Особенности микробиоценоза рта у больных хроническим генерализованным пародонтитом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Леонтьева Аурелия Валерьевна

• Леонтьева Аурелия Валерьевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Леонтьева Аурелия Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные аспекты развития хронического генерализованного пародонтита

1.2 Нормобиота полости рта у здоровых людей

1.3 Классификация пародонтопатогенной микробиоты у лиц с хроническим генерализованным пародонтитом

1.4 Критерии для диагностики хронического генерализованного пародонтита

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Рабочая гипотеза и дизайн исследования

2.2 Объекты, место и материал исследования

2.3 Методы исследований

2.3.1 Методика забора биологического материала

2.3.2 Выделение и идентификация оральной микробиоты

2.3.3 Определение адгезивной способности микроорганизмов

2.3.4 Определение факторов патогенности микроорганизмов

2.3.5 Определение способности микробиоты образовывать биопленки

2.3.6 Определение чувствительности микробиоты к антибиотикам

2.3.7 Определение газовых сигнальных молекул, выделяемых и поглощаемых микробиотой

2.4 Методы статистической обработки результатов исследования

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ РОТОВОЙ МИКРОБИОТЫ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫМ ПАРОДОНТИТОМ

3.1 Анализ микробиоты зубного налета

3.2 Анализ микробиоты налета слизистой оболочки спинки языка

3.3 Анализ микробиоты содержимого пародонтального кармана и десневой

борозды

3.4 Анализ микробиоты ротовой жидкости

ГЛАВА 4. ХАРАКТЕРИСТИКА БИОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ УСЛОВНО-ПАТОГЕННОЙ МИКРОБИОТЫ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ПАРОДОНТИТОМ

4.1 Факторы патогенности условно-патогенной ротовой микробиоты

4.2 Адгезивная активность условно-патогенной ротовой микробиоты

4.3 Биопленкообразующая способность условно-патогенной ротовой микробиоты

4.4 Чувствительность условно-патогенной ротовой микробиоты, выделенной от лиц с хроническим пародонтитом к антибактериальным препаратам

4.5 Анализ газовой метаболической активности стрептококков

4.6 Анализ газовой метаболической активности стафилококков

ГЛАВА 5. МЕТОД ДИАГНОСТИКИ СТЕПЕНИ ВЫРАЖЕННОСТИ ПАРОДОНТИТА НА ОСНОВЕ ПРОТЕОЛИТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ

РОТОВОЙ ЖИДКОСТИ

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ И

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение А (справочное). Свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2020620658. Чувствительность к антибиотикам стрептококков, выделенных из полости рта людей с хроническим генерализованным

пародонтитом

Приложение Б (справочное). Свидетельство о государственной регистрации

базы данных № 2021620850. Характеристика микробиоты полости рта больных

хроническим генерализованным пародонтитом и лиц, не имеющих

заболеваний пародонта

Приложение В (справочное). Свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2021620850. Газовые сигнальные молекулы, выделенные стафилококками и стрептококками от людей здоровых и больных

хроническим генерализованным пародонтитом

Приложение Г (справочное). Патент на изобретение №2630060. Способ определения адгезии микроорганизмов на эпителиальных клетках слизистой

оболочки полости рта и клеточной линии НЕр

Приложение Д (справочное). Патент на изобретение №2768493. Способ диагностики степени пародонтита по определению протеолитической активности микроорганизмов ротовой жидкости

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности микробиоценоза рта у больных хроническим генерализованным пародонтитом»

Актуальность темы исследования

Здоровье зубов, десен и полости рта является ключевым фактором общего благополучия человека, что подчеркивают Всемирная Федерация стоматологии (FDI) и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) [107, 136]. По данным ВОЗ, более 3,5 миллиардов людей во всем мире (около 45 % населения Земли) страдают от заболеваний полости рта. В 2021 году в глобальном докладе ВОЗ отмечалось, что заболевания пародонта затронули более 796 миллионов человек [11]. По последним данным к 35 годам клинически здоровые ткани пародонта на территории Российской Федерации сохраняются у 4-5 % взрослого населения [27].

Микробиота рта «красного/оранжевого комплекса» по S. Sochransky, или по отечественной классификации 1-2 порядков, на сегодняшний день является ведущим фактором развития пародонтита, так как обладает множественными факторами вирулентности, находясь в биопленках [20, 21, 49, 68, 95, 100, 101, 103, 142]. Однако, на данный момент изучение пародонтопатогенной микробиоты в аспекте диагностики и дальнейшего выбора лечебной тактики, не дали положительной динамики уменьшения развития и распространенности заболеваний па-родонта среди населения. Образования пародонтогенными микроорганизмами биопленок и способность ее комплексно воздействовать местно и системно на ткани пародонта описывается как в отечественной, так и в зарубежной научной литературе [20, 21, 49, 68, 95, 100, 101, 103, 142].

Учеными были предприняты попытки изучения ротовой условно-патогенной микробиоты у пациентов с пародонтитом, где выявляли большое количество Streptococcus spp., Peptostreptococcus spp. и других микроорганизмов с набором факторов патогенности [34, 135]. По данным литературы имеется достаточно большие исследования антибиотикорезистентности некоторых представителей условно-патогенной микробиоты полости рта и пародонтопатогенных микроорганизмов [96, 106, 135].

В последнее время растет интерес к изучению микробиоценоза биотопа ротовой полости с позиции определения микробных газотрасмиттеров. В настоящее время оценка газовых сигнальных молекул оксида азота, сероводорода, оксида углерода основана на определении уровня содержания их в крови. Последние исследования газотрасмиттеров, продуцируемых и поглощаемых микроорганизмами, говорят о связи между количеством этих газов и развитием патологий [97, 109, 126, 156].

Таким образом, изучение микробиоценоза ротовой нормобиоты больных пародонтитом актуально, востребовано, и даст новый виток исследований данной патологии. Изучив имеющиеся данные, нами была выдвинута гипотеза о том, что ротовая нормобиота больных хроническим генерализованным пародонтитом имеет особенности микробиоценоза, которые провоцируют развитие воспалительного процесса, способствуют его хронизации и появлению рефрактерности к лечению. Учитывая социальную значимость заболеваний пародонта и отсутствие исследований в области газовой метаболической активности микробиоценоза ротовой условно-патогенной микробиоты при хроническом генерализованном пародонти-те, мы провели данное диссертационное исследование.

Степень разработанности темы исследований

Многочисленные исследования в области изучения хронического пародон-тита посвящены характеристике ротового микробиоценоза, в частности особенностям пародонтопатогенной микробиоты. В настоящее время пародонтит характеризуется как мультифакторное заболевание полости рта, при котором вирулентные микроорганизмы, находясь в биопленках, приводят к дисбиотическим изменениям в различных биотопах полости рта и дальнейшим деструктивным процессам в тканях пародонта [72, 84]. При этом особенности представителей ротовой условно-патогенной микробиоты, такие как Staphylococcus spp. и Streptococcus spp., полноценно не описаны.

Кроме этого, большое число работ посвящено изучению биомаркеров в слюне для диагностики хронического пародонтита [17, 96].

Биопленкообразующую и адгезивную активность микробиоты при пародон-тите авторы научных исследований описывают для микроорганизмов 1-2 порядка, таким как Р. nigrescens и Р. intermedia, Т. denticola, A. Actinomycetem-comitans, T. forsythia и P. gingivalis. Способность адгезироваться и образовывать биопленки тесно связывают с антибиотикорезистентностью микробиоты при воспалительных заболеваниях пародонта [21, 14, 101].

Новые подходы к понимаю сердечно-сосудистых заболеваний в контексте изучения газовых сигнальных молекул, выделяемых Staphylococcus spp. и Streptococcus spp. [90, 102] позволили нам предположить, что они играют аналогичную роль в развитии хронического пародонтита.

В ходе диагностики хронического генерализованного пародонтита (ХГП) помимо определения пародонтопатогенных микроорганизмов врач может обратить внимание на исследования с определением количества ротовой нормобиоты, которую составляют в большом количестве стрептококки и стафилококки, и их адаптационных свойств [21, 14, 101]. Несмотря на научные достижения в области диагностики и лечения пародонтита, до сих пор существует проблема роста распространенности этого заболевания среди населения, что может говорить о недостаточном внимании к особенностям ротовой нормобиоты со стороны исследователей. Таким образом, эта тема остается актуальной для современной медицины и недостаточно изученной, что подтверждает необходимость дальнейших научных исследований в данной области.

Цель исследования

Определить особенности микробиоценоза рта у пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом и разработать новый способ диагностики степени его выраженности.

Задачи исследования

1. Выделить и идентифицировать микробиоту полости рта, а также сравнить спектр, частоту встречаемости и количество микробиоты зубного налета,

налета со слизистой оболочки спинки языка, пародонтального кармана/ десневого желобка и ротовой жидкости.

2. Провести сравнительную оценку биологических свойств ротовой микро-биоты у пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом и лиц, не страдающих хроническим генерализованным пародонтитом.

3. Определить и сравнить спектр и концентрацию газовых сигнальных молекул, выделяемых и поглощаемых ротовой микробиотой.

4. Разработать метод экспресс-диагностики степени выраженности паро-донтита на основе протеолитической активности ротовой жидкости.

Научная новизна

Впервые установлено, что Streptococcus agalactiae статистически значимо чаще выделялся из биотопов ротовой полости больных хроническим генерализованным пародонтитом, чем у пациентов группы сравнения.

Впервые определено, что микробиота пациентов, не страдающих хроническим генерализованным пародонтитом, имела различия в продукции факторов па-тогенности: представители рода Staphylococcus имели все изучаемые в ходе исследования факторы агрессии, а Streptococcus spp. проявляли только гемолитическую активность.

Впервые установлено, что Streptococcus spp. и Staphylococcus spp. больных хроническим генерализованным пародонтитом активно поглощали оксид азота и выделяли оксид углерода.

Впервые разработан новый метод экспресс-диагностики оценки степени выраженности пародонтита по определению протеолитической активности ротовой жидкости [53].

Теоретическая и практическая значимость работы

Систематизированы данные об антибиотикочувствительности Streptococcus spp. и Staphylococcus spp. больных хроническим генерализованным пародонтитом - создана база данных «Чувствительность к антибиотикам стрептококков, вы-

деленных из полости рта людей с хроническим генерализованным пародонтитом» (Свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2020620658 Российская Федерация. Чувствительность к антибиотикам стрептококков, выделенных из полости рта людей с хроническим генерализованным пародонтитом: № 2020620488: заявл. 24.03.2020: опубл. 09.04.2020 / Э. О. Григо-рьянц, В. М. Червинец, Н. М. Стулов [и др.])

Систематизирована информация о спектре и частоте встречаемости ротовой микробиоты больных пародонтитом - создана база данных «Характеристика мик-робиоты рта больных хроническим генерализованным пародонтитом и лиц, не имеющих заболеваний пародонта» (Свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2023620881 Российская Федерация. Характеристика микро-биоты полости рта больных хроническим генерализованным пародонтитом и лиц, не имеющих заболеваний пародонта: № 2023620544: заявл. 03.03.2023: опубл. 14.03.2023 / А. В. Леонтьева, Ю. В. Червинец, В. М. Червинец, В. С. Беляев).

Описаны и систематизированы спектр и концентрация газовых сигнальных молекул, выделяемых и поглощаемых стафилококками и стрептококками от пациентов, страдающих хроническим генерализованным пародонтитом - создана база данных «Газовые сигнальные молекулы, выделенные стафилококками и стрептококками от людей здоровых и больных хроническим генерализованным пародонтитом» (Свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2021620850 Российская Федерация. Газовые сигнальные молекулы, выделенные стафилококками и стрептококками от людей здоровых и больных хроническим генерализованным пародонтитом: № 2021620716: заявл. 15.04.2021: опубл. 26.04.2021 / В. М. Червинец, Ю. В. Червинец, Е. А. Козлова [и др.]).

Получены патенты на изобретения «Способ определения адгезии микроорганизмов на эпителиальных клетках слизистой оболочки полости рта и клеточной линии НЕр 2» (Патент № 2630060 Российская Федерация, МПК G01N 33/48, G01N 1/30. Способ определения адгезии микроорганизмов на эпителиальных клетках слизистой оболочки полости рта и клеточной линии НЕр 2: № 2016111680: заявл. 29.03.2016: опубл. 05.09.2017 / В. М. Червинец, Ю. В. Червинец, Е. А. Беляева [и

др.]) и «Способ диагностики степени пародонтита по определению протеолитиче-ской активности микроорганизмов ротовой жидкости» (Патент № 2768493 C1 Российская Федерация, МПК G01N 33/487, C12Q 1/37. Способ диагностики степени пародонтита по определению протеолитической активности микроорганизмов ротовой жидкости: № 2020143100: заявл. 25.12.2020: опубл. 24.03.2022 / В. М. Черви-нец, Ю. В. Червинец, А. В. Леонтьева [и др.]).

Методология и методы исследования

Для реализации исследования применялись методы научного познания, включающие наблюдение, анализ с использованием современных подходов общеклинических, функциональных и лабораторных методик, систематизацию.

Объектом диссертационной работы были пациенты с установленным диагнозом - хронический генерализованный пародонтит средней степени тяжести и пациенты, не страдающие данным заболеванием. Материалом для исследования было содержимое зубного налета, налета со слизистой оболочки спинки языка, пародон-тального кармана/десневого желобка и ротовой жидкости. Микробиологический мониторинг спектра и количества ротовой микробиоты проводили бактериологическим методом с использованием биохимической идентификацией. Изучение адаптационного потенциала включало в себя определение адгезивной и биопленкообразующей способности микробиоты, наличия факторов патогенности, антибиотикочувстви-тельности и газовой метаболической активности.

Микробиологический этап исследования проводился на базе учебно-научной бактериологической лаборатории кафедры микробиологии и вирусологии с курсом иммунологии ФГБОУ ВО Тверской ГМУ Минздрава России.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Основными представителями условно-патогенной ротовой микробиоты при хроническом генерализованном пародонтите являются Streptococcus agalactiae, Stomatococcus spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., способные поддерживать хронический воспалительный процесс в пародонте.

2. Комплекс биологических свойств (адгезивная и биопленкообразующая способности, антибиотикочувствительность, наличие факторов патогенности (ле-цитиназная, гемолитическая, ДНК-азная и плазмокоагулазная активности), газовая метаболическая активность) имеет более высокую встречаемость и выраженность у микробиоты, выделенной от пациентов с ХГП по сравнению с микробио-той условно здоровых лиц (не имеющими ХГП).

3. Тест определения протеолитической активности ротовой жидкости, включающий выявление казеинолитической активности бактерий, может быть использован в качестве диагностического критерия определения степени выраженности пародонтита.

Степень достоверности и апробация результатов

Использование современных методик микробиологического исследования, значительный объем полученных данных и их статистическая обработка с помощью современного программного обеспечения позволили получить достоверные результаты исследования.

Основные результаты исследования доложены на 11 научно-практических мероприятиях регионального, всероссийского и международного уровнях:

- XV Международная/ XXIV Всероссийская Пироговская научно-медицинская конференция, РНИМУ им. Н.И. Пирогова, секция «Болезни головы и шеи», 19.03.2020 г., г. Москва (устный доклад).

- V Всероссийская конференция с международным участием «Клинические и теоретические аспекты современной медицины 2020», 14-15 ноября 2020 г. РУДН, г. Москва (устный доклад).

- XI Региональная специализированная выставка «Молодой изобретатель-рационализатор 2020» 10-11 декабря 2020, г. Тверь.

- XIX Специализированная выставка «Изобретатель-рационализатор 2022» 19-20 октября 2022 г., г. Тверь.

- X Всероссийская межвузовская научно-практическая конференция молодых ученых с международным участием «Молодежь и медицинская наука», 25.11.2022, г. Тверь (устный доклад).

- XVII Международная научно-практическая конференция молодых ученых-медиков «С0ВА-2023», 15.05.2023, г. Тверь (устный доклад).

- X Российская научная конференция с международным участием, посвященная 300-летию Российской академии наук, Десятилетию науки и технологий «Персистенция и симбиоз микроорганизмов» 20-22.09.2023, г. Оренбург

- III Всероссийский пародонтологический Конвент с международным участием, посвященный 15-летнему юбилею кафедры пародонтологии. Научно-образовательная сессия «Современная пародонтология: от традиций к инновациям», 09-10.11.2023, г. Тверь, (устный доклад).

- Всероссийская научно-практическая конференция, приуроченная к 70-летию кафедры микробиологии и вирусологии с курсом иммунологии и 75 -летию профессора В.М. Червинца, 06.03.2024, г. Тверь, (устный доклад).

- Межрегиональная научно-практическая конференция «Чернинские чтения: актуальные вопросы практической гастроэнтерологии», 27.03.2024, г. Тверь, (устный доклад).

- XXVII Московский международный Салон изобретений и инновационных технологий «Архимед 2024», 19-21-03-2024, г. Москва, (золотая медаль). Диссертационная работа апробирована на совместном расширенном заседании кафедры микробиологии и вирусологии с курсом иммунологии ФГБОУ ВО Тверской ГМУ Минздрава России с представителями кафедры пародонтологии, кафедры терапевтической стоматологии, кафедры биологии, кафедры детской стоматологии и ортодонтии, кафедры внутренних болезней, кафедры гигиены и экологии, кафедры химии (Протокол №8 от 18.04.2025 г.). Приняты положительная оценка и заключение по научно-исследовательской работе диссертационного исследования.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту научной специальности 1.5.11. Микробиология (медицинские науки) - метаболизм и ферменты микроорганизмов, продукция биологически активных веществ микроорганизмами, симбиотические микробные сообщества, микробиота человека, структурированные сообщества микроорганизмов, в том числе биопленки, межмикробные взаимодействия согласно пунктам 5, 6, 7, 13, 15, 16.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую работу врачей стоматологов в стоматологической поликлинике ФГБОУ ВО Тверской ГМУ Минздрава России. Результаты исследования применяются в образовательном процессе обучающихся на базе различных структурных подразделений ФГБОУ ВО Тверской ГМУ Минздрава России стоматологического профиля.

Связь темы диссертации с планом научных исследований

Диссертационное исследование входит в план научно-исследовательской работы ФГБОУ ВО Тверской ГМУ Минздрава России и выполнено в рамках НИР (научная площадка) «Характеристика микробиоты человека и выделяемых метаболитов (простых газовых сигнальных молекул, короткоцепочечных жирных кислот) для анализа регуляции внутри и межклеточной коммуникации» АААА-А19-119062790056-8 от 16.05.2019.

Личный вклад автора в исследование

Автор участвовала в разработке дизайна диссертационного исследовании, его планировании, определении цели и задач исследования. Автором самостоятельно проведен анализ современной отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Для реализации практической части исследования освоены методики взятия микробиологического материала от пациентов в различных био-

топах полости рта. Автором лично проведен посев исследуемого материала на питательные среды, выделение чистой культуры, идентификация и определение биологических свойств микроорганизмов. Статистическая обработка результатов исследования проведена при участии канд. мед. наук, доцента А. А. Родионова, лаборатория доказательной медицины и биостатистики ФГБОУ ВО Тверской ГМУ Минздрава России. Автором подготовлены публикации в научные журналы по результатам исследования.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, изданных в рецензируемых научных изданиях и приравненных к ним: 1 статья, входящая в перечень ВАК по специальности 1.5.11. Микробиология (медицинские науки), 1 статья - RSCI, 1 статья - входящая в базу данных Scopus, а также 1 статья, входящая в перечень ВАК по специальности 1.5.11. Микробиология (биологические науки) и 2 статьи РИНЦ. Получено 2 патента на изобретение и 3 свидетельства о государственной регистрации базы данных.

1. Микробиом полости рта у больных пародонтитом, адгезивные и биоплёнко-образующие свойства / В. М. Червинец, Ю. В. Червинец, А. В. Леонтьева [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2021. - Т. 66, № 1. - С. 45-51. - http://dx.doi.org/10.18821/0869-2084-2021-66-1-45-51.

2. Особенности микробиоты полости рта больных с хроническим генерализованным пародонтитом у жителей Тверского региона / В. М. Червинец, Ю. В. Червинец, А. В. Леонтьева [и др.] // Современная наука: актуальные проблемы теории и практики. Серия: Естественные и технические науки. - 2021. - № 8. - С. 16-23. - http://dx.doi.org/10.37882/2223-2966.2021.08.37.

3. Леонтьева, А. В. Механизмы образования микробных биопленок в полости рта у здоровых людей и больных хроническим генерализованным пародонтитом / А. В. Леонтьева, Л. А. Потоцкая, Ю. В. Червинец // Пародон-тология - 2023. - Т. 28, № 3. - С. 208-217. - https://doi.org/10.33925/1683-3759-2023-794.

4. Новый подход к пониманию роли газотрансмиттеров в развитии хронического генерализованного пародонтита / А. В. Леонтьева, А. В. Блинова, Ю. В. Червинец [и др.] // Пародонтология - 2024. - Т. 29, № 1. - С. 4-12. -https://doi.org/10.33925/1683-3759-2023-810.

5. Леонтьева, А. В. Анализ антибиотикорезистентности стафилококков полости рта, кишечника и влагалища / А. В. Леонтьева, Л. А. Потоцкая, Ю. В. Червинец // Тверской медицинский журнал. - 2023. - № 1. - С. 196-199.

6. Леонтьева, А. В. Сравнительная характеристика газотрансмиттеров стрептококков и стафилококков здоровых людей и больных хроническим генерализованным пародонтитом / А. В. Леонтьева, Л. А. Потоцкая // Молодежный инновационный вестник. - 2023. - Т. 12, № 1. - С. 92-93.

7. Свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2023620881 Российская Федерация. Характеристика микробиоты полости рта больных хроническим генерализованным пародонтитом и лиц, не имеющих заболеваний пародонта: № 2023620544: заявл. 03.03.2023: опубл. 14.03.2023 / А. В. Леонтьева, Ю. В. Червинец, В. М. Червинец, В. С. Беляев; заявитель Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Тверской государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

8. Патент № 2768493 С1 Российская Федерация, МПК G01N 33/487, C12Q 1/37. Способ диагностики степени пародонтита по определению протеоли-тической активности микроорганизмов ротовой жидкости: № 2020143100: заявл. 25.12.2020: опубл. 24.03.2022 / В. М. Червинец, Ю. В. Червинец, А. В. Леонтьева [и др.]; заявитель Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Тверской государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

9. Свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2021620850 Российская Федерация. Газовые сигнальные молекулы, выделенные стафилококками и стрептококками от людей здоровых и больных хроническим генерализованным пародонтитом: № 2021620716: заявл. 15.04.2021: опубл.

26.04.2021 / В. М. Червинец, Ю. В. Червинец, Леонтьева А. В. [и др.]; заявитель Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Тверской государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

10. Свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2020620658 Российская Федерация. Чувствительность к антибиотикам стрептококков, выделенных из полости рта людей с хроническим генерализованным пародонтитом: № 2020620488: заявл. 24.03.2020: опубл. 09.04.2020 / Э. О. Григо-рьянц, В. М. Червинец, А. В. Леонтьева [и др.]; заявитель Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Тверской государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

11. Патент № 2630060 С Российская Федерация, МПК G01N 33/48, G01N 1/30. Способ определения адгезии микроорганизмов на эпителиальных клетках слизистой оболочки полости рта и клеточной линии НЕр 2: № 2016111680: заявл. 29.03.2016: опубл. 05.09.2017 / В. М. Червинец, Ю. В. Червинец, А. В. Леонтьева [и др.]; заявитель федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Тверской государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО Тверской ГМУ Минздрава России).

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 131 страницах. Состоит из 6 глав, включая введение, обзор литературы, глава материалы и методы, глава результаты собственных исследований, глава обсуждения результатов с заключением, выводы, список сокращений и список литературы, содержащий 157 источников, из них - 78 отечественных и 79 зарубежных авторов. В работе имеются 10 таблиц и 20 рисунков.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные аспекты развития хронического генерализованного пародонтита

В настоящее время воспалительные заболевания тканей пародонта занимают одно из ведущих мест в структуре стоматологических заболеваний [11]. Здоровье зубов, десен и полости рта в целом является ключевым фактором общего благополучия человека, что подчеркивают Всемирная Федерация стоматологии (FDI) и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) [107, 136]. Хронические воспалительные заболевания тканей пародонта представляют собой серьезную проблему для глобального здравоохранения. По данным ВОЗ, более 3,5 миллиардов людей во всем мире (около 45 % населения Земли) страдают от заболеваний полости рта. В 2021 году в глобальном докладе ВОЗ отмечалось, что заболевания пародонта затронули более 796 миллионов человек [11]. В Африке и Юго-Восточной Азии от этого заболевания страдает подавляющее большинство населения - 90 % и 95 % соответственно [11, 107, 136]. В Америке и странах ЕС ситуация несколько лучше, но также наблюдается высокий уровень распространения заболеваниями пародонта: 18 % и 20 % взрослого населения соответственно. В целом, по оценкам специалистов, от 70 до 98 % населения планеты страдает воспалительными заболеваниями тканей пародонта [11, 107, 136]. В России ситуация схожа с мировыми тенденциями [27]. По результатам второго национального эпидемиологического исследования, проведенного в 47 регионах РФ, только 10 % населения имеют здоровые ткани пародонта. У 52 % наблюдаются начальные стадии воспалительных процессов, у 24 % - средняя степень тяжести, а у 14 % - тяжелая форма пародонтита. В целом, частота встречаемости хронических воспалительных заболеваний тканей пародонта среди населения РФ составляет 89 %. В Центральном, Северо-Западном и Сибирском федеральных округах России

наблюдается относительно более благоприятная ситуация: 15 % населения имеют интактный пародонт [33].

Пародонтит - многофакторное заболевание, в развитии которого одним из ведущих факторов является образование микробной биопленки [33, 64, 72, 101]. Развитие и прогрессирование этого заболевания зависят от других факторов, таких как нарушение гомеостаза нормобиоты полости рта, наличие общесоматических заболеваний, табакокурение и инфекционные болезни [72]. Поскольку существует множество показателей, влияющих на развитие и прогрессирование пародонтита, сложно понять, какие процессы вызывают начало или прогрессирование заболевания в каждом конкретном случае. Основные усилия стоматологов направлены на предотвращение или изменение течения заболевания путем выявления маркеров, которые могут определять группы и факторы риска до начала развития пародонтита [62, 72, 130].

Хронический генерализованный пародонтит (ХГП) развивается в результате взаимодействия общих и местных факторов [62, 72, 130]. Микробиота рта и паро-донтального кармана при ХГП подвержены воздействию различных факторов, таких как состояние реактивности организма, наличие соматической патологии, наличие мягкого налета, над- и поддесневого зубного налета, наличие патологического прикуса, особенности расположения зубов в дуге и их скученность, травмы тканей пародонта, кариозные поражения, наличие нависающих краев пломб, присутствие ортодонтических конструкций, использование некоторых пломбировочных материалов, характер питания, возраст, вредные привычки. Современные исследования говорят о том, что ключевую роль в развитии ХГП играют дисбио-тические изменения микробиоты рта. Важны также гуморальные механизмы и факторы иммунитета, включающие иммуноглобулины классов A и G и секреторные иммуноглобулины [1, 2, 3, 38, 39, 40, 47, 63, 76, 82, 87, 115, 128, 137, 138, 139, 151].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Леонтьева Аурелия Валерьевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдувакилов, Ж.У. Биохимические маркеры соединительной ткани у пациентов хроническим воспалительным пародонтитом на фоне метаболического синдрома / Ж.У. Абдувакилов, Ж.А. Ризаев // Стоматология. - Ташкент, 2018. - № 1. - С. 15-18.

2. Абдувакилов, Ж.У. Особенности течения воспалительных заболеваний паро-донта при метаболическом синдроме / Ж.У. Абдувакилов, Ж.А. Ризаев // Вюник проблем бюлоги i медицини. - 2018. - Т. 1, № 2 (144). - С. 353-355.

3. Абдуллаев, Д.Ш. Матриксные металлопротеиназы у пациентов с болезнями пародонта и хронической сердечной недостаточностью / Д.Ш. Абдуллаев, А.Г. Гадаев, Ж.А. Ризаев // Стоматология. - 2017. - Т. 2, № 67. - С. 104- 106.

4. Адамбеков, Д.А. О микробиоте локуса ротовой полости / Д.А. Адамбеков, Б.Д. Хамзаев, А.Д. Адамбекова // Вестник Кыргызской государственной медицинской академии имени И.К. Ахунбаева. - 2021. - № 3. - С. 10-20.

5. Актуальная антибиотикотерапия в пародонтологии / Л.Ю. Орехова, Е.С. Лобода, Е.В. Косова [и др.] // Пародонтология. - 2020. - Т. 25, № 3. -С. 217-223.

6. Анализ применения коллагеновых пластин «Фармадонт» для лечения пациентов хроническим генерализованным парадонтитом / В.Р. Шашмурина, Г.В. Волченкова, Н.С. Ковалева [и др.] // Актуальные проблемы стоматологии детского возраста и ортодонтии: сборник научных статей IX региональной научно-практической конф. с междунар. участием по детской стоматологии, Хабаровск, 08 ноября 2019 г. / Под ред. А.А. Антоновой. - Хабаровск: Дальневосточный государственный медицинский университет, 2019. - С. 196-200.

7. Бабичев, С.А. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология / С.А. Бабичев, А.И. Коротяев. - Санкт-Петербург: Спецлит, 2016. - 259 с.

8. Богданова В. О. и др. Диагностическое значение мониторинга короткоцепо-чечных жирных кислот в слюне при кариозном процессе и воспалительных заболеваниях пародонта //Стоматология для всех. - 2010. - №. 2. - С. 14-18.

9. Видовой состав анаэробной микрофлоры пародонтального кармана в зависимости от стадии пародонтита / Н.В. Зырянова А.С., Григорьян, А.И. Гру-дянов [и др.] // Стоматология. - 2009. - Т. 88, № 4. - С. 43-47.

10. Видовой состав микрофлоры в содержимом пародонтальных карманов при обострении хронического генерализованного пародонтита / Ф.З. Мирсаева, Т.В. Ханов, Т.Н. Кузнецова, О.В. Буйлова // Проблемы стоматологии. -2018. - Т. 14, № 3. - С. 29-34.

11. ВОЗ: официальный сайт. - URL: https://www.who.int/ru (дата обращения: 22.12.23).

12. Граничная Н. В., Зайцева Е. А., Бондарь В. Ю. Фенотипическая характеристика биологических свойств коагулазонегативных стафилококков, выделенных в кардиохирургическом стационаре //Альманах клинической медицины. - 2017. - Т. 45. - №. 2. - С. 127-132.

13. Газовые сигнальные молекулы лактобацилл кишечника у пациентов с ише-мическим инсультом / В.С. Беляев, В.М. Червинец, Ю.В. Червинец [и др.] // Проблемы медицинской микологии. - 2022. - Т. 24, № 2. - С. 46.

14. Грицук А. И., Свергун В. Т., Коваль А. Н. Биохимия ротовой жидкости //Гомель, ГомГМУ. -2011. C. - 37.

15. Грудянов, А.И. Классификация заболеваний пародонта и периимплантат-ных тканей (Евро-Перио, 2018). Достоинства и недостатки / А.И. Грудянов, Е.В. Фоменко // Стоматология. - 2021. - Т. 100, № 2. - С. 76-85.

16. Дорошина, Н.Б. Транслокация микроорганизмов при воспалительных заболеваниях пародонта / Н.Б. Дорошина, А.А. Матчин, И.Н. Чайникова // Интеллект. Инновации. Инвестиции. - 2013. - №. 4. - С. 223-229.

17. Еварницкая, Н.Р. Инфекция COVID-19: стоматологические аспекты и корреляции биохимических показателей / Н.Р. Еварницкая, О.О. Янушевич,

Р.А. Айвазова // Пародонтология. - 2023. - Т. 28, № 2. - С. 143-151. - DOI: 10.33925/1683-3759-2023-28-2-143-151

18. Европейский комитет по определению чувствительности к антимикробным препаратам. Таблицы пограничных значений для интерпретации значений МПК и диаметров зон подавления роста. Версия 10.0, 2020. - URL: http://www.eucast.org (20.10.2022).

19. Елизова, Л.А. Новая классификация заболеваний пародонта. Пародонтит / Л.А. Елизова, В.Г. Атрушкевич, Л.Ю. Орехова // Пародонтология. - 2021. -Т. 26, № 1. - С. 80-82.

20. Ипполитов, Е.В. Биопленка полости рта - индукторы сигнальных систем врожденного иммунитета / Е.В. Ипполитов, Е.Н. Николаева, В.Н. Царев // Стоматология. - 2017. - Т. 96, № 4. - С. 58-62.

21. Ипполитов, Е.В. Мониторинг формирования микробной биопленки и оптимизация диагностики воспалительных заболеваний пародонта: автореф. дис. д-ра мед. наук: 14.03.09 / Ипполитов Евгений Валерьевич. - Москва, 2016. -22 с.

22. Ипполитов, Е.В. Обоснование применения фторхинолонов IV поколения при лечении пациентов пародонтитом: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.21, 03.00.07 / Ипполитов Евгений Валерьевич. - Москва, 2009. - 26 с.

23. Ипполитов, Е.В. Особенности морфологии биопленки пародонта при воспалительных заболеваниях десен (хронический катаральный гингивит, хронический пародонтит, кандида-ассоциированный пародонтит) по данным электронной микроскопии / Е.В. Ипполитов, Л.В. Диденко, В.Н. Царёв // Клиническая лабораторная диагностика. - 2015. - Т. 60, № 12. - С. 59-64.

24. Камилов, Х.П. Эффективность аппарата Vektor в комплексной терапии эн-додонтопародонтальных поражений / Х.П. Камилов, Т.Э. Зойиров, Э.Х. Камилов // Достижения науки и образования. - 2018. - Т. 5, № 27. -С. 97-98.

25. Клинические рекомендации «Хронический пародонтит» (К05.3) [Электронный ресурс]: утвержден Постановлением № 1 Совета Ассоциации обще-

ственных объединений «Стоматологическая Ассоциация России» от 20 декабря 2024 года - URL: https://e-stomatology.ru/director/protokols/ (дата обращения: 15.01.2025).

26. Комлева, А.С. Оптимизация консервативного лечения пациентов хроническим генерализованным пародонтитом, ассоциированным с кандида-флорой: автореф. дис. канд. мед. наук / Комлева А.С. - Москва, 2010. - 23 с.

27. Кузьмина, Э. М. Стоматологическая заболеваемость населения России / Э.М. Кузьмина, О.О. Янушевич, И.Н. Кузьмина. - Москва: ООО «Практическая медицина», 2019. - 304 с.

28. Лебедев, Д. В. Микробиоценозы полости рта у больных генерализованным пародонтитом, способ диагностики и коррекции: специальность 03.02.03 "Микробиология": диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Лебедев Денис Викторович. - Москва, 2011. - 120 с.

29. Леонтьева, А.В. Анализ антибиотикорезистентности стафилококков полости рта, кишечника и влагалища / А.В. Леонтьева, Л.А. Потоцкая, Ю.В. Червинец // Тверской медицинский журнал. - 2023. - № 1. - С. 196-199.

30. Леонтьева, А.В. Механизмы образования микробных биопленок в полости рта у здоровых людей и пациентов хроническим генерализованным паро-донтитом / А.В. Леонтьева, Л.А. Потоцкая, Ю.В. Червинец // Пародонтоло-гия. - 2023. - Т. 28, № 3. - С. 208-217. - DOI: 10.33925/1683-3759-2023-794

31. Лукичев, М.М. Современные представления о роли микрофлоры в патогенезе заболеваний пародонта / М.М. Лукичев, Л.А. Ермолаева // Институт стоматологии. - 2018. - Т. 1, № 78. - С. 92-94.

32. Медицинская микробиология: учебник / В.В. Зверев, М.Н. Бойченко, В.Н. Царев [и др.]. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2023. - 656 с. - DOI: 10.33029/9704-7331-3-MMIC-2023-1 -656

33. Микляев, С.В. Анализ распространенности хронических воспалительных заболеваний тканей пародонта / С.В. Микляев, О.М. Леонова, А.В. Сущенко // Современные проблемы науки и образования. - 2018. - № 2. - С. 15. -

URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=27454 (дата обращения: 08.09.2024)

34. Микробиом полости рта у пациентов пародонтитом, адгезивные и биоплёнкообразующие свойства / В.М. Червинец [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2021. - Т. 66, № 1. - С. 45-51.

35. Микрофлора полости рта: норма и патология: учебное пособие / Е.Г. Зеле-нова, М.И. Заславская, Е.В. Салина, С.П. Рассонов. - Нижний Новгород: НГМА, 2004. - 158 с.

36. Микроэкология пародонта. Взаимосвязь локальных и системных эффектов / И.П. Балмасова, В.Н. Царев, О.О. Янушевич [и др.]. - Москва: Практическая медицина, 2021. - 258 с. - URL: https://search.rsl. ru/ru/record/01010807313 (дата обращения: 22.12.23).

37. Муратова, С.К. Эффективность применения противовоспалительных препаратов при лечении пациентов с заболеваниями пародонта у лиц среднего возраста / С.К. Муратова, Н.Т. Шукурова, Л.М. Джавадова // Современные достижения стоматологии. - 2018. - С. 83-84.

38. Назарова, Н.Ш. Состояние местного иммунитета полости рта при хроническом генерализованном пародонтите / Н.Ш. Назарова, Н.Р. Рахманова // Достижения науки и образования. - 2020. - Т. 6, № 60. -С. 65-70.

39. Назарова, Н.Ш. Состояние местной иммунологической реактивности полости рта у работающих в табаководческой промышленности / Н.Ш. Назарова, У.Ж. Жуматов, М.М. Касимов // Достижения науки и образования. - 2018. -Т. 5, № 27. - С. 257-259.

40. Насретдинова, М.Т. Совершенствование топической диагностики и комплексной реабилитации у детей / М.Т. Насретдинова, О.Н. Кодиров, Н.Ж. Хушвакова // Инновационные технологии в медицине детского возраста Северокавказского федерального округа. - 2017. - С. 219-223.

41. Никитин, В.М. Справочник методов биохимической экспресс-индикации микробов / В.М. Никитин. - Кишинев, 1986. - 294 с.

42. Николаева, Е.Н. Пародонтопатогенные бактерии - индикаторы риска возникновения и развития пародонтита / Е.Н. Николаева, В.Н. Царев, Е.В. Ипполитов // Стоматология для всех. - 2011. - № 4. - С. 4-7.

43. Новые подходы к пониманию сердечно-сосудистых заболеваний / Ю.В. Червинец, Э.В. Степанова, В.М. Червинец [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2022. - № 5. - С. 133. - DOI: 10.17513/spno.31980

44. Новый подход к пониманию роли газотрансмиттеров в развитии хронического генерализованного пародонтита / А.В. Леонтьева, А.В. Блинова, Ю.В. Червинец [и др.] // Пародонтология. - 2024. - Т. 29, № 1. - С. 4-12. - DOI: 10.33925/1683-3759-2023-810

45. Опыт лечения воспалительных заболеваний тканей пародонта препаратами на основе коллагена и дигестазы / А.В. Тимошин, А.В. Севбитов Е.В. Ергешева, Ю.Л. Васильев // Медицинский алфавит № 2. - 2018. -Т. 1. Стоматология. - С. 68-72.

46. Особенности клинического выбора антибактериальных средств терапии хронического генерализованного пародонтита по результатам микробиологического и молекулярно-генетического исследования / В.А. Григорян, М.Г. Перикова, С.В. Сирак [и др.] // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2019. - Т. 14, № 4. - С. 649-653.

47. Особенности местного иммунитета полости рта у пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом и бруксизмом / Р.Р. Хайбуллина, Л.Т. Гильмутдинова, Л.П. Герасимова [и др.] // Уральский медицинский журнал. - 2017. - № 11(155). - С. 63-66.

48. Особенности микрофлоры полости рта у пациентов с воспалительными заболеваниями пародонта / Г.С. Пашкова, Д.Т. Галиева, К.Е. Исаджанян [и др.] // Лечение и профилактика. - 2013. - Т. 4, № 8. - С. 71-76.

49. Особенности состояния стоматологического и микробиологического статуса полости рта у лиц с воспалительными заболеваниями пародонта в зависимости от возраста / Л.П. Герасимова, И.Н. Усманова, И.Р. Усманов [и др.] // Уральский медицинский журнал. - 2017. - № 7. - С. 5-9.

50. Пародонтопатогенная микрофлора как фактор риска развития плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта / А.Э. Казимов, З.В. Григорьевская, М.А. Кропотов [и др.] // Опухоли головы и шеи. - 2021. - Т. 11, № 3. - С. 83-93.

51. Патент № 2630060 Российская Федерация, МПК G01N 33/48, G01N 1/30. Способ определения адгезии микроорганизмов на эпителиальных клетках слизистой оболочки полости рта и клеточной линии НЕр 2: № 2016111680: заявл. 29.03.2016: опубл. 05.09.2017 / В.М. Червинец, Ю.В. Червинец, Е.А. Беляева [и др.]; заявитель Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Тверской государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

52. Патент № 2683949 С1 Российская Федерация, МПК G01N 30/00, СВД 1/02, G01N 33/48. Способ диагностики газового состава метаболитов микробиоты человека: № 2018112296: заявл. 05.04.2018: опубл. 03.04.2019 / В.М. Червинец, Ю.В. Червинец, Е.А. Беляева [и др.]; заявитель Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Тверской государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

53. Патент № 2768493 С1 Российская Федерация, МПК G01N 33/487, СВД 1/37. Способ диагностики степени пародонтита по определению протеоли-тической активности микроорганизмов ротовой жидкости: № 2020143100: заявл. 25.12.2020: опубл. 24.03.2022 / В.М. Червинец, Ю.В. Червинец, А.В. Леонтьева [и др.]; заявитель Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Тверской государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

54. Побожьева, Л.В. Роль биопленки в патогенезе воспалительных заболеваний полости рта и способы ее устранения / Л.В. Побожьева, И.С. Копецкий // Лечебное дело. - 2012. - № 2. - С. 9-13.

55. Свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2020620658 Российская Федерация. Чувствительность к антибиотикам стрептококков, выделенных из полости рта людей с хроническим генерализованным паро-донтитом: № 2020620488: заявл. 24.03.2020: опубл. 09.04.2020 / Э.О. Григо-рьянц, В.М. Червинец, Н.М. Стулов [и др.]; заявитель Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Тверской государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

56. Свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2021620850 Российская Федерация. Газовые сигнальные молекулы, выделенные стафилококками и стрептококками от людей здоровых и пациентов хроническим генерализованным пародонтитом: № 2021620716: заявл. 15.04.2021: опубл. 26.04.2021 / В.М. Червинец, Ю.В. Червинец, Е.А. Козлова [и др.]; заявитель Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Тверской государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

57. Свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2023620881 Российская Федерация. Характеристика микробиоты полости рта пациентов хроническим генерализованным пародонтитом и лиц, не имеющих заболеваний пародонта: № 2023620544: заявл. 03.03.2023: опубл. 14.03.2023 / А.В. Леонтьева, Ю.В. Червинец, В.М. Червинец, В.С. Беляев; заявитель Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Тверской государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

58. Свирин, В.В. Состояние микробиоценоза полости рта при воспалительных заболеваниях пародонта и возможность его коррекции / В.В. Свирин, В.О. Богданова, М.Д. Ардатская // Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 2010. - № 1. - С. 11-17.

59. Слажнева, Е.С. Пародонтопатогены: новый взгляд. Систематический обзор. Часть 1 / Е.С. Слажнева, Е.А. Тихомирова, В.Г. Атрушкевич // Стоматология детского возраста и профилактика. - 2020. - Т. 20, № 1 (73). - С. 70-76.

60. Слажнева, Е.С. Пародонтопатогены: новый взгляд. Систематический обзор. Часть 2 / Е.С. Слажнева, Е.А. Тихомирова, В.Г. Атрушкевич // Стоматология детского возраста и профилактика. - 2020. - Т. 20, № 2 (74). - С. 160167.

61. Современные аспекты этиопатогенеза воспалительных заболеваний пародонта (обзор литературы) / Р.О. Романова, Л.А. Зюлькина, П.В. Иванов [и др.] // Вятский медицинский вестник. - 2022. - № 1(73). - С. 96-102. - DOI: 10.24412/2220-7880-2022-1 -96-102

62. Современная концепция поляризации макрофагов и ее значение для паро-донтологии (обзор литературы) / В.А. Румянцев, Ш.Л. Шиманский, Е.И. Бу-дашова [и др.] // Пародонтология. - 2018. - № 3. - С. 64-69.

63. Состояние гигиены и пародонта при лечении методом шинирования у пациентов с переломом челюсти / Т.Э. Зоиров [и др.] // Вопросы науки и образования. - 2019. - Т. 23, № 71. - С. 147-154.

64. Состояние пародонта в глобальном аспекте [Электронный ресурс]. - URL: https://e-stomatology.ru/fdi/parodont.php (дата обращения: 19.06.2022).

65. Способ диагностики и лечения заболеваний полости рта, сопровождающихся нарушениями микрофлоры / В.В. Свирин, Э.К. Семенов, М.Д. Ардатская [и др.]. - М., 2005. - 25 с.

66. Способность к формированию биопленок в искусственных системах у различных штаммов Salmonella typhimurium / Ю.М. Романова, Н.В. Алексеева, Т.А. Смирнова [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2006. - № 4. - С. 38-42.

67. Сравнительное исследование количественного и видового состава дрожже-подобных грибов рода Candida у пациентов хроническим генерализованным пародонтитом разной степени тяжести / Г.В. Волченкова, С.В. Кирюшенко-

ва, А.И. Николаев [и др.] // Вестник РАМН. - 2017. -Т. 72, № 2. - С. 143-148.

68. Стоматологическое здоровье и полиморбидность: анализ современных подходов к лечению стоматологических заболеваний / Л.Ю. Орехова, В.Г. Атрушкевич, Д.В. Михальченко [и др.] // Пародонтология. - 2017. - Т. 3, №83. - С. 15-17.

69. Тарасенко Л. М., Непорада К. С. ББК 28.91 Я73 Т. 19.

70. Тамарова, Э.Р. Молекулярно-генетическая характеристика микрофлоры полости рта при пародонтите / Э.Р. Тамарова, Н.Р. Масагутова // Вестник Челябинского государственного университета. - 2013. - Т. 7, № 298. -С. 70-71.

71. Холмструп, П. Новая классификация заболеваний пародонта и тканей вокруг имплантатов. Заболевания десен, не ассоциированные с зубной бляшкой / П. Холмструп, Ж. Племонс, Й. Мейл // Пародонтология. - 2019. - Т. 24, № 4. - С. 360-364.

72. Царев, В.Н. Пародонтопатогенные бактерии - основной фактор возникновения и развития пародонтита / В.Н. Царев, Е.Н. Николаева, Е.В. Ипполитов // Журнал микробиологии. - 2017. - № 5. - С. 101-112.

73. Цепов, Л.М. Роль микрофлоры в возникновении воспалительных заболеваний пародонта / Л.М. Цепов, Н.А. Голева // Пародонтология. - 2009. - Т. 1, № 50. - С. 7-12.

74. Чепуркова, О.А. Характер антибиотикочувствительности условно-патогенной микрофлоры пародонтального кармана при генерализованном пародонтите / О.А. Чепуркова, М.Г. Чеснокова, В.Б. Недосеко // Институт стоматологии. - 2007. - Т. 2, № 35. - С. 56-59.

75. Червинец, Ю.В. Симбиотические взаимоотношения лактобацилл и микроорганизмов желудочно-кишечного тракта / Ю.В. Червинец, В.М. Червинец, А.Ю. Миронов. - Тверь: Ред.-изд. центр Твер. гос. мед. ун-та, 2016. - 214 с.

76. Юсупалиева, К.Б.К. Влияние гипергликемии на состояние пародонта и полости рта у пациентов сахарным диабетом / К.Б.К. Юсупалиева // Научные исследования. - 2017. - Т. 7, № 18. - С. 46-48.

77. Юсупалиева, К.Б.К. Оптимизация мероприятий, направленных на профилактику кариеса у детей / К.Б.К. Юсупалиева // Вопросы науки и образования. - 2017. - Т. 8, № 9. - С. 35-38.

78. Юсупалиева, К.Б.К. Стенты с биодеградируемым покрытием: преимущества и недостатки / К.Б.К. Юсупалиева // Достижения науки и образования. -2019. - Т. 5, № 46. - С. 110-114.

79. A new classification scheme for periodontal and peri-implant diseases and conditions - Introduction and key changes from the 1999 classification / J. G. Caton, G. Armitage, T. Berglundh [et al.] // Journal of clinical periodontology. - 2018. -Vol. 45, Suppl 20. - P. 1-8.

80. Althaus, M. Gasotransmitters: novel regulators of epithelial Na (+) transport? / M. Althaus // Front. Physiol. - 2012. - Vol. 3. - 83 p. - DOI: 10.3389/ fphys.2012.00083

81. Althaus, M. Gasotransmitters: novel regulators of ion channels and transporters / M. Althaus, W.G. Clauss // Front Physiol. - 2013. - Vol. 4. - 27 p. - DOI: 10.3389/fphys.2013.00027

82. Azamatovich, S.R. The functional state of platelets in children with congenital cleft palate with chronic foci of infection in the nasopharynx and lungs / S.R. Azamatovich, R.Z. Alimdzhanovich // International scientific review. - 2019. - N LVII. - P. 77-79.

83. Azimi, S. The biogeography of infection revisited. Nat Rev Microbiol / S. Azimi, G.R. Lewin, M. Whiteley. - 2022. - P. 579-592. - DOI: 10.1038/s41579-022-00683-3

84. Azithromycin as an adjunctive treatment of generalized severe chronic periodontitis: clinical, microbiologic, and biochemical parameters / B. Han, G. Emingil, G. Özdemir [et al.] // J. Periodontal. - 2012. - Vol. 83, N 12. - P. 1480-1491.

85. Bacterial interactions and successions during plaque development / P.E. Kolen-brander, R.J. Palmer, A.H. Rickard [et al.] // Periodontol 2000. - 2006. - Vol. 42. - P. 47-79. - DOI: 10.1111/j.1600-0757.2006.00187.x

86. Bartold, P.M. Periodontitis: a host-mediated disruption of microbial homeostasis. Unlearning learned concepts / P.M. Bartold, T.E. Van Dyke // Periodontology 2000. - 2013. - Vol. 62, N 1. - P. 203-217.

87. Benefit of rehabilitation for patients with postoperative defects due to maxillofacial tumors / K.A. Ubaydullaev, M. Hiromichi, S.A. Gafforov [et al.] // American Journal of Research. - 2019. - Vol. 29, Issue 2. - P. 19-21.

88. Billings, F. Chronic focal infections and their etiologic relations to arthritis and nephritis / F. Billings // Arch. Intern. Med. - 1912. - Vol. IX. - P. 484-498.

89. Bioadhesion in the oral cavity and approaches for biofilm management by surface modifications / T. Sterzenbach, R. Helbig, C. Hannig, M. Hannig // Clin Oral In-vestig. - 2020. - Vol. 24, N 12. - P. 4237-4260. - DOI: 10.1007/s00784-020-03646-1

90. Candida species in periodontal disease: A literature review / N. K J, A. Suresh U, S.S [et al.] // International Journal of Periodontology and Implantology. - 2020. -Vol. 4, N 4. - P. 124-129.

91. Cheng, Y. The Intestinal Microbiota and Colorectal Cancer / Y. Cheng, Z. Ling, L. Li // Front Immunol. - 2020. - Vol. 11. - 615056 p. - DOI: 10.3389/fimmu.2020.615056

92. Clinical and other risk indicators for early periodontitis in adults / A.C.R. Tanner, R. Jr. Kent, Van T. Dyke [et al.] // J. Periodontol. - 2005. - Vol. 76, N 4. -P. 573-581.

93. Communication among oral bacteria / e6PE, R.N. Andersen, D.S. Blehert, P.G. Egland, J.S. Foster // Microbiol Mol Biol Rev. - 2002. - Vol. 66. - P. 486-505. -DOI: 10.1128/MMBR.66.3.486-505.2002

94. Costerton, J.W. How bacteria stick / J.W. Costerton, G.G. Geesey, K.J. Cheng // Sci Am. - 1978. - Vol. 238. - P. 86-95. - DOI: 10.1038/scientificamerican 0178-86

95. Dietary synbiotics reduce cancer risk factors in polypectomized and colon cancer patients / J. Rafter [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2007. - Vol. 85. -P. 488-496.

96. Discovery, validation, and diagnostic ability of multiple protein-based biomarkers in saliva and gingival crevicular fluid to distinguish between health and periodontal diseases. / M.M. Grant, J.J. Taylor, K. Jaedicke [et al.] // Journal of Clinical Periodontology. - 2022. - Vol. 49, N 7. - P. 622-632.

97. Distribution of Actinobacillus actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingi-valis and Prevotella intermedia in an Australian population / S.M. Hamlet, M.P. Cullinan, B. Westerman [et al.] // J. Clin. Periodontol. - 2001. - Vol. 28. -P. 1163-1171.

98. Effect of mouth cleaning with hinokitiol-containing gel on oral malodor: a randomized, open-label pilot study / K. Iha, N. Suzuki, M. Yoneda [et al.] // Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology. - 2013. - Vol. 116, N 4. - P. 433-439. - DOI: 10.1016/j.oooo.2013.05.021

99. Efficacy of glycine powder air-polishing combined with scaling and root planing in the treatment of periodontitis and halitosis: A randomised clinical study / A. Caygur, M.R. Albaba, A. Berberoglu, H.G. Yilmaz // J Int Med Res. - 2017. -Vol. 45, N 3. - P. 1168-1174. - DOI: 10.1177/0300060517705540

100. Episymbiotic Saccharibacteria suppresses gingival inflammation and bone loss in mice through host bacterial modulation / O. Chipashvili, D.R. Utter, J.K. Bedree [et al.] // Cell Host Microbe. - 2021. - Vol. 29. - P. 1649-1662. - DOI: 10.1016/j.chom.2021.09.009

101. Ezzo, P.J. Microorganisms as risk indicators for periodontal disease / P.J. Ezzo, C.W. Cutler // Periodontology 2000. - 2003. - Vol. 32. - P. 24-35.

102. FDI World Dental Federation. The Challenge of Oral Disease - A call for global action. Oral Health Atlas. - 2nd ed. - Geneva: FDI World Dental Federation, 2015.

103. Feng, Z. Role of bacteria in health and diasease of periodontal tissues / Z. Feng, A. Weinberg // Periodontology 2000. - 2006. - Vol. 40, N 1. - P. 50-76.

104. Foster, J.S. Human oral cavity as a model for the study of genome-genome interactions / J.S. Foster, R.J. Palmer, P.E. Kolenbrander // Biol Bull. - 2003. - Vol. 204. - P. 200-204. - DOI: 10.2307/1543559

105. Genome-scale analyses of health-promoting bacteria: probiogenomics / M. Ventura [et al.] // Nature Rev. Microbiol. - 2009. - Vol. 7. - P. 61-71.

106. Gibbons, R.J. Interbacterial aggregation of plaque bacteria / R.J. Gibbons, M. Nygaard // Arch Oral Biol. - 1970. - Vol. 15, N 12. - P. 1397-400. - DOI: 10.1016/0003-9969(70)90031 -2

107. Global goals for oral health 2020 / M. Hobdell, P.E. Petersen, J. Clarkson, N. Jonson // International dental journal. - 2003. - Vol. 53. - P. 285-288.

108. Haemodynamics in parodontal tissues in women of childbearing age suffering chronic generalized parodontitis in follicular phase of menstrual cycle / F.Z. Mirsaeva, T.V. Khanov, T.R. Mirsaev, L.F. Gubaidullina // Journal of Pharmaceutical Sciences and Research. - 2017. - Vol. 9, N 11. - P. 2175-2177.

109. Hajishengallis, G. Periodontitis: from microbial immune subversion to systemic inflammation / G. Hajishengallis // Nature Reviews Immunology. - 2015. - Vol. 15, N 1. - P. 30-44.

110. Hampelska, K.; Jaworska, M.M.; Babalska, Z.L.; Karpinski, T.M. The Role of Oral Microbiota in Intra-Oral Halitosis / Hampelska, K.; Jaworska, M.M.; Babalska, Z.L.; Karpinski, T.M. // Journal of Clinical Medicine. - 2020. - № 9(8). - C. 2484. -DOI: 10.3390/jcm9082484

111. Holt, S.C. Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola, and Tannerella forsythia: the "red complex", a prototype polybacterial pathogenic consortium in periodontitis / S.C. Holt, J.L. Ebersole // Periodontol 2000. - 2005. - N 38. - P. 72-122. - DOI: 10.1111/j.1600-0757.2005.00113.x

112. Homer K. A., Whiley R. A., Beighton D. Proteolytic activity of oral streptococci // FEMS microbiology letters. - 1990. - T. 67. - №. 3. - C. 257-260.

113. Hypertension and dental periapical condition / M.J. Mindiola, A.K. Mickel, C. Sami [et al.] // J Endod. - 2010. - Vol. 36. - P. 800-804.

114. Identifying a healthy oral microbiome through metagenomics / L.D. Alcaraz, P. Belda-Ferre, R. Cabrera-Rubio [et al.] // Clin Microbiol Infect. - 2012. - Vol. 18, Suppl 4. - P. 54-57. - DOI: 10.1111/j.1469-0691.2012.03857.x

115. Incidence of Dental caries in children with Herpetic Stomatitis / J.A. Rizayev, O. Bekjanova, E. Rizaev, P. Bottenberg // 64th ORCA Congress, July 5-8, 2017. -Oslo, 2017. - P. 198-199.

116. Interactions between periodontal bacteria and human oral epithelial cells: Fuso-bacterium nucleatum adheres to and invades epithelial cells / Y. Han, W. Shi, G. Huang [et al.] // Infect. Immunol. - 2000. - Vol. 68. - P. 3140-3146.

117. Jones, S.J. A special relationship between spherical and filamentous microorganisms in mature human dental plaque / S.J. Jones // Arch Oral Biol. - 1972. - Vol. 17. - P. 613-616. - DOI: 10.1016/0003-9969(72)90081-7

118. Kuang, X. Novel approaches to the control of oral microbial biofilms / X. Kuang, V. Chen, X. Xu // Biomed Res Int. - 2018. - 2018. - 6498932 p. - DOI: 10.1155/2018/6498932

119. Lee, P.P.C. The aetiology and treatment of oral halitosis: an update / P.P.C. Lee, W.Y. Mak, P. Newsome // Hong Kong Med J. - 2004. - Vol. 10. - P. 414-418.

120. Liu, Y. Group B streptococcus: virulence factors and pathogenic mechanism / Y. Liu, J. Liu // Microorganisms. - 2022. - Vol. 10, N 12. - 2483 p. - DOI: 10.3390/microorganisms 10122483

121. Low salivary flow and volatile sulphur compounds in mouth air / S. Koshimune, S. Awano, K. Gohara [et al.] // Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol En-dod. - 2003. - Vol. 96. - P. 38-41.

122. Microbial complexes in subgingival plaque / S.S. Socransky, A.D. Haffajee, M.A. Cugini [et al.] // J Clin Periodontol. - 1998. - Vol. 25. - P. 134-144. -DOI: 10.1111/j.1600-051x.1998.tb02419.x

123. Microbiomes of site-specific dental plaques from children with different caries status / V.P. Richards, A.J. Alvarez, A.R. Luce [et al.] // Infect Immun. - 2017. -Vol. 85. - P. 106-117. - DOI: 10.1128/IAI.00106-17

124. Miller, W.D. The human mouth as a focus of infection / W.D. Miller // Lancet. -1891. - Vol. 138. - P. 340-342.

125. Mira, A. Role of microbial communities in the pathogenesis of periodontal diseases and caries / A. Mira, A. Simon-Soro, M.A. Curtis // Journal of Clinical Per-iodontology. - 2017. - Vol. 44. - P. 23-38.

126. Molecular Mechanisms of Action of Gas Transmitters NO, CO and H2S in Smooth Muscle Cells and Effect of NO-generating Compounds (Nitrates and Nitrites) on Average Life Expectancy / S.V. Gusakova, L.V. Smagliy, Y.G. Birulina [et al.] // Usp Fiziol Nauk. - 2017. - Vol. 48, N 1. - P. 24-52.

127. Mombelli, A. Microbial colonization of the periodontal pocket and its significance for periodontal therapy / A. Mombelli // Periodontology 2000. - 2018. -Vol. 76, N 1. - P. 85-96.

128. Muzyka, B. Oral fungal infections / B. Muzyka // Dent. Clin. North Am. -2005. - Vol. 49, N 1. - P. 49-65.

129. Nair, R.G. The effect of oral bacteria on Candida albicans germ - tube formation / R.G. Nair, S. Anil, L.P. Samaranayake // Oral Bio - Sciences. - 2001. - Vol. 109, N 2. - P. 147-150.

130. Nunn, M.E. Understanding the etiology of periodontitis: an overview of periodontal risk factors / M.E. Nunn // Periodontology 2000. - 2003. - Vol. 32. - P. 11-23.

131. Offenbacher, S. Consensus report for periodontal diseases: pathogenesis and microbial factors / S. Offenbacher, J.J. Zambon // Ann. Periodontol. - 1996. - Vol. 1. - P. 926-932.

132. Oral microbiota in human systematic diseases / X. Peng, L. Cheng, Y. You [et al.] // Int J Oral Sci. - 2022. - Vol. 14, N 1. - P. 14. - DOI: 10.1038/s41368-022-00163-7

133. Periodontal pathogens in atheromatous plaque / S.K. Rath, M. Mukherjee, R. Kaushik [et al.] // Indian Journal of Pathology & Microbiology. - 2014. - Vol. 57, N 2. - P. 259-264.

134. Rather, M.A. Microbial biofilm: formation, architecture, antibiotic resistance, and control strategies / M.A. Rather, K. Gupta, M. Mandal // Braz J Microbiol. -2021. - Vol. 52, N 4. - P. 1701-1718. - DOI: 10.1007/s42770-021-00624-x

135. Rehabilitation in chronic generalized parodontitis Asian / L.P. Gerasimova, R.R. Khaibullina, M.F. Kabirova, M.R. Shamsiev // Journal of Microbiology, Biotechnology and Environmental Sciences. - 2017. - Vol. 19, N 1. -P. 236-239.

136. Relationship of tongue coating microbiome on volatile sulfur compounds in healthy and halitosis adults / W. Ye, Y. Zhang, M. He [et al.] // Journal of Breath Research. - 2019. - Vol. 14. article 016005

137. Retrieval of biofilms from the oral cavity / R.J. Palmer, R. Wu, S. Gordon [et al.] // Methods Enzymol. - 2001. - Vol. 337. - P. 393-403. - DOI: 10.1016/S0076-6879(01)37028-3

138. Rizaev, J.A. Ecological pollutants in industrial areas of Uzbekistan: their influence on the development of dental diseases / J.A. Rizaev // EuroAsian Journal of BioMedicine. - 2011. - Vol. 4, N 5. - Р. 12-19.

139. Rizaev, J.A. Primary prevention of dental caries in children / J.A. Rizaev, B.O. Khudanov // Belt&Road Joint development forum in Dentistry/Stomatology, 21 September, 2017. - Shanghay, 2017. - P. 41-43.

140. Robert, B. Gasotransmitter-Induced Therapeutic Angiogenesis: A Biomaterial Prospective / B. Robert, S. Subramaniam // ACS Omega. - 2022. - Vol. 7, N 50. - P. 45849-45866. - DOI: 10.1021/acsomega.2c05599

141. Role of Hydrogen Sulfide in Oral Disease / D.D. Wu, E.E. Ngowi, Y.K. Zhai [et al.] // Oxid Med Cell Longev. - 2022. - Vol. 25. - 1886277 p. - DOI: 10.1155/2022/1886277

142. Role of microbial biofilms in the maintenance of oral health and in the development of dental caries and periodontal diseases. Consensus report of group 1 of the joint EFP/ORCA workshop on the boundaries between caries and periodontal disease / M. Sanz, D. Beighton, M.A. Curtis [et al.] // Journal of Clinical Periodontology. - 2017. - Vol. 44 (S. 18). - P. 5-11.

143. Rose, P. H2S biosynthesis and catabolism: new insights from molecular studies / P. Rose, P.K. Moore, Y.Z. Zhu // Cell. Mol. Life Sci. - 2017. - Vol. 74. - P. 1391-1412. - DOI: 10.1007/s00018-016-2406-8

144. Sevbitov, A.V. Analysis of effectiveness of use of bioresorbable plates on the basis of collagen and digestase for treatment of inflammatory diseases of parodentium in adolescents / A.V. Sevbitov, A.V. Timoshin, E.V. Ergesheva // Indo American Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2018. - Vol. 5, N 1. -P. 1-5.

145. Site-specific profiling of the dental mycobiome reveals strong taxonomic shifts during progression of early-childhood caries, applied and environmental microbiology / Lauren M. O'Connell [et al.]. - 2020. - e02825-19 - DOI: 10.1128/AEM.02825-19

146. Söder, B. The relation between foetor ex ore, oral hygiene and periodontal di s-ease / B. Söder, B. Johansson, P.O. Söder // Swed Dent J. - 2000. - Vol. 24. - P. 73-82

147. Sorbara, M.T. Interbacterial mechanisms of colonization resistance and the strategies pathogens use to overcome them / M.T. Sorbara, E.G. Pamer // Mucosal Immunol. - 2019. - Vol. 12. - P. 1-9. - DOI: 10.1038/s41385-018-0053-0

148. Spatial mapping of polymicrobial communities reveals a precise biogeography associated with human dental caries / D. Kim, J.P. Barraza, R.A. Arthur [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2020. - Vol. 117. - P. 12375-12386. - DOI: 10.1073/pnas.1919099117

149. Tanner, A.C.R. Subgingival and tongue microbiota during early periodontitis / A.C.R. Tanner, B.J. Paster, S.C. Lu // J. Dent. Res. - 2006. - Vol. 85, N 4. -P. 318-323

150. The double life of group B Streptococcus: asymptomatic colonizer and Potent Pathogen / B. Armistead, E. Oler, K. Adams Waldorf, L. Rajagopal // J Mol Biol. - 2019. - Vol. 431, N 16. - P. 2914-2931. - DOI: 10.1016/j.jmb.2019. 01.035

151. The NF-kB signaling pathway, the microbiota, and gastrointestinal tumorigene-sis: recent advances / C. Peng, Y. Ouyang, N. Lu, N. Li // Front Immunol. -2020. - Vol. 11. - 1387 p. - DOI: 10.3389/fimmu.2020.01387

152. The relationship between volatile sulphur compounds, tongue coating and periodontal disease / C. Calil, F.L. Liberato, A.C. Pereira [et al.] // Int J Dent Hyg. -2009. - Vol. 7, N 4. - P. 251-255. - DOI: 10.1111/j.1601-5037.2009.00366.x.

153. The social structure of microbial community involved in colonization resistance / X. He, J.S. McLean, L. Guo [et al.] // ISME J. - 2014. - Vol. 8. - P. 564-574. -DOI: 10.1038/ismej.2013

154. Treatment of stage I-III periodontitis-The EFP S3 level clinical practice guideline / M. Sanz, D. Herrera, M. Kebschull [et al.] // J Clin Periodontol. - 2020. - Vol. 47, Suppl 22. - P. 4-60. - DOI: 10.1111/jcpe. 13290

155. Verma, D. Insights into the human oral microbiome / D. Verma, P.K. Garg, A.K. Dubey // Arch Microbiol. - 2018. - Vol. 200, N 4. - P. 525-540. - DOI: 10.1007/s00203-018-1505-3. Epub 2018 Mar 23

156. Wareham, L.K. Do nitric oxide, carbon monoxide and hydrogen sulfide really qualify as 'gasotransmitters' in bacteria? / L.K. Wareham, H.M. Southam, R.K. Poole // Biochem Soc Trans. - 2018. - Vol. 46, N 5. - P. 1107-1118. - DOI: 10.1042/BST20170311

157. Zhang, M. Polymicrobial interactions of oral microbiota: a historical review and current perspective / M. Zhang, M. Whiteley, G.R. Lewin // mBio. - 2022. - Vol. 13, N 3. - e0023522— DOI: 10.1128/mbio.00235-22

Приложение А

(справочное)

Свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2020620658 Чувствительность к антибиотикам стрептоккоков, выделенных из полости рта людей с хроническим генерализованным пародонтитом

Приложение Б

(справочное)

Свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2021620850

Характеристика микробиоты полости рта больных хроническим генерализованным пародонтитом и лиц, не имеющих заболеваний пародонта

Приложение В

(справочное)

Свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2021620850 Газовые сигнальные молекулы, выделенные стафилококками и стрептококками от людей здоровых и больных хроническим генерализованным пародонтитом

Приложение Г

(справочное) Патент на изобретение №2630060 Способ определения адгезии микроорганизмов на эпителиальных клетках слизистой оболочки полости рта и клеточной линии НЕр 2

Приложение Д

(справочное) Патент на изобретение №2768493 Способ диагностики степени пародонтита по определению протеолитической активности ротовой жидкости