Особенности нейронной активности в областях субталамического ядра, выбранных для установки DBS-электрода у пациентов с болезнью Паркинсона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Захаров Никита Иванович

• Захаров Никита Иванович
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Захаров Никита Иванович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Болезнь Паркинсона

1.2. Функциональная организация базальных ганглиев и ее изменения при болезни Паркинсона

1.3. Терапия болезни Паркинсона

1.4. Маркеры эффективности DBS

1.5. Нелинейные параметры нейронной активности

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Микроэлектродное исследование

2.2. Кодирование последовательностей импульсаций

2.3. Методы расчета энтропии и взаимной информации

2.4. Sample и Approximate Entropy

ГЛАВА 3. НЕЛИНЕЙНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ НЕЙРОННОЙ АКТИВНОСТИ БАЗАЛЬНЫХ ГАНГЛИЕВ ПРИ ДВИГАТЕЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВАХ: СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ЭНТРОПИЙНЫХ ПАРАМЕТРОВ И ИХ КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

3.1. Роль энтропии и вариабельности нейронной активности бледного шара в дифференциации болезни Паркинсона и цервикальной дистонии

3.2. Нелинейные характеристики нейронной активности субталамического ядра при болезни Паркинсона: роль энтропии в дифференциации типов движений и клинических проявлений

3.3. Обсуждение результатов главы

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ НЕЙРОННОЙ АКТИВНОСТИ СУБТАЛАМИЧЕСКОГО ЯДРА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С ОПТИМАЛЬНОЙ ТРАЕКТОРИЕЙ УСТАНОВКИ ЭЛЕКТРОДОВ ДЛЯ ГЛУБОКОЙ СТИМУЛЯЦИИ МОЗГА ПРИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

4.1. Линейные характеристики SUA

4.2. Нелинейные характеристики SUA

4.3. Обсуждение результатов главы

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

ПРИЛОЖЕНИЕ В

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Болезнь Паркинсона (БП) - одно из наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний, характеризующееся прогрессирующим нарушением двигательных функции и, как следствие, выраженным снижением качества жизни пациентов. Несмотря на значительные успехи в терапии БП, в частности, с применением глубокой стимуляции мозга (Deep Brain Stimulation, DBS), остается множество нерешенных вопросов, касающихся патофизиологических механизмов заболевания и критериев оптимизации лечения.

Современные подходы к DBS базируются преимущественно на анатомических ориентирах и субъективной клинической оценке, что ограничивает ее индивидуализацию. Возникает необходимость в объективных, количественно измеримых нейрофизиологических маркерах, позволяющих точно локализовать терапевтически значимые зоны и предсказывать эффективность вмешательства. Одним из наиболее перспективных направлений в этом контексте является исследование нелинейных характеристик нейронной активности, в частности, энтропийных показателей и взаимной информации.

Ряд работ показал, что энтропия и другие показатели сложности сигнала могут отражать степень патологической синхронизации в базальных ганглиях при БП и служить предикторами ответа на DBS. Однако систематическое исследование этих показателей, сопоставление их с клиническими проявлениями, а также использование в прогностических моделях остаются на начальной стадии.

Таким образом, комплексный анализ энтропийных характеристик нейронной активности в ключевых структурах базальных ганглиев, их связь с типами моторного поведения и состоянием пациента, а также интеграция этих данных в системы персонализированной нейростимуляции представляют собой

актуальное и практически значимое направление нейрофизиологических исследований.

Степень разработанности темы исследования

На современном этапе патофизиология болезни Паркинсона и механизм действия глубокой стимуляции мозга рассматриваются преимущественно в рамках линейных моделей - «гипотезы частоты разрядов» и «осцилляторной гипотезы», основанных на изменении средней частоты разрядов и мощности бета-осцилляций в базальных ганглиях. В ряде работ показана роль осцилляторной активности (прежде всего в бета-диапазоне) и пачечных паттернов в формировании гипокинетических и гиперкинетических состояний. Однако полученные результаты остаются неоднозначными, а одномерные линейные показатели зачастую не позволяют объяснить клиническую гетерогенность проявлений БП и вариабельность ответа на DBS.

С 2010-х годов формируется направление анализа нелинейных свойств нейронной активности, в рамках которого была выдвинута «энтропийная гипотеза» дисфункции базальных ганглиев. В отдельных работах показано, что энтропийные характеристики нейрональной активности базальных ядер (в первую очередь GPi) изменяются в зависимости от типа двигательного расстройства и под воздействием DBS. Тем не менее систематическое комплексное исследование энтропии и взаимной информации на уровне одиночных нейронов (SUA) в структурах STN, GPi и GPe при БП, сопоставленное с клиническими характеристиками, типами движений и результатами хирургического выбора траектории, в литературе до настоящего времени практически отсутствует.

Также малоизученной остается роль нелинейных параметров в интраоперационной оптимизации траектории имплантации DBS-электрода и в дифференциальной диагностике гипо- и гиперкинетических расстройств движения. Прямая интеграция энтропийных показателей в алгоритмы

машинного обучения для классификации состояний и выбора оптимальных траекторий в клинической практике ранее не реализовывалась.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности нейронной активности в областях субталамического ядра, выбранных для установки DBS-электрода у пациентов с болезнью Паркинсона»

Цель работы

Целью настоящего исследования является выявление диагностически и прогностически значимых нелинейных характеристик нейронной активности базальных ганглиев ^ТЫ, GPi, GPe) у пациентов с болезнью Паркинсона и оценка их клинической значимости для персонализации лечения посредством оптимизации выбора траектории глубокой стимуляции мозга.

Задачи исследования

Для достижения поставленной цели в работе были сформулированы и решены следующие задачи:

1. Охарактеризовать паттерны и параметры одиночной нейронной активности в STN, GPi и GPe у пациентов с болезнью Паркинсона и цервикальной дистонией на основе данных микроэлектродной регистрации, включая классификацию типов импульсаций и расчет линейных и нелинейных показателей.

2. Выявить различия энтропийных и временных характеристик нейронной активности, ассоциированные с типом двигательного расстройства и функциональным состоянием, включая сравнение БП и цервикальной дистонии, а также анализ активности при самоинициированных и внешневызванных движениях.

3. Проанализировать клиническую и хирургическую значимость нелинейных показателей нейронной активности, включая их связь с клиническими проявлениями (UPDRS 3, наличие дискинезий) и их информативность для различения оптимальных и неоптимальных траекторий имплантации DBS-электрода.

4. Разработать и оценить модели машинного обучения для классификации заболеваний и поддержки выбора траектории глубокой стимуляции мозга

на основе линейных и нелинейных параметров одиночной нейронной

активности. Научная новизна

Научная новизна работы состоит в экспериментальном обосновании информативности нелинейных характеристик одиночной нейронной активности для целей оптимизации лечения болезни Паркинсона методом глубокой стимуляции мозга. В совокупности полученные результаты позволяют выделить следующие элементы новизны.

1. Экспериментальное подтверждение и количественное уточнение «энтропийной гипотезы» для выходных структур базальных ганглиев у человека.

Ранее энтропийная гипотеза нарушений работы базальных ганглиев носила в основном концептуальный и модельный характер и опиралась на ограниченные выборки или данные животных моделей. В настоящем исследовании на выборке 1044 паллидарных нейронов у пациентов с болезнью Паркинсона и цервикальной дистонией показано, что:

• энтропия нейронной активности в GPi статистически значимо выше при БП, чем при ЦД (2.05 против 1.99; p < 0.001);

• при этом коэффициент вариации и локальная вариация ниже при БП, что отражает более регулярный, но информационно менее разборчивый выходной сигнал.

Тем самым гипотеза о связи гипокинезии с избыточной энтропией выходного сигнала не просто декларируется, а подтверждается масштабным клиническим материалом и строгим статистическим анализом, что ранее не было выполнено на столь репрезентативной совокупности записей нейронной активности мозга человека.

2. Выявлены специфические энтропийные и структурные профили нейронной активности для гипокинетического (БП) и гиперкинетического (цервикальная дистония) типов двигательных расстройств.

В отличие от традиционных работ, ограничивающихся сравнением частоты разрядов и осцилляторной активности, в диссертации показано, что:

• у пациентов с БП в GPi преобладают тонические нейроны с высокой частотой разрядов и повышенной энтропией;

• у пациентов с ЦД доминируют паузно-пачечные паттерны с большей долей импульсаций в пачках и более низкой энтропией, сопровождающиеся усилением тета-осцилляций.

Таким образом, качественно различная временная структура нейрональных данных для гипо- и гиперкинетических состояний описана с помощью объективных энтропийных метрик, а не только линейных параметров. Это позволяет рассматривать энтропию не как вспомогательную, а как принципиально значимую ось классификации двигательных расстройств.

3. Доказана информативность взаимной информации и энтропийных показателей для интраоперационного выбора оптимальной траектории имплантации DBS-электрода в STN.

В клинической практике траектории имплантации чаще всего выбираются по совокупности субъективной нейрофизиологической оценки и эффектов тестовой стимуляции. В диссертации показано, что:

• взаимная информация и связанные с ней энтропийные показатели для нейронов STN систематически различаются между траекториями, выбранными для окончательной установки электрода, и траекториями, которые были отклонены после тестовой стимуляции;

• для выбранных траекторий выявлена характерная динамика изменения взаимной информации на разных глубинах STN, отсутствующая для отклоненных траекторий.

Эти результаты демонстрируют, что нелинейные информационные метрики являются объективными количественными маркерами «хорошей»

траектории, а не просто дополнительным описательным параметром, и могут использоваться для формализации интраоперационного решения.

4. Показана связь энтропийных характеристик нейронной активности STN с типом движения и клиническими проявлениями болезни Паркинсона.

На выборке 308 нейронов STN при выполнении самоинициированных и внешневызванных движений у пациентов с БП показано, что:

• энтропия и взаимная информация последовательностей импульсаций изменяются в зависимости от типа двигательной задачи;

• энтропийные показатели дифференцирует пациентов с различной тяжестью моторного дефицита (UPDRS 3) и наличием/отсутствием дискинезий.

В отличие от большинства работ, фокусирующихся на мощности бета-осцилляций LFP, в работе показано, что структура одиночной нейронной активности сама по себе содержит клинически релевантную информацию о моторном состоянии пациента.

5. Обосновано включение нелинейных маркеров в алгоритмы машинного обучения для дифференциальной диагностики и поддержки клинических решений.

В работе демонстрируется фактический вклад нелинейных параметров одиночной нейронной активности в модели машинного обучения:

• использование энтропии, локальной вариации и коэффициента вариации в логистической регрессии и случайном лесе обеспечивает АиС до 0.88-0.90 при различении БП и ЦД, тогда как модели, основанные преимущественно на линейных показателях, показывают менее высокую диагностическую мощность;

• параметры пачечной активности (доля пачек в записи, число импульсаций в пачке) дополняют энтропийные метрики и повышают устойчивость классификации.

Тем самым правомерность новизны заключается не только в формальном добавлении новых признаков, но и в демонстрации их существенного вклада в качество прогностических моделей, что подтверждается количественными метриками и статистической значимостью.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость исследования заключается в развитии представлений о роли нелинейной динамики и информационной сложности в работе базальных ганглиев. Полученные данные расширяют существующие модели патофизиологии двигательных нарушений, дополняя «гипотезу частоты разрядов» и «осцилляторную гипотезу» энтропийной моделью организации моторного контроля.

Практическая значимость определяется тем, что:

• выявленные параметры могут использоваться как объективные нейрофизиологические маркеры при интраоперационном выборе мишени DBS;

• энтропия и взаимная информация предложены как дополнительные критерии оптимальности траектории имплантации электрода;

• подход может быть интегрирован в системы адаптивной глубокой стимуляции мозга (aDBS);

• результаты применимы в дифференциальной диагностике гипо- и гиперкинетических расстройств, а также при прогнозировании ответа на DBS.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с болезнью Паркинсона нейроны GPi характеризуются значительно более высокой энтропией активности по сравнению с пациентами с цервикальной дистонией, что отражает состояние повышенной хаотичности и снижения информативности моторного сигнала.

2. Тип паттерна нейронной активности (тонический, пачечный, паузный) и связанные с ним нелинейные характеристики достоверно различают гипокинетические и гиперкинетические двигательные расстройства.

3. Энтропийные и информационные характеристики нейронов STN изменяются при выполнении самоинициированных и внешневызванных движений и связаны с конкретными клиническими проявлениями болезни Паркинсона (дискинезии).

4. Взаимная информация и энтропия вдоль траектории микроэлектродной регистрации позволяют объективно различать оптимальные и неоптимальные траектории имплантации DBS-электрода.

5. Интеграция нелинейных параметров нейронной активности в алгоритмы машинного обучения обеспечивает высокую точность классификации пациентов и может служить основой для создания систем интеллектуальной навигации при DBS.

Личный вклад соискателя

Все изложенные в диссертации результаты получены соискателем самостоятельно или при его непосредственном участии. Соискатель участвовал в разработке парадигмы исследования, разработке методов анализа нейрональных данных с использованием взаимной информации и получении электрофизиологических данных. Автор диссертационной работы внес основной вклад во все публикации, который состоял в изучении современного состояния исследований, проведении исследований, обработке данных, интерпретации полученных результатов, формулировании выводов, подготовке их к публикации.

Степень достоверности полученных результатов

Достоверность полученных результатов обеспечивалась использованием современных методов получения и анализа данных, а также привлечением

профессионалов в области нейрофизиологии, нейрохирургии, неврологии для обсуждения полученных результатов.

Материалы диссертации в полном объеме доложены автором в устных докладах в рамках участия в российских и международных конференциях, а также опубликованы в высокорейтинговых журналах.

Апробация работы

Результаты работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях: Volga Neuroscience Meeting 2023, Volga Neuroscience Meeting 2025, 65-я Всероссийская научная конференция МФТИ, 66-я Всероссийская научная конференция МФТИ, VIII Всероссийская (с международным участием) конференция молодых ученых «Будущее нейронаук», XXVII Конференция ФИЦ ХФ отдела ОДХиБП, XXVIII Конференция ФИЦ ХФ отдела ОДХиБП, XXVI Научная школа-конференция молодых ученых по физиологии высшей нервной деятельности и нейрофизиологии ИВНД РАН, Вычислительная биология и искусственный интеллект для персонализированной медицины-2022.

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 9 печатных работ, из них 3 статьи в рецензируемых научных изданиях, цитируемых в Scopus и РИНЦ, тезисы 6 докладов в сборниках трудов научных конференций.

Структура и объем работы

Диссертационная работа изложена на 109 страницах, содержит 23 иллюстрации и 8 таблиц. Список литературы включает 205 источников. Работа состоит из следующих разделов: оглавление; введение; обзор литературы; материалы и методы; нелинейные характеристики нейронной активности базальных ганглиев при двигательных расстройствах: сравнительный анализ энтропийных параметров и их клиническое значение; особенности нейронной активности субталамического ядра, ассоциированные с оптимальной траекторией установки электродов для глубокой стимуляции мозга при болезни

Паркинсона; заключение, основные результаты и выводы, благодарности, список сокращений и условных обозначений, список литературы, приложения А, Б, В.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона - это второе по частоте нейродегенеративное заболевание после болезни Альцгеймера, и она типично встречается у пожилых людей [1,2]. В литературе приводится, что среди лиц старше 60 лет распространенность составляет около 1% [2,3], а у самых пожилых (например, старше 80 лет) - до ~4 % [4].

В Российской Федерации по некоторым оценкам количество пациентов с болезнью Паркинсона составляет порядка 210 000 человек, при стандартизированной распространенности в диапазоне 30,0-139,9 на 100 000 населения [5]. В ряде российских исследований также упоминается значение распространенности 140-150 на 100 000 населения как более реалистичное в современных условиях [6]. Частота новых случаев (инцидентность) в России оценивается на уровне 7,6-21,8 на 100 000 в год [5].

Таким образом, диапазон распространенности 120-180 на 100 000 населения в вашем исходном варианте выглядит выше большинства опубликованных российских оценок, и его внутри страны следует применять с оглядкой на региональные и методологические различия.

1.2. Функциональная организация базальных ганглиев и ее изменения при

болезни Паркинсона

Природа симптомов болезни Паркинсона связана с прогрессирующей дегенерацией дофаминергических нейронов черной субстанции (substantia nigra - SN), что приводит к значительному дефициту дофамина в стриарной системе мозга и приводит к дисбалансу в функционировании базальных ганглиев. Это дефицитное состояние вызывает классические моторные симптомы БП - тремор, ригидность, брадикинезию и постуральная неустойчивость, обусловленные нарушением баланса прямого и непрямого путей моторного контроля [7,8].

Прямой, непрямой, гиперпрямой пути представляют собой функциональные компоненты нейрональных контуров базальных ганглиев (Рисунок 1), играющие ключевую роль в регуляции двигательной активности посредством модуляции таламокортикальной передачи [9,10].

Рисунок 1 - Классическая модель (в центре) упрощает картину взаимодействия базальных ганглиев (слева), подчеркивая роль дофамина в активности прямых и непрямых путей и двигательном ответе. В здоровом состоянии (в центре) дофамин (синий) попадая из SNc в полосатое тело активирует прямой путь (зеленый) и ингибирует непрямой путь (красный). Этот эффект снижает выходной сигнал GPi, снимая торможение с таламуса и коры и стимулируя движение. При паркинсонизме (справа) потеря дофамина SNc вызывает гипоактивность прямого пути и гиперактивность непрямого пути, что приводит к избыточному ответу GPi. В результате чрезмерное ингибирование таламуса и коры приводит к подавлению движения [11].

Прямой путь

Прямой путь формируется ГАМК-ергическими нейронами полосатого тела (medium spiny neurons, MSNs), преимущественно экспрессирующими дофаминовые рецепторы D1. Эти нейроны посылают тормозящие проекции в

внутренний сегмент бледного шара (globus pallidus internus - GPi) и

ретикулярную часть черной субстанции. В норме GPi / SNr оказывают тоническое торможение таламуса и, как следствие, коры головного мозга; снижение этого торможения через прямой путь способствует усилению таламокортикальной активации и инициации движений [9,11].

Непрямой путь

Непрямой путь включает MSNs, экспрессирующие D2-рецепторы, которые тормозят нейроны внешнего сегмента бледного шара (globus pallidus externus - GPe). Это уменьшает тормозящий контроль GPe над субталамическим ядром, что активирует STN и усиливает возбуждающие проекции на GPi / SNr. В результате GPi / SNr увеличивают свое тормозное воздействие на таламус, подавляя моторную активность [9].

Гиперпрямой путь

Гиперпрямой путь - это моносинаптические возбуждающие проекции от коры к STN, минуя стриатум, которые быстрее достигают выходных ядер базальных ганглиев. [10]. Включение гиперпрямого пути вызывает активацию STN и, через GPi/SNr, усиление тормозного влияния на таламус. Он рассматривается как механизм быстрого прерывания или коррекции неподходящих моторных программ еще до их исполнения [10,12,13]

Суперпрямой путь

Недавнее исследование выявило новый «суперпрямой» путь, который начинается в парафисцикулярном ядре (Pf) - части ретикулярной активирующей системы, важной для возбуждения и ориентации (Рисунок 2). Этот путь минует входные ядра базальных ганглиев и влияет напрямую на их выходные сигналы и нисходящие моторные ядра. Pf получает сигналы от ядер среднего мозга, таких как верхнее двухолмие, и может модулировать ориентирующие и локомоторные процессы, обходя кору и стриатум, влияя на ствол мозга и регулируя движение и локомоцию [14].

Рисунок 2 - Схема суперпрямого пути. EP - энтопедункулярное ядро (гомолог внутреннего сегмента бледного шара приматов у грызунов); MLR -локомоторная область среднего мозга [14].

Модель болезни Паркинсона

В рамках современной патофизиологической модели болезни Паркинсона, основанной на данных нейрофизиологических и нейровизуализационных исследований, прогрессирующая потеря дофаминергических нейронов в pars compacta черной субстанции приводит к функциональной перестройке взаимодействий между компонентами базальных ганглиев [11,15].

Прямой путь: Снижение дофаминергической стимуляции D1-рецепторов приводит к снижению активности прямого пути, что усиливает тормозное

влияние GPi/SNг на таламус и, соответственно, снижает кортикальную двигательную активацию.

Непрямой путь: Потеря дофаминергического ингибирования D2-рецепторов усиливает активность непрямого пути, способствуя гиперактивации STN и, следовательно, усиленному торможению таламуса со стороны GPi/SNг.

Гиперпрямой путь: Регистрируется повышение активности STN, интерпретируемое как гиперфункция гиперпрямого пути, способствующая патологическому усилению тормозной активности на таламокортикальном уровне.

Таким образом, болезнь Паркинсона характеризуется нарушением баланса между возбуждающими и тормозными влияниями в нейрональных контурах базальных ганглиев, что выражается в устойчивом усилении тормозного воздействия на таламус и снижении двигательной активности.

1.3. Терапия болезни Паркинсона

Медикаментозное лечение

Основным медикаментозным средством лечения является леводопа (Ь-ЭОРЛ) - предшественник дофамина, способный преодолевать гематоэнцефалический барьер и преобразовываться в мозге в дофамин, восполняя его дефицит [16,17]. Однако леводопа имеет сложную фармакокинетику и ограниченную биодоступность из-за периферического метаболизма, что требует ее комбинирования с ингибиторами дофа-декарбоксилазы (например, карбидопой или бенсеразидом) для повышения эффективности и снижения побочных эффектов [18,19]. Прогрессирующее снижение числа дофаминергических нейронов изменяет динамику высвобождения дофамина, что приводит к моторным нарушениям и появлению дискинезий, осложняя терапию [20].

Рисунок 3 - Риски развития леводопа-индуцированной дискинезии (LID) и OFF-фазы после лечения леводопой возрастают на поздних стадиях болезни Паркинсона. На ранних стадиях заболевания в стриатуме, при условии некоторой дополнительной продукции дофамина (DA) серотонинергическими (5-HT) нейронами, которые превращают экзогенную леводопу в дофамин в качестве «ложного нейромедиатора», оставшиеся дофаминергические нейроны еще способны гомогенизировать внеклеточную концентрацию DA (обладают «буферной способностью») и обеспечивать естественные дофаминовые сигналы. Однако на поздних стадиях, когда количество дофаминергических нейронов существенно снижается, для поддержания эффекта требуется все больше леводопы, чтобы серотонинергические нейроны могли синтезировать больший объем DA. Поскольку эти 5-HT нейроны не обладают механизмами обратного захвата дофамина и другими специфическими регуляторными функциями, колебания концентрации дофамина в стриатуме начинают более точно следовать ритму приема леводопы. Эти усиливающиеся флуктуации ведут к повышенному риску развития дискинезий (LID) и OFF-фаз, когда действие препарата ослабевает. [21].

Резистентность к леводопе развивается вследствие нескольких факторов. Во-первых, с прогрессированием болезни количество дофаминовых нейронов сокращается, снижая эффект заместительной терапии (Рисунок 3) [21,22]. Во-вторых, вовлекаются недофаминергические пути и нарушается нейронная пластичность, что приводит к симптомам, слабо поддающимся лечению (например, постуральным нарушениям и когнитивным дефицитам). В-третьих, периферические ферментные механизмы, такие как усиление активности ароматической аминокислотной декарбоксилазы (ЛАОС), уменьшают доступность леводопы в мозге, способствуя периферическому метаболизму и снижая клиническую эффективность препарата (Рисунок 4) [23]. Эти факторы обуславливают необходимость комбинированной терапии и поиска новых способов доставки лекарств и стимулирования дофаминовой системы для поддержания долгосрочной эффективности лечения.

Рисунок 4. Два механизма периферической резистентности к леводопе. ТОС -тирозиндекарбоксилаза, ЛАОС - ароматическая Ь-аминокислотная декарбоксилаза [23].

Инвазивные методы

Метод глубокой стимуляции мозга (Deep Brain Stimulation - DBS) был впервые применен в клинической практике в конце 1980-х годов [24] и с тех пор стал одним из наиболее эффективных нейрохирургических подходов к лечению двигательных симптомов болезни Паркинсона, особенно у пациентов, устойчивых к медикаментозной терапии. Основываясь на открытиях, касающихся функциональной нейроанатомии и патофизиологии базальных ганглиев, DBS был разработан как альтернатива деструкции, таким как паллидотомия или таламотомия, с возможностью двусторонней и обратимой модуляции патологической активности. В клинических исследованиях было показано, что хроническая высокочастотная стимуляция определенных ядер базальных ганглиев способна эффективно подавлять гиперактивность нейронных цепей, сопровождающуюся моторными нарушениями, характерными для БП.

Выбор STN и GPi в качестве мишеней для глубокой стимуляции мозга при болезни Паркинсона обусловлен их центральной ролью в патологической перестройке нейронных сетей, лежащих в основе двигательных нарушений [11,15]. Эти структуры занимают ключевые позиции в сети базальных ганглиев, регулирующей как непроизвольные, так и произвольные движения. STN, получающее прямой кортикальный вход через гиперпрямой путь, становится патологически гиперактивным при дофаминергическом дефиците, что приводит к усилению ингибиторного влияния на таламо-кортикальные проекции и, как следствие, к брадикинезии и ригидности. При БП гиперактивность STN проявляется в патологических бета-осцилляций (15-30 Гц), коррелирующих с тяжестью двигательных нарушений [25]. Высокочастотная стимуляция STN способна модулировать его аномальную активность, снижая выраженность патологических бета-осцилляций и восстанавливая более физиологичный баланс в сети [26,27]. GPi, как конечное звено внутреннего моторного пути, интегрирует патологическую активность от стриатума и STN и направляет тормозящие выходы к таламусу. При болезни Паркинсона GPi демонстрирует усиление

тонического торможения и снижение паттернов селективной активности, что нарушает моторную и премоторную кортикальную функцию [28-30]. Стимуляция GPi приводит к подавлению гиперактивности выходного потока и смягчению симптомов, включая дистонию и лекарственно-индуцированную дискинезию. Таким образом, выбор STN и GPi как мишеней DBS отражает их патофизиологическое значение и эффективность в восстановлении нарушенной моторной функции при БП.

Несмотря на широкое клиническое применение DBS, точные нейрофизиологические механизмы ее действия остаются не полностью изученными. Современные исследования свидетельствуют о том, что DBS не просто подавляет патологическую активность STN, но вызывает комплексную модуляцию синаптической передачи, перестройку функциональных нейронных сетей и изменяет динамику кортико-базальных ганглиевых взаимодействий (Рисунок 5) [31-33]. Эти процессы, вероятно, обеспечивают длительный терапевтический эффект DBS и позволяют адаптировать параметры стимуляции для оптимального результата.

Рисунок 5 - Электрические эффекты DBS: Электрод для глубокой стимуляции мозга имплантируется в заранее выбранную целевую область. Высокочастотная стимуляция вызывает ортодромное и антидромное распространение потенциалов действия по аксонам. При этом соматические потенциалы действия в большинстве случаев блокируются и не проходят по аксону к синапсу. Афферентные волокна, проецирующиеся в целевую область, а также проходящие волокна из других областей мозга, синхронизируются с частотой стимуляции. Нейронные и ненейронные структуры (например, астроциты, микроглия, эндотелиальные клетки), находящиеся в объеме активируемой ткани (VTA), также подвергаются воздействию DBS. Эти гетерогенные эффекты в совокупности приводят к нерегулярному высвобождению нейромедиаторов («постсинаптический шум»). Патологические нейрональные сети нарушаются и переводятся в более благоприятное функциональное состояние [34].

1.4. Маркеры эффективности DBS

Локализация областей эффективной стимуляции

Ключевым фактором, определяющим успех процедуры DBS, является точное размещение электрода в целевом участке STN и его окрестностях [35,36]. Неоптимальное расположение электрода может привести к недостаточному клиническому эффекту или возникновению побочных явлений [37]. Традиционно точное позиционирование электрода достигается за счет комбинации методов нейровизуализации и интраоперационной нейрофизиологической навигации [38,39]. Современные методы МРТ, включая T2-взвешенные последовательности и диффузионно-тензорную трактографию (DTI), позволяют напрямую визуализировать STN и прилегающие структуры, такие как внутренняя капсула и zona incerta [40]. Ряд исследований подтверждает, что хирургия под контролем МРТ без использования микроэлектродной регистрации (microelectrode recording, MER) является безопасной и эффективной, демонстрируя значительное улучшение моторных показателей UPDRS 3 (в среднем на 52%) с очень низкой вероятностью осложнений [41,42]. Параллельно с этим микроэлектродная регистрация широко используется для идентификации функциональных границ STN по характерному паттерну нейрональной активности (Рисунок 6) [43-45].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Захаров Никита Иванович, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Parkinson's Disease: Challenges, Progress, and Promise | National Institute of Neurological Disorders and Stroke [Электронный ресурс]. URL: https://www.ninds.nih.gov/current-research/focus-disorders/parkinsons-disease-research/parkinsons-disease-challenges-progress-and-promise (дата обращения: 12.10.2025).

2. Tysnes O.-B., Storstein A. Epidemiology of Parkinson's disease // J. Neural Transm. 2017. Т. 124, № 8. С. 901-905.

3. De Rijk M. C. и др. Prevalence of Parkinson's disease in the elderly: The Rotterdam Study // Neurology. 1995. Т. 45, № 12. С. 2143-2146.

4. Parkinson's statistics: How common is it? [Электронный ресурс]. 2023. URL: https://www.medicalnewstoday.com/articles/how-common-is-parkinsons-disease (дата обращения: 12.10.2025).

5. Parkinson's disease in Russia: prevalence and incidence | Saratov Journal of Medical Scientific Research [Электронный ресурс]. URL: https://ssmj.ru/en/2016/3/379 (дата обращения: 12.10.2025).

6. Rozhdestvensky A. S. и др. Clinical and Epidemiological Aspects of Parkinson's Disease in the South of Western Siberia // Front. Neurol. 2020. Т. 11. С. 538782.

7. Beitz J. M. Parkinson s disease a review // Front. Biosci. 2014. Т. S6, №2 1. С. 6574.

8. John van Geest Centre for Brain Repair, Department of Clinical Neurosciences, University of Cambridge, UK и др. Parkinson's Disease: Etiology, Neuropathology, and Pathogenesis // Parkinson's Disease: Pathogenesis and Clinical Aspects / под ред. John Van Geest Centre for Brain Repair, Department of Clinical Neurosciences, University of Cambridge, UK и др. Codon Publications, 2018. С. 3-26.

9. Albin R. L., Young A. B., Penney J. B. The functional anatomy of basal ganglia disorders // Trends Neurosci. 1989. Т. 12, № 10. С. 366-375.

10. Nambu A., Tokuno H., Takada M. Functional significance of the cortico-subthalamo-pallidal 'hyperdirect' pathway // Neurosci. Res. 2002. T. 43, № 2. C. 111-117.

11. McGregor M. M., Nelson A. B. Circuit Mechanisms of Parkinson's Disease // Neuron. 2019. T. 101, № 6. C. 1042-1056.

12. Shi X., Du D., Wang Y. Interaction of Indirect and Hyperdirect Pathways on Synchrony and Tremor-Related Oscillation in the Basal Ganglia // Neural Plast. / nog peg. Su J. 2021. T. 2021. C. 1-16.

13. Bingham C. S. h gp. Evolving characterization of the human hyperdirect pathway // Brain Struct. Funct. 2023. T. 228, № 2. C. 353-365.

14. Watson G. D. R. h gp. Thalamic projections to the subthalamic nucleus contribute to movement initiation and rescue of parkinsonian symptoms // Sci. Adv. 2021. T. 7, № 6. C. eabe9192.

15. Wichmann T. h gp. Milestones in research on the pathophysiology of Parkinson's disease // Mov. Disord. 2011. T. 26, № 6. C. 1032-1041.

16. Hefti F., Melamed E. l-DOPA's mechanism of action in Parkinson's disease // Trends Neurosci. 1980. T. 3, № 10. C. 229-231.

17. Ovallath S., Sulthana B. Levodopa: History and therapeutic applications // Ann. Indian Acad. Neurol. 2017. T. 20, № 3. C. 185.

18. Demailly A., Moreau C., Devos D. Effectiveness of Continuous Dopaminergic Therapies in Parkinson's Disease: A Review of L-DOPA Pharmacokinetics/Pharmacodynamics // J. Park. Dis. 2024. T. 14, № 5. C. 925939.

19. Müller T. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of levodopa/carbidopa cotherapies for Parkinson's disease // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2020. T. 16, № 5. C. 403-414.

20. Kwon D. K. h gp. Levodopa-Induced Dyskinesia in Parkinson's Disease: Pathogenesis and Emerging Treatment Strategies // Cells. 2022. T. 11, № 23. C. 3736.

21. Riederer P. h gp. Levodopa treatment: impacts and mechanisms throughout Parkinson's disease progression // J. Neural Transm. 2025. T. 132, № 6. C. 743779.

22. Obeso J. A. h gp. The evolution and origin of motor complications in Parkinson's disease // Neurology. 2000. T. 55, № 11 Suppl 4. C. S13-20; discussion S21-23.

23. Beckers M., Bloem B. R., Verbeek M. M. Mechanisms of peripheral levodopa resistance in Parkinson's disease // Npj Park. Dis. 2022. T. 8, № 1. C. 56.

24. Benabid A. L. h gp. Combined (Thalamotomy and Stimulation) Stereotactic Surgery of the VIM Thalamic Nucleus for Bilateral Parkinson Disease // Stereotact. Funct. Neurosurg. 1987. T. 50, № 1-6. C. 344-346.

25. Kühn A. A. h gp. Reduction in subthalamic 8-35 Hz oscillatory activity correlates with clinical improvement in Parkinson's disease // Eur. J. Neurosci. 2006. T. 23, № 7. C. 1956-1960.

26. Kuhn A. A. h gp. High-Frequency Stimulation of the Subthalamic Nucleus Suppresses Oscillatory Activity in Patients with Parkinson's Disease in Parallel with Improvement in Motor Performance // J. Neurosci. 2008. T. 28, № 24. C. 6165-6173.

27. Mathiopoulou V. h gp. Modulation of subthalamic beta oscillations by movement, dopamine, and deep brain stimulation in Parkinson's disease // Npj Park. Dis. 2024. T. 10, № 1. C. 77.

28. Bergman H. h gp. The primate subthalamic nucleus. II. Neuronal activity in the MPTP model of parkinsonism // J. Neurophysiol. 1994. T. 72, № 2. C. 507-520.

29. Nambu A. h gp. Dynamic Activity Model of Movement Disorders: The Fundamental Role of the Hyperdirect Pathway // Mov. Disord. 2023. T. 38, № 12. C. 2145-2150.

30. Nambu A., Tachibana Y., Chiken S. Cause of parkinsonian symptoms: Firing rate, firing pattern or dynamic activity changes? // Basal Ganglia. 2015. T. 5, № 1. C. 1-6.

31. Neumann W.-J., Steiner L. A., Milosevic L. Neurophysiological mechanisms of deep brain stimulation across spatiotemporal resolutions // Brain. 2023. T. 146, №2 11. C. 4456-4468.

32. Herrington T. M., Cheng J. J., Eskandar E. N. Mechanisms of deep brain stimulation // J. Neurophysiol. 2016. T. 115, № 1. C. 19-38.

33. Ashkan K. h gp. Insights into the mechanisms of deep brain stimulation // Nat. Rev. Neurol. 2017. T. 13, № 9. C. 548-554.

34. Jakobs M. h gp. Cellular, molecular, and clinical mechanisms of action of deep brain stimulation-a systematic review on established indications and outlook on future developments // EMBO Mol. Med. 2019. T. 11, № 4. C. e9575.

35. Paek S. H. h gp. The clinical impact of precise electrode positioning in STN DBS on three-year outcomes // J. Neurol. Sci. 2013. T. 327, № 1-2. C. 25-31.

36. Vitek J. L. h gp. Lead location as a determinant of motor benefit in subthalamic nucleus deep brain stimulation for Parkinson's disease // Front. Neurosci. 2022. T. 16. C. 1010253.

37. Nickl R. C. h gp. Rescuing Suboptimal Outcomes of Subthalamic Deep Brain Stimulation in Parkinson Disease by Surgical Lead Revision // Neurosurgery. 2019. T. 85, № 2. C. E314-E321.

38. Boonstra J. T., Genf B. Neuroimaging in deep brain stimulation: Bridging technical progress with clinical practice // Deep Brain Stimul. 2025. T. 10. C. 4149.

39. Rao A. T., Chou K. L., Patil P. G. Localization of deep brain stimulation trajectories via automatic mapping of microelectrode recordings to MRI // J. Neural Eng. 2023. T. 20, № 1. C. 016056.

40. Wang X. h gp. Preoperative structural networks based on DTI predicts initial subthalamic nucleus stimulation outcome in parkinson's disease // Sci. Rep. 2025. T. 15, № 1. C. 29729.

41. Foltynie T. h gp. MRI-guided STN DBS in Parkinson's disease without microelectrode recording: efficacy and safety // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2011. T. 82, № 4. C. 358-363.

42. Lee P. S. h gp. Outcomes of Interventional-MRI Versus Microelectrode Recording-Guided Subthalamic Deep Brain Stimulation // Front. Neurol. 2018. T. 9. C. 241.

43. Vinke R. S. h gp. The Role of Microelectrode Recording in Deep Brain Stimulation Surgery for Parkinson's Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis // J. Park. Dis. 2022. T. 12, № 7. C. 2059-2069.

44. Koirala N. h gp. Mapping of subthalamic nucleus using microelectrode recordings during deep brain stimulation // Sci. Rep. 2020. T. 10, № 1. C. 19241.

45. Malinova V. h gp. The role of intraoperative microelectrode recording and stimulation in subthalamic lead placement for Parkinson's disease // PLOS ONE / nog peg. Farag E. 2020. T. 15, № 11. C. e0241752.

46. Boex C. h gp. What Is the Best Electrophysiologic Marker of the Outcome of Subthalamic Nucleus Stimulation in Parkinson Disease? // World Neurosurg. 2018. T. 120. C. e1217-e1224.

47. Remple M. S. h gp. Subthalamic nucleus neuronal firing rate increases with Parkinson's disease progression: STN Neurophysiology in Early vs Late-Stage PD // Mov. Disord. 2011. T. 26, № 9. C. 1657-1662.

48. Hamel W. h gp. Targeting of the Subthalamic Nucleus for Deep Brain Stimulation: A Survey Among Parkinson Disease Specialists // World Neurosurg. 2017. T. 99. C. 41-46.

49. Akram H. h gp. Subthalamic deep brain stimulation sweet spots and hyperdirect cortical connectivity in Parkinson's disease // Neurolmage. 2017. T. 158. C. 332345.

50. Willett A. h gp. Focused stimulation of dorsal versus ventral subthalamic nucleus enhances action-outcome learning in patients with Parkinson's disease // Brain Commun. 2024. T. 6, № 2. C. fcae111.

51. Van Den Munckhof P., Bot M., Schuurman P. R. Targeting of the Subthalamic Nucleus in Patients with Parkinson's Disease Undergoing Deep Brain Stimulation Surgery // Neurol. Ther. 2021. T. 10, № 1. C. 61-73.

52. Kremer N. I. h gp. Dorsal subthalamic nucleus targeting in deep brain stimulation: microelectrode recording versus 7-Tesla connectivity // Brain Commun. 2023. T. 5, № 6. C. fcad298.

53. Horn A. h gp. Connectivity Predicts deep brain stimulation outcome in P arkinson disease // Ann. Neurol. 2017. T. 82, № 1. C. 67-78.

54. Hamel W. h gp. Targeting of the Subthalamic Nucleus for Deep Brain Stimulation: A Survey Among Parkinson Disease Specialists // World Neurosurg. 2017. T. 99. C. 41-46.

55. Akram H. h gp. Subthalamic deep brain stimulation sweet spots and hyperdirect cortical connectivity in Parkinson's disease // NeuroImage. 2017. T. 158. C. 332345.

56. Andrews L. h gp. A structural magnetic resonance imaging review of clinical motor outcomes from deep brain stimulation in movement disorders // Brain Commun. 2023. T. 5, № 3. C. fcad171.

57. Gadot R. h gp. Association of clinical outcomes and connectivity in awake versus asleep deep brain stimulation for Parkinson disease // J. Neurosurg. 2023. T. 138, № 4. C. 1016-1027.

58. Koivu M. h gp. Clinical and Brain Morphometry Predictors of Deep Brain Stimulation Outcome in Parkinson's Disease // Brain Topogr. 2024. T. 37, № 6. C. 1186-1194.

59. Zaidel A. h gp. Subthalamic span of oscillations predicts deep brain stimulation efficacy for patients with Parkinson's disease // Brain. 2010. T. 133, № 7. C. 20072021.

60. Averna A. h gp. Spectral Topography of the Subthalamic Nucleus to Inform Next-Generation Deep Brain Stimulation // Mov. Disord. 2023. T. 38, № 5. C. 818-830.

61. Hirschmann J. h gp. Neuronal oscillations predict deep brain stimulation outcome in Parkinson's disease // Brain Stimulat. 2022. T. 15, № 3. C. 792-802.

62. Telkes I. h gp. Prediction of STN-DBS Electrode Implantation Track in Parkinson's Disease by Using Local Field Potentials // Front. Neurosci. 2016. T. 10.

63. Muller M. h gp. Online prediction of optimal deep brain stimulation contacts from local field potentials in Parkinson's disease // Npj Park. Dis. 2025. T. 11, № 1. C. 234.

64. Oswal A. h gp. Deep brain stimulation modulates synchrony within spatially and spectrally distinct resting state networks in Parkinson's disease // Brain. 2016. T. 139, № 5. C. 1482-1496.

65. Brown P. h gp. Dopamine Dependency of Oscillations between Subthalamic Nucleus and Pallidum in Parkinson's Disease // J. Neurosci. 2001. T. 21, № 3. C. 1033-1038.

66. Tsiokos C. h gp. Pallidal low P-low y phase-amplitude coupling inversely correlates with Parkinson disease symptoms // Clin. Neurophysiol. 2017. T. 128, № 11. C. 2165-2178.

67. Priori A. h gp. Rhythm-specific pharmacological modulation of subthalamic activity in Parkinson's disease // Exp. Neurol. 2004. T. 189, № 2. C. 369-379.

68. Fim Neto A. h gp. Subthalamic low beta bursts differ in Parkinson's disease phenotypes // Clin. Neurophysiol. 2022. T. 140. C. 45-58.

69. Oswal A. h gp. Neural signatures of hyperdirect pathway activity in Parkinson's disease // Nat. Commun. 2021. T. 12, № 1. C. 5185.

70. Belova E. M. h gp. Is there a single beta oscillation band interfering with movement in Parkinson's disease? // Eur. J. Neurosci. 2021. T. 54, № 1. C. 43814391.

71. Belova E. M. h gp. Oscillations of pause-burst neurons in the STN correlate with the severity of motor signs in Parkinson's disease // Exp. Neurol. 2022. T. 356. C. 114155.

72. Lobb C. Abnormal Bursting as a Pathophysiological Mechanism in Parkinson's Disease // Basal Ganglia. 2014. T. 3, № 4. C. 187-195.

73. Tai C.-H. Subthalamic burst firing: A pathophysiological target in Parkinson's disease // Neurosci. Biobehav. Rev. 2022. T. 132. C. 410-419.

74. Kaku H. h gp. Unsupervised clustering reveals spatially varying single neuronal firing patterns in the subthalamic nucleus of patients with Parkinson's disease // Clin. Park. Relat. Disord. 2020. T. 3. C. 100032.

75. He S. h gp. Beta-triggered adaptive deep brain stimulation during reaching movement in Parkinson's disease // Brain J. Neurol. 2023. T. 146, №2 12. C. 50155030.

76. Meidahl A. C. h gp. Adaptive Deep Brain Stimulation for Movement Disorders: The Long Road to Clinical Therapy: Adaptive DBS Review // Mov. Disord. 2017. T. 32, № 6. C. 810-819.

77. Lopez-Azcarate J. h gp. Coupling between Beta and High-Frequency Activity in the Human Subthalamic Nucleus May Be a Pathophysiological Mechanism in Parkinson's Disease // J. Neurosci. 2010. T. 30, № 19. C. 6667-6677.

78. Halje P. h gp. Oscillations in cortico-basal ganglia circuits: implications for Parkinson's disease and other neurologic and psychiatric conditions // J. Neurophysiol. 2019. T. 122, № 1. C. 203-231.

79. Feldmann L. K. h gp. Toward therapeutic electrophysiology: beta-band suppression as a biomarker in chronic local field potential recordings // Npj Park. Dis. 2022. T. 8, № 1. C. 44.

80. Yang A. I. h gp. Beta-Coupled High-Frequency Activity and Beta-Locked Neuronal Spiking in the Subthalamic Nucleus of Parkinson's Disease // J. Neurosci. 2014. T. 34, № 38. C. 12816-12827.

81. Telkes I. h gp. Local field potentials of subthalamic nucleus contain electrophysiological footprints of motor subtypes of Parkinson's disease // Proc. Natl. Acad. Sci. 2018. T. 115, № 36.

82. Meidahl A. C. h gp. Synchronised spiking activity underlies phase amplitude coupling in the subthalamic nucleus of Parkinson's disease patients // Neurobiol. Dis. 2019. T. 127. C. 101-113.

83. Hoang K. B. h gp. Biomarkers and Stimulation Algorithms for Adaptive Brain Stimulation // Front. Neurosci. 2017. T. 11. C. 564.

84. Valderrama-Hincapie S. h gp. Beta, gamma and High-Frequency Oscillation characterization for targeting in Deep Brain Stimulation procedures // TecnoLogicas. 2020. T. 23, № 49. C. 11-32.

85. Wang D. D. h gp. Subthalamic local field potentials in Parkinson's disease and isolated dystonia: An evaluation of potential biomarkers // Neurobiol. Dis. 2016. T. 89. C. 213-222.

86. Bockova M. h gp. Coupling between beta band and high frequency oscillations as a clinically useful biomarker for DBS // Npj Park. Dis. 2024. T. 10, № 1. C. 40.

87. Little S. h gp. Adaptive deep brain stimulation in advanced Parkinson disease // Ann. Neurol. 2013. T. 74, № 3. C. 449-457.

88. Tinkhauser G. h gp. The modulatory effect of adaptive deep brain stimulation on beta bursts in Parkinson's disease // Brain. 2017. T. 140, № 4. C. 1053-1067.

89. Tinkhauser G. h gp. Beta burst dynamics in Parkinson's disease OFF and ON dopaminergic medication // Brain J. Neurol. 2017. T. 140, № 11. C. 2968-2981.

90. Cagnan H. h gp. Stimulating at the right time: phase-specific deep brain stimulation // Brain. 2017. T. 140, № 1. C. 132-145.

91. Neumann W. h gp. Adaptive Deep Brain Stimulation: From Experimental Evidence Toward Practical Implementation // Mov. Disord. 2023. T. 38, № 6. C. 937-948.

92. Gilron R. h gp. Sleep-Aware Adaptive Deep Brain Stimulation Control: Chronic Use at Home With Dual Independent Linear Discriminate Detectors // Front. Neurosci. 2021. T. 15. C. 732499.

93. Prosky J. h gp. Practical Closed-Loop Strategies for Deep Brain Stimulation: Lessons From Chronic Pain // Front. Neurosci. 2021. T. 15. C. 762097.

94. Busch J. L. h gp. Single threshold adaptive deep brain stimulation in Parkinson's disease depends on parameter selection, movement state and controllability of subthalamic beta activity // Brain Stimulat. 2024. T. 17, № 1. C. 125-133.

95. A new dynamic model of the cortico-basal ganglia loop // Progress in Brain Research. Elsevier, 2004. T. 143. C. 461-466.

96. Gerfen C. R. The Neostriatal Mosaic: Multiple Levels of Compartmental Organization in the Basal Ganglia // Annu. Rev. Neurosci. 1992. T. 15, № 1. C. 285-320.

97. Weinberger M., Dostrovsky J. O. A basis for the pathological oscillations in basal ganglia: the crucial role of dopamine // NeuroReport. 2011. T. 22, № 4. C. 151156.

98. Eusebio A., Brown P. Oscillatory activity in the basal ganglia // Parkinsonism Relat. Disord. 2007. T. 13. C. S434-S436.

99. Montgomery E. B. Basal ganglia physiology and pathophysiology: A reappraisal // Parkinsonism Relat. Disord. 2007. T. 13, № 8. C. 455-465.

100. Stein E., Bar-Gad I. Beta oscillations in the cortico-basal ganglia loop during parkinsonism // Exp. Neurol. 2013. T. 245. C. 52-59.

101. Weinberger M., Hutchison W. D., Dostrovsky J. O. Pathological subthalamic nucleus oscillations in PD: Can they be the cause of bradykinesia and akinesia? // Exp. Neurol. 2009. T. 219, № 1. C. 58-61.

102.Eusebio A., Brown P. Synchronisation in the beta frequency-band - The bad boy of parkinsonism or an innocent bystander? // Exp. Neurol. 2009. T. 217, № 1. C. 1-3.

103. Gatev P., Darbin O., Wichmann T. Oscillations in the basal ganglia under normal conditions and in movement disorders // Mov. Disord. 2006. T. 21, № 10. C. 15661577.

104. Galvan A., Wichmann T. Pathophysiology of Parkinsonism // Clin. Neurophysiol. 2008. T. 119, № 7. C. 1459-1474.

105. Obeso J. A. h gp. The basal ganglia in Parkinson's disease: Current concepts and unexplained observations // Ann. Neurol. 2009. T. 64, № S2. C. S30-S46.

106. Tang J. K. H. h gp. Neuronal Firing Rates and Patterns in the Globus Pallidus Internus of Patients With Cervical Dystonia Differ From Those With Parkinson's Disease // J. Neurophysiol. 2007. T. 98, № 2. C. 720-729.

107. Schrock L. E. h gp. The Subthalamic Nucleus in Primary Dystonia: Single-Unit Discharge Characteristics // J. Neurophysiol. 2009. T. 102, № 6. C. 3740-3752.

108.Lenz F. A. h gp. Pallidal activity during dystonia: somatosensory reorganisation and changes with severity // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1998. T. 65, № 5. C. 767-770.

109.Merello M. h gp. Neuronal globus pallidus activity in patients with generalised dystonia // Mov. Disord. 2004. T. 19, № 5. C. 548-554.

110. Sanghera M. K. h gp. Basal Ganglia Neuronal Discharge in Primary and Secondary Dystonia in Patients Undergoing Pallidotomy // Neurosurgery. 2003. T. 52, № 6. C. 1358-1373.

111. Starr P. A. h gp. Spontaneous Pallidal Neuronal Activity in Human Dystonia: Comparison With Parkinson's Disease and Normal Macaque // J. Neurophysiol. 2005. T. 93, № 6. C. 3165-3176.

112.Lee J. I. h gp. Internal Pallidal Neuronal Activity During Mild Drug-Related Dyskinesias in Parkinson's Disease: Decreased Firing Rates and Altered Firing Patterns // J. Neurophysiol. 2007. T. 97, № 4. C. 2627-2641.

113. Walker H. C. h gp. Activation of subthalamic neurons by contralateral subthalamic deep brain stimulation in Parkinson disease // J. Neurophysiol. 2011. T. 105, № 3. C. 1112-1121.

114.Tang J. K. H. h gp. Firing rates of pallidal neurons are similar in Huntington's and Parkinson's disease patients // Exp. Brain Res. 2005. T. 166, № 2. C. 230-236.

115. Stefani A. h gp. Subdyskinetic apomorphine responses in globus pallidus and subthalamus of parkinsonian patients: lack of clear evidence for the 'indirect pathway' // Clin. Neurophysiol. 2002. T. 113, № 1. C. 91-100.

116.Levy R. h gp. Effects of Apomorphine on Subthalamic Nucleus and Globus Pallidus Internus Neurons in Patients With Parkinson's Disease // J. Neurophysiol. 2001. T. 86, № 1. C. 249-260.

117. Montgomery E. B. Subthalamic nucleus neuronal activity in Parkinson's disease and epilepsy subjects // Parkinsonism Relat. Disord. 2008. T. 14, № 2. C. 120125.

118.Korn H., Faure P. Is there chaos in the brain? II. Experimental evidence and related models // C. R. Biol. 2003. T. 326, № 9. C. 787-840.

119.Mpitsos G. J. h gp. Evidence for chaos in spike trains of neurons that generate rhythmic motor patterns // Brain Res. Bull. 1988. T. 21, № 3. C. 529-538.

120. Méndez M. A. h gp. Complexity analysis of spontaneous brain activity: effects of depression and antidepressant treatment // J. Psychopharmacol. (Oxf.). 2012. T. 26, № 5. C. 636-643.

121. Friedman A. h gp. Decoding of dopaminergic mesolimbic activity and depressive behavior // J. Mol. Neurosci. 2007. T. 32, № 1. C. 72-79.

122. Silver R. A. Neuronal arithmetic // Nat. Rev. Neurosci. 2010. T. 11, № 7. C. 474489.

123. London M., Hausser M. DENDRITIC COMPUTATION // Annu. Rev. Neurosci. 2005. T. 28, № 1. C. 503-532.

124.Bülent U§akli A. Modeling of movement-related potentials using a fractal approach // J. Comput. Neurosci. 2010. T. 28, № 3. C. 595-603.

125.Kozma R. h gp. Advances in neural networks research: An introduction // Neural Netw. 2009. T. 22, № 5-6. C. 489-490.

126.Battaglia D., Hansel D. Synchronous Chaos and Broad Band Gamma Rhythm in a Minimal Multi-Layer Model of Primary Visual Cortex // PLoS Comput. Biol. / nog peg. Sporns O. 2011. T. 7, № 10. C. e1002176.

127.Elger C. E. h gp. Nonlinear EEG Analysis and Its Potential Role in Epileptology // Epilepsia. 2000. T. 41, № s3.

128.Manyakov N. V., Van Hulle M. M. Synchronization in monkey visual cortex analyzed with an information-theoretic measure // Chaos Interdiscip. J. Nonlinear Sci. 2008. T. 18, № 3. C. 037130.

129.Arjunan S. P., Kumar D. K. Fractal Based Modelling and Analysis of Electromyography (EMG) To Identify Subtle Actions // 2007 29th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society. Lyon, France: IEEE, 2007. C. 1961-1964.

130. Zhang X., Zhou P. Sample entropy analysis of surface EMG for improved muscle activity onset detection against spurious background spikes // J. Electromyogr. Kinesiol. 2012. T. 22, № 6. C. 901-907.

131.Meigal A. Y. h gp. Linear and nonlinear tremor acceleration characteristics in patients with Parkinson's disease // Physiol. Meas. 2012. T. 33, № 3. C. 395-412.

132. Miller D. J., Stergiou N., Kurz M. J. An improved surrogate method for detecting the presence of chaos in gait // J. Biomech. 2006. T. 39, № 15. C. 2873-2876.

133.Dorval A. D. h gp. Deep Brain Stimulation Reduces Neuronal Entropy in the MPTP-Primate Model of Parkinson's Disease // J. Neurophysiol. 2008. T. 100, № 5. C. 2807-2818.

134. Li W. h gp. Deterministic Dynamics in Neuronal Discharge from Pallidotomy Targets // J. Int. Med. Res. 2008. T. 36, № 5. C. 979-985.

135.Rodriguez M. h gp. Neuronal activity in the substantia nigra in the anaesthetized rat has fractal characteristics. Evidence for firing-code patterns in the basal ganglia // Exp. Brain Res. 2003. T. 151, № 2. C. 167-172.

136.Lafreniere-Roula M. h gp. Apomorphine reduces subthalamic neuronal entropy in parkinsonian patients // Exp. Neurol. 2010. T. 225, № 2. C. 455-458.

137. Lim J. h gp. Nonlinear temporal organization of neuronal discharge in the basal ganglia of Parkinson's disease patients // Exp. Neurol. 2010. T. 224, № 2. C. 542544.

138.Burkitt A. N. A Review of the Integrate-and-fire Neuron Model: I. Homogeneous Synaptic Input // Biol. Cybern. 2006. T. 95, № 1. C. 1-19.

139.Abbott L. F. Lapicque's introduction of the integrate-and-fire model neuron (1907) // Brain Res. Bull. 1999. T. 50, № 5-6. C. 303-304.

140.Brillinger D. R. Maximum likelihood analysis of spike trains of interacting nerve cells // Biol. Cybern. 1988. T. 59, № 3. C. 189-200.

141. Neuronal dynamics: from single neurons to networks and models of cognition / nog peg. Gerstner W. S.l.: Cambridge Univ. Press, 2014.

142. Strong S. P. h gp. Entropy and Information in Neural Spike Trains // Phys. Rev. Lett. 1998. T. 80, № 1. C. 197-200.

143. Sherry C. J., Klemm W. R. Entropy as an Index of the Informational State of Neurons // Int. J. Neurosci. 1981. T. 15, № 3. C. 171-178.

144. Gao Y., Kontoyiannis I., Bienenstock E. Estimating the Entropy of Binary Time Series: Methodology, Some Theory and a Simulation Study // Entropy. 2008. Т. 10, № 2. С. 71-99.

145.Nemenman I., Bialek W., De Ruyter Van Steveninck R. Entropy and information in neural spike trains: Progress on the sampling problem // Phys. Rev. E. 2004. Т. 69, № 5. С. 056111.

146. Archer E. W., Park I. M., Pillow J. W. Bayesian entropy estimation for binary spike train data using parametric prior knowledge // Advances in Neural Information Processing Systems / под ред. Burges C. J. и др. Curran Associates, Inc., 2013. Т. 26.

147.Haslinger R., Klinkner K. L., Shalizi C. R. The Computational Structure of Spike Trains // Neural Comput. 2010. Т. 22, № 1. С. 121-157.

148.Luczak A. Entropy of Neuronal Spike Patterns // Entropy. 2024. Т. 26, № 11. С. 967.

149.DeWeese M. R., Wehr M., Zador A. M. Binary Spiking in Auditory Cortex // J. Neurosci. 2003. Т. 23, № 21. С. 7940-7949.

150. Stevens C., Zador A. Information through a Spiking Neuron // Advances in Neural Information Processing Systems / под ред. Touretzky D., Mozer M. C., Hasselmo M. MIT Press, 1995. Т. 8.

151.Koyama S. и др. The effect of interspike interval statistics on the information gainunder the rate coding hypothesis // Math. Biosci. Eng. 2014. Т. 11, № 1. С. 63-80.

152.Dorval A. D. Estimating Neuronal Information: Logarithmic Binning of Neuronal Inter-Spike Intervals // Entropy. 2011. Т. 13, № 2. С. 485-501.

153.Dorval A. D. Probability distributions of the logarithm of inter-spike intervals yield accurate entropy estimates from small datasets // J. Neurosci. Methods. 2008. Т. 173, № 1. С. 129-139.

154.Bhumbra G. S., Dyball R. E. J. Measuring spike coding in the rat supraoptic nucleus // J. Physiol. 2004. Т. 555, № 1. С. 281-296.

155.Reich D. S. h gp. Interspike Intervals, Receptive Fields, and Information Encoding in Primary Visual Cortex // J. Neurosci. 2000. T. 20, № 5. C. 1964-1974.

156. Anderson C. J. h gp. Subthalamic deep brain stimulation reduces pathological information transmission to the thalamus in a rat model of parkinsonism // Front. Neural Circuits. 2015. T. 9.

157. Arle J. E. h gp. Theoretical Effect of DBS on Axonal Fibers of Passage: Firing Rates, Entropy, and Information Content // Stereotact. Funct. Neurosurg. 2018. T. 96, № 1. C. 1-12.

158.Dorval A. D. h gp. Deep Brain Stimulation Alleviates Parkinsonian Bradykinesia by Regularizing Pallidal Activity // J. Neurophysiol. 2010. T. 104, № 2. C. 911921.

159.Dorval A. D. h gp. Deep Brain Stimulation Reduces Neuronal Entropy in the MPTP-Primate Model of Parkinson's Disease // J. Neurophysiol. 2008. T. 100, № 5. C. 2807-2818.

160.Lafreniere-Roula M. h gp. Apomorphine reduces subthalamic neuronal entropy in parkinsonian patients // Exp. Neurol. 2010. T. 225, № 2. C. 455-458.

161. Fleming J. E., Lowery M. M. Changes in Neuronal Entropy in a Network Model of the Cortico-Basal Ganglia during Deep Brain Stimulation // 2019 41st Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society (EMBC). Berlin, Germany: IEEE, 2019. C. 5172-5175.

162.Hasegawa T. h gp. Subthalamic nucleus stabilizes movements by reducing neural spike variability in monkey basal ganglia: chemogenetic study. Neuroscience, 2021.

163. Silva Ferré I. B. h gp. Cycling reduces the entropy of neuronal activity in the human adult cortex. Neuroscience, 2024.

164. Syrkin-Nikolau J. h gp. Subthalamic neural entropy is a feature of freezing of gait in freely moving people with Parkinson's disease // Neurobiol. Dis. 2017. T. 108. C. 288-297.

165.Darbin O. h gp. An Entropy-Based Model for Basal Ganglia Dysfunctions in Movement Disorders // BioMed Res. Int. 2013. T. 2013. C. 1-5.

166.Myrov V., Sedov A., Belova E. Neural activity clusterization for estimation of firing pattern // J. Neurosci. Methods. 2019. T. 311. C. 164-169.

167.Myrov V. h gp. Single unit activity of subthalamic nucleus of patients with Parkinson's disease under local and generalized anaesthesia: Multifactor analysis // Neurosci. Res. 2019. T. 145. C. 54-61.

168.Mure§an R. C. h gp. The Oscillation Score: An Efficient Method for Estimating Oscillation Strength in Neuronal Activity // J. Neurophysiol. 2008. T. 99, № 3. C. 1333-1353.

169. Cotterill E. h gp. A comparison of computational methods for detecting bursts in neuronal spike trains and their application to human stem cell-derived neuronal networks // J. Neurophysiol. 2016. T. 116, № 2. C. 306-321.

170.Legendy C. R., Salcman M. Bursts and recurrences of bursts in the spike trains of spontaneously active striate cortex neurons // J. Neurophysiol. 1985. T. 53, № 4. C. 926-939.

171. Goldberg G. Supplementary motor area structure and function: Review and hypotheses // Behav. Brain Sci. 1985. T. 8, № 4. C. 567-588.

172.Hackney M. E. h gp. Context-Dependent Neural Activation: Internally and Externally Guided Rhythmic Lower Limb Movement in Individuals With and Without Neurodegenerative Disease // Front. Neurol. 2015. T. 6.

173.Taniwaki T. h gp. Disrupted connectivity of motor loops in Parkinson's disease during self-initiated but not externally-triggered movements // Brain Res. 2013. T. 1512. C. 45-59.

174. Sen S. h gp. Dynamic changes in cerebello-thalamo-cortical motor circuitry during progression of Parkinson's disease // Neuroscience. 2010. T. 166, № 2. C. 712719.

175.DeLong M. R. Primate models of movement disorders of basal ganglia origin // Trends Neurosci. 1990. T. 13, № 7. C. 281-285.

176.Jahanshahi M., Brown R. G., Marsden D. SIMPLE AND CHOICE REACTION TIME AND THE USE OF ADVANCE INFORMATION FOR MOTOR

PREPARATION IN PARKINSON'S DISEASE // Brain. 1992. T. 115, № 2. C. 539-564.

177. Rogers M. A. h gp. Provision of External Cues and Movement Sequencing in Parkinson's Disease // Motor Control. 1998. T. 2, № 2. C. 125-132.

178.Lewis M. M. h gp. Task specific influences of Parkinson's disease on the striato-thalamo-cortical and cerebello-thalamo-cortical motor circuitries // Neuroscience. 2007. T. 147, № 1. C. 224-235.

179.Breiman L. Random Forests // Mach. Learn. 2001. T. 45, № 1. C. 5-32.

180. Chen Y.-W., Lin C.-J. Combining SVMs with Various Feature Selection Strategies // Feature Extraction / nog peg. Guyon I. h gp. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 2006. T. 207. C. 315-324.

181.Kursa M. B., Rudnicki W. R. Feature Selection with the Boruta Package // J. Stat. Softw. 2010. T. 36, № 11.

182. Sherry C. J., Klemm W. R. Entropy as an Index of the Informational State of Neurons // Int. J. Neurosci. 1981. T. 15, № 3. C. 171-178.

183. Shannon C. E. A Mathematical Theory of Communication // Bell Syst. Tech. J. 1948. T. 27, № 4. C. 623-656.

184. Cover T. M., Thomas J. A. Elements of Information Theory. 1-e H3g. Wiley, 2005.

185.Mehboob Z. Information Quantification for Spike Trains and Field Potentials. The University of Manchester, 2011. 161 c.

186.Pincus S. M. Approximate entropy as a measure of system complexity. // Proc. Natl. Acad. Sci. 1991. T. 88, № 6. C. 2297-2301.

187.Richman J. S., Moorman J. R. Physiological time-series analysis using approximate entropy and sample entropy // Am. J. Physiol.-Heart Circ. Physiol. 2000. T. 278, № 6. C. H2039-H2049.

188.Alam M. h gp. Globus pallidus internus neuronal activity: a comparative study of linear and non-linear features in patients with dystonia or Parkinson's disease // J. Neural Transm. 2016. T. 123, № 3. C. 231-240.

189.Darbin O. h gp. Non-Linear Dynamics in Parkinsonism // Front. Neurol. 2013. T. 4.

190. Semenova U. h gp. Pallidal multifractal complexity is a new potential physiomarker of dystonia // Clin. Neurophysiol. 2024. T. 162. C. 31-40.

191.A. Guillaumin G. P. Serra, F. Georges, Wallen-Mackenzie A. Experimental investigation into the role of the subthalamic nucleus (STN) in motor control using optogenetics in mice. 2021.

192.Koivu M. h gp. Motor outcome and electrode location in deep brain stimulation in Parkinson's disease // Brain Behav. 2018. T. 8, № 7. C. e01003.

193. Lu C. W. h gp. High density microelectrode recording predicts span of therapeutic tissue activation volumes in subthalamic deep brain stimulation for Parkinson disease // Brain Stimulat. 2020. T. 13, № 2. C. 412-419.

194. Shamir R. R. h gp. Microelectrode Recording Duration and Spatial Density Constraints for Automatic Targeting of the Subthalamic Nucleus // Stereotact. Funct. Neurosurg. 2012. T. 90, № 5. C. 325-334.

195. Sharott A. h gp. Activity Parameters of Subthalamic Nucleus Neurons Selectively Predict Motor Symptom Severity in Parkinson's Disease // J. Neurosci. 2014. T. 34, № 18. C. 6273-6285.

196.Park K. H. h gp. Clinical outcome prediction from analysis of microelectrode recordings using deep learning in subthalamic deep brain stimulation for Parkinson s disease // PLOS ONE / nog peg. Chen R. J. 2021. T. 16, № 1. C. e0244133.

197.Lofredi R. h gp. Subthalamic beta bursts correlate with dopamine-dependent motor symptoms in 106 Parkinson's patients // Npj Park. Dis. 2023. T. 9, № 1. C. 2.

198.Nezvinskiy A. A. h gp. The Relationship between the Rhythmic Alpha Activity of the Subthalamic Nucleus and Motor Symptoms in Patients with Parkinson's Disease // Neurosci. Behav. Physiol. 2024. T. 54, № 2. C. 263-269.

199.Brittain J.-S., Brown P. Oscillations and the basal ganglia: Motor control and beyond // NeuroImage. 2014. T. 85. C. 637-647.

200.Little S., Brown P. The functional role of beta oscillations in Parkinson's disease // Parkinsonism Relat. Disord. 2014. T. 20. C. S44-S48.

201. Strelow J. N. h gp. Low beta-band suppression as a tool for DBS contact selection for akinetic-rigid symptoms in Parkinson's disease // Parkinsonism Relat. Disord. 2023. T. 112. C. 105478.

202.Michmizos K. P. h gp. Beta-Band Frequency Peaks Inside the Subthalamic Nucleus as a Biomarker for Motor Improvement After Deep Brain Stimulation in Parkinson's Disease // IEEE J. Biomed. Health Inform. 2015. T. 19, № 1. C. 174180.

203.Morelli N., Summers R. L. S. Association of subthalamic beta frequency subbands to symptom severity in patients with Parkinson's disease: A systematic review // Parkinsonism Relat. Disord. 2023. T. 110. C. 105364.

204. Montgomery Jr. E. B., Darbin O. Nonlinear Dynamics of Parkinson's Disease and the Basal Ganglia-Thalamic-cortical System. Elsevier, 2023.

205.Dorval A. D., Grill W. M. Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus reestablishes neuronal information transmission in the 6-OHDA rat model of parkinsonism // J. Neurophysiol. 2014. T. 111, № 10. C. 1949-1959.

ПРИЛОЖЕНИЕ А.

Клинические данные пациентов с болезнью Паркинсона (БП) и цервикальной дистонией (ЦД)

Таблица А.1 - Клинические показатели пациентов с болезнь Паркинсона (БП) и цервикальной дистонией (ЦД), участвовавших в исследовании по определению параметров одиночной нейронной активности для дифференциации гипер- и гипокинетических проявялений (UPDRS - Unified Parkinson's Disease Rating Scale, TWSTRS - Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale).

ID Пациента Диагноз Пол Возраст на момент проведения операции Длительность заболевания UPDRS 3 (OFF) TWSTRS

1 ЦД муж. 40 17 - 27

2 ЦД муж. 42 2 - 29

3 ЦД муж. 41 2 - 27

4 ЦД жен. 54 12 - 26

5 ЦД жен. 63 6 - 24

6 ЦД жен. 44 10 - 21

7 ЦД муж. 42 6 - 23

8 ЦД муж. 32 5 - 29

9 ЦД муж. 56 4 - 28

10 ЦД жен. 53 6 - 23

11 ЦД муж. 31 5 - 25

12 БП муж. 67 14 59 -

13 БП муж. 46 10 48 -

14 БП жен. 57 8 65 -

15 БП жен. 57 20 47 -

16 БП жен. 66 11 55 -

17 БП муж. 56 21 48 -

18 БП муж. 68 12 46 -

19 БП жен. 49 13 42 -

20 БП жен. 57 12 67 -

21 БП жен. 62 11 37 -

Таблица А.2. - Клинические показатели пациентов с болезнь Паркинсона, участвовавших в исследовании двигательной

активности.

ГО Пациента Диагноз Пол Возраст на момент проведения операции Длительность заболевания иРБК8 3 (ОРТ) Дискинезии

1 БП жен. 51 11 62 Да

2 БП муж. 54 20 56 Да

3 БП жен. 60 9 28 Да

4 БП муж. 48 10 51 Да

5 БП жен. 36 5 37 Нет

6 БП муж. 48 14 41 Да

7 БП жен. 63 8 52 Да

8 БП жен. 48 12 78 Нет

9 БП жен. 66 10 46 Да

10 БП жен. 62 11 47 Да

11 БП жен. 57 10 43 Да

12 БП муж. 63 17 32 Нет

13 БП муж. 49 9 39 Нет

14 БП муж. 50 12 46 Да

15 БП муж. 44 7 78 Да

16 БП муж. 58 12 55 Да

Таблица А.3. - Клинические показатели пациентов с болезнь Паркинсона, участвовавших в исследовании траекторий

введения DBS-электрода.

ГО Пациента Диагноз Пол Возраст на момент проведения операции Длительность заболевания иРБК8 3 (ОРР) Изученные траектории (Кол-во - Полушарие)

1 БП муж. 69 10 54 2 - Слева

2 БП муж. 48 9 48 2 - Слева 2 - Справа

3 БП муж. 48 13 41 2 - Справа

4 БП жен. 50 8 38 2 - Справа

5 БП муж. 46 15 52 2 - Слева 2 - Справа

6 БП жен. 54 7 41 2 - Слева

7 БП муж. 59 30 61 3 - Слева

8 БП жен. 60 22 54 2 - Слева

9 БП жен. 54 7 66 2 - Справа

10 БП муж. 54 12 65 2 - Слева

11 БП жен. 57 10 37 2 - Справа

12 БП муж. 45 7 32 2 - Слева

13 БП муж. 49 9 39 2 - Справа

14 БП муж. 59 9 46 2 - Слева

15 БП муж. 66 8 41 3 - Слева

16 БП жен. 67 6 49 2 - Слева

17 БП муж. 43 12 48 3 - Справа

18 БП муж. 50 11 46 2 - Слева

19 БП муж. 51 13 26 2 - Слева

20 БП жен. 47 10 27 2 - Слева 2 - Справа

21 БП муж. 46 9 74 2 - Слева

103

ПРИЛОЖЕНИЕ Б. Параметры одиночной нейронной активности

Таблица Б.1 - Описание параметров одиночной нейронной активности

Оригинальное название параметра Название параметра на русском языке Размерность Описание

Firing rate (FR) Частота импульсаций 1 / с Отношение количества импульсов к длительности записи

Coeffitient of Variation (CV) Коэффициент вариации - Отношение стандартного отклонения межимпульсного интервала к среднему межимпульсному интервалу

Asymmetry index (AI) Индекс асимметрии - Отношение медианного межимпульсного интервала к среднему межимпульсному интервалу

Frequency variance (FV) Дисперсия частоты - Дисперсия числа импульсов, рассчитанная по последовательным фиксированным интервалам времени

Mean ISI Средний межимпульсный интервал с Среднее значение межимпульсных интервалов

Median ISI Медианный межимпульсный интервал с Медианное значение межимпульсных интервалов

ISI standard deviation (ISI STD) Стандартное отклонение межимпульсных интервалов c Стандартное отклонение межимпульсных интервалов

Skewness Коэффициент скошенности - Среднее значение кубов отклонений данных от их среднего, деленное на куб стандартного отклонения

Kurtoisis Коэффициент эксцесса - Среднее четвертых степеней отклонений данных от их

среднего, деленное на четвертую степень стандартного отклонения

Local variance (LV) Локальная дисперсия - Среднее квадратичное относительное различие между соседними межимпульсными интервалами (Ш) в последовательности спайков

Differential entropy Дифференциальная энтропия бит Отрицательное математическое ожидание логарифма плотности вероятности межимпульсных интервалов

% of ISI > mean ISI Процент межимпульсных интервалов больше среднего - Доля межимпульсных интервалов, превышающих среднее значение

Burst Index (BI) Пачечный индекс - Отношение числа межимпульсных интервалов более 10 мс к числу интервалов меньше 10 мс

% of spikes in bursts Процент импульсов в пачках - Отношение числа импульсов в пачках к общему числу импульсаций

Burst time ratio (BTR) Доля времени пачек - Отношение суммарной продолжительности пачек к общей длительности записи

Burst Ratio (BR) Доля пачек - Отношение количества пачек к числу импульсов

Interburst interval size Величина межпачечного интервала с Временной интервал между первым импульсом пачки и последним импульсом предыдущей пачки

Preburst interval size Величина препачечного интервала с Последний межимпульсный интервал, наблюдаемый перед пачкой

Mean burst length Средняя длина пачек с Средняя длина пачек

Mean ISI in burst Средний межимпульсный интервал в пачках с Средний межимпульсный интервал в пачках

Pause index (PI) Паузный индекс - Отношение числа межиимпульсных интервалов больше

50 мс к числу интервалов меньше 50 мс

ОБСОге А-В И Интенсивность осцилляций А-В Гц - Сила нейронных осцилляций в заданном частотном диапазоне (А-В Гц)

106

ПРИЛОЖЕНИЕ В.

Результаты изучения параметров одиночной нейронной активности.

Таблица В.1. - Результаты измерения параметров одиночной нейронной активности бледного шара пациентов с цервикальной дистонией и болезнью Паркинсона.

Параметр Цервикальная дистония Болезнь Паркинсона Статистика Вальда р-уа1ие Важность признака

Локальная дисперсия 0,68 0,42 15,74 0,0001 1

Доля пачек 1,54 0,701 1,97 0,161 2

Индекс ассимметрии 0,66 0,78 2,61 0,1062 3

Коэффициент вариации 1,05 0,8 13,36 0,0003 4

Среднее количество импульсов в пачке 8,6 12 4,85 0,0276 5

Энтропия 1,99 2,05 11,65 0,0006 6

Паузный индекс 0,05 0,01 0 0,9542 7

Межпачечных интервал 0,577 0,916 5,05 0,0246 8

Препачечный интервал 0,022 0,013 6,09 0,0136 9

Процент межимпульсных интервалов больше среднего 0,33 0,36 10,06 0,0015 10

Пачечный индекс 0,68 1,82 0,18 0,6756 11

ОБСОге 3.0-8.0 Гц 4,99 3,23 2,48 0,1155 12

Частота импульсаций 60 85 0,26 0,612 13

ОБСОге 30.0-60.0 Гц 0,97 0,58 0,39 0,5335 14

ОБСОге 60.0-90.0 Гц 1 0,76 8,54 0,0035 15

Средний межимпульсный интервал в пачках 6,4 5,7 0,97 0,3245 16

Средняя длина пачек 50 71,9 0,09 0,7648 17

ОБСОге 12.0-20.0 Гц 0,9 1,28 4,21 0,0402 18

Процент импульсов в пачках 0,24 0,13 0,04 0,8416 19

ОБСОге 20.0-30.0 Гц 0,78 0,44 0,83 0,3618 20

ОБСОге 8.0-12.0 Гц 2,2 1,64 2,3 0,1292 21

Таблица В.2. - Результаты измерения параметров одиночной нейронной активности в дорсальных отделах субаталамического ядра пациентов с болезнью Паркинсона (IQR - межквартильный размах, СО - стандартное отклонение, SE - стандартная ошибка (Standard Error), FDR - false discovery rate)

№ Паттерн Параметр Выбранная траектория Игнорируемая траектория Относительное отличие FDR adj. p-value F-score Важность признака

Медиана IQR СО SE Медиана IQR СО SE

1 Все Oscore 8-12 Гц 1,997 1,308 1,512 0,113 2,326 2,462 5,562 0,492 -14,17% 0,0002 0,0580 1

2 Все Oscore 12-20 Гц 1,163 1,253 1,221 0,091 1,275 2,163 3,154 0,279 -8,78% 0,0015 0,0439 4

3 Паузный Oscore 3-8 Гц 9,844 6,052 3,959 0,844 6,835 2,990 2,424 0,485 44,02% 0,0032 0,2650 1

4 Паузный Средний межимпульсный интервал в пачках 0,015 0,007 0,027 0,006 0,009 0,007 0,004 0,001 67,88% 0,0342 0,1172 2

5 Паузный Взаимная информация ISITM 0,026 0,018 0,028 0,006 0,009 0,006 0,007 0,001 180,76% 0,0032 0,2593 3

6 Паузный Oscore 12-20 Гц 1,730 2,460 2,032 0,433 4,086 5,632 4,615 0,923 -57,65% 0,0125 0,1744 5

7 Паузный Доля времени пачек 0,143 0,064 0,047 0,010 0,091 0,045 0,044 0,009 56,38% 0,0406 0,1064 6

8 Паузный Oscore 8-12 Гц 2,586 2,398 2,178 0,464 5,066 11,701 9,241 1,848 -48,94% 0,0117 0,1931 9

9 Паузный Взаимная информация SIB 0,001 0,002 0,001 0,000 0,000 0,001 0,001 0,000 245,74% 0,0125 0,1659 11

10 Паузный Медианный межимпульсный интервал в пачках 0,011 0,006 0,021 0,004 0,006 0,005 0,003 0,001 78,47% 0,0342 0,1108 16

11 Паузный Межпачечный интервал 0,730 0,664 1,204 0,257 0,474 0,348 0,244 0,049 54,00% 0,0258 0,1283 18

12 Паузный Взаимная информация ISITISI 0,059 0,049 0,038 0,008 0,033 0,025 0,027 0,005 79,05% 0,0125 0,1628 19

13 Паузный Медианный межимпульсный интервал 0,020 0,016 0,032 0,007 0,012 0,011 0,007 0,001 69,57% 0,0125 0,1636 20

14 Паузный Oscore 30-60 Гц 2,283 2,009 1,728 0,368 1,303 1,281 1,249 0,250 75,30% 0,0258 0,1255 22

15 Паузный Доля пачек 1,098 1,118 0,778 0,166 1,924 2,424 1,703 0,341 -42,91% 0,0032 0,2448 28

16 Паузный Пачечынй индекс 0,081 0,192 0,395 0,084 0,416 0,779 1,659 0,332 -80,46% 0,0464 0,0941 30

17 Паузный ОБСОге 60-90 Гц 1,972 1,158 1,249 0,266 1,288 0,997 1,026 0,205 53,13% 0,0464 0,0956 32

18 Паузный Препачечный интервал 0,091 0,058 0,096 0,021 0,050 0,048 0,056 0,011 82,78% 0,0432 0,1005 33

19 Паузный Средний межимпульсный интервал 0,045 0,026 0,078 0,017 0,032 0,028 0,024 0,005 38,55% 0,0406 0,1034 34

20 Паузный Частота импульсаций 22,472 10,266 12,620 2,691 31,090 30,016 27,969 5,594 -27,72% 0,0125 0,1711 35