Особенности нарушений системы гемостаза при лечении хронического миелолейкоза ингибиторами тирозинкиназы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Ефремова, Ольга Владимировна

• Ефремова, Ольга Владимировна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Ефремова, Ольга Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о генезе хронических миелопролиферативных заболеваний

1.2. Клинические и лабораторные проявления хронического миело лейкоза

1.3. Лекарственные препараты, разработанные для лечения хронического миелолейкоза

1.4. Таргетная терапия хронического миелолейкоза. Гематологическая токсичность, тромботические и геморрагические осложнения

1.5. Генез тромботических и геморрагических осложнений при миелопролиферативных заболеваниях

ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.2. Общая характеристика исследования

2.3. Методы исследования периферической крови и костного мозга

2.4. Методы исследования системы гемостаза

2.5. Оборудование

2.6. Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ. ИНФОРМАЦИЯ

О КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЕ

3.1. Общая характеристика больных хроническим миелолейкозом

3.2. Характеристика больных хроническим миелолейкозом в дебюте заболевания

3.3. Характеристика больных хроническим миелолейкозом на момент изучения клинико-лабораторных данных

3.4. Показатели системы гемостаза у контрольной группы здоровых людей

ГЛАВА 4. ТРОМБОТИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ И МАРКЕРЫ

ТРОМБОФИЛИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ У БОЛЬНЫХ

ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ

4.1. Протромбогенные изменения системы гемостаза у больных хроническим миелолейкозом

4.2. Другие факторы риска тромботических нарушений у больных хроническим миелолейкозом

4.3. Частота и характеристика тромботических нарушений у больных хроническим миелолейкозом

ГЛАВА 5. ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ

ИНГИБИТОРАМИ ТИРОЗИНКИНАЗЫ

5.1. Частота и варианты кровоточивости у больных хроническим миелолейкозом на фоне терапии ингибиторами тирозинкиназы

5.2. Характеристика изменений системы гемостаза у больных хроническим миелолейкозом на фоне терапии ингибиторами тирозинкиназы

5.3. Сравнительная характеристика показателей системы гемостаза в группах больных хроническим миелолейкозом с наличием и отсутствием кровоточивости

5.4. Коррекция кровоточивости у больных хроническим миелолейкозом

ГЛАВА 6. ОСОБЕННОСТИ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ

ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ БЕЗ ТЕРАПИИ

ИНГИБИТОРАМИ ТИРОЗИНКИНАЗЫ И РАЗНЫМИ ВАРИАНТАМИ

ОТВЕТА НА ЛЕЧЕНИЕ

6.1. Сравнительная характеристика показателей системы гемостаза у больных хроническим миелолейкозом без лечения и на фоне терапии ингибиторами тирозинкиназы

6.2. Сравнительная характеристика показателей системы гемостаза у больных хроническим миелолейкозом с разным уровнем ответа на терапию ингибиторами тирозинкиназы

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Приложение А. Тромботические и геморрагические проявления у

больных хроническим миелолейкозом (опросник)

Приложение Б. Алгоритм лечебно-диагностических мероприятий при

наличии кровоточивости у больных хроническим миелолейкозом

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности нарушений системы гемостаза при лечении хронического миелолейкоза ингибиторами тирозинкиназы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Хронический миелолейкоз (XMJI) - гемобластоз из группы хронических миелопролиферативных заболеваний (МПЗ). Среди лейкозов около 15-20% приходится на долю XMJI. Дебют заболевания у большинства пациентов встречается в трудоспособном возрасте, что определяет социальную значимость данной нозологии [10, 17, 48, 79, 96, 202, 250].

С появлением в лечебном арсенале гематологов ингибиторов BCR-ABL-зависимой тирозинкиназы (ИТК) XMJI стал потенциально излечимым заболеванием, поскольку появилась возможность элиминировать патологический опухолевый клон [111, 113]. В результате широкого внедрения в клиническую практику ингибиторов тирозинкиназы при XMJI значительно увеличилась общая и безрецидивная выживаемость [54, 103, 111]. Несмотря на высокую эффективность такой терапии, у части пациентов не удается достичь оптимального ответа в связи с развитием резистентности к терапии и наличия осложнений [36, 45, 104, 111, 179, 193, 207, 215]. Снижение стандартных доз ИТК или прерывание терапии является одним из механизмов резистентности [18, 48, 50]. Кроме того, у части больных XMJI снижена приверженность терапии [51, 247], и до 10 % пациентов [113] отказываются от применения ИТК в связи с возникновением осложнений, в том числе геморрагических.

Нарушения в системе гемостаза при МПЗ часто осложняют их течение и становятся причиной смерти таких больных [118, 161, 189, 216, 224]. У одного и того же пациента тромботические осложнения и кровотечения способны последовательно сменять друг друга [189, 216], что значительно усложняет тактику ведения и требует выявления и устранения дефектов коагуляции. Нарушения в системе свертывания

могут быть связаны как с течением самого заболевания, так и с использованием лекарственных средств [4, 91, 213].

Таким образом, анализ представленной проблемы свидетельствует об актуальности изучения особенностей системы свертывания у больных XMJI на фоне лечения ингибиторами тирозинкиназы.

Степень разработанности темы исследования

Частота геморрагических и тромботических осложнений терапии ингибиторами тирозинкиназы значительно отличается в многочисленных исследованиях, посвященных их эффективности и безопасности [141, 144, 180, 181, 182, 183]. Несмотря на то, что в настоящее время уже детально изучены механизмы действия онкогематологических средств, влияние терапии ИТК на компоненты и звенья системы гемостаза не определено.

Цель исследования

Определить роль изменений системы гемостаза в формировании геморрагических и тромботических осложнений у больных хроническим миелолейкозом при терапии ингибиторами тирозинкиназы.

Задачи исследования

1. Разработать и внедрить в практику работы гематологической службы регионов Сибири опросник, позволяющий документировать частоту геморрагических и тромботических нарушений у больных хроническим миелолейкозом.

2. Уточнить распространённость факторов тромбогенного риска и их влияние на реализацию тромботических событий при лечении хронического миелолейкоза ингибиторами тирозинкиназы.

3. Изучить информативность современных интегральных способов оценки эффективности коагуляции (тест генерации тромбина и тромбоэластография) у больных хроническим миелолейкозом.

4. Уточнить генез геморрагических осложнений на фоне терапии ингибиторами тирозинкиназы хронического миелолейкоза и предложить метод коррекции таких осложнений.

5. Изучить особенности системы свертывания больных хроническим миелолейкозом при разных вариантах ответа на терапию ингибиторами тирозинкиназы.

6. Определить наличие связи между повышением уровня гомоцистеина и наличием полиморфизма гена МТНРИ: 677С>Т на фоне терапии ингибиторами тирозинкиназы больных хроническим миелолейкозом.

7. Разработать алгоритм лечебно-диагностических мероприятий при наличии геморрагических осложнений на фоне лечения ингибиторами тирозинкиназы больных хроническим миелолейкозом.

Научная новизна

В результате анализа клинических проявлений и многочисленных нарушений системы гемостаза у больных хроническим миелолейкозом на фоне таргетной терапии ингибиторами ВСИ-АВЬ-зависимой тирозинкиназы впервые установлено, что кровоточивость у таких больных обусловлена не только изолированными, но и комбинированными нарушениями системы гемостаза, включающими нарушения конечного этапа свертывания, дисфункцию тромбоцитарного гемостаза, неполноценность фактора Виллебранда.

Впервые показано, что у больных хроническим миелолейкозом на фоне терапии иматиниба мезилатом формируется снижение скорости образования фибринового сгустки и ухудшение его свойств. В то же время у большинства больных (57 %) при проведении таргетной терапии

ингибиторами тирозинкиназы повышается активность коагуляционного фактора XIII.

Впервые обнаружен синдром Виллебранда без изменения показателя Ratio (VWF:RCo/VWF:Ag) и уточнена частота возникновения приобретенной болезни Виллебранда на фоне таргетной терапии хронического миелолейкоза.

Впервые у больных хроническим миелолейкозом на фоне терапии ингибиторами тирозинкиназы показана высокая частота выявления факторов риска тромбообразования, как гематогенных, так и не связанных с патологией гемостаза. Не было факторов риска развития тромботических нарушений лишь у 10 % пациентов.

Представлены особенности нарушений системы гемостаза в зависимости от ответа на лечение ингибиторами тирозинкиназы. Впервые установлена высокая частота гиперпродукции коагуляционного фактора VIII у больных хроническим миелолейкозом с отсутствием гематологического ответа на терапию. У больных без цитогенетического ответа феномен гипергомоцистеинемии встречается чаще, чем при наличии цитогенетической ремиссии.

Теоретическая значимость работы

В диссертационной работе представлены теоретические аспекты формирования дисфункции системы гемостаза на фоне таргетной терапии хронического миелолейкоза и обоснованы перспективы распознавания дефектов системы гемостаза у таких больных. Полученные результаты расширяют современные знания о патогенезе кровоточивости, возникающей у больных хроническим миелолейкозом при лечении ингибиторами BCR-ABL-зависимой тирозинкиназы.

Практическая значимость работы

1. В диссертационной работе показана целесообразность использования разработанного опросника, позволяющего документировать наличие и варианты геморрагических и тромботических нарушений на фоне терапии ингибиторами тирозинкиназы, с целью формирования группы больных хроническим миелолейкозом, нуждающихся в расширенном исследовании системы гемостаза.

2. Для обнаружения дисфункции конечного этапа свёртывания крови на фоне терапии иматиниба мезилатом целесообразно использовать показатели МСР, СКГ и угол альфа тромбоэластограммы.

3. Разработанный алгоритм лечебно-диагностических мероприятий при наличии геморрагий у больных хроническим миелолейкозом на фоне терапии ингибиторами тирозинкиназы позволяет уточнить дефект системы гемостаза и определить вариант гемостатической терапии.

4. У больных хроническим миелолейкозом нередко возникает дисфункция молекулы фактора Виллебранда, что целесообразно учитывать при интерпретации результатов исследования системы гемостаза.

5. Транексамовая кислота ослабляет геморрагические проявления у больных хроническим миелолейкозом с комбинированными нарушениями системы гемостаза.

Методология и методы исследования

Для решения поставленных задач проведено клиническое, инструментальное и лабораторное обследование 104 больных хроническим миелолейкозом на фоне терапии ингибиторами ВСЯ-АВЬ-зависимой тирозинкиназы. Для уточнения влияния таргетной терапии на систему гемостаза обследованы 18 больных хроническим миелолейкозом, которым не применялись ингибиторы тирозинкиназы. Объект исследования -

больные хроническим миелолейкозом, наблюдавшиеся в КГБУЗ «Краевая клиническая больница», г Барнаул. Предмет исследования - изучение особенностей системы гемостаза у больных хроническим миелолейкозом на фоне терапии ингибиторамии тирозинкиназы. Вариант распределения данных и статистическая значимость различий в выборках определены методами математической статистики.

В диссертационной работе были использованы общенаучные (анализ данных, синтез) и частные научные методы (клинические, лабораторные, статистические).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Для хронического миелолейкоза характерно наличие большого числа протромбогенных нарушений системы гемостаза (увеличение эндогенного тромбинового потенциала, гипергомоцистеинемия, гиперпродукция коагуляционных факторов VIII и IX, полиморфизмы в генах F2:20210 G/A и F5:1691 G/A и др.). В то же время частота тромбозов, инфарктов, ишемических инсультов не увеличивается у этой группы больных.

2. Гипергомоцистеинемия при хроническом миелолейкозе на фоне терапии ингибиторами тирозинкиназы встречается в 30 % случаев. Связи между гипергомоцистеинемий и наличием полиморфизма MTHFR:677 С>Т не имеется. Частота гипергомоцистеинемии у больных хроническим миелолейкозом без полного цитогенетического ответа выше в сравнении с больными, имеющими цитогенетическую ремиссию (45 и 20 % соответственно).

3. У больных хроническим миелолейкозом при терапии иматиниба мезилатом формируется дисфункция конечного этапа свертывания.

4. При хроническом миелолейкозе приобретенная болезнь Виллебранда наблюдается лишь у 3 % больных, хотя функциональная

неполноценность этого мультимерного протеина встречается значительно чаще (24 % больных).

5. У больных хроническим миелолейкозом на фоне терапии ингибиторами тирозинкиназы частота геморрагических проявлений увеличивается. У них преобладает кровоточивость по микроциркуляторному типу. Субконъюнктивальное кровоизлияние является одним из наиболее частых вариантов кровоточивости при лечении иматиниба мезилатом (15 % больных). Геморрагические нарушения связаны с тромбоцитопенией лишь у части больных хроническим миелолейкозом (14 %). Комбинация дефектов системы гемостаза (дисфункция конечного этапа свертывания, тромбоцитопения, тромбоцитопатия, неполноценность молекулы фактора Виллебранда) является причиной кровоточивости у большинства больных при лечении ингибиторами тирозинкиназы.

6. Использование транексамовой кислоты ослабляет геморрагические проявления, возникающие вследствие дисфункции конечного этапа свёртывания и нарушений тромбоцитарного гемостаза у больных хроническим миелолейкозом.

Личный вклад автора

Клиническое обследование больных проведено лично автором. Проведен анализ амбулаторных карт больных ХМЛ. Разработан опросник для выявления наличия кровоточивости и тромботических осложнений у пациентов исследуемой группы. Написан обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Проведено обобщение полученных данных, сформулированы выводы, практические рекомендации, оформлены диссертация и автореферат. Разработан алгоритм лечебно-диагностических мероприятий при наличии

кровоточивости у больных XMJ1. Статистическая обработка полученных результатов обследования осуществлена с использованием компьютерных алгоритмов Excel, Statistica 6.1.

Выражаю глубокую благодарность доктору медицинских наук А.Н. Мамаеву за руководство и внимание к моей работе. Выражаю искреннюю признательность за совместные исследования и товарищескую помощь доктору медицинских наук, профессору Л.П. Цывкиной и доктору медицинских наук Г.В. Сердюк.

Хочу выразить особую благодарность всем сотрудникам централизованной лаборатории патологии гемостаза, клинико-диагностической лаборатории и лаборатории клинической иммунологии и диагностики ВИЧ КГБУЗ «Краевая клиническая больница».

Работа выполнена по основному плану НИР лаборатории гематологии ЦНИЛ ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» МЗ РФ (научный руководитель лаборатории - доктор медицинских наук, профессор А.П. Момот) на базе КГБУЗ «Краевая клиническая больница» (главный врач - доктор медицинских наук, профессор В.А. Елыкомов).

Диссертационная работа была одобрена комитетом по этике при ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» МЗ РФ, протокол № 7 от 30.05.2012.

Апробация результатов диссертационной работы

Материалы диссертации были представлены на VI Всероссийской конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечнососудистой хирургии» (Москва, 2013 г.), на Всероссийской научно-практической конференции «Патология гемостаза - общеклиническая проблема» (Санкт-Петербург, 2013 г), на конференции «Медицинская наука и здравоохранение», посвященной 60-летию АГМУ (Барнаул, 2014 г), на

открытом заседании лаборатории гематологии ЦНИЛ ГБОУ ВПО АГМУ Минздрава России.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационной работы используются в лечебном процессе Алтайского филиала ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, поликлиники КГБУЗ «Краевая клиническая больница», г. Барнаул, КГБУЗ «Диагностический центр Алтайского края», гематологического отделения ГАУЗ КО «Кемеровская областная клиническая больница». Полученные данные используются на цикле «Гематология» для студентов 6 курса лечебного факультета, а также на циклах повышения квалификации врачей ПП «Трансфузиология» и ОУ «Трансфузиология» на кафедре гематологии и трансфузиологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО АГМУ Минздрава России.

Публикации результатов исследований

По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 3 - в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации результатов диссертационных исследований.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, характеристики групп обследованных больных и здоровых людей, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений,

списка цитируемой литературы, приложения. Библиографический указатель включает 262 источников, из них - 54 отечественных и 208 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 17 рисунками и содержит 52 таблицы.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о генезе хронических миелопролиферативных заболеваний

Хронические миелопролиферативные заболевания (МПЗ) - группа заболеваний, при которых происходят клональные нарушения полипотентных стволовых клеток костного мозга, что приводит к избыточному делению кроветворных клеток, но сохраняется способность к дифференцировке [28, 184]. Классификация МПЗ (ВОЗ, 2008 год) включает хронический миелолейкоз, хронический нейтрофильный лейкоз, истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию, хронический эозинофильный лейкоз, мастоцитоз, первичный миелофиброз, миелоидные неоплазии неклассифицируемые [46, 220, 223, 224, 255].

В основе хронических миелопролиферативных заболеваний лежит дефект генов, кодирующих белки, которые ответственны за поддержание нормального миелопоэза [28, 105, 184, 221, 222]. При хроническом миелолейкозе была впервые выявлена специфическая хромосомная мутация t(9;22)(q34;qll), получившая название филадельфийской хромосомы (Ph-хромосома) [80, 208]. В результате транслокации образуется ген В CR-ABL. Его продуктом является патологический белок bcr-abl [21, 32, 101, 102, 119, 126, 184]. При переносе меньших участков хромосом филадельфийская хромосома не определяется стандартными цитогенетическими методами. В этом случае выявление филадельфийской хромосомы методом флюоресцентной in situ гибридизации и/или экспрессии гена BCR-ABL методом полимеразной цепной реакции является подтверждением диагноза хронического миелолейкоза [21, 28, 29, 48, 54,105,124, 184, 261].

Патологический белок bcr-abl обладает крайне высокой тирозинкиназной активностью [21, 29, 48, 127, 173, 184, 229]. В результате его деятельности начинается аутофосфорилирование практически всех

белков, участвующих в жизнедеятельности клетки. При этом клетка становится независимой от внешнего воздействия. Это приводит к усилению процессов пролиферации, снижению чувствительности к апоптозу, нарушаются процессы дифференцировки, увеличивается способность выхода незрелых гемопоэтических клеток в периферическую кровь из-за ослабления взаимодействия клеток костного мозга с цитоскелетом [106, 201, 252, 261].

Среди Р11-негативных миелопролиферативных заболеваний отдельной группой выделяют классические, к которым относят истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию, идиопатический миелофиброз [46, 220, 223, 225, 254]. В подавляющем числе случаев МПЗ являются приобретенными [28, 105,184, 222].

Проводились попытки выявить диагностические маркеры и для РЬ-негативных миелопролиферативных заболеваний цитогенетическими методами. Показано наличие различных хромосомных аномалий. Делеция длинного плеча 20 хромосомы (20q-) и аномалии 9 хромосомы наиболее часто обнаруживают при истинной полицитемии [85, 86, 116]. При эссенциальной тромбоцитемии встречаются трисомия 8 и 9 хромосом, делеции 5, 7, 13, 17 и 20 хромосом [218]. При идиопатическом миелофиброзе выявлялись делеции 13q- и 20q-, частичная дупликация 1 хромосомы, трисомия 8 хромосомы и аномалии 7 и 9 хромосом [97, 98, 99]. Однако влияние данных хромосомных аномалий на патогенез МПЗ недостаточно изучено, поэтому они не могут рассматриваться в качестве диагностических маркеров.

Обнаружение феномена эндогенных эритропоэтин-независимых колоний сначала при истинной полицитемии, а затем при эссенциальной тромбоцитемии и идиопатическом миелофиброзе, а также дальнейшие исследования позволили сделать вывод, что основой данных заболеваний являются дефекты генов, которые кодируют белки, ответственные за нормальное поддержание миелопоэза [28, 216, 258]. Это прежде всего гены,

кодирующие HIF-1, VHL, PHD2, EPO, EPO-R, THPO, MPL, JAK2, STATn, и некоторые другие.

В результате целенаправленного поиска генов, отличающихся экспрессией у больных истинной полицитемией и здоровых, была выявлена повышенная экспрессия гена PRV-1. Данный маркер определяется у большинства больных истинной полицитемией и у половины пациентов с идиопатическим миелофиброзом и эссенциальной тромбоцитемией [178, 233].

Обнаружение точечной мутации экзона 14 гена киназы JAK2, при которой в псевдокиназном домене JH2 белка JAK2 происходит замена аминокислоты валин на фенилаланин в положении 617 (мутация JAK2V617F), стало новой вехой в изучении патогенеза МПЗ [63, 94]. Было показано, что JAK2:V617F возникает в гемопоэтических клетках-предшественницах и является соматической мутацией. Частота выявления данной мутации достигает 95 % у больных истинной полицитемией и встречается в 50-70 % случаев эссенциальной тромбоцитемии и у 40-50 % больных идиопатическим миелофиброзом. В настоящее время выявлены и другие мутации в гене JAK2 [156]. Сигнал от JAK2:V617F передается посредством адаптерного белка STAT5 и активных форм кислорода генам циклина D2 и p27kip, что приводит к ускоренному переходу клеточного цикла из фазы Gl в S и усилению пролиферации клеток, несущих мутантную форму гена JAK2 [155].

При ряде других МПЗ были также выявлены мутации, затрагивающие регуляторные пути, зависящие от тирозинкиназной активности. Так в результате делеции del(4)(ql2ql2) более чем у половины больных хроническим эозинофильным лейкозом образуется патологический ген FIPILl-PDGFRa, обладающий высокой пролиферативной активностью, что продемонстрировано в эксперименте [59]. При системном мастоцитозе была обнаружена мутация рецептора фактора роста стволовых клеток, кодируемого геном c-KIT (c-KITD816V) [140].

В последнее десятилетие геномные исследования выявили несколько дополнительных мутаций, которые приводят к активации регуляторного пути JAK2-STAT, в том числе MPL, CBL и LNK. Кроме того, было выявлено несколько классов эпигенетических модификаторов, таких, как ТЕТ2, DNMT3A и других, что позволит в будущем изучить новые патофизиологические механизмы МПЗ [257, 260].

1.2. Клинические и лабораторные проявления хронического

миелолейкоза

Среди лейкозов около 15-20% приходится на долю XMJI [17, 79]. В странах Европы и Северной Америки по частоте распространения XMJI занимает третье место, уступая острым лейкозам и хроническому лимфолейкозу. В ряде стран, где хронический лимфолейкоз встречается редко (Япония, Индия, Индонезия и др.), XMJI занимает второе место. Заболеваемость составляет 1-1,5:100000 населения. [17, 149]. Мужчины болеют чаще (55-60 %), чем женщины [17]. Дебют заболевания наиболее часто встречается в трудоспособном возрасте, что определяет социальную значимость данной нозологии [10,17, 48, 79, 96, 202, 250].

В 60-х годах XX века цитологи и клиницисты выделяли две разновидности хронического миелолейкоза - Ph-позитивный и Ph-негативный. Некоторые авторы [159] диагностировали Ph-негативный XMJI почти у половины наблюдаемых ими больных. В дальнейшем по мере улучшения методов диагностики доля Ph-негативного XMJI постепенно сокращалась. Сейчас признается, что Ph-негативного XMJI не существует, а ранее описанные случаи относились к BCR-ABL-позитивному XMJI, но с таким типом хромосомных перестроек, которые не могли быть выявлены на том уровне развития цитогенетики.

В клинической картине хронического миелолейкоза выделяют 3 фазы: хроническую фазу, фазу акселерации и терминальную стадию

(бластный криз). Стадии характеризуют прогрессирование заболевания. Хроническая фаза заболевания устанавливается на основании отсутствия любых признаков фазы акселерации или бластного криза. Продолжительное время применялись критерии Н.М. Kantarjian с соавт. [84]. Кроме того, существуют критерии ELN (European Leukemia Net). Основным отличием классификаций является отсутствие в последней критерия клональной эволюции [87, 115]. Существуют также критерии Всемирной организации здравоохранения [254]. В России общепринятым является наличие для фазы акселерации хотя бы одного из следующих критериев: 15-29% бластов в периферической крови или в костном мозге, сумма бластов и промиелоцитов более 30 % (при этом число бластов менее 30 %), количество базофилов крови более 20 %, количество тромбоцитов менее 100х109/л, не связанное с терапией. Бластный криз устанавливается в случае наличия бластов более 30 % в периферической крови и в костном мозге и при появлении экстрамедуллярных очагов кроветворения, кроме печени и селезенки [40, 43].

Наиболее часто XMJI выявляется в хронической фазе заболевания, но у части больных (10-15 % случаев) диагноз может быть установлен в фазе акселерации, еще реже в дебюте заболевания встречается бластный криз (510 %) [17]. Известно, что клиническая картина хронического миелолейкоза отличается разнообразием. В хронической фазе течение заболевания бывает бессимптомным, и диагноз XMJI может быть выявлен случайно. В продвинутых стадиях заболевания состояние больного ухудшается, развивается анемия, тромбоцитопения, нередко с геморрагическим синдромом, оссалгии, боли в брюшной полости в связи с органомегалией, лихорадка. В бластном кризе хронического миелолейкоза смерть больных наступает от геморрагических, инфекционных осложнений, полиорганной недостаточности, несколько реже - за счет экстрамедуллярных очагов кроветворения [17, 211].

Хронический миелолейкоз можно заподозрить на основании лейкоцитоза со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, вплоть до бластов, наличия эозинофильно-базофильной ассоциации, гепатомегалии и спленомегалии. Для подтверждения диагноза хронического миелолейкоза необходимо найти Ph-позитивные клетки в костном мозге, то есть клетки с характерной транслокацией t(9;22)(q34;qll) методом стандартной цитогенетики, либо выявить ген BCR-ABL методом FISH, либо определить экспрессию BCR-ABL методом полимеразной цепной реакции [48, 88]. Помимо уточнения диагноза и фазы заболевания, важным является определение групп риска прогрессии заболевания. Этот показатель является прогностическим и устанавливается в дебюте заболевания. Показано, что у пациентов из группы высокого риска результаты лечения гораздо хуже, чем в группе низкого риска [143, 207]. Существуют критерии Sokal [198], EURO [56], EUTOS [114, 194, 227] и ряд других. В первых двух шкалах риска учитываются такие характеристики, как возраст, размер селезенки, количество тромбоцитов и бластов при установлении диагноза XMJI. Кроме того, в EURO во внимание принимается количество эозинофилов и базофилов. Шкала EUTOS была разработана специально для терапии XMJI ингибиторами тирозинкиназы, в ней учитываются размеры селезенки и число базофилов.

1.3. Лекарственные препараты, разработанные для лечения хронического миелолейкоза

В течение многих лет терапия хронического миелолейкоза была симптоматической: применение мышьяка, облучение селезенки. В XX веке начинается использование милерана, применение комбинированной химиотерапии с включением цитарабина, винкристина, преднизолона, вепезида, гидроксикарбамида, проведение лейкоцитафереза, превентивной спленэктомии [47,123,177,185].

Несмотря на увеличение продолжительности и качества жизни при лечении любыми цитостатическими препаратами, практически всегда сохранялся клон РЬ-позитивных клеток. Лишь с появлением интерферона альфа появилась возможность получить как клинико-гематологическую, так и цитогенетическую ремиссию [92, 163, 248]. Было стандартизировано понятие гематологического и цитогенетического ответа [153]. В настоящее время данные критерии остаются актуальными.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ефремова, Ольга Владимировна, 2015 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Альфа-интерфероны в лечении больных хроническим миелолейкозом / K.M. Абдулкадыров, В.Ю. Удальева, O.A. Рукавицын, С.С. Бессемельцев // Вопр. Онкол. - 1999. - Т 45, №4. - С. 387-392.

2. Архипов, А.Г. Об исследовании и клиническом значении зависимого от ХПа звена фибринолиза / А.Г. Архипов, Г.Ф. Ерёмин // Лабораторное дело. - 1985. - № 11. - С. 648-651.

3. Баркаган, З.С. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов / З.С. Баркаган, Г.И. Костюченко, Е.Ф. Котовщикова // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2002. - № 1. - С65-71.

4. Баркаган, З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С. Баркаган. - М.: Медицина, 1988. - 528 с.

5. Баркаган, З.С. Клинико-генетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий / З.С. Баркаган // Проблемы гематологии и переливания крови. - 1996. - № 3. - С. 515.

6. Баркаган, З.С. Основы диагностики нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. - М.: Ньюдиамед, 1999. - 217 с.

7. Баркаган, З.С. Патогенез и терапия нарушений гемостаза у онкологических больных / З.С. Баркаган // Терапевтический архив. - 1997. - № 7. - С. 65-67.

8. Баркаган, З.С. Патология тромбоцитарного гемостаза // Руководство по гематологии / под ред. А.И. Воробьёва. - М.: Медицина, 2005. -Т. 3. - 3-е изд. - 416 с.

9. Бурнашева, Е.В. Морфофункциональные особенности мегакариоцитарно-тромбоцитарного звена гемостаза у больных хроническими лейкозами: автореф. дис. ...канд. мед. наук / Е.В. Бурнашева. - Ростов н/Д., 2007. - 27 с.

Ю.Виноградова, О.Ю. Клиническая эволюция хронического миелолейкоза в процессе лечения ингибиторами тирозинкиназ: дис. ...докт. мед. наук / О.Ю. Виноградова. - М., 2011. - 245 с.

И.Вуд, М.Э. Секреты гематологии и онкологии: пер. с англ. / М.Э. Вуд; под ред. Ю.Н. Токарева, А.Е. Бухны. - М.: Бином, 1997. - 560 с.

12.Гипергомоцистеинемия - фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний или маркер остроты процесса? / В.М. Шмелева, O.A. Смирнова, Н.Б. Салтыкова и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2010. - № 4(44). - С. 67.

13.Елыкомов, В.А. Клиническое значение сопряженных нарушений свертывающей, фибринолитической и калликреин-кининовой систем крови у больных лейкозами: автореф. дис. ...канд. мед. наук / В.А. Елыкомов. - Новосибирск, 1988. - 23 с.

14.Елыкомов, В.А. Способ определения количества растворимого комплекса фибрин-мономера в плазме крови: авторское свидетельство № 1371219 / В.А. Елыкомов, А.П. Момот. - 1987.

15.3ак, К.Н. Определение количества тромбоцитов в счетной камере при помощи фазово-контрастной микроскопии / К.Н. Зак, Н.И. Науменко // Лабораторное дело. - 1962. - № 3. - С. 12-16.

16.Клиническая лабораторная диагностика. Национальное руководство. Том 1 / под ред. В.В. Долгова, В.В. Меньшикова. - М.: ГЕОТАР-Медиа, 2012.-928 с.

17.Клиническая онкогематология: руководство для врачей // под ред. М.А. Волковой. -2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина. - 2007. -1120 с.

18.Коррекция нейтропении и тромбоцитопении, обусловленных терапией ингибиторами тирозинкиназ при хроническом миелолейкозе / В.А. Шуваев, М.С. Фоминых, И.С. Мартынкевич и др. // Онкогематология. - 2013. - №4. - С. 7-12.

19. Кузник, Б.И. Современные представления о процессе свертывания крови, фибринолизе и действии естественных антикоагулянтов / Б.И. Кузник, З.С.Баркаган // Гематология и трансфузиология. -1991. - № 11. - С. 22.

20.Кузник, Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии: монография / Б.И. Кузник. - Чита: Экспресс-издательство, 2010. - 832 с.

21.Куцев, С.И. Эволюция мониторинга лечения хронического миелоидного лейкоза / С.И. Куцев // Гематология и трансфузиология. - 2009. - Т. 54, № 4. - С. 37-44.

22.Лычев, В.Г. Анализ и методика распознавания основных нарушений гемостаза и условий формирования геморрагического синдрома при острых и хронических лейкозах: автореф. дис. ...канд. мед. наук / В.Г. Лычев. - Барнаул, 1975. - 25 с.

23.Льюис, С.М. Практическая и лабораторная гематология: пер. с англ. / С.М. Льюис, Б. Бэйн, И. Бэйтс; под ред. проф. А.Г. Румянцева. - М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2009. - 672 с.

24.Мамаев, А.Н. Основы медицинской статистики / А.Н. Мамаев. - М.: Практическая медицина, 2011. - 128 с.

25.Мамаев, А.Н. Практическая гемостазиология / А.Н. Мамаев. - М.: Практическая медицина, 2014. - 240 с.

26.Мамаев, А.Н. Способ диагностики тромбофилии вследствие гиперпродукции фактора VIII / А.Н. Мамаев, Е.В. Петрова, З.С. Баркаган // Клиническая лабораторная диагностика. - 2007. -№5.-С. 26-28.

27.Маркёры повреждения эндотелия (фактор Виллебранда, Эндотелин-1) у больных артериальной гипертензией / Н.В. Вострикова, А.Н. Мамаев, Д.В. Фёдоров, K.M. Бишевский // Актуальные проблемы современной клинической медицины: сб. науч. тр. -Барнаул, 2008 - С. 235-236.

28.Мисюрин, A.B. Молекулярный патогенез миелопролиферативных заболеваний / A.B. Мисюрин // Клиническая онкогематология. -2009. - Т. 2, № з. - С. 211-219.

29. Молекулярная диагностика хронического миелолейкоза /

A.B. Мисюрин, Е.В. Аксенова, A.A. Крутов и др. // Гематология и трансфузиология. - 2007. - Т. 52, № 2. - С. 35-40.

30.Момот, А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики / А.П. Момот. - СПб.: ФормаТ, 2006. -208 с.

31.Неймарк, М.И. Интенсивная терапия тромбоэмболии легочной артерии / М.И. Неймарк, A.B. Акатов // Медицина неотложных состояний. - 2009. - №3-4. - С. 17.

32.Новые маркеры прогрессирования хронического миелолейкоза /

B.А. Мисюрин, A.B. Мисюрин, JI.A. Кесаева и др. // Клиническая онкогематология. - 2017. - Т. 7, № 2. - С. 206-212.

33. Опыт применения неродственной аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток в клинике трансплантации костного мозга СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова / Б.В. Афанасьев, JI.C. Зубаровская, Е.В. Семенова и др. // Тер. архив. - 2007. - Т. 79, № 7. - С. 36-43.

34.Основы диагностики и терапии антифосфолипидного синдрома / З.С. Баркаган, А.П. Момот, Г.В. Сердюк, Л.П. Цывкина. - М: Ньюдиамед, - 2003. - 45 с.

35.Пат. 2190855 Российская Федерация, G01 N33/86. Способ контроля эффективности заместительной терапии при ДВС-синдроме / A.H. Мамаев, А.П. Момот, З.С. Баркаган (РФ). - 2000122993/14; заявл. 04.09.2000; опубл. 10.10.2002. - [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http://ru-patent.info/21/90-94/2190855.html.

36.Поспелова, Т.И. Результаты таргетной терапии хронического миелолейкоза и организация лекарственного обеспечения

по программе «7 нозологий» в городском гематологическом центре города Новосибирска / Т.Н. Поспелова, A.C. Лямкина, И.Н. Нечунаева и др. // Бюл.СО РАМН. - 2011. - Т. 31, № 2. - С. 81 -

86.

37.Практические рекомендации по лечению больных хроническим миелолейкозом: пособие для врачей / А.Г.Туркина, Н.Д. Хорошко, Г.А. Дружкова и др. - М.; Тверь: Триада, 2005. - 78 с.

38.Преаналитический этап исследования системы гемостаза /

A.Н. Мамаев, А.Ж. Гильманов, Т.В. Вавилова, А.П. Момот // Клиническая лабораторная диагностика. - 2011. - № 4. - С.35-38.

39.Ранние ишемические инсульта и гематогенные тромбофилии (диагностика, лечение, профилактика): методическое пособие для врачей / А.П. Момот, Л.П. Цывкина, В.А. Елыкомов и др. // Барнаул, 2009.-58 с.

40.Рекомендации по диагностике и мониторингу эффективности терапии ХМЛ / Е.Г. Ломаиа, Е.И. Сбитякова, Н.С. Лазорко и др. // Бюл. Федерального Центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова. - 2012. - Т. 6, № 17. - С. 16-25.

41.Румянцев, А.Г. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей: руководство для врачей / А.Г. Румянцев, A.A. Масчан. - М.: Медицинское информационное агентство, 2003. - 912 с.

42.Савченко, В.Г. Трансплантация костного мозга в онкогематологии /

B.Г. Савченко // Клиническая онкогематология. - 2010. - Т. 3, № 4. -

C. 410-411.

43. Сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови / ФГБУ "Гематологический науч. центр М-ва здравоохранения России" / под ред. В. Г. Савченко. - М.: Практика, 2012.- С. 21-65.

44.Современные методы распознавания состояния тромботической готовности: монография / А.П. Момот [и др.]; под науч. ред. д-ра

мед. наук, проф. А.П. Момота. - Барнаул: Изд-во Алт. ун-та, 2011. — 138 с.

45.Факторы прогноза при терапии иматиниба мезилатом у больных в хронической фазе Ph-позитивного хронического миелолейкоза: данные многоцентрового нерандомизированного исследования в России / А.Ю. Зарицкий, Е.Г. Ломаиа, О.Ю. Виноградова и др. // Терапевтический архив. - 2007. - №8. - С. 17-22.

46.Френкель, М.А. Современная классификация миелопролиферативных новообразований (Классификация ВОЗ 2008) / М.А. Френкель // Клиническая лабораторная диагностика. -2011.-№1.-С. 43-49.

47.Хорошко, Н.Д. Современная терапия хронического миелолейкоза: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Н.Д. Хорошко. - М, 1992. - 52 с.

48.Хронический миелолейкоз - до и после применения иматиниба (Часть I) / Е.Г. Ломаиа, Д.В. Моторин, Е.Г. Романова, А.Ю. Зарицкий // Онкогематология. - 2009. - № 2. - С. 4-16.

49.Частота гиперпродукции коагуляционных факторов VIII и IX при артериальной гипертензии / А.Н. Мамаев, Д.В. Фёдоров, Н.В. Вострикова Н.В. и др. // Гематология и трансфузиология. -2009. -№ 1.-С. 37-38.

50. Челышева, Е.Ю. Материалы 53-го конгресса Американского гематологического общества (декабрь 2011 г., Сан-Диего) / Е.Ю. Челышева // Клиническая онкогематология. - 2012. - Т. 5, № 1. - С.68-71.

51.Челышева, Е.Ю. Проблема приверженности терапии хронического миелолейкоза: понять пациента и найти решение / Е.Ю. Челышева, A.B. Галактионова, А.Г. Туркина // Клиническая онкогематология. -2013.-№2.-С. 157-165.

52.Шитикова, A.C. Тромбоцитарный гемостаз / A.C. Шитикова. - СПб.: Изд-во СПб ГМУ, 2000. - 222 с.

53.Шиффман, Ф.Дж. Патофизиология крови: пер. с англ. - М.;СПб.: БИНОМ - Невский Диалект, 2000. - 167 с.

54.Эффективность и безопасность ингибиторов тирозинкина 2-го поколения (дазатиниб, нилотиниб) в терапии хронической фазы хронического миелолекоза / Е.Г. Ломаия, Е.Г. Романова, Е.И. Сбитякова, А.Ю. Зарицкий // Онкогематология. - 2013. - № 2. -С. 22-33.

55.А common methylenetetrahydrofolate reductase gene mutation and longevity / L. Brattström, Y. Zhang, M. Hurtig et al. // Atherosclerosis. -1998. - Vol. 141, N 2. - P. 315-319.

56.A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. Writing Committee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project Group / J. Hasford, M. Pfirrmann, R. Hehlmann et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 1998. -Vol. 90, N11.-P. 850-858.

57.A prospective study of haemostatic parameters in relation to the clinical course of myeloproliferative disorders / A. Wehmeier, S. Fricke, R.E. Scharf, W. Schneider // Eur. J. Haematol. - 1990. - Vol. 45, N 4. -P. 191-197.

58.A randomized trial of dasatinib 100 mg versus imatinib 400 mg in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia / J.P. Radich, K.J. Kopecky, F.R. Appelbaum et al. // Blood. - 2012. - Vol. 120, N 19. - P. 3898-3905.

59. A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome / J. Cools, D.J. DeAngelo, J. Gotlib et al. // N. Engl. J. Med. - 2003. -Vol. 348, N 13. - P. 1201-1214.

60.АЫ protein-tyrosine kinase inhibitor STI571 inhibits in vitro signaltransduction mediated by c-kit and platelet-derived growth factor

receptors / E. Buchdunger, C.L. Cioffi, N. Law et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2000. - Vol. 295, N 1. - P. 139-145.

61.Acquired von Willebrand disease in myeloproliferative disorders / P.J. van Genderen, H. Leenknegt, J.J. Michiels, U. Budde // Leuk. Lymphoma. - 1996. - N 22 (suppl. 1). - P. 79-82.

62.Acquired von Willebrand factor abnormalities in myeloproliferative disorders and other hematologic diseases: a retrospective analysis by a single institution / A. Sánchez-Luceros, S.S. Meschengieser, A.I. Woods et al. // Haematologica. - 2002. - Vol. 87, N 3. - P. 264-270.

63.Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis / R.L. Levine, M. Wadleigh, J. Cools et al. // Cancer Cell. - 2005. - Vol. 7, N 4. - P. 387-397.

64.Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia in Europe 2006: transplant activity, long-term data and current results. An analysis by the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) / A. Gratwohl, R. Brand, J. Apperley et al. // Haematologica. - 2006. -Vol. 91, N4.-P. 513-521.

65.An evidence-based analysis of the effect of busulfan, hydroxyurea, interferon, and allogeneic bone marrow transplantation in treating the chronic phase of chronic myeloid leukemia: developed for the American Society of Hematology / R.T. Silver, S.H. Woolf, R. Hehlmann et al. // Blood. - 1999. - Vol. 94, N 5. - P. 1517-1536.

66.Analysis of the impact of imatinib mesylate therapy on the prognosis of patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia treated with interferon-alpharegimens for early chronic phase / H.M. Kantarjian, S. O'Brien, J. Cortes et al. // Cancer. - 2003. - Vol. 98, N7.-P. 1430-1437.

67.Autoantibodies against EPCR are found in antiphospholipid syndrome and are a risk factor for fetal death / V. Hurtado, R. Montes, J.C. Gris et al. // Blood. - 2004. - Vol. 104, N 5. - P. 1369-1374.

68.Baker, R.I. Platelet function in myeloproliferative disorders: characterization and sequential studies show multiple platelet abnormalities, and change with time / R.I. Baker, A. Manoharan // Eur. J. Haematol. - 1988. - Vol. 40, N 3. - P. 267-272.

69.Barbui, T. Treatment indications and choice of a platelet-lowering agent in essential thrombocythemia / T. Barbui, G. Finazzi // Curr. Hematol. Rep. - 2003. - Vol. 2, N 3. - P. 248-256.

70.BCR-ABL independence and LYN kinase overexpression in chronic myelogenous leukemia cells selected for resistance to STI571 / N.J. Donato, J.Y. Wu, J. Stapley et al. // Blood. - 2003. - Vol. 101, N 2. - P. 690-698.

71.Beta-receptor blockade decreases elevated plasma levels of factor VIII:C in patients with deep vein thrombosis / M.R. Hoppener, R.A. Kraaijenhagen, B.A. Hutten et al. // J. Thromb. Haemost. - 2004. -Vol. 2, N8.-P. 1316-1320.

72.Bick, R.L. Antiphospholipid-thrombosis syndromes / R.L. Bick, B. Arun,

E.P. Frenkel // Haemostasis. - 1999. - Vol. 29, N 2-3. - P. 100-110.

73.Biggs, R. Christmas disease / R. Biggs, R.G. Macfarlane // Postgrad. Med. J. - 1962. - Vol. 38. - P. 3-12.

74.Biswas, S.K. Imatinib induces apoptosis by inhibiting PDGF- but not insulin-induced PI 3-kinase/Akt survival signaling in RGC-5 retinal ganglion cells / S.K. Biswas, Y. Zhao, L. Sandirasegarane // Mol. Vis. -2009.-N 15.-P. 1599-1610.

75.Bleeding diathesis in patients with chronic myelogenous leukemia receiving dasatinib therapy / A. Quintas-Cardama, H. Kantarjian,

F. Ravandi et al. // Cancer. - 2009. - Vol.115, N 11. - P. 2482-2490.

76.Born, G.V. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal / G.V. Born // Nature. - 1962. - N 194. - P. 927-929.

77.Born, G.V. The aggregation of blood platelets / G.V. Born, M.J. Gross // J. Physiol. - 1963. - N 168. - P. 178-195.

78.Bosutinib efficacy and safety in chronic phase chronic myeloid leukemia after imatinib resistance or intolerance: Minimum 24-month follow-up / C. Gambacorti-Passerini, T.H. Briimmendorf, D.W. Kim et al. // Am. J. Hematol. - 2014. - Vol. 89, N 7. - P. 732-742.

79.Cancer statistics, 2001 / R.T. Greenlee, M.B. Hill-Harmon, T. Murray, M. Thun // CA Cancer J. Clin. - 2001. - Vol. 51, N1. - P. 15-36.

80.Caspersson, T. Analysis of human metaphase chromosome set by aid of DNA-binding fluorescent agents / T. Caspersson, L. Zech, C. Johansson // Exp. Cell Res. - 1999. - Vol. 253, N 2. - P. 302-4.

81.Cattaneo, M. Hyperhomocysteinemia and thrombosis / M. Cattaneo // Lipids. - 2001. - N 36. - P. 13-26.

82.Cattaneo, M. Hyperhomocysteinemia and venous thromboembolism / M. Cattaneo // Semin. Thromb. Hemost. - 2006. - Vol. 32, N 7. - P. 71623.

83.Cervantes, F. Blood cell activation in myeloproliferative neoplasms / F. Cervantes, E. Arellano-Rodrigo, A. Alvarez-Larran // Haematologica. - 2009. - Vol. 94, N 11. - P. 1484-1488.

84.Characteristics of accelerated disease in chronic myelogenous leukemia / H.M. Kantarjian, D. Dixon, M.J. Keating et al. // Cancer. - 1988. - Vol. 61, N7.-P. 1441-1446.

85.Chen, Z. Gain of 9p in the pathogenesis of polycythemia vera / Z. Chen, M. Notohamiprodjo, X.Y. Guan // Genes. Chromos. Cancer. - 1998. -N 22. - P. 321-324.

86.Chromosome 20 deletions in myeloid malignancies: reduction of the common deleted region, generation of a PAC/BAC contig and identification of candidate genes. UK Cancer Cytogenetics Group

(UKCCG) / A.J. Bench, E.P. Nacheva, T.L. Hood et al. // Oncogene. -2000.-N 19.-P. 3902-3913.

87.Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet / M. Baccarani, J. Cortes, F. Pane et al. // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27, N 35. - P. 6041-6051.

88.Chronic myeloid leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / M. Baccarani, S. Pileri, J.L. Steegmann et al. // Ann. Oncol. - 2012. - N 7 (suppl.).

89.Chronic myeloproliferative disorders / J.L. Spivak, G. Barosi, G. Tognoni et al. // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. - 2003. - P. 200224.

90.Clauss, A. Gerinnungsphysiologische Schnellmethode zur Bestimmung des Fibrinogens / A. Clauss // Acta Haematol. - 1957. - N 17. - P. 237246.

91.Clinical course of essential thrombocythemia in 147 cases / P. Fenaux, M. Simon, M.T. Caulier et al. // Cancer. - 1990. - Vol. 66, N 3. - P. 549556.

92.Clinical investigation of human alpha interferon in chronic myelogenous leukemia / M. Talpaz, H.M. Kantarjian, K.B. McCredieet al. / Blood. -1987. - Vol. 69, N 5. - P. 1280-1288.

93.Combination of pegylated IFN-a2b with imatinib increases molecular response rates in patients with low- or intermediate-risk chronic myeloid leukemia / B. Simonsson, T. Gedde-Dahl, B. Markevärn et al. // Blood. -2011. - Vol. 118, N 12. - P. 3228-3235.

94.Concomitant neutrophil JAK2 mutation screening and PRV-1 expression analysis in myeloproliferative disorders and secondary polycythaemia / A. Tefferi, S. Sirhan, T.L. Lasho et al. // Br. J. Haematol. - 2005. - Vol. 131, N2.-P. 166-171.

95.Conjunctival hemorrhagic events associated with imatinib mesylate / F. Radaelli, C. Vener, F. Ripamonti et al // Int. J. Hematol. - 2007. - Vol. 86, N5.-P. 390-393.

96.Cortes, J. Natural history and staging of chronic myelogenous leukemia / J. Cortes // Hematol. Oncol. Clin. North Am. - 2004. - Vol. 18, N 3. -P. 569-584.

97.Cytogenetic abnormalities and their prognostic significance in idiopathic myelofibrosis: a study of 106 cases / J.T. Reilly, J.A. Snowden, R.L. Spearing et al. // Br. J. Haematol. - 1997. - Vol. 98, N 1. - P. 96102.

98.Cytogenetic findings and their clinical relevance in myelofibrosis with myeloid metaplasia / A. Tefferi, R.A. Mesa, G. Schroeder et al. // Br. J. Haematol. - 2001. - Vol. 113, N3. - P. 763-771.

99.Cytogenetic studies and their prognostic significance in agnogenic myeloid metaplasia: a report on 47 cases / J.L. Demory, B. Dupriez, P. Fenaux et al. // Blood. - 1988. - Vol. 72, N 3. - P. 855-859.

100. Dahlback, B. Advances in understanding pathogenic mechanisms of thrombophilic disorders / B. Dahlback // Blood. - 2008. - Vol. 112, N 1. -P. 19-27.

101. Daley, G. Animal models of BCR/ABL-induced leukemias / G. Daley // Leuk. Lymphoma. - 1993. - Vol. 11, N 1 (suppl.). - P. 57-60.

102. Daley, G. Iduction of chronic myelogenous leukemia in mice by the P210bcr/abl gene of the Philadelphia chromosome / G. Daley, R. Van Etten, D. Baltimore // Science. - 1990. - Vol. 247. - P. 824.

103. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION) / H.M. Kantarjian, N.P. Shah, J.E. Cortes et al. // Blood. -2012. - Vol. 119, N 5. - P. 1123-1129.

104. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia / H. M. Kantarjian, N.P. Shah, A. Hochhaus et al. // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 362, N 24. - P. 2260-2270.

105. Deininger, M.W. The molecular biology of chronic myeloid leukemia / M.W. Deininger, J.M. Goldman, J.V. Melo // Blood. - 2000. - Vol. 96, N10.-P. 3343-3356.

106. Dengjel, J. Receptor tyrosine kinase signaling: a view from quantitative proteomics / J. Dengjel, I. Kratchmarova, B. Blagoev // Mol. Biosyst. -2009. - Vol. 5, N 10. - P. 1112-1121.

107. Differences in hematological and non-hematological toxicity during treatment with imatinib in patients with early and late chronic phase chronic myeloid leukemia / M. Breccia, C. Stefanizzi, L. Cannella et al. // Leuk. Lymphoma. - 2008. - Vol. 49, N 12. - P. 2328-2332.

108.Dmitrieva, N.I. Secretion of von Willebrand factor by endothelial cells links sodium to hypercoagulability and thrombosis / N.I. Dmitrieva, M.B. Burg // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2014. - Vol. Ill, N 17. -P. 6485-6490.

109. Donadini, M.P. Antiphospholipid syndrome: a challenging hypercoagulable state with systemic manifestations / M.P. Donadini, M. Crowther // Hematol. Oncol. Clin. North Am. - 2010. - Vol. 24, N4. - P. 669-676.

110.Druker, B.J. Lessons learned from the development of an abl tyrosinekinase inhibitor for chronic myelogenous leukemia / B.J. Druker, N.B. Lydon // J. Clin. Invest. - 2000. - Vol. 105, N 1. - P. 3-7.

111. Early response with dasatinib or imatinib in chronic myeloid leukemia: 3-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION) / E. Jabbour, H.M. Kantarjian, G. Saglio et al. // Blood. - 2014. - Vol. 123, N 4. - P. 494-500.

112. Erythropoiesis-stimulating agents in oncology: a study-level metaanalysis of survival and other safety outcomes / J. Glaspy, J. Crawford,

J. Vansteenkiste et al. // Br. J. Cancer. - 2010. - Vol. 102, N 2. - P. 301315.

113. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013 / M. Baccarani, M.W. Deininger,

G. Rosti et al. // Blood. - 2013. - Vol. 122, N6. - P. 872-884.

114.EUTOS score is not predictive for survival and outcome in patients with early chronic phase chronic myeloid leukemia treated with tyrosine kinase inhibitors: a single institution experience / E. Jabbour, J. Cortes, A. Nazha et al. // Blood. - 2012. - Vol. 119, N 19. - P. 4524-4526.

115. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of European LukemiaNet / M. Baccarani, G. Saglio, J. Goldman et al. // Blood. -2006. - Vol. 108, N 6. - P. 1809-1820.

116. Exploring polycythaemia vera with fluorescencein situ hybridization: additional cryptic 9p is the most frequent abnormality detected / V. Najfeld, L. Montella, A. Scalise, S. Fruchtman // Br. J. Haematol. -2002.-N 119.-P. 558-566.

117. Factor V Leiden mutation carriership and venous thromboembolism in polycythemia vera and essential thrombocythemia / M. Ruggeri,

H. Gisslinger, A. Tosetto et al. // Am J Hematol. - 2002. - Vol. 71, N 1. - P. 1-6.

118.Falanga, A. Thrombotic disease in the myeloproliferative neoplasms / A. Falanga, M. Marchetti // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2012. - P. 571-581.

119.Fialkow, P.J. Chronic myelocytic leukemia: clonal origin in a stem cell common to the granulocyte, erythrocyte, platelet and monocyte/ macrophage / P.J. Fialkow, R.J. Jacobson, T. Papayannoulou // Am. J. Med. - 1997. - Vol. 63, N 1. - P. 125-130.

120. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia / B.J. Druker, F. Guilhot, S.G. O'Brien et al. // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 355, N 23. - P. 2408-2417.

121. Frequency of major molecular responses to imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia / T.P. Hughes, J. Kaeda, S.Branford et al. // N. Engl. J. Med. - 2003. -Vol. 349, N15. - P. 1423-1432.

122. Frequent occurrence of anticardiolipin antibodies, Factor V Leiden mutation, and perturbed endothelial function in chronic myeloproliferative disorders / M.K Jensen, P. de Nully Brown, S. Thorsen, H.C. Hasselbalch // Am. J. Hematol. - 2002. - Vol. 69, N 3. -P. 185-191.

123. Gallon, D.A. Myleran in chronic myeloid leukaemia; results of treatment / D.A. Gallon // Lancet. - 1953. - Vol. 264. - P. 208-213.

124. Genomic diversity correlates with clinical variation in Ph-negative chronic myeloid leukaemia / C.M. Morris, A.E. Reeve, P.H. Fitzgerald et al. // Nature. - 1986. -Vol. 320. - P. 281-283.

125. Goldman, J.M. Management decisions in chronic myeloid leukemia // J.M. Goldman, D. Marin // Semin. Hematol. - 2003. - Vol. 40, N 1. -P. 97-103.

126. Gordon, M.Y. Cellular and molecular mechanisms in chronic myeloid leukemia: biology and treatment / M.Y. Gordon, J.M. Goldman // Br. J. Haematol. - 1996. - Vol. 95, N 1. - P. 10-20.

127. Hanks, SK. The protein kinase family: conserved features and deduced phylogeny of the catalytic domains / S.K. Hanks, A.M. Quinn, T. Hunter // Science. - 1988. - Vol. 241, N 4861. - P. 42-52.

128.Hartert H. Blutgerninnungstudien mit der thromboelastographic, einen neven untersuchingsver fahren // Klin Wochenschr. - 1948. - Vol. 26, N 37-38. - P. 577-583.

129. Hematologic aspects of liver transplantation for Budd-Chiari syndrome with special reference to myeloproliferative disorders / J.M. Melear, R.M. Goldstein, M.F. Levy et al. // Transplantation. - 2002. - Vol. 74, N8.-1090-1095.

130. Hemker, H.C. Phenotyping the clotting system / H.C. Hemker, S. Béguin // Thromb. Haemost. - 2000. - Vol. 84, N 5. - P. 747-751.

131. Hemostatic gene polymorphisms and the prevalence of thrombotic complications in polycythemia vera and essential thrombocythemia / V. Afshar-Kharghan, J.A. Lopez, L.A. Gray et al. // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 2004. - Vol. 15, N 1. - P. 21-24.

132. High levels of factor IX increase the risk of venous thrombosis / A. van Hylckama Vlieg, I.K. van der Linden, R.M. Bertina, F.R. Rosendaal // Blood. - 2000. - Vol. 95, N 12. - P. 3678-3682.

133. High plasma levels of factor VIII and risk of recurrence of venous thromboembolism / L. Cristina, C. Benilde, C. Michela et al. // Br. J. Haematol. - 2004. - Vol. 124, N 4. - P. 504-510.

134. High plasma levels of factor VIII: an important risk factor for isolated pulmonary embolism / F.O. Erkekol, A. Ulu, N. Numanoglu, N. Akar // Respirology. - 2006. - Vol. 11, N 1. - P. 70-74.

135. High prevalence of hyperhomocysteinemia due to marginal deficiency of cobalamin or folate in chronic myeloproliferative disorders / M. Faurschou, O.J. Nielsen, M.K. Jensen, H.C. Hasselbalch // Am. J. Hematol. - 2000. - Vol. 65, N 2. - P. 136-140.

136. Homocysteine and cardiovascular disease / H. Refsum, P.M. Ueland, O. Nygârd, S.E.Vollset // Annu. Rev. Med. - 1998. - N 49. - P. 31-62.

137. Homocysteine levels in polycythaemia vera and essential thrombocythaemia / H. Gisslinger, F. Rodeghiero, M. Ruggeri et al. // Br. J. Haematol. - 1999. - Vol. 105, N 2. - P. 551-555.

138. Hydroxyurea for patients with essential thrombocythemia and a high risk of thrombosis / S. Cortelazzo, G. Finazzi, M. Ruggeri et al. // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 332, N 17. - P. 1132-1136.

139. Hyperhomocysteinemia and of Methylenetetrahydrofolate Reductase (C677T) Genetic Polymorphism in Patients with Deep Vein Thrombosis / J. Brezovska-Kavrakova, M. Krstevska, G. Bosilkova et al. // Mater Sociomed. - 2013. - Vol. 25, N 3. - P. 170-174.

140. Identification of a point mutation in the catalytic domain of the protooncogene c-kit in peripheral blood mononuclear cells of patients who have mastocytosis with an associated hematologic disorder / H. Nagata, A.S. Worobec, C. Oh et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. -1995. - Vol. 92, N. 23. - P. 10560-10564.

141.1matinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia / S.G. O'Brien, F. Guilhot, R.A. Larson et al. // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348, N 11.-P. 994-1004.

142. Imatinib mesylate for Philadelphia chromosome-positive, chronic-phase myeloid leukemia after failure of interferon-alpha: follow-up results / H.M. Kantarjian, M. Talpaz, S. O'Brien et al. // Clin. Cancer Res. -

2002. - Vol. 8, N 7. - P. 2177-2187.

143. Imatinib mesylate therapy of chronic phase chronic myeloid leukemia resistant or intolerant to interferon: results and prognostic factors for response and progression-free survival in 150 patients / F. Cervantes, J.C. Hernândez-Boluda, J.L. Steegmann et al. // Haematologica. -

2003. - Vol. 88, N 10. - P. 1117-1122.

144. Imatinib plus peginterferon alfa-2a in chronic myeloid leukemia / C. Preudhomme, J. Guilhot, F.E. Nicolini et al. // N. Engl. J. Med. -2010. - Vol. 363, N 26. - P. 2511-2521.

145. Immune modulation of minimal residual disease in early chronic phase chronic myelogenous leukemia: a randomized trial of frontline high-dose

imatinib mesylate with or without pegylated interferon alpha-2b and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor / J. Cortes, A. Quintas-Cardama, D. Jones et al. // Cancer. - 2011. - Vol. 117, N3. -P. 572-580.

146. Improvement of platelet dysfunction in chronic myelogenous leukemia following treatment with imatinib: a case report / A. Shimabukuro-Vornhagen, A. Rothe, L. Nogova // J. Med. Case Rep. - 2011. - N 5. -P. 215.

147. In vitro activity of Bcr-Ablinhibitors AMN107 and BMS-354825 against clinically relevant imatinib-resistant Abl kinase domain mutants / T. O'Hare, D.K. Walters, E.P. Stoffregen et al. // Cancer Res. - 2005. -Vol. 65, N 11. - P. 4500-4505.

148. Incidence and risk factors for thrombotic complications in a historical cohort of 100 patients with essential thrombocythemia / S. Cortelazzo, P. Viero, G. Finazzi et al. // J. Clin. Oncol. - 1990. - Vol. 8, N 3. - P. 556-562.

149. Incidence of leukemia in Olmsted County, Minnesota, 1975 through 1989 / T.G. Call, P. Noel, T.M. Habermann et al. // May Clin. Proc. -1994.-Vol. 69.-P. 315-319.

150. Incidence, clinical features and outcome of essential thrombocythaemia in a well defined geographical area / M.K. Jensen, P. de Nully Brown, O.J. Nielsen, H.C. Hasselbalch // Eur. J. Haematol. - 2000. - Vol. 65, N2.-P. 132-139.

151. Increased risk of recurrent thrombosis in patients with essential thrombocythemia carrying the homozygous JAK2 V617F mutation / V. De Stefano, T. Za, E. Rossi et al. // Ann. Hematol. - 2010. - Vol. 89, N2.-P. 141-146.

152. Inherited Thrombophilia / H.M. Phillippe, L.B. Hornsby, S. Treadway et al. // J. Pharm. Pract. - 2014. - Vol. 27, N 3. - P. 227-233.

153. Interferon-alpha produces sustained cytogenetic responses in chronic myelogenous leukemia. Philadelphia chromosome-positive patients / M. Talpaz, H. Kantarjian, R. Kurzrock et al. // Ann. Intern. Med. -1991. - Vol. 114, N 7. - P. 532-538.

154. Is the chromosomal region 9q34 always involved in variants of the Phi translocation? / A. Hagemeijer, C.R. Bartram, E.M. Smit et al. // Cancer Genet. Cytogenet. - 1984. - Vol. 13, N 1. - P. 1-16.

155.JAK2 V617F mutation is a rare event in juvenile myelomonocytic leukemia / M. Zecca, G. Bergamaschi, C. Kratz et al. // Leukemia. -2007. - Vol. 21, N 2. - P. 367-369.

156. JAK2T875N is a novel activating mutation that results in myeloproliferative disease with features of megakaryoblastic leukemia in a murine bone marrow transplantation model / T. Mercher, G. Wernig, S.A. Moore et al. // Blood. - 2006. - Vol. 108, N 8. - P. 2770-2779.

157. JAK2V617F mutation and hydroxyurea treatment as determinants of immature platelet parameters in essential thrombocythemia and polycythemia vera patients / M. Panova-Noeva, M. Marchetti, S. Buoro et al.// Blood. -2011. -Vol. 118, N9.-P. 2599-2601.

158. Key, N.S. Hyperhomocyst(e)inemia and Thrombophilia / N.S. Key, R.C. McGlennen // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2002. - Vol. 126, N 11. -P. 1367-1375.

159. Kraus, S. Comparison of Philadelphia chromosome-positive and negative patients with chronic myelocytic leukemia / S. Kraus, J.E. Sokal, A.A. Sandberg // Ann. Intern. Med. - 1964. - Vol. 61. -P. 625-635.

160.Landolfi, R. Mechanisms of bleeding and thrombosis in myeloproliferative disorders / R. Landolfi, R. Marchioli, C. Patrono // Thromb. Haemost. - 1997. - Vol. 78, N 1. - P. 617-621.

löl.Lederman, H.M. Splenic and portal vein thrombosis following laparoscopic splenectomy in a pediatric patient with chronic myeloid

leukemia / H.M. Lederman, E. Fieldston // Sao Paulo Med. J. - 2006. -Vol. 124, N 5. - P. 275-277.

162. Lenting, P.J. Von Willebrand factor and thrombosis: risk factor, actor and pharmacological target / P.J. Lenting, C.V. Denis, N. Wohner // Curr. Vase. Pharmacol. - 2013. - Vol. 11, N 4. - P. 448-456.

163. Leukocyte interferon-induced myeloid cytoreduction in chronic myelogenous leukemia / M. Talpaz, K.B. McCredie, G.M. Mavligit, J.U. Gutterman // Blood. - 1983. - Vol. 62, N 3. - P. 689-692.

164. Leukocytosis at diagnosis and the risk of subsequent thrombosis in patients with low-risk essential thrombocythemia and polycythemia vera/ N. Gangat, A.P. Wolanskyj, S.M. Schwager et al. // Cancer. -2009. - Vol. 115, N 24. - P. 5740-5745.

165. Leukocytosis is a risk factor for thrombosis in essential thrombocythemia: interaction with treatment, standard risk factors, and Jak2 mutation status / A. Carobbio, G. Finazzi, V. Guerini et al. // Blood. - 2007. - Vol. 109, N 6. - P. 2310-2313.

166. Life expectancy and prognostic factors for survival in patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia / F. Passamonti, E. Rumi, E. Pungolino et al. // Am. J. Med. - 2004. - Vol. 117, N 10. -P. 755-761.

167. Long-term survival benefit and improved complete cytogenetic and molecular response rates with imatinib mesylate in Philadelphia chromosome-positive chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of interferon-alpha / H.M. Kantarjian, J.E. Cortes, S. O'Brien et al. // Blood. - 2004. - Vol. 104, N 7. - P. 1979-1988.

168. Lowering blood homocysteine with folic acid based supplements: metaanalysis of randomised trials. Homocysteine Lowering Trialists' Collaboration // BMJ. - 1998. - Vol. 316, N 7135. - P. 894-898.

169. Lupus anticoagulants are stronger risk factors for thrombosis than anticardiolipin antibodies in the antiphospholipid syndrome: a systematic

review of the literature / M. Galli, D. Luciani, G. Bertolini, T. Barbui // Blood. - 2003. - Vol. 101, N 5. - P. 1827-1832.

170. Major lifestyle determinants of plasma total homocysteine distribution: the Hordaland Homocysteine Study / O. Nygard, H. Refsum, P.M. Ueland, S.E. Vollset // Am J Clin Nutr. - 1998. - Vol. 67, N 2. -P. 263-270.

171. Major vascular complications in essential thrombocythemia: a study of the predictive factors in a series of 148 patients / C. Besses, F. Cervantes, A. Pereira et al. // Leukemia. - 1999. - Vol. 13, N 2. - P. 150-154.

172. McMahon, B. Thrombotic and bleeding complications in classical myeloproliferative neoplasms / B. McMahon, B.L. Stein // Semin. Thromb. Hemost. - 2013. - Vol. 39, N 1. - P. 101-111.

173.McWhirter, J.R. Activation of tyrosinase kinase and microfilament-binding functions of c-abl by bcr sequences in bcr/abl fusion proteins / J.R. McWhirter, J.Y. Wang // Mol. Cell. Biol. - 1991. - Vol. 11, N 3. -P. 1553-1565.

174. Methylenetetrahydrofolate reductase (C677T and A1298C) polymorphisms, hyperhomocysteinemia, and ischemic stroke in Tunisian patients / N. Fekih-Mrissa, M. Mrad, S. Klai et al. // J Stroke Cerebrovasc Dis. - 2013. - Vol. 22, N 4. - P. 465-469.

175. Modulation of fibrinolysis by the combined action of phospholipids and immunoglobulins // J. Gombas, A. Tanka-Salamon, J. Skopal et al. / Blood Coagul. Fibrinolysis. - 2008. - Vol. 19, N 1. - P. 82-88.

176. Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 10-year period: a multicentre prospective study of 1000 patients / R. Cervera, R. Serrano, G.J. Pons-Estel et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2014, Jun 24.

177. Mussnoff, K. Radiotherapy of leukoses / K. Mussnoff // Internist (Berl). - 1968. - Vol. 9, N 12. - P. 484-489.

178. Neutrophil PRV-1 expression across the chronic myeloproliferative disorders and in secondary or spurious polycythemia / A. Tefferi, T.L. Lasho., A.P.Wolanskyj, R.A. Mesa // Blood. - 2004. - Vol. 103, N 9. - P. 3547-3548.

179. Nilotinib is effective in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after imatinib resistance or intolerance: 24-month follow-up results / H.M.Kantarjian, F.J.Giles, K.N. Bhalla et al. // Blood. - 2011. -Vol. 117, N4.-P. 1141-1145.

180. Nilotinib is superior to imatinib as first-line therapy of chronic myeloid leukemia: the ENESTnd study / F.J. Giles, G. Rosti, P. Beris et al. // Expert Rev Hematol. - 2010. - Vol. 3, N 6. - P. 665-673.

181. Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia / G. Saglio, D.W. Kim, S. Issaragrisil et al. // N. Engl. J. Med. -2010. - Vol. 362, N 24. - P. 2251-2259.

182. Nilotinib versus imatinib for the treatment of patients with newly diagnosed chronic phase, Philadelphia chromosome-positive, chronic myeloid leukaemia: 24-month minimum follow-up of the phase 3 randomised ENESTnd trial / H.M. Kantarjian, A. Hochhaus, G. Saglio et al. // Lancet Oncol. - 2011. - Vol. 12, N 9. - P. 841-851.

183. Nilotinib vs imatinib in patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTnd 3-year follow-up / R.A. Larson, A. Hochhaus, T.P. Hughes et al. // Leukemia. - 2012. - Vol. 26, N 10. - P. 2197-2203.

184. Novel insights into the biology and treatment of chronic myeloproliferative neoplasms / T.I Mughal, T. Barbui, O. Abdel-Wahab et al. // Leuk. Lymphoma. - 2014; Nov. 19. - P. 1-11.

185. Osgood, E. E. Treatment of chronic leukenias / E. E. Osgood // J. nucl. Med. - 1964. - N 5. - P. 139-153.

186. Outcome of patients with splanchnic venous thrombosis presenting without overt MPN: a role for the JAK2 V617F mutation re-evaluation /

D. Colaizzo, L. Amitrano, M.A. Guardascione et al. // Thromb. Res. -2013. - Vol. 132, N 2. - P. 99-104.

187. Passweg, J.R. Related donor bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia / J.R. Passweg, P.A. Rowlings, M.M. Horowitz // Hematol. Oncol. Clin. North Am. - 1998. - Vol. 12, N 1. - P. 81-92.

188. Patients with essential thrombocythaemia have an increased prevalence of antiphospholipid antibodies which may be associated with thrombosis / C.N. Harrison, S. Donohoe, P. Carr et al. // Thromb. Haemost. - 2002. - Vol. 87, N 5. - P. 802-807.

189. Patrono, C. Platelet activation and inhibition in polycythemia vera and essential thrombocythemia / C. Patrono, B. Rocca, V. De Stefano // Blood. - 2013. - Vol. 121, N 10. - P. 1701-1711.

190. Plasma levels of active Von Willebrand factor are increased in patients with first ST-segment elevation myocardial infarction: A multicenter and multiethnic study / B. Rutten, A. Maseri, D. Cianflone et al. // Eur. Heart J. Acute Cardiovasc. Care. - 2014, May 15.

191. Platelet aggregation in platelet-rich plasma and whole blood in 120 patients with myeloproliferative disorders / C.L. Balduini, G. Bertolino, P. Noris, G.C. Piletta // Am. J. Clin. Pathol. - 1991. - Vol. 95, N 1. -P. 82-86.

192. Polycythemia vera: the natural history of 1213 patients followed for 20 years / Gruppo Italiano Studio Policitemia // Ann. Intern. Med. - 1995. -Vol. 123, N 9. - P. 656-664.

193. Potent, transient inhibition of BCR-ABL with dasatinib 100 mg daily achieves rapid and durable cytogenetic responses and high transformation-free survival rates in chronic phase chronic myeloid leukemia patients with resistance, suboptimal response or intolerance to imatinib / N.P. Shah, D.W. Kim, H. Kantarjian et al. // Haematologica. -2010. - Vol. 95, N 2. - P. 232-240.

194. Predicting complete cytogenetic response and subsequent progressionfree survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: the EUTOS score / J. Hasford, M. Baccarani, V. Hoffmann et al. // Blood. -

2011. - Vol. 118, N 3. - P. 686-692.

195. Predictive values of X-chromosome inactivation patterns and clinicohematologic parameters for vascular complications in female patients with essential thrombocythemia / L.Y. Shih, T.L. Lin, C.L. Lai // Blood. - 2002. - Vol. 100, N 5. - P. 1596-1601.

196. Prevalence of thrombophilic mutations in patients with unprovoked thromboembolic disease. A comparative analysis regarding arterial and venous disease / E. Mandala, C. Lafaras, C. Tsioni et al. // Hippokratia. -

2012. - Vol. 16, N 3. - P. 250-255.

197. Price, D.T. Factor V Leiden mutation and the risks for thromboembolic disease: a clinical perspective / D.T. Price, P.M. Ridker // Ann. Intern. Med. - 1997. - Vol. 127, N 10. - P. 895-903.

198. Prognostic discrimination in "good-risk" chronic granulocytic leukemia / J.E. Sokal, E.B. Cox, M. Baccarani et al. // Blood. - 1984. -Vol. 63, N 4. - P. 789-799.

199. Quantification of risk factors for venous thromboembolism: a preliminary study for the development of a risk assessment tool / M.M. Samama, O.E. Dahl, D.J. Quinlan et al. // Haematologica. -2003. - Vol. 88. - P. 1410-1421.

200. Quick, A.J. The prothrombin in hemophilia and in obstructive jaundice / A.J. Quick // Journal of Biological Chemistry. - 1935. -N 109. - P.73-74.

201. Quintas-Cardama, A. Molecular biology of bcr-abll-positive chronic myeloid leukemia / A. Quintas-Cardama, J. Cortes // Blood 2009. -N113.-P. 1619-1630.

202. Randomized comparison of interferon alpha and hydroxyurea with hydroxyurea monotherapy in chronic myeloid leukemia (CML-study II):

prolongation of survival by the combination of interferon alpha and hydroxyurea / R. Hehlmann, U. Berger, M. Pfirrmann et al. // Leukemia. - 2003. - Vol. 17, N 8 - P. 1529-1537.

203. Randomized comparison of interferon-alpha with busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia. The German CML Study Group / R. Hehlmann, H. Heimpel, J. Hasford et al. // Blood. - 1994. -Vol. 84, N 12. - P. 4064-4077.

204. Regnault, V. Calibrated automated thrombin generation in frozen-thawed platelet-rich plasma to detect hypercoagulability / V. Regnault, S. Béguin, T. Lecompte // Pathophysiol. Haemost. Thromb. - 2003. -Vol. 33, N1.-P. 23-29.

205. Remaley, A.T. Evaluation of the clinical utility of platelet aggregation studies / A.T. Remaley, J.M. Kennedy, M. Laposata // Am. J. Hematol. -1989. - Vol. 31, N 3. - P. 188-193.

206. Response to recombinant interferon alpha in patients with chronic myelogenous leukemia in a single center: results and analysis of predictive factors / M. Montastruc, F.X. Mahon, C. Fabères et al. // Leukemia. -1995. - Vol. 9, N 12. - P. 1997-2002.

207. Risk and early cytogenetic response to imatinib and interferon in chronic myeloid leukemia / G. Rosti, E. Trabacchi, S. Bassi et al. // Haematologica. -2003. - Vol. 88, N 3. - P. 256-259.

208. Ross, D.M. How I determine if and when to recommend stopping tyrosine kinase inhibitor treatment for chronic myeloid leukaemia / D.M. Ross, T.P. Hughes // Br. J. Haematol. - 2014. - Vol. 166, N 1. -P. 3-11.

209. Rowley, J.D. Letter: A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining // Nature. - 1973. - Vol. 243. - P. 290-293.

210. Sanna, G. Cerebral manifestations in the antiphospholipid (Hughes) syndrome / G. Sanna, D. D'Cruz, M.J. Cuadrado // Rheum. Dis. Clin. North Am. - 2006. - Vol. 32, N 3. - P. 465-490.

211. Savage, D.G. Clinical features at diagnosis in 430 patients with chronic myeloid leukemia seen at a referral centre over a 16-year period / D.G. Savage, R.M. Szydlo, J.M. Goldman // Br. J. Haematol. - 1997. -Vol. 96, N1.-P. 111-116.

212. Sawyers, C.L. Tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia / C.L. Sawyers, B. Druker // Cancer J. Sci Am. - 1999. - Vol. 5, N 2. -P. 63-69.

213.Schafer, A.I. Bleeding and thrombosis in the myeloproliferative disorders / A.I. Schafer // Blood. - 1984. - Vol 64, N 1. - P. 1-12.

214. Senis Y.A. Src family kinases: at the forefront of platelet activation / Y.A. Senis, A. Mazharian, J. Mori // Blood. - 2014. - Vol. 124, N 13. -P. 2013-2024.

215. Six-year follow-up of patients receiving imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid leukemia / A. Hochhaus, S.G. O'Brien, F. Guilhot et al. // Leukemia. - 2009. - Vol. 23, N 6. - P. 1054-1061.

216. Spivak, J.L. The chronic myeloproliferative disorders: clonality and clinical heterogeneity / J.L. Spivak // Semin. Hematol. - 2004. - Vol. 41, N 3 (suppl.). - P. 1-5.

217. Sprycel for chronic myeloid leukemia and Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia resistant to or intolerant of imatinib mesylate / M. Brave, V. Goodman, E. Kaminskas et al. // Clin. Cancer Res. - 2008. - Vol. 14, N 2. - P. 352-359.

218. Steensma, D.P. Cytogenetic and molecular genetic aspects of essential thrombocythemia / D.P. Steensma, A. Tefferi // Acta Haematol. - 2002. -Vol. 108, N 2. - P. 55-65.

219. Structural biology contributions to the discovery of drugs to treat chronic myelogenous leukaemia / S.W. Cowan-Jacob, G. Fendrich,

A. Floersheimer et al. // Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr. - 2007. -Vol. 63. - P. 80-93.

220.Tefferi, A. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: the 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms / A. Tefferi, J.W. Vardiman // Leukemia. -2008. - Vol. 22, N 1. - P. 14-22.

221. Tefferi, A. Myeloproliferative neoplasms: molecular pathophysiology, essential clinical understanding, and treatment strategies / A. Tefferi, W. Vainchenker // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29, N 5. -P. 573-582.

222. Tefferi, A. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2013 update on diagnosis, risk-stratification, and management / A. Tefferi // Am. J. Hematol. - 2013. - Vol. 88, N 6. - P. 507-516.

223. Tefferi, A. The 2008 World Health Organization classification system for myeloproliferative neoplasms: order out of chaos / A. Tefferi, J. Thiele, J.W. Vardiman // Cancer. - 2009. - Vol. 115, N 17. - P. 38423847.

224. Tefferi, A. Thrombosis in myeloproliferative disorders: prevalence, prognostic factors, and the role of leukocytes and JAK2V617F / A. Tefferi, M. Elliott // Semin. Thromb. Hemost. - 2007. - Vol. 33, N4.-P. 313-320.

225. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes / J.W. Vardiman, J. Thiele, D.A. Arber et al. // Blood. - 2009. - Vol. 114, N 5. - P. 937-951.

226. The calibrated automated thrombogram (CAT): a universal routine test for hyper- and hypocoagulability / H.C. Hemker, P. Giesen, R. AlDieri et al. // Pathophysiol. Haemost. Thromb. - 2002. - Vol. 32, N 5-6. - P. 24953.

227. The EUTOS prognostic score: review and validation in 1288 patients with CML treated frontline with imatinib / V.S. Hoffmann, M. Baccarani,

D. Lindoerfer et al. // Leukemia. - 2013. - Vol. 27, N 10. - P. 20162022.

228. The German CML study, comparison of busulfan vs. hydroxyurea vs. interferon alpha and establishment of prognostic score 1 / R. Hehlmann, H. Heimpel, H.J. Kolb et al. // Leuk. Lymphoma. - 1993. - Vol.11, N 1 (Suppl.).-P. 159-168.

229. The human cellular abl gene product in the chronic myelogenous leukemia cell line K-562 has associated tyrosine protein kinase activity / W.S. Kloetzer, R. Kurzrock, L. Smith et al. // Virology. - 1985. -Vol. 140, N2. - P. 230-238.

230. The involvement of blood coagulation factor XIII in fibrinolysis and thrombosis / L. Muszbek, Z. Bagoly, Z. Bereczky, E. Katona // Cardiovasc. Hematol. Agents Med. Chem. - 2008. - Vol. 6, N 3. -P. 190-205.

231. The paradox of platelet activation and impaired function: platelet-von Willebrand factor interactions, and the etiology of thrombotic and hemorrhagic manifestations in essential thrombocythemia and polycythemia vera / J.J. Michiels, Z. Berneman, W. Schroyens et al. // Semin Thromb Hemost. - 2006. -Vol. 32, N 6. - P. 589-604.

232. The predictive value of vascular risk factors and gender for the development of thrombotic complications in essential thrombocythemia / R. Jantunen, E. Juvonen, E. Ikkala et al. // Ann. Hematol. - 2001. -Vol. 80, N 2. - P. 74-78.

233. The PRV-1 gene expression in essential thrombocythemia / L. Teofili, M. Martini, F. Guidi et al. // Blood. - 2004. - Vol. 104, N 9. - P. 29952996.

234. The relationship between factor V Leiden, prothrombin G20210A, and MTHFR mutations and the first major thrombotic episode in polycythemia vera and essential thrombocythemia / A.P. Trifa,

A. Cucuianu, R.A. Popp et al. // Ann Hematol. - 2014. - Vol. 93, N2.-P. 203-209.

235.The Src family kinase Hck couples BCR/ABL to STAT5 activation in myeloid leukemia cells / A. Klejman, S.J. Schreiner, M. Nieborowska-Skorska et al. // EMBO J. - 2002. - Vol. 21, N 21. - P. 5766-5774.

236. The systemic mastocytosis-specific activating cKit mutation D816V can be inhibited by the tyrosine kinase inhibitor AMN107 / N. von Bubnoff, S.H. Gorantla, R.K. Kancha et al. // Leukemia. - 2005. -Vol. 19, N9.-P. 1670-1671.

237. The thrombogram in rare inherited coagulation disorders: its relation to clinical bleeding / R. AI Dieri, F. Peyvandi, E. Santagostino et al. // Thromb. Haemost. - 2002. - Vol. 88, N 4. - P. 576-582.

238. Thrombin generation and activated protein C resistance in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera / M. Marchetti, E. Castoldi, H.M. Spronk et al. // Blood. - 2008. - Vol. 112, N 10. -P. 4061-4068.

239. Thrombohaemorrhagic complications in 101 cases of myeloproliferative disorders: relationship to platelet number and function / T. Barbui, S. Cortelazzo, P. Viero et al. // Eur. J. Cancer Clin. Oncol. - 1983. - Vol. 19, N 11. - P. 1593-1599.

240. Thrombophilia, clinical factors, and recurrent venous thrombotic events / S.C. Christiansen, S.C. Cannegieter, T. Koster et al. // JAMA. -2005. - Vol. 293, N 19. - P. 2352-2361.

241.Thrombophilic genotypes, natural anticoagulants, and plasma homocysteine in myeloproliferative disorders: relationship with splanchnic vein thrombosis and arterial disease / L. Amitrano, M.A. Guardascione, P.R. Ames et al. // Am. J. Hematol. - 2003. -Vol. 72, N2.-P. 75-81.

242. Thrombosis and bleeding in myeloproliferative disorders: identification of at-risk patients with whole blood platelet aggregation studies /

A.Manoharan, R. Gemmell, T. Brighton et al. // Br. J. Hematol. - 1999. -Vol. 105, N 3. - P. 618-625.

243. Thrombosis in primary myelofibrosis: incidence and risk factors / T. Barbui, A. Carobbio, F. Cervantes et al. // Blood. - 2010. - Vol. 115, N 4. - P. 778-782.

244. Tolerability-adapted imatinib 800 mg/d versus 400 mg/d versus 400 mg/d plus interferon-a in newly diagnosed chronic myeloid leukemia / R. Hehlmann, M. Lauseker, S. Jung-Munkwitz et al. // J. Clin. Oncol. -2011. - Vol. 29, N 12. - P. 1634-1642.

245.Tran, S. Novel APC-cleavage sites in FVa provide insights into mechanisms of action of APC and its cofactor protein S / S. Tran,

B. Dahlback // J. Thromb. Haemost. - 2010. - Vol. 8, N 1. - P. 129-136.

246. Transformation of hematopoietic cells by BCR/ABL requires activation of a PI-3k/Akt-dependent pathway / T. Skorski, A. Bellacosa, M. Nieborowska-Skorska et al. // EMBO J. - 1997. - Vol. 16, N 20. -P. 6151-6161.

247. Treatment interruptions and non-adherence with imatinib and associated healthcare costs: a retrospective analysis among managed care patients with chronic myelogenous leukaemia / T. Darkow, H.J. Henk, S.K. Thomas et al. // Pharmacoeconomics. - 2007. - Vol. 25, N 6. -P. 481-496.

248. Treatment of myelogenous leukemia: current status and investigational options / H.M. Kantarjian, S. O'Brien, P. Anderlini, M. Talpaz // Blood. -1996. - Vol. 87, N 8. - P. 3069-3081.

249. Tyrosin kinase activity and transformation potency of bcr-abl oncogene products / T.G. Lugo, A.M. Pendergast, A.J. Muller, O.N. Witte // Science. - 1990. - Vol. 247, N 4946. - P. 1079-1082.

250. Tyrosine kinase inhibitor usage, treatment outcome, and prognostic scores in CML: report from the population-based Swedish CML registry /

M. Hoglund, F. Sandin, K. Hellstrom et al. // Blood. - 2013. - Vol. 122, N 7. - P. 1284-1292.

251. Tyrosine kinase inhibitor-induced platelet dysfunction in patients with chronic myeloid leukemia / A. Quinta's-Cardama, X. Han, H. Kantarjian, J. Cortes // Blood. 2009. - Vol. 114, N 2. - P. 261-263.

252. Van Etten, R.A. Cycling, stressed-out and nervous: cellular functions of c-Abl / R.A. Van Etten // Trends Cell Biol. - 1999. - Vol. 9, N 5. -P. 179-186.

253. van Genderen, P.J. Erythromelalgia: a pathognomonic microvascular thrombotic complication in essential thrombocythemia and polycythemia vera / PJ. van Genderen, J.J. Michiels // Semin. Thromb. Hemost. -1997. - Vol. 23, N 4. - P. 357-363.

254. Vardiman, J.W. The World Health Organization (WHO) classification of tumors of the hematopoietic and lymphoid tissues: an overview with emphasis on the myeloid neoplasms / J.W. Vardiman // Chem. Biol. Interact. - 2010. - Vol. 184, N 1-2. - P. 16-20.

255. Vascular and neoplastic risk in a large cohort of patients with polycythemia vera / R. Marchioli, G. Finazzi, R. Landolfi et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23, N 10. - P. 2224-2232.

256. Venous thromboembolism and mortality associated with recombinant erythropoietin and darbepoetin administration for the treatment of cancer-associated anemia / C.L. Bennett, S.M. Silver, B. Djulbegovic et al. // JAMA. - 2008. - Vol. 299, N 8. - P. 914-924.

257.Viny, A.D. Genetics of myeloproliferative neoplasms / A.D. Viny, R.L. Levine // Cancer J. - 2014. - Vol. 20, N 1. - P. 61-65.

258. Weinberg, R.S. In vitro erythropoiesis in polycythemia vera and other myeloproliferative disorders / R.S. Weinberg // Semin. Hematol. - 1997. -Vol. 34, N 1. - P. 64-69.

259. Welch, G.N. Homocysteine and atherothrombosis / G.N. Welch, J. Loscalzo // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 338, N 15. - P. 1042-1050.

260. WHO-histological criteria for myeloproliferative neoplasms: reproducibility, diagnostic accuracy and correlation with gene mutations and clinical outcomes / A. Alvarez-Larrän, A. Ancochea, M. Garcia et al. // Br. J. Haematol. - 2014. - Vol. 166, N 6. - P. 911-919.

261. Witte, O. The role of Bcr-Abl in chronic myeloid leukemia and stem cell biology / O. Witte // Semin. Hematol. - 2001. - Vol. 38, N 3 (suppl. 8). - P. 3-8.

262. Yee, A. Von Willebrand factor: form for function / A. Yee, C.A. Kretz // Semin Thromb Hemost. - 2014. - Vol. 40, N 1. - P. 17-27.