патогенезом НАЖБП.

В случае с НАСГ накопление жира связано с тем, что основной путь окисления арахидоновой кислоты (р-окисление в митохондриях) нарушается в результате изменений метаболизма углеводов и жиров, обусловленного инсулинорезистентностыо. В связи с этим, скорость р-окисления арахидоновой кислоты уменьшается и усиливается метаболизм арахидоновой кислоты, осуществляющийся посредством альтернативных путей с участием липооксигеназы и не энзиматическим путем [28]. Есть предположения, что провоспалительный продукт липоксигеназыи уровень продукта не энзиматического окисления арахидоновой кислоты выше у пациентов с НАСГ, в сравнении с простым стеатозом[71,76]. То есть, более детальное изучение метаболизма жирных кислот и, в частности, метаболитов арахидоновой кислоты, является весьма актуальным для диагностики понимания патогенеза и, возможно, диагностики НАЖБП.

Огромную роль в развитии ЖБП играет злоупотребление алкоголем. Хроническая алкогольная интоксикация является причиной около 60% случаев ЖБП, причём скорость формирования и выраженность жировой инфильтрации возрастает пропорционально количеству и регулярности употребления алкоголя. Известно, что при злоупотреблении алкоголем жировая инфильтрация развивается вследствие окисления чрезмерного количества этанола и ацетальдегида как энергетических субстратов. Их избыток приводит к истощению энергетического ресурса гепатоцита и одновременно тормозит р-окисление жирных кислот в митохондриях. Между тем, злоупотребление алкоголем является триггером нескольких механизмов формирования ЖБП. ЖК, ТГ, холестерин и липопротеиды накапливаются в цитозоле гепатоцита также и по причине нарушения трансмембраиного транспорта веществ, которое развивается

вследствие прямого повреждения клеточных мембран гепатоцита избыточным количеством алкоголя, ацетальдегида и продуктами индуцированного ими перекисного окисления липидов (ПОЛ). Противодействуя этим процессам, гепатоцит обедняется по глутатиону и ферментам, осуществляющим детоксикацию перекисей, таким как супероксиддисмутаза, каталаза и глютатион пероксидаза. При хроническом злоупотреблении алкоголем истощение детоксицирующих механизмов вторично форсирует ПОЛ и приводит ко второй волне повреждения фосфолипидов клеточных мембран, торможению метаболической активности гепатоцитов и запуску воспаления. Воспаление и фиброз печени на фоне алкогольной жировой инфильтрации также потенцирует гипоксия гепатоцитов, которая при опьянении развивается вследствие замедления кровотока в венах бассейнов нижней полой и портальной вен и наиболее выражена в центре печеночной дольки. Однако, и у злоупотребляющих алкоголем развитие ЖБП в значительной степени обусловлено ожирением и пищевым дисбалансом [7].

1.4 Клиническая картина неалкогольной жировой болезни печени

У большинства пациентов заболевание протекает бессимптомно. Подозрение на НАЖБП возникает у пациентов с отклонениями в показателях функции печени или при наличии диффузного повышения эхогенности ткани печени на УЗИ, что является признаком жировой дистрофии печени. У некоторых из пациентов отмечается гепатомегалия. При пальпации печень по консистенции плотная, но не твердая, может быть слегка болезненной. При этой форме заболевания печеночные признаки встречаются редко. Для большинства случаев НАСГ также не характерна яркая симптоматика. Больные, как правило, не предъявляют каких либо жалоб. Проявления НАСГ не специфичны и не коррелируют со степенью его активности. Наиболее распространённым симптомом является астения. Реже отмечается чувство тяжести, ноющие боли в правом верхнем квадранте живота, не имеющие чёткой связи с какими-либо провоцирующими факторами. При осмотре у 50-75% больных обнаруживается

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Селезнева, Ксения Сергеевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.Байкова И.Е., Алкогольная болезнь печени / И.Е. Байкова, И.Г. Никитин, Л.М. Гогова // РМЖ, Болезни органов пищеварения. - 2011. - Т. 19, № 17. - С. 10671071.

2.Богомолов П.О. Неалкогольный стеатогепатит: патофизиология, патоморфология, клиника и подходы к лечению / П.О. Богомолов, Т.В. Павлова // Фарматека - 2003 - Т. 73, №10. - С. 12-15.

3.Богомолов П.О. Стеатоз печени и неалкогольный стеатогепатит / П.О. Богомолов, Ю.О. Шульпекова // Болезни печени и желчевыводящих путей: руководство для врачей-2-е издание. - 2005. - С. 205-216.

4.Буеверов А.О. Гепатиты / А.О. Буеверов // Рациональная диагностика. - 2010. -№ 7. - С. 14.

5.Буеверов А.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: обоснование патогенетической терапии / А.О. Буеверов, П.О. Богомолов // Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. - 2009. - № 1. - С. 1-7.

6.Буторова Л.И. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома: эпидемиология, патогенез, особенности клинического проявления, принципы диагностики, современные возможности лечения. Пособие для врачей. / Л.И. Буторова // М., - 2012. - 15 С.

7.Вовк Е.И. Жировая болезнь печени в практике терапевта / Е.И. Вовк // Болезни органов пищеварения РМЖ приложение. - 2009. - Т. 11, № 2. - С. 33-47.

8.Вовк Е.И. Алкогольная болезнь печени как системное заболевание: клинические ракурсы и тактика лечения / Е.И. Вовк // РМЖ. - 2013. - № 20. - С. 993-1002.

9.Герман E.H. Принципы ведения пациента с бессимптомным повышением активности сывороточных аминотрансфераз / E.H. Герман, М.В. Маевская, Е.О. Люсина, В.Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2011. - № 1. - С. 63-68.

Ю.Драпкипа О. Сахарный диабет, как фактор риска неалкогольной жировой болезни печени / О. Драпкина, В. Смирим, В. Ивашкин // Врач. - 2010. - № 3.- С.7.

11 .Елиашевич Е. О. Место витамина Е в терапии НАЖБП. Интернет-сессия для врачей / Е. О. Елиашевич // М., - 2013.

12.Ивашкин В.Т. Диффузные заболевания печени. Методическое пособие / В.Т. Ивашкин // М, - 2004 - С. 72.

1 З.Ивашкин В.Т. Липотоксичность и метаболические нарушения при ожирении /

B.Т. Ивашкин, М.В. Маевская // РЖГГК. - 2010. - Т. 20, № 1. - С. 4-13.

14.Карнейро де Мура М. Неалкогольный стеатогепатит / М. Карнейро де Мура // Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. - 2001. - № 3 . -

C.12-15.

15.Машарова A.A. Неалкогольный стеатогепатит: от патогенеза к терапии / A.A. Машарова, H.H. Данилевская // РМЖ, Гастроэнтерологияю - 2013. - № 31. - С. 1642.

16.Мельниченко Г.А. Ожирение в практике эндокринолога / Г.А. Мельниченко // Русский медицинский журнал. - 2001 - Т. 9, №2 - С. 82-87.

17.РойтбергГ.Е. Метаболический синдром / РойтбергГ.Е. //М., - 2007. - 15 С.

18.Скурихин И.М. Таблицы химического состава и калорийности российских продуктов питания / И.М. Скурихин, В.А. Тутельяп // М., 2008. - С. 20.

19.Талли И.Д. Гастроэнтерология и гепатология. Клинический справочник / Н.Д. Талли, В.А. Исаков, А. Сигал, М.Д. Уэлтман //М., - 2012. - С. 414-423.

20.Топильская Н.В. Критерии диагностики, клиническое течение и терапия НАЖБП // Автореферат. - 2011. - С. 3-6

21.Топильская Н.В. Диетотерапия НАЖБП. Методические рекомендации / Н.В. Топильская, В.А. Исаков, Б.С. Каганов // М., 2011. - 5 с.

22.Тутельян В.А. О нормах физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации / В.А. Тутельян // Вопросы питания. - 2009. - Т. 78, № 1. - С. 4-15.

23.Тутельян В.А. Диетотерапия при НАЖБП. Методические рекомендации /В.А. Тутельян//М., -2011. - С. 11-13.

24.Тутельян В.А. Микронутриенты в питании здорового и больного человека / В.А. Тутельян, В.Б. Спиричев, Б.П. Суханов, В.А. Кудашева // М.: Колос. - 2002. -424 С.

25.Тутельян В.А. Анализ нормативно-методической базы по организации лечебного питания в медицинских организациях Российской Федерации / В.А. Тутельян, Х.Х. Шарафетдинов, А.В. Погожева, О.А. Плотникова // Вопросы питания. -2013. - Т.З, №82. - С. 19-29.

26.Angulo P. Non-alcoholic fatty liver disease / P. Angulo // New Engl. J. Med. - 2002 -Vol. 346.-P. 1221-1231.

27.Ataya J. Increase in long-chain polyunsaturated fatty acid n-6/n-3 ratio in relation to hepatic steatosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease / J. Ataya, L.A. Videla, L. Thielemann et al. // Clin Sci. - 2004. - Vol. 106. - P. 635-643.

28.Bechmann LP, The interaction of hepatic lipid and glucose metabolism in liver diseases / L.P. Bechmann, R.A. Hannivoort, G. Gerken, G.S. Hotamisligil, M. Trauner, A. Canbay // J Hepatol. - 2012. - Vol.56, N.4 - P. 952-64.

29.Bedogni N. Prevalence and risk factor for nonalcoholic fatty liver disease: the Dionysos nutrition and liver study / N. Bedogni, L. Miglioli, F. Masutti, C.Tiribelli // J Hepatology. - 2005. - Vol. 42. - P. 44-52.

30.Boza C. Predictors of nonalcoholic steatohepatitis (NASH) in obese patients undergoing gastric bypass / C. Boza, A. Riquelme, L. Ibanez et al. // J. Obes. Surg. -2005.-Vol. 15. - P. 1148-1153.

31.Castera L. Prospective comparison of transient elastography, fibrotest, APRI and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis С / L. Castera, J. Vergniol, J. Foucher et al // J. Gastroenterology. - 2005. - Vol. 128. - P. 343-350.

32.Chen S.H. Relationship between nonalcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome / S.H. Chen, Zhou et al // Journal of Digestive Disease. - 2011. - Vol. 12. - P. 125-130.

33.Chittur S. NASH and insulin resistance: insulinhepersecretion and specific association with the insulin resistance Syndrom. / S. Chittur , S. Abeygunaskera, G.C. Farrell et al. // Hepatology. - 2002 . - Vol. 35. - P. 373-379.

34.Comar K.M. Review article: drug therapy for non-alcoholic fatty liver disease / K.M. Comar R.K. Sterling // J. Alimentary Pharmacology and Therapeutics. - 2006.- Vol. 23.-P. 207-215.

35.Czaja A. Metabolic and autoimmune liver injury / A. Czaja, C. Day // J. Pathogenesis and clinical practice in Gastroenterology. - 2008. - S. 322.

36.Das U.N. Is obesity an inflammatory condition? // Nutrition. - 2001. - Vol. 17. - P. 953-966.

37.Day C.P. Non-alcoholic steatohepatitis: metabolic syndrome of the liver // J. Pathogenesis and clinical practice in Gastroenterology«) - 2008. - Vol. 5. - P. 322.

38.Dietrich P. Non-alcoholic fatty liver disease, obesity and the metabolic syndrome / P. Dietrich, C. Hellerbrand // Best Practice & Research Clinical Gastroeneterology. -2014.-Vol. 28.-P. 637-653.

39.Dixon J.B. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese / J.B. Dixon,P.S. Bhathal, P.E. O'Brien//Hepatology. -2004. - Vol. 39: - P.1647-1654.

40.Eriksson S. Nonalcoholic steatohepatitis in obesity: a reversible condition / S. Eriksson, K.F. Eriksson, L. Bondesson // Acta Med. Scand - 1986. - Vol. 220. - P. 8388.

41.Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults // Jama. - 2001. - Vol. 285. - P. 2486-2497.

42.Feldsteine A.E. Free fatty acids promote hepatic lipotoxicity by stimulating TNF-a expression via a lysosomal pathways. / A.E. Feldsteine, N.W. Wernwburg, A. Canbay et al. //Hepatology. - 2004. - Vol. 40. - P. 185-194.

43.Franco-Bourland R. The liver is the key organ for the development of metabolic syndrome / R. Franco-Bourland et al. // Annals of Hepatology. - 2011. -Vol. 10, N. 2. -P. 216-217.

44.Friis-Liby I. High prevalence of metabolic complications in patients with nonalcoholic fatty liver disease / I. Friis-Liby, F. Aldenborg, P. Jerlstad et al. // Scand J Gastroenterol. - 2004. - Vol. 39, N. 9. - P. 864-869.

45.Gabriele I. Hyperglycemia induces PAI-1 gene expression in adipose tissue by activation of the hexosamine biosynthetic pathway // J. Atherosclerosis. - 2002. -Vol.160. - P. 115-122.

46.Gerard E. Vitamin E for Nonalcoholic Fatty Liver Disease / E. Gerard, N. Mullin. // Nutr Clin Pract. - 2011. - Vol. 26. - P. 636

47.Ghouri N. Liver enzymes, nonalcoholic fatty liver disease, and incident cardiovascular disease: a narrative review and clinical perspective of prospective data / N. Ghouri, N. Sattar//Hepatology. - 2010. - Vol. 52. - P. 1156-1161.

48.Harrison S.A. Increased activity of aminotransferases and fatty liver disease / S.A. Harrison // Clinical gastroenterology and hepatology. - 2008. - Vol. 6. - P. 26-29.

49.Harrison S.A. Benefits of lifestyle modification in NAFLD / S.A. Harrison, C.P. Day // Gut. - 2007. - Vol. 20. - P. 29-43.

50.Harrison S.A. A pilot study of orlistat treatment in obese, non-alcoholic steatohepatitis patients / S.A. Harrison, C. Fincke, D. Helinski et al. // Aliment Pharmacol Ther. - 2004. - N. 20. - p. 623-628.

51.Hasin D, . Withdrawal and tolerance: prognostic absence of cirrhosis / D. Hasin, A. Paykin, J. Meydan et al // J. Gastroenterology. - 2005. - N.129. - p. 375-378.

52.Haslam D.W. Obesity / D.W. Ilaslam, W.P. James // J. Lancet. - 2005. - Vol. 366. -P. 1197-1209.

53.Hickman I.J.Steatosis affects chronic hepatitis C progression in a genotype-specific way /1. J. Hickman / Gut. -2004. - Vol. 53. - P. 406-412.

54.Hickman I.J. Modest weight loss and physical activity in overweight patients with chronic liver disease results in sustained improvements in alanine aminotransferase,

fasting insulin, and quality of life / I.J. Hickman, J.R. Jonsson, J.B. Prins et al. // Gut. -2004.-Vol. 53.-P. 413-419.

55.Huang M.A. One-year intense nutritional counseling results in histological improvement in patients with nonalcoholic steatohepatitis: a pilot study // M.A.Huang, J. Am, J.K. Greenson, C. Chao et al // Gastroenterol. - 2005. - Vol. 100, N. 5. - P. 1072-1081.

56.Hui J. M. Beyond Insulin Resistance in NASH: TNF- or Adiponectin? / J. M. Hui, A. Hodge, G. C. Farrell, J. G. Kench, A. Kriketos // Hepatology. - 2004. - Vol. 40, N. l.-P. 46-54.

57.Kaneto H. Possible novel therapy for diabetes with cell-permeable JNK - inhibitory peptide / H. Kaneto et al. // Nat Med. - 2004. - Vol. 10. - P. 1128-1132.

58.Katz A. Quantitive insulin sensivity index: a simple accurate method for assessing sensitivity in humans / A. Katz, S.S. Nambi // J.Clin. Endokrinology - 2000 - Vol. 85, N. 7/-P. 2402-2410.

59.Klein EA, Vitamin E and the risk of prostate cancer. The selenium and vitamin E cancer prevention trial / E.A. Klein, I.M. Thompson, C.M. Tangen, J.J. Crowley, M.S. Lucia, P.J. Goodman, et al. // Jama. - 2011. - Vol. 306. - P. 1549-1556.

60.Le Z. The lysosomalmitochondrial axis in free fatty acid-induced hepatic lypotoxicity / Z. Le, M. Berk, T.M. Mclntyte // Hepatology. - 2008. - Vol.47 - P. 14951503.

61.Lee S. Current clinical applications of omega-6 and omega-3 fatty acids / S. Lee, K.M. Gura, S. Kim et al. // Nutr Clin Pract. - 2006. - Vol. 21. - P. 323-341.

62.Loguercio C, Non-alcoholic fatty liver disease: a multicentre clinical study by the Italian Association for the Study of the Liver / C. Loguercio, T. De Simone, M.V. D'Auria, A. Federico, C. Tuccillo, et al. // J. Dig Liver Dis. - 2004. - Vol. 36. - P. 398405.

63.Loguercio C. Non-alcoholic fatty liver disease in an area of southern Italy: main clinical, histological, and pathophysiological aspects / C. Loguercio, V. De Girolamo, I.

De Sio, C. Tuccillo, A. Ascione, F. Baldi F et al. // J. Hepatology - 2001. - Vol. 35. - P. 568-74.

64.Ludwig J et al. Nonalcoholic steatogepatitis: Mayo Clinic experiences with a hithertounnamed disease. / J Ludwig // Mayo Clin Proc. - 1980. - Vol. 55. - P. 434438.

65.Machado M.V. Osteopontin: a missing link betweenhedgenog signalingand fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis / M.V. Machado et al. // Hepatology. - 2011. - Vol. 53, N. 2. - P. 382-384.

66.Mattar S.G. Surgically-induced weight loss significantly improved nonalcoholic fatty liver disease and the metabolic syndrome / S.G. Mattar, L.M. Velcu, M. Rabinovitz et al. // Ann Surg. - 2005. - Vol. 242. - P. 610-620.

67.Matteoni CA, Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity / C.A. Matteoni, Z.M. Younossi, T. Gramlich, N. Boparai, Y.C. Liu, A.J. McCullough // J. Gastroenterology. - 1999. - Vol.116. - P. 1413-1419.

68.McCullough A.J. The clinical features, diagnosis and natural history of nonalcoholic fatty liver disease // Clin Liver Dis. - 2004. - Vol. 8. - P. 521-533.

69.Miller ER 3rd, Meta-analysis: high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality / E.R. Miller 3rd, R.Pastor-Barriuso, D. Dalai, L.J. Appel, E. Guallar // Ann Intern Med. - 2005. - Vol. 142. - P. 37-46.

70.Mohanty P. Both lipid and protein intakes stimulate increased generation of reactive oxygen srecies by polymorphonuclear leukocytes and mononuclear cells / P. Mohanty, W. Hamouda et al. // Am J Clin Nutr. - 2002. - Vol. 75. - P. 767-772.

71.Neuschwander-Tetri B.A. Hepatic lipotoxicity and the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis: the central role of nontriglyceride fatty acid metabolites / B.A. Neuschwander-Tetri // Plepatology. - 2010. -Vol.52, N. 2. - P.774-788.

72.Neuschwander-Tetti B.A. Non-alcoholic steatohepatitis summary of an AASLD Single Topic Conference / B.A. Neuschwander-Tetti, S.H. Caldwell // Hepatology. -2003.-Vol. 37. - P. 1202-1219.

73.Neuschwander-Tetri BA. Nonalcoholic steatohepatitis / B.A Neuschwander-Tetri, B.R. Bacon // J. Med Clin North Am - 1996. - Vol. 80. - P. 1147-66.

74.Paniagua J.A. Mono unsaturated fat-rich diet prevents central body fat distribution and decreases postprandial adiponectin expression indused by a carbohydrate-rich diet in insulin resistans subjects / J.A. Paniagua, G. de la Sancristana, I. Romero et al. // Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30. - P. 1717-1723.

75.Pratt D.S. Evaluation of abnormal enzyme results in asymptomatic patients / D.S. Pratt, M.M. Kaplan // N.Med - 2000 - Vol. 343, N. 9. - P. 662-663.

76.Puri P. The plasma lipidomic Signature of Nonalcoholic Steatohepatitis / P. Puri, M.Wiest, O. Cheung, F. Mirshahi, C. Sargeant, H. Min, M. Contos, R. Sterling, M. Fuchs, H. Zhou, S. Watkins, A. Sanual // Hepatology. - 2009. - Vol. 50, N.6. - P. 18271838.

77.Puigserver P. Insulin-regulated hepatic gluconeogenesis throught POXOl-PGC-1 alpha interaction / P. Puigserver, J. Donovan, C.J. Walkey // Nature. - 2003. - Vol. 423.-P. 550-555.

78.Puti P. A lipidomic analysis fatty liver disease. / P. Puti, R.A. Baillie, M.M. Wiest, F. Mirshahi et al. // Hepatology. - 2007. - Vol. 46. - P. 1080-1090.

79.Ratziu V. A proposal for current and future therapeutic strategies for NASH / V. Ratziu et al. // EASL Spetial Conference "NAFLD/NASH and Related Metabolic Disease". Program and Abstracts. - 2009. - P. 29.

80.Ratziu V. Liver fibrosis in overweight patients / V. Ratziu, P. Giral, F. Charlotte et al. // J. Gastroenterology. - 2000. - Vol. 118. - P. 1117-1123.

81.Ricci R. Requirement of JNK2 for scavenger receptor A-mediated foam cell formation in atherogenesis / R. Ricci et al. // Science. - 2004. - Vol. 306. - P. 15581561.

82.Rolo A.P. Role pf oxidative stress in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis / A.P. Rolo, J.S. Teodoro, C.M. Palmeira // Free Radie Biol Med. - 2012. - Vol. 52. - P. 59-69.

83.Saltiel A.R. Insulin signaling and the regulation of glucose and lipid metabolism / A.R. Saltiel., C.R. Kahn //Nature. - 2001. Vol. 414. - P.799-806

84.Sanyal A.J. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. / A.J. Sanyal, N. Chalasani, K.V. Kowdley et al. // N Engl J Med. - 2010 - Vol. 362, N.18. - P. 1675-1685.

85.SanuaI A.J. Nonalcoholic steatohepatitis: association of insulin resistance and

mitochondrial abnor-malities / A.J. Sanual, C. Campbell-Sargent, F. Mirshahi, W.B.

Rizzo et al. // Gastroenterology. - 2001. - Vol. 20. - P. 1183-1192.

86.Savage D.B. Reversal of diet-indused hepatic insulin resistance by antisense

oligonucleotide inhibitors of acetyl-CoA carboxylases 1 and 2. / D.B. Savage, C.S.

Choi, V.T. Samuel // J. Clin. Invest. - 2006. - Vol. 116. - P. 817-824.

87. Serfaty L. Definition and natural history of metabolic steatosis: clinical aspects of

NAFLD, NASH and cirrhosis / L. Serfaty, M. Lemoine // J. Diabetes and Metabolism. -

2008.-Vol. 34.-P. 634-637.

88.Shimada M. Usefulness of a combined evaluation of the serum adiponectin level, HOMA-IR, and serum type IV collagen 7S level to predict the early stage of nonalcoholic steatogepatitis / M. Shimada, H. Kawahara, K. Ozaki et al. // Am J Gastroenterol. - 2007. - Vol. 102. - P. 1931-1939.

89.Simonen P. Cholesterol synthesis is increased and absorption decreased in nonalcoholic fatty liver disease independent of obesity / P. Simonen, A. Kotronen et al. // J Hepatology. - 2011. - Vol. 54, N. 1. - P. 153-159.

90.Stanhope K.L. Consuming fructose-sweetened, not glucose-sweetened, beverages increases visceral adiposity and lipids and decreases insulin sensitivity in overweight|obese humans / K.L. Stanhope, J.M. Schwarz, N.L. Keim et al. // J. Clin. Invest. - 2009. - Vol. 119.-P. 1322-1334.

91.Stulnig S. Elevated serum free fatty acid concentrations inhibit T-lymphocyte signaling / S. Stulnig, M. Berger, M. Roden Sting H. // The FASEB Journal. - 2000. -Vol.14.-P. 939-947.

92.Sung K.C. Interrelationship between Fatty livar and Insulin Resistancein the Development of Type 2 Diabetes / K.C. Sung, S.H. Kim // J Clinical Endocrinol Metab. - 2011. - Vol. 96, N. 4. - P. 1093-1097.

93.Suzuki A. Effect of changes on body weight and lifestyle in nonalcoholic fatty liver disease / A. Suzuki, K. Lindor, J. Saver et al. // J Hepatology. - 2005. - Vol. 43. - P. 1060-1066.

94.Suzuki A. Light to moderate alcohol consumption is assotiated with lower frequency of hypertransaminasemia. / A. Suzuki, P. Angulo, J. St. Sauver et al. // J. Gastroenterology.-2007.-Vol. 102.-P. 1912-1919.

95.Syn W.K. Osteopontin is indusedby hedgehog pathway activation and promotes fibrosis progression in nonalcoholic steatohepatitis / W.K. Syn, S.S. Choi et al. // Hepatology.-2011.-Vol. 53, N. l.-P. 106-115.

96.Targher G. Relations between carotid artery wall thickness and lyver histology in subjects with nonalcoholic fatty liver disease / G. Targher, L. Bertolini, L. Padovani et al. //Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29. - P. 1325-1330.

97.Tarher G. Relation of nonalcoholic hepatic steatosis to early carotid atherosclerosis in healthy men: role of visceral fat accumulation / G. Tarher, L. Bertolini, R. Padovani, L. Zehari et al. // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27. - P. 2498-2500.

98.The Diagnosis and Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association // Hepatology. - 2012. - Vol. 55, N. 6. - P. 7.

99.Tilg H. Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis / H. Tilg, A.M. Diehl // N Engl J Med. - 2000.- Vol. 343.- P.1467-1476.

1 OO.Tipoe G.L. Epigallocatechin - 3 gallate reduces liver inflammation, oxidative stress and fibrosis in carbon tetrachloride-induced liver injury in mice / G.L.Tipoe, T.M. Liong, T.Y. Lau et al. // Toxicology. - 2010. - Vol. 273. - P. 45-52.

101.Tolman K. Treatment of non-alcoholic fatty liver disease / K. Tolman, A. Dalpiaz // Therapeutics and Clinical Risk Management. - 2007. - Vol. 3, N. 6. - P. 1153-1163.

102.Ucar F. The relationship between oxidative stress and NAFLD; its effects on the development of nonalcoholic steatohepatitis / F. Ucar, S. Sezer, S. Erdogan et al. // Redox Rep.-2013.-Vol. 18.-P. 127-133.

103 .Ueno T, Therapeutic effects of restricted diet and exercise in obese patients with fatty liver / T. Ueno, H. Sugawara, K. Sujaku et al. // J Hepatol. - 1997. - Vol. 27. - P. 103-107.

104.Villanova N. Endothelial dysfunction and cardiovascular risk profile in nonalcoholic fatty liver disease /N. Villanova, S. Moscatiello, S. Ramilli, E.Bugianesi et al. // Hepatology. - 2005. - Vol. 42. - P. 473-480.

105.Von Frerichs F.T. Uber den Diabetes / F.T. Von Frerichs // B.: Hirschwald. - 1884.

106.Wieckowska A., Noninvasive diagnosis and monitoring of nonalcoholic steatohepatitis: present and future / A. Wieckowska, A.J. McCullough, A.E. Feldstein // Hepatology. - 2007. - Vol. 46. - P. 582-589.

107.Wilfred de Alwis M., Non-alcoholic fatty liver disease: The mist gradually clears / M. Wilfred de Alwis, C. Day // J. of Hepatology. - 2008. - Vol. 48. - P. 104-112.

108.Wilfred de Alwis M. Non-alcoholic fatty liver disease: The mist gradually clears / M. Wilfred de Alwis, C. Day // J. of Hepatology. - 2008. - Vol. 48. - P. 104-112.

109.Wellen K. Inflammation, stress, and diabetes / K. Wellen, G. Hotamisligil // J Clinic Invest. - 2005. - Vol. 115. - P. 1111-1119.

11 O.Wang S. The role of superoxide radical in TNF - alpha induced NF-kappaB activation / S.Wang, S. Leonard et al. // Ann Clin Lab Sei. - 1999. - Vol. 29. - P. 192199.

111.Woronicz J.D. LkappaB kinase-beta: NF- kappaB activation and complex formation with LkappaB kinase - alpha and NIK / J.D. Woronicz, Gao X et al. // Science. - 1997. - Vol. 278. - P. 866-869.

112.Watkins S.M. Lipid metabolome-wide effects of the PPARgamma agonist rosiglitazone / S.M. Watkins, P.R. Reifsnyder, H.J. Pan // Lipid Research. - 2002. - Vol. 43.-P. 1809-1817.

113.Yancy W.S. A low-carbohydrate, ketogenic diet versus a low fat diet to treat obesity and hyperlipidemia / W.S. Yancy, M.K. Olsen, J.R. Guyton et al. // J. Ann Intern Med. - 2004. -Vol. 140. - P.769-777.

114.Younossi ZM. Nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes / Z.M. Younossi, T. Gramlich, C.A. Matteoni et al. // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2004. - Vol. 2, N. 3. - P. 262-265.

115.Zivkovic A.M. Comparative review of diets for the metabolic syndrome: implications for nonalcoholic fatty liver disease / A.M. Zivkovic, J.B. German, A.J. Sanual // Am J Clin Nutr. - 2007. - Vol. 86. - P. 282-300.

116.Zelber-Sagi S. Long term nutritional intake and the risk for non-alcoholic fatty liver disease: a population based study / S. Zelber-Sagi, D. Nitzan-Kaluski, R. Goldsmith et al. // J Hepatol. - 2007. - Vol. 47. - P. 711-717.