Особенности состояния системы белой крови при нитритной интоксикации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Цой, Елена Марковна

  • Цой, Елена Марковна
  • кандидат биологических науккандидат биологических наук
  • 2009, Санкт-ПетербургСанкт-Петербург
  • Специальность ВАК РФ03.00.13
  • Количество страниц 170
Цой, Елена Марковна. Особенности состояния системы белой крови при нитритной интоксикации: дис. кандидат биологических наук: 03.00.13 - Физиология. Санкт-Петербург. 2009. 170 с.

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Цой, Елена Марковна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Объекты исследования. Методические приемы п использованные методы

1.1. Метод определения суммарного пула циркулирующих в крови лейкоцитов

1.2. Анализ лейкоцитарной формулы крови

1.3. Метод определения базальной и стимулированной зимозапом радикал-продуцирующей активности нейтрофилов крови

1.4. Оценка состояния кислороднезависимого звена фагоцитирующей активности нейтрофилов крови

1.5. Оценка спонтанной подвижности лейкоцитов крови

1.6. Метод определения цитокин-продуцирующей активности лимфоцитов с использованием реакции торможения миграции лейкоцитов

1.7. Метод определения содержания продуктов перекисного окисления липидов в тканях

1.8. Метод определения активности каталазы в тканях

1.9. Метод определения содержания катехоламинов в плазме крови

1.10. Метод оценки реактивности лейкоцитов крови по изменению цитокин-продуцирующей активности лимфоцитов в ответ на воздействия нейромедиаторов и NaN

1.11. Статистическая обработка результатов

Глава 2. Функциональная активность лейкоцитов крови в динамике нигритной интоксикации у крыс и ондатр

2.1. Современные представления о функциональной роли лейкоцитов в формировании адаптации к гипоксии

2.2. Результаты исследования и их обсуждение

2.2.1. Функциональная активность лейкоцитов крови у бодрствующих крыс в динамике нитритной интоксикации

2.2.2. Сравнительный анализ функциональной активности лейкоцитов в крови у бодрствующих крыс после однократного введения NaN02 и физиологического раствора

2.2.3. Сравнительный анализ функциональной активности лейкоцитов крови у крыс и ондатр через 1 час после введения NaNC>

Глава 3. Особенности состояния тканевых систем перекисного окисления липидов в динамике нитритной интоксикации

3.1. Свободные радикалы как инициаторы и участники окислительного стресса

3.1.1. Общая характеристика активированных кислородных метаболитов

3.1.2. Перекиспое окисление липидов: механизмы и особенности протекания при гипоксии

3.2. Результаты исследования и их обсуждение

3.2.1. Особенности ПОЛ в тканях крыс в динамике нитритной интоксикации

3.2.2. Свободнорадикальное окисление при нитритной интоксикации у крыс и ондатр

Глава 4. Состояние систем антиоксидаитной защиты в динамике нитритной интоксикации

4.1. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов

4.1.1. Компоненты и функции антиоксидаитной системы организма

4.1.2. Антиоксидантные системы и резистентность организма к гипоксии

4.2. Результаты исследования и их обсуждение

4.2.1. Активность каталазы в тканях крыс в динамике нитритной интоксикации

4.2.2. Влияние нитритной интоксикации на активность каталазы в тканях крыс и ондатр

Глава 5. Состояние катсхоламинергической системы при формировании адаптации к нитритной гипоксии у крыс 108 5.1. Современные представления о катехоламинах как источниках образования активных форм кислорода в организме

5.1.1. Биосинтез, хранение и высвобождение катехоламинов

5.1.2. Физиологические эффекты катехоламинов

5.1.3. Роль катехоламинов в активации свободнорадикалыюго окисления

5.2. Результаты исследования и их обсуждение 118 5.2.1. Влияние нитритной интоксикации на содержание в крови катехоламинов

Глава 6. Роль катехоламинов в модуляции чувствительности лейкоцитов к азотсодержащим веществам в динамике нитритной интоксикации

6.1. Катехоламины в регуляции функции иммунной системы

6.2. Результаты исследования и их обсуждение 129 6.2.1. Влияние нигритной интоксикации на чувствительность иммунокомпетснтных клеток к азотсодержащим веществам и катсхоламинам 129 Заключение 138 Выводы 143 Список цитируемой литературы

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Физиология», 03.00.13 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности состояния системы белой крови при нитритной интоксикации»

Актуальность проблемы. Гипоксия, как недостаточное снабжение тканей организма кислородом или нарушение его утилизации в процессе биологического окисления, является одним из универсальных патологических процессов и наблюдается при нарушениях мозгового кровообращения, дыхательной и сердечной недостаточности, кровопотере, выраженной гипотензии, шоке и комах различной природы, а также при отравлениях угарным газом и другими ядами, поражающими гемоглобин или дыхательные ферменты (Середенко, 1987; Новиков, 1998; Шевченко, 2000; Sies, Bruene, 2007). Разработка способов защиты систем организма от гипоксических повреждений и их коррекции остаются в числе важных проблем современной физиологии.

Среди антропогенных загрязнений гипоксического действия наиболее широко распространены азотсодержащие соединения, в большом количестве обнаруживающиеся в воде, воздухе, продуктах, а также в фармакологических препаратах. Избыточное поступление таких веществ в организм приводит к нарушениям деятельности энергообразующих систем. Нитритная гипоксия развивается в результате нарушения массопереноса кислорода в крови, происходящего за счет трансформации гема железа из двухвалентного в трехвалентное состояние. В этом случае гемоглобин (НЬ), превращаясь в метгемоглобин (MetHb), лишается своего активного центра и теряет основную кислород-связывающую функцию. НЬ также может взаимодействовать с восстановленным оксидом азота с образованием стабильных комплексов (Hb- NO).

Известно, что гемоглобин в нативных эритроцитах, находящийся в одной из двух основных форм (НЬ и НЬ02), которые обратимо превращаются одна в другую, окисляется до MetHb в процессах автоокисления и взаимодействия с различными окислителями, в том числе и с ионами N02 : Hb +N02 +2Н —>MetHb+N0+H20. При этом в эритроцитах может накапливаться в достаточно больших количествах перекись водорода (Н202), которая взаимодействует с гемоглобином, образуя феррил-Hb и радикал белка. В дальнейшем происходит ликвидация радикала белка и восстановление феррил-Hb до MetHb. В эритроцитах существуют специальные системы восстановления MetHb и разрушения Н202. При нитритной гипоксии ионы N02 участвуют в процессах окисления гемоглобина до MetHb и образования MetHb-NCb, содержание которого в эритроцитах увеличивается при нарушении работы систем восстановления MetHb. В условиях ацидоза MetHb-N02 взаимодействует с Н202. Таким образом, сам НЬ, превращаясь в MetHb и способствуя образованию перекисей, становится катализатором окислительных процессов. Существуют различные механизмы разрушения эритроцитов, обусловленные нитритной модификаций НЬ. В ходе развития реакции НЬ02 с ионом N02 образуются радикал N02e и Н202, а также окисленные формы НЬ. Радикал N02* выступает как основной окисляющий агент по отношению к НЬ.

В биологических системах оксид азота (NO) является диффузным высокореактивным свободным радикалом, который взаимодействует с различными биомолекулами. NO обладает регуляторными, защитными и повреждающими эффектами. NO - биологический посредник, который включен в многочисленные физиологические процессы: участвует в регуляции вазомоторного тона, клеточной пролиферации, миграции клеток, активации транскрипционных факторов, продукции цитотоксичных цитокинов и является нейромедиатором (Cadenas, 2006; Faassen et al., 2007). NO может легко вытеснять кислород из НЬ02 и образовывать Hb-NO-комплексы.

Согласно экспериментальным данным, комплекс молекулярного кислорода с железом гема может иметь два изомера. В первом молекула кислорода координирована к железу гема горизонтально, во втором -находится под углом к плоскости порфиринового кольца, при этом последний изомер более стабилен. Молекула NO, как и молекула кислорода, координирована под углом к плоскости гема через атом азота (Романова, 2001). Показано, что химическая связь между молекулой NO и железом гема более прочная. Молекула NO связана с железом гема ковалентно, а между кислородом и железом формируются лишь слабые ион-дипольные взаимодействия.

В физиологических условиях природным антиоксидантом, ограничивающим свободнорадикальное окисление, является гемсодержащий фермент каталаза, которая вместе с глутатионпероксидазой и метгемоглобинредуктазой препятствует значительному накоплению перекисей и MetHb путем защиты НЬ от окисления и посредством восстановления MetHb по мере его образования (Реутов и др., 2007; Johnson et al., 2005). При гемической гипоксии может снижаться активность каталазы, а Н2О2 способствует образованию MetHb.

Нитритная гипоксия сопровождается возникновением рядом физиологических и биохимических компенсаторных реакций со стороны других органов и систем, направленных на коррекцию доставки кислорода к тканям.

Острая нитритная гипоксия тяжелой степени (введение крысам 30 мг нитрита натрия (NaN02) на 100 г массы тела) может сопровождаться выраженным снижением напряжения кислорода в тканях, падением потребления кислорода мышечной тканью, ацидозом, уменьшением буферных оснований крови. В этом случае патогенез тканевой гипоксии носит смешанный характер. С одной стороны, NaN02 прямо угнетает активность окислительных ферментов, в частности цитохром с-оксидазы (Schechter, 2008), что создает условия для развития первичной тканевой гипоксии. С другой стороны, тканевая гипоксия может развиваться вторично в результате нарушения кислородных режимов ткани. Например, через 30-60 мин после введения Na"N02 в дозах 3 и 5 мг/100 г массы тела наблюдается несоответствие между доставкой кислорода артериальной кровью и его потреблением.

В развитии вторичной тканевой гипоксии важную роль играют следующие факторы: инактивация почти 1/3 всего НЬ, соответствующее снижение содержания кислорода и его емкости в артериальной крови, а также замедление локального кровотока, сопровождающееся венозной гипоксией. Нитритная гипоксия отражается на состоянии центральной нервной системы, сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также ферментных систем, защищающих НЬ от окисления или катализирующих восстановление MetHb (Самойлов, 1985; Maher et al., 2008; Casey ct al., 2009). Гемодипамическим механизмом адаптации организма к гемической гипоксии является возрастание венозного возврата. Это приводит к росту производительности сердца, и уменьшению общего периферического сопротивления, а также происходит снижение сократительной функции сердца, обнаруживаемое даже при сравнительно небольших концентрациях MetHb.

Однократное введение NaNOa в дозе Змг/100 г массы тела вызывает значительное снижение объема кровотока в коре мозга крыс (Шумилова и др., 2004). NaNCb вызывает образование окислов азота, уровень которых значительно превышает физиологический. Их вазодилаторное влияние осуществляется за счет повреждения гладкомышечных волокон сосудов, что сопровождается подавлением активных механизмов регуляции мозгового кровотока. Окислы азота, их метаболиты, активные формы кислорода (АФК) вызывают структурно-функциональные нарушения мембран клеток, о чем свидетельствуют данные об увеличении количества эхиноцитов (на 46%) и уменьшении диаметра эритроцитов (на 7%) через 45 мин после введения NaNOo. По мнению авторов, отмеченные повреждения являются причиной изменения водно-солевого баланса между клетками и жидкой частью крови.

Регистрируемое одновременно в мозге и печени уменьшение отношения цитрат/пируват свидетельствует о замедлении окислительных процессов в этих органах в условиях нитритной гипоксии. Содержание пирувата при этом увеличивается, возможно, за счет замедления включения пирувата в цикл

Кребса. Усиление гликолиза происходит за счет увеличения активности устойчивой к кислородному голоданию цитоплазматической гексокиназы, и уменьшения активности митохондриальной гексокиназы из-за нарушений адсорбции (Путилина, 1965; Josephy, Mannervik, 2006). При разобщении окисления и фосфорилирования снижается эффективность биологического окисления, энергия рассеивается в виде свободного тепла, ресинтез макроэргических соединений снижается. В условиях гипоксии угнетение Na , К -АТФазы отражает дефицит запасов молекул АТФ и уменьшение энергоемких субстратов (Новиков, 1998; Pacher et al., 2007).

Реакции организма на развивающуюся гипоксию обеспечиваются стресс-реализующими симпатоадреналовой и гипофизарно-адреналовой системами, неспецифически активирующимися в ответ на это воздействие (Hainsworth et al., 2007). Литературные данные о влиянии доноров NO на выделение норадреналина из нервных окончаний и клеток мозгового вещества надпочечников весьма противоречивы. Обнаружено, что эндогенный NO ингибирует освобождение норадреналина (Cedergvist, Gustuffson, 1994; Ward et al., 1996; Kolo et al., 2004; Hatanaka et al., 2006). Есть работы, в которых авторы не наблюдали изменение концентрации норадреналина в плазме крови в ответ на введение донора NO (Macarthur et al., 1995; Yamamoto et al., 1997; Malsmstrom et al., 2001; Elagan et al., 2002).

При гипоксии в организме развивается общий адаптационный синдром, в результате чего усиливается неспецифическая резистентность клеток, тканей и организма в целом к неблагоприятному воздействию. Из всех систем организма наиболее чувствителен к кислородной недостаточности головной мозг. Гипоксия оказывает влияние на метаболические процессы в этом органе, что во многом обусловлено изменениями в обмене мопоаминов (Горошинская, Нескубина, 1999; Shiraishi et al., 2008). При снижении парциального давления кислорода увеличивается количество лактата, ингибирующего активность дофамин-В-гидроксилазы, и происходит нарушение процесса передачи нервных импульсов.

Катехоламиньт путем активации аденилатциклазы способствуют увеличению содержания аденозин-3',5'-монофосфата (цАМФ), синтезу и активации ферментов пентозофосфатного пути. Тяжелая гемическая гипоксия (15 мг NaN02/ 100 г массы тела) сильнее влияет на окислительные ферменты, чем на неокислительные ферменты пентозофосфатного пути. Это приводит к тому, что реакции обратного направления, ведущие к появлению пентозофосфатов, могут при гипоксии протекать интенсивнее, чем окислительные реакции прямого пентозофосфатного пути. На основании перечисленных сведений было сделано заключение, что при кислородном голодании пентозофосфатный путь выполняет регулирующую функцию в метаболизме клеток, направленную на поддержание стабильного уровня пентозофосфатов (Имам Абдель, 1976; Almeida et al., 2005; Bolanos et al., 2008).

При нитритной гипоксии усиливаются холинергические влияния и происходит накопление гуанозин-3',5'-монофосфата (цГМФ) в мозге, так как воздействие NaNCb на гуанилатциклазу приводит к 30-кратному ускорению синтеза этого внутриклеточного мессенджера (Волин, 1998; Реутов и др., 2007). По мере нарастания длительности воздействия на смену адренергическим цАМФ-зависимым метаболическим внутриклеточным реакциям возникает активация холинергических цГМФ-зависимых реакций, определяющих устойчивость клеток к неблагоприятным воздействиям (Середенко, 1987).

На фоне увеличения синтеза NO, N02 , NO3 растет активность ферментов, участвующих в восстановлении нитратов и нитритов в NO, и уменьшается содержание L-аргинина в сыворотке крови (Уразаев, Зефиров, 1999; Чалисова и др., 2005). Наличие нитритредуктазной и NO-связывающей способности у НЬ может иметь важное биологическое значение в условиях гипоксии, так как позволяет осуществить транспорт NO на расстояния, значительно превышающие межклеточное. NO, транспортируясь в виде НЬ-NO комплексов, осуществляет взаимодействие между органами, а затем высвобождается в тканях, испытывающих дефицит кислорода. В гипоксических условиях NO регулирует в жизненно важных органах внутриклеточную концентрацию Са" , от которой зависит уровень N0 в клетках (Реутов, 2007).

Одной из приспособительных метаболических реакций, развивающихся в ответ на дефицит кислорода, особенно при восстановлении дыхания, является активация перекисного окисления липидов (ПОЛ). Вклад в активацию свободнорадикального окисления может вносить усиление миграции лейкоцитов в испытывающие кислородную недостаточность ткани. Фагоциты, получая соответствующие хемотаксические сигналы, устремляются в гипоксические области для устранения умерших клеток. Так как при фагоцитозе происходит «окислительный взрыв» — образование радикалов кислорода, то активированные лейкоциты могут не только устранять повреждения, но усиливать свободнорадикальное окисление и повреждать клетки и ткани (Karmazyn, 1996; Abe, Woo, 2009). Экспериментальные данные об изменениях функциональной активности различных популяций лейкоцитов в гипоксических условиях весьма противоречивы. Имеются сведения о том, что в период дефицита кислорода лейкоциты утрачивают способность к миграции в ткани, приводя к увеличению циркулирующего пула и нарушению микроциркуляции (Иванов, 1995; Schechter, 2008). По мнению других авторов, в гипоксических условиях клетки белой крови, особенно нейтрофилы, сохраняют адгезивные свойства и продолжают миграцию в ткани (Moslen et al., 1992; Lahat et al., 2003; Bosco et al., 2008).

В развитии окислительного стресса участвуют катехоламины. Показано, что внутрибрюшинное введение норадреналина приводит к увеличению активности антиоксидантных ферментов — супероксиддисмутазы (СОД), катал азы, глутатионпероксидазы. Возрастание мощности системы антиоксидантной защиты можно рассматривать как адаптивный ответ на резкое повышение выработки АФК, вызванное введением нейромедиатора

Rathore et al., 1998; Neri et al., 2007; Yildirim et al., 2007). Другие авторы наблюдали противоположные эффекты порадреналина на антиоксидантные ферменты (Perovic et al., 2008).

Известно, что функциональную активность иммунных клеток регулируют катехоламины. На иммунных клетках экспрессируются рецепторы, через которые катехоламины контролируют активность фагоцитов, миграцию лимфоцитов из кровеносных сосудов, оказывают влияние на продукцию цитокинов лимфоцитами (Friedman, Irwin, 1997; Elenkov et al., 2000; Silberman et al., 2004; Tayebati, Amenta, 2008).

Удобной моделью для изучения механизмов резистентности к дефициту кислорода являются водные и полуводные млекопитающие, способные задерживать внешнее дыхание при нырянии на сроки, несоизмеримо большие, чем это доступно наземным млекопитающим (Галанцев, 1988; Filho et al., 2002). Легкие водных (дельфинов, тюленей, китов) и полуводных млекопитающих (ондатра, бобер) приспособлены к дыханию атмосферным воздухом. Если организм, дышащий воздухом с помощью легких, вынужден опускаться под воду, то возникает гипоксия. У ныряющих млекопитающих борьба за поддержание кислородного гомеостазиса наиболее ярко проявляется в увеличении запасов кислорода, уносимого под воду (Hochachka, Somero, 2002). Основной запас кислорода у ныряльщиков находится не в легких, а в крови и мышцах, в комплексе с гемоглобином и миоглобином (Коробов и др., 1995; Spence-Bailey, 2007). Концентрация миоглобина у тюленя Уэддела, способного находиться под водой до 40 мин, в семь раз выше, чем у быка. Высокая концентрация гемоглобина в сочетании с разрастанием сосудистого русла приводит к существенному увеличению кислородной емкости крови. Запасание кислорода в легких нецелесообразно для китов или тюленей, ныряющих глубоко и надолго, из-за увеличения плавучести, ограничивающей глубину погружения. Большинство ныряющих животных уходят под воду не на вдохе, а на выдохе, освобождая легкие от воздуха, насколько это возможно.

Кислород крови используется в основном для обеспечения сердца и мозга. Кровоснабжение остальных частей тела при погружении под воду отключается от общего кровотока благодаря наличию специальных сфинктеров (Галанцев, 1989; Ивашев и др., 1992; Goldstein, Pinshow, 2006). Практически для всех водных и полуводных видов животных характерно торможение автоматизма сердца при задержке дыхания под водой. При этом уменьшается минутный объем сердца. Считают, что чем сильнее выражена брадикардия, тем интенсивнее вазоконстрикция па периферии (Галанцев, 1988; Appenzeller, Oribe, 1997; Greaves et al., 2005).

При нырянии особенно ярко проявляется снижение общего обмена веществ и энергетических потребностей большинства органов и тканей. Использовав запас кислорода, связанного с миоглобином, скелетные мышцы и другие лишенные кровоснабжения органы переходят на анаэробный режим энергообеспечения. Мощность анаэробного гликолиза велика и позволяет снабжать организм энергией достаточно долго. В головном мозге и сердце вторичповодных амниот запасенный в крови кислород поддерживает аэробный метаболизм (Treberg et al., 2007). Накапливающиеся в больших количествах метаболиты - активаторы дыхания - не способны достичь главных рецепторных зон, посылающих сигналы в дыхательный центр. Только после всплытия животных молочная кислота поступает в основной кровоток, и интенсивность дыхания значительно возрастает. Поскольку углекислый газ и кислые метаболиты снижают прочность связывания НЬ с кислородом, при их накоплении происходит более полная отдача кислорода тканям. Показано, что чувствительность дыхательного центра ныряющих животных к углекислоте снижена. Это проявляется только при погружении, а на поверхности их дыхательный центр обладает обычной чувствительностью. Следовательно, речь идет о его перенастройке, сдвиге установочной точки дыхательного рефлекса при погружении. Нечувствительность дыхательного центра к углекислому газу позволяет извлечь из крови больше кислорода (Hochachka, Somero, 2002).

У большинства вторичноводных амниот кислород в органах и тканях при непродолжительных погружениях расходуется не полностью (Filho et al., 2002). Это объясняется активацией альтернативных путей получения энергии и использованием для аэробного метаболизма разнообразных эндогенных источников кислорода. Вторичноводные млекопитающие переходят с липидного па углеводный метаболизм. В их тканях накапливается лактат, который может угнетать активность метаболических систем. В крови же такого накопления не происходит, а при принудительном повышении лактата в крови ондатры брадикардия не развивается (Коваленко, Молчанов, 2001; Stephens et al., 2008).

Гипоксия, развивающаяся во время задержки дыхания под водой, сопровождается усилением выработки АФК и увеличением мощности ферментативных и неферментативных звеньев антиоксидаитной защиты. Данные об особенностях протекания процессов ПОЛ при нырянии противоречивы. Одни авторы указывают на повышенное содержание начальных продуктов ПОЛ у водных млекопитающих (Рецкий и др., 1989; Vazquez-Medina et al., 2006), другие - на ослабление свободнорадикального окисления (Галанцев и др., 1993; Zenteno-Savin et al., 2002). Это связано с тем, что в работах исследовались разные ткани, применялись различные методы оценки ПОЛ, отличались и сами животные по способности к длительной задержке дыхания. Показано, что при нырянии у вторичноводных амниот активность каталазы значительно возрастает, а содержание Н2О2 уменьшается (Галанцев и др., 1993; Коваленко, Молчанов, 2001; Vazquez-Medina et al., 2006). Предполагается, что этот механизм наряду с другими особенностями тканевых систем ПОЛ имеет существенное значение резистентности вторичноводных амниот к дефициту кислорода.

Влияние нитритов на механизмы метаболических адаптаций у вторичноводных млекопитающих не исследовалось. С учетом данных о том, что при нитритной интоксикации может угнетаться активность каталазы, ключевого фермента в поддержании кислородного гомеостаза у ныряющих млекопитающих, изучение данного вопроса представляет несомненный интерес для эволюционной физиологии.

Таким образом, проблема изучения механизмов действия азотсодержащих веществ на человека и животных является крайне актуальной. За последние десятилетия количество работ по влиянию NO и его органических доноров на состояние лейкоцитов in vitro неуклонно растет. Данные, касающиеся влияния нитритов на систему белой крови в условиях in vivo, практически отсутствуют.

Не проводились исследования влияния NaN02 на функциональную активность лейкоцитов и процессы ПОЛ в тканях адаптированных к гипоксии ондатр.

Цели и задачи исследования.

Основной целью данного исследования является изучение состояния системы белой крови и тканевых систем ПОЛ при нитритной интоксикации.

Для достижения данной цели были поставлены следующие основные задачи:

- изучить особенности функциональной активиости лейкоцитов и их отдельных популяций в крови у крыс и ондатр при адаптации к острой нитритной интоксикации;

- оценить влияние острой нитритной интоксикации на интенсивность свободнорадикалыюго окисления в тканях крыс и ондатр;

- охарактеризовать активность системы антиоксидаитной защиты в тканях крыс и ондатр в динамике острой нитритной интоксикации;

- установить влияние острой нитритной интоксикации на содержание норадреналина и адреналина в плазме крови; исследовать влияние острой нитритной интоксикации на чувствительность лейкоцитов крови к норадреналину, митогенам и NaN02.

Научная новизна. В результате проведенных экспериментальных исследований впервые детально изучено состояние системы белой крови и регулирующих систем в динамике нитритной интоксикации. Впервые охарактеризованы особенности изменения реактивности клеток белой крови к нейромедиаторам, нитриту натрия и митогенам в динамике нитритной интоксикации.

Впервые изучено влияние нитрита натрия на функциональную активность лейкоцитов крови у адаптированных к дефициту кислорода ондатр.

Установлено разнонаправленное действие нитрита натрия на функциональную активность лейкоцитов у крыс и ондатр. Получены сведения об особенностях протекания свободнорадикальных процессов в мозге у неадаптированных и адаптированных к гипоксии млекопитающих при нитритной интоксикации.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В ранние сроки острой нитритной интоксикации в формировании адаптивных реакций организма вовлекаются Т-лимфоциты, на более поздних сроках — фагоцитирующие клетки.

2. Азотсодержащие вещества на фоне дополнительного стресса, связанного с кровопотерей, оказывают негативное действие на лимфоциты и фагоцитирующие клетки.

3. Влияния доноров оксида азота на систему белой крови зависят от уровня адаптированности организма к дефициту кислорода. У ондатр введение нитрита натрия, в отличие от крыс, не сопровождается усилением миграции лейкоцитов из кровеносного русла в ткани. Существенная активация антиоксидантного фермента катал азы предотвращает интенсификацию перекисного окисления липидов в тканях головного мозга.

4. В формировании адаптивных реакций на введение азотсодержащих веществ участвует норадреналин.

5. В начальные сроки острой нитритной интоксикации на фоне повышенного уровня содержания норадреналина в крови лейкоциты становятся чувствительными к нитриту натрия и норадреналину.

Теоретическое и практическое значение работы. Проведенные исследования расширяют теоретические представления о развитии адаптационных механизмов к азотсодержащим веществам. Уточнены данные о влиянии нитрита натрия на процессы перекисного окисления липидов в динамике нитритной интоксикации. Выявлено, что на фоне психоэмоционального стресса введение донора оксида азота предотвращает раннюю активацию лейкоцитов крови. Показано, что у пол у водных ондатр при введении нитрита натрия адаптивные механизмы способны предотвращать развитие свободнорадикального окисления в тканях головного мозга, в частности за счет резкого увеличения активности антиоксидантного фермента каталазы.

Материалы диссертации используются в курсах лекций по физиологии, читаемых на биолого-почвенном факультете Санкт-Петербургского государственного университета.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: Всероссийской конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2004), Международной конференции "Современные проблемы физиологии и биохимии водных организмов" (Петрозаводск, 2004), 9-ой Санкт-Петербургской ассамблее молодых ученых и специалистов (Санкт-Петербург, 2004), Всемирном конгрессе по клинической патологии и реабилитации в медицине (Паттайя, 2005), Всероссийской конференции молодых исследователей «Физиология и медицина» (Санкт-Петербург, 2005), Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2005» (Москва, 2005), «I съезде физиологов СНГ» (Сочи, 2005), Национальной научно-практической конференции с международным участием «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека» (Смоленск, 2005), международной конференции «Актуальные проблемы адаптации организма в норме и патологии» (Ярославль, 2005), Международной научной конференции «Актуальные проблемы экологической физиологии, биохимии и генетики животных» (Саранск, 2005), Всероссийской конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2006), Международной Пироговской студенческой научной медицинской конференции (Москва, 2007), Всероссийской конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2007), Multidisciplinary International Conference of Biological Psychiatry "Stress and Behavior" (St-Petersburg, 2007), Национальной научно-практической конференции с международным участием «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека» (Смоленск, 2007), межинститутской конференции молодых ученых «Механизмы регуляции и взаимодействия физиологических систем организма человека и животных в процессах приспособления к условиям среды» (Санкт-Петербург, 2007), Всероссийской конференции с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 2007), Международной конференции по иммунологии «Физиология и патология иммунной системы» (Москва, 2008), Всероссийской конференции с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 2008), Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации «Аллергология и иммунология» (Дубай, 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 24 работы (5 статей, 19 тезисов докладов).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, описания методических приемов, пяти глав экспериментальной работы (каждая из которых содержит литературную предпосылку, результаты исследования и их обсуждение), заключения, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 170 страницах машинописного текста, содержит 8 таблиц и 36 рисунков. Библиографический указатель составляет источники, из которых 71 отечественных и 199 иностранных.

Похожие диссертационные работы по специальности «Физиология», 03.00.13 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Физиология», Цой, Елена Марковна

143 ВЫВОДЫ

1. В ранние сроки острой нитритной интоксикации легкой степени тяжести у крыс наблюдается снижение в крови содержания лимфоцитов, а в более поздние - фагоцитирующих клеток. Лимфопения сочетается с увеличением спонтанной подвижности и способности Т-лимфоцитов продуцировать провоспалительные цитокины в ответ на конканавалин А и фитогемагглютинин.

2. У адаптированных к дефициту кислорода ондатр, в отличие от крыс, острая нитритиая интоксикация сопровождается снижением функциональной активности Т-лимфоцитов и уменьшением миграционной активности лейкоцитов.

3. С увеличением интенсивности стрессорного воздействия азотсодержащие вещества вызывают торможение миграционной активности лейкоцитов с разнонаправленными изменениями функциональной активности фагоцитирующих клеток.

4. Однократное введение крысам нитрита натрия вызывает интенсификацию процессов перскисного окисления липидов в тканях головного мозга. У полуводных ондатр усиление свободнорадикального окисления отсутствует.

5. При нитритной гипоксии у крыс на фоне увеличения продукции свободных радикалов в тканях головного мозга наблюдается повышение активности антиоксидантного фермента каталазы. У ондатр активность каталазы в головном мозге увеличивается в 16 раз по сравнению с контролем и полностью предотвращает процессы пероксидации.

6. В формирование адаптивных реакций на введение азотсодержащих веществ вносят вклад катехоламины, о чем свидетельствует достоверное увеличение содержания в крови норадреналина. В ранние сроки острой нитритной п интоксикации реактивность лейкоцитов к норадреналину (10" М) и нитриту натрия (1 о-"-Ю-7 М) повышается. Конканавалин А увеличивает чувствительность Т-лимфоцитов к норадреналину и их способность продуцировать провоспалительные цитокины.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Подкожное введение NaNCb является удобной моделью для изучения механизмов адаптации млекопитающих к повышенному содержанию азотсодержащих веществ и влияния последних на функциональную активность иммунокомпетентных клеток крови.

NaNCb и его метаболиты, поступая в организм, связываются с НЬ и приводят к образованию MetHb, а также взаимодействуют с ферментами дыхательной цепи митохондрий и системы антиоксидантной защиты, ингибируя их. В ходе этих реакций высвобождается NO, в результате метаболических изменений которого образуются различные формы АФК (Зенков и др., 2001). Можно полагать, что появление NaNOo в организме приводит к циркуляторной гипоксии, вызванной нарушением сократительной способности гладких мышц артериальных сосудов (Реутов, 2007), нитритной гипоксии, обусловленной снижением способности НЬ связывать кислород и тканевой гипоксии, возникающей в результате разобщения дыхания и окислительного фосфорилирования (Hataishi et al., 2006).

Образующиеся при гипоксии АФК приводят к интенсификации процессов ПОЛ в тканях и органов. Существенный вклад в образование кислородных метаболитов в условиях дефицита кислорода вносят иммунокомпетентные клетки, в частности, нейтрофилы и макрофаги (Faraci, 2006), интенсивно мигрируя в испытывающие гипоксию органы и ткани.

Проведенные нами исследования показали, что в ранние сроки нитритной интоксикации имеет место увеличение спонтанной подвижности лейкоцитов, которая достоверно снижается через 90 мин после инъекции по сравнению с контролем. Кроме того, на фоне уменьшения количества циркулирующих в крови лимфоцитов обнаружено возрастание способности Т-лимфоцитов продуцировать провоспалительные цитокины в ответ на митогены КонА и ФГА. Можно предполагать, что через 30 мин после инъекции NaN02 у крыс происходит усиление миграции лимфоцитов из кровеносного русла в лимфоидные и нелимфоидные ткани. В фагоцитирующих клетках (моноцитах, нейтрофилах) зарегистрировано достоверное снижение содержания катионных белков. Иная картина наблюдается при дополнительном сочетании нитритной интоксикации со стрессорными воздействиями, включающими кровопотерю и психоэмоциональный стресс. Влияние NaNCb на лимфоциты и фагоцитирующие клетки крови происходит в более поздние сроки через 60 и 90 мин после подкожного его введения. При этом не только уменьшается количество лимфоцитов в крови, но и снижается их спонтанная подвижность и способность продуцировать провоспалительные цитокины. Что касается фагоцитирующих клеток, то отмечено уменьшение их представленности в крови (через 90 мип), содержания в их лизосомах катионных белков и пептидов, резервной метаболической емкости. Таким образом, введение NaN02 в дозе 3 мг/100 г массы тела оказывает угнетающее влияние на врожденный и приобретенный звенья иммунитета.

Миграционная активность лейкоцитов оценивалась нами также по интенсивности процессов ПОЛ в тканях. Существенное усиление свободнорадикального процесса наблюдалось в тканях головного мозга, тогда как в тканях сердца, печени и бедренной мышцы зарегистрировано снижение процессов ПОЛ. Выявленное нами достоверное увеличение активности каталазы в головном мозге, очевидно, недостаточно для предотвращения интенсификации свободнорадикальных процессов в этом жизненно важном органе. В то же время в тканях печени и бедренной мышцы активация каталазы была достаточной для нейтрализации процессов ПОЛ. Можно предполагать, что снижение ТБК-активных веществ в этих органах связано с ограничением кровоснабжения в периферических органах, которое обнаружено Т.Е. Шумиловой в аналогичных экспериментах на крысах (Шумилова, 2007).

Значительное уменьшение спонтанной подвижности лейкоцитов при одновременном уменьшении чувствительности Т-лимфоцитов к КонА у ондатр свидетельствуют о том, что у этих генотипически адаптированных к гипоксии животных при нитритной интоксикации миграция лейкоцитов из кровеносного русла в ткани угнетается, а у крыс - сохраняется. У ондатр, в отличие от крыс, активация ПОЛ при введении NaN02 в головном мозге отсутствует. Поскольку повышенное образование свободных радикалов и перекисных соединений жизненно важно для полуводных ондатр, то угнетение этих процессов при хронических воздействиях нитритов и нитратов может приводить к угнетению резистентности организма к гипоксии и, вероятно, к сокращению возможности пребывания этих животных под водой при нырянии.

Выделение катехоламинов в ответ на стрессорные стимулы является адаптивной реакцией организма. Эти нейромедиаторы регулируют функционирование органов и систем, а также метаболические процессы в тканях. Известно, что катехоламины принимают участие в развитии свободнорадикального окисления (Schraml et al., 2007), a NO может модулировать их действие (Hatanaka et al., 2006). Нами показано, что подкожное введение NaN02 приводит к достоверному увеличению концентрации норадреналина в плазме крови через 15, 30, 60 мин после инъекции донора NO, через 90 мин уровень нейромедиатора не отличается от контроля. Концентрация адреналина в плазме крови достоверно не изменялась по сравнению с контролем в исследуемые промежутки времени. Можно сделать заключение о том, что при нитритной интоксикации происходит активация норадренергической системы, а симпатоадреналовая система в формировании адаптивных реакций не участвует.

Катехоламины способны взаимодействовать с адренорецепторами иммунокомпетентных клеток и, таким образом, модулировать иммунные реакции (Корнева2003; Elenkov, 2000). Нами показано, что чувствительность п лимфоцитов к норадреналину в концентрации 10"' М достоверно уменьшает локомоторную активность лейкоцитов в образцах крови, взятой через 0.5 часа после инъекции NaN02, а в концентрации 10~9 М не оказывает достоверного влияния на подвижность клеток. С помощью фармакологического анализа с использованием блокаторов а- и |3-адренорецепторов (фентоламина и анаприлина соответственно) установлено, что указанный эффект опосредуется через а- и |3- адренорецепторы па иммунокомпетентных клетках.

Это предположение подтверждают данные о том, что митоген может повышать чувствительность Т-лимфоцитов к действию норадреналина в условиях in vitro.

Заслуживает внимания тот факт, что в начальные периоды нитритной интоксикации (30 мин) клетки характеризуются повышенной чувствительностью к NaN02, тогда как в более поздние сроки - достоверных изменений не зарегистрировано. Следовательно, можно полагать, что NaN02, выделяя NO, может воздействовать на реактивность клеток в начальные периоды нитритной интоксикации, а затем происходит снижение реактивности лимфоцитов на азотсодержащие вещества.

В целом, у крыс однократное введение NaNO? приводит к увеличению миграционной активности лейкоцитов из кровеносного русла в ткани: в ранние сроки - лимфоцитов, в поздние сроки - нейтрофилов и моноцитов, функциональной активности лимфоцитов, реактивности лейкоцитов на аппликации NaN02, интенсификации ПОЛ в тканях головного мозга на фоне повышенного содержания норадреналина в крови. А у генотипически адаптированных ондатр природные адаптационные механизмы способны предотвращать развитие гипоксии при интоксикации азотсодержащими веществами в низких дозах и ограничивают интенсификацию свободнорадикальных процессов в жизненно важных органах, прежде всего, в головном мозге с одновременным угнетением функциональной и миграционной активности лейкоцитов крови.

Однонаправленность влияния норадреналина па локомоторные функции лейкоцитов в условиях блокады а- и |3- адренорецепторов позволяет сделать предположение, что в условиях нитритной интоксикации (через 0.5 часа) норадреналин оказывает влияние на разные популяции клеток фагоцитирующие и Т-лимфоциты).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Цой, Елена Марковна, 2009 год

1. Арутюнян А.В., Дубинина Е.Е., Зыбина Н.Н. Методы оценки евободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма СПб. - 2000. - 104 с.

2. Балаболкин М.И. Эндокринология. "Универсум паблишинг" - 1998.

3. Барабой В.А., Орел В.Э., Карнаух И.М. Перекисное окисление и радиация К.: Наукова думка - 1991.

4. Болдырев А.А. Парадоксы окислительного метаболизма мозга // Биохимия. 1995. Т.60. С. 1536-1542.

5. Болдырев А.А. Карнозин. Биологическое значение и возможности применения в медицине. М.:МГУ. - 1998. - 320 с.

6. Болдырев А.А. Окислительный стресс и мозг// Соросовский образовательный журнал. 2001. - Т.7. №4. - С.21-28.

7. Владимиров Ю.А., Азизова О.А., Деев А.И. и др. Свободные радикалы в живых системах // Итоги науки и техники. Биофизика. -1991. Т.29. - С. 3-250.

8. Владимиров ЮА. Свободные радикалы и антиоксиданты// Вестник РАМН. 1998. - Т.7. - С.43-51.

9. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах // Соросовский образов. Журнал. 2000. - Т.6. № 12.- С. 13-19.

10. Волин М.С., Дэвидсон К.А., Каминский П.М. и др. Механизмы передачи сигнала оксидант-оксид азота в сосудистой ткани// Биохимия. 1998. - Т.63. - С.958-965.

11. Галактионов В.Г. Очерки эволюционной иммунологии М.: Наука. -1995. - 95 с.

12. Галанцев В.П. Адаптации сердечно-сосудистой системы вторичноводных амниот. Л.: Изд-во ЛГУ. - 1988. - 200 с.

13. Галанцев В.П. Коваленко С.Г., Петров А.Т. и др. О значении перекисных процессов у водных и полуводных животных// Исследования морфофункциональных адаптаций. Л. 1989. - С. 1321.

14. Галанцев В.П. Коваленко С.Г., Гуляева Е.П. и др. Особенности метаболизма у водных и полуводных млекопитающих при асфиксии// Вест. С.-Петерб. Ун-та. 1993. - №3. - С. 73-80.

15. Галанцев В.П., Баранова Т.И., Заварзина Н.Ю. и др. Исследование механизмов резистентности организма животных и человека при адаптации к гипоксии// Вестн. СПбГУ. 1996.- Вып.2, №10. - С. 4755.

16. Галанцев В.П., Коваленко Р.И., Кузьмин Д.А., Лощагин О.В. Исследование резистентности ондатры Ondatra Zibethicus к гипоксическим воздействиям при нырянии// Ж. эвол. биох. и физиол. 1999. - Т.35. - С.156-157.

17. Гальчук С.В., Туровецкий В.Б.,. Буракова Л.Б, Рубин А.Б. Действие кратковременной гипоксии и реоксигенации на перитонеальные макрофаги мышей in vitro // Рос. Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. -2003. Т.89. №3. -С. 329-338.

18. Горошинская И.А., Нескубина И.В. Содержание моноаминов при гипобарической гипоксии и защитном эффекте паразидола// Вопр. мед. хим.- 1999. №5

19. Девойно А.В., Ильюченок Р.Ю. Нейромедиаторные системы в психонейроиммуномодуляции: допамин, серотанин, ГАМК, нейропептиды Новосибирск: ЦЭРИС. - 1993.

20. Дубынин В.А. Регуляторные системы организма человека. 2003. -367 с.

21. Зенков Н.К., Менщикова Е.Б. Активированные кислородныеметаболиты в биологических системах // Успехи совр. биологии. -1993. Вып.З. - С. 286-295.

22. Зенков Н.К., Панкин В.З., Меныцикова Е.Б.Окислительный стресс. -М.: Майк «Наука/Интерпериодика».- 2001. 343с.

23. Золин П.П. Патогенез, клиника и терапия экстремальных и терминальных состояний. Омск. -1998. - С. 39-43.

24. Ивашев М.Н., Купин А.Г., Меерцук Ф.Е., Медведев О.С. Системная и регионарная гемодинамика у лабораторных крыс и диких ондатр при нырянии// Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1992. - Т.78. - С. 41-46.

25. Иванов К.П. Успехи и спорные вопросы в изучении микроциркуляции// Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1995. - Т.81. - С.1-18.

26. Идова Г.В. Клеточные механизмы иммуномодулирующего действия нейромедиаторных систем. Значение костного мозга// Бюлл. СО РАМН. 1994. - №4.- С.52-56.

27. Идова Г.В., Повинна Т.А., Альперина E.JL, Девойна JI.B. Изменение числа CD4+ Т-хелперов в костном мозге у агрессивных мышей линии C57B1/6J и CBJI// Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1998. - Т.84. -С. 380-384.

28. Имам Абдель М.А.Р. Влияние различных форм гипоксии на ферменты пентозофосфатного пути обмена углеводов// Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биол. наук. Ленинград. 1976.

29. Коваленко Р.И., Молчанов А.А. Биохимические механизмы адаптации вторичноводных амниот// Нервная система. 2001. -Вып.34. - С. 154-193.

30. Кокряков В.Н., Мюльберг А.А., Гончарова В.П. и др. Лаборатория химии белка на рубеже столетий // Нервная система. 2004. - Вып 38. -С. 196-215.

31. Кокряков В.Н. Очерки о врожденном иммунитете СПб, Наука -2006.-261 с.

32. Корнева Е.А. Введение в иммунофизиологию (учебное пособие), СПб: ЭЛБИ-СПб, 2003.

33. Коробов В.Н., Климишин Н.И., Павлюк Н.В. и др. Сравнительный анализ кислородсвязывающих и антиоксидантиых свойств крови лабораторных животных и ондатры Ondatra Zibethica// Ж. эвол. биох. и физиол. -1995. №3. - С. 369-372.

34. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях М. - 2001. - 78 с.

35. Машина С.Ю., Смирин Б.В., Малышев И.Ю. и др. Коррекция NO-зависимых сердечно-сосудистых нарушений с помощью адаптации к гипоксии // Росс. Физиол. Журн. им. И.М. Сеченова. 2001. - Т.87. -С.110-117.

36. Меньшиков И.В., Бедулева Л.В. Основы иммунологии. Лабораторный практикум Ижевск. - 2001. - 136 с.

37. Новиков B.C., Горанчук В.В., Шустов Е.Б. Физиология экстремальных состояний.- СПб.: Наука. 1998. - 247 с.

38. Ноздрачев А.Д., Баженов Ю.Н., Баранникова И.А. и др. Начала физиологии: Учебник для вузов СПб.: «Лань». - 2001. - 1088 с.

39. Орлов Р.С., Ноздрачев А.Д. Нормальная физиология. М., ГЕОТАР -Медиа. - 2005.- 696 с.

40. Першин Б.Б. Стресс, вторичные иммунодефицита и заболеваемость -М.: ЗАЕМ. -1994. -189 с.

41. Пигаревский В.Е., Мазинг Ю.А. К методике применения лизосомально-катионного теста в лабораторной диагностической практике// Лаб. Дело. 1981. - №10. - С. 579-582.

42. Поленов А.Л., Шаляпина В.Г., Данилова О.А. и др. Нейроэндокринология. СПб. - 1993.- 398 с.

43. Путилина Ф.Е. Обмен глюкозы, пирувата и ацетата в мозге и печени в норме и при гипоксии// Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биол. наук. JT. 1965.

44. Реутов В.П. Цикл окиси азота в организме млекопитающих// Усп. биол. Наук. 1995. - Т.35. - С. 189-228.

45. Реутов В.П., Сорокина Е.Г. NO-синтазная и нитритредуктазная компоненты цикла оксида азота// Биохимия. 1998. - Т.63(7). -С. 1029-1040.

46. Реутов В.П., Охотин В.Е., Шуклин А.В. и др. Оксид азота (NO) и цикл азота в миокарде: молекулярные, биохимические и физиологические аспекты// Усп. физиол. наук. 2007. - Т.38. - С.39-58.

47. Рецкий М.И., Бузлама B.C., Мещеряков Н.П. и др. Перекисное окисление липидов и система антиоксидантной защиты у морских и наземных млекопитающих// Тез. докл. Всесоюз. конф. «Физиология морских животных». Апатиты. -1989. С. 110-111.

48. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология// Пер. с англ. М.: Мир. - 2000. - 592 с.

49. Романова Т.А., Краснов В.О., Аврамов П.В. Электронная структура комплекса гема гемоглобина с оксидом азота // Вопросы мед. Химии. 2001. - №3. - С.154-158.

50. Самойлов М.О. Реакции нейронов мозга на гипоксию.- JL: Наука. -1985.- 190с.

51. Сепиашвили Р.И., Балмасова И.П. Физиология естественных киллеров. М.:Медиципа - Здоровье. - 2005. - 456 с.

52. Середенко М.М., Дударев В.П., Лановенко И.И. и др. Механизмы развития и компенсации гемической гипоксии.- Киев: Наукова. Думка. 1987.-200 с.

53. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. СПб.: Наука.- 2000.

54. Уразаев А.Х., Зефиров A.JL Физиологическая роль оксида азота// Успехи физиол. Наук. 1999. - Т.ЗО. - С. 54-72.

55. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты СПб. - 1998. - 110 с.

56. Хавинсон В.Х., Баринов В.А., Арутюнян А.В., Малинин В.В. Свободнорадикальное окисление и старение. СПб.: Наука. - 2003. -327 с.

57. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.М. Экологическая иммунология. М.: ВНИРО. - 1995.

58. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы// Рос. Физиол. журнал им. Сеченова. 2000. - Т.86. - №3. - С. 252 - 267.

59. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы М. - 2005. - 375 с.

60. Хухо Ф. Нейрохимия. Основы и принципы. М.: Мир. - 1990. - 384 с.

61. Чалисова Н.И., Пеннияйнен В.А., Хазе Г. Регулирующая роль некоторых аминокислот при развитии апоптоза в культуре нервной и лимфоидной ткани // Рос. Физиол. журнал им. Сеченова. 2002. -Т.88. - С.627-633.

62. Чалисова Н.И., Пеннияйнен В.А. Модулирующая роль незаменимых и заменимых аминокислот в органотипической культуру тканей у крыс разного возраста// Рос. Физиол. журнал им. Сеченова. 2003. -Т.89. - С.591-597.

63. Чалисова Н.И., Князькин И.В., Кветной И.М. Нейроиммуноэндокринные механизмы действия пептидов и маинокислот в тканевых культурах. СПб.: ДЕАН - 2005. - 128 с.

64. Шамова О.В., Лесникова М.П., Кокряков В.Н. и др. Действие дефенсинов на уровень кортикостерона в крови и иммунный ответ при стрессе // Бюл. экспер. биол. и мед. 1993. - Т.115, №6. - С. 646649.

65. Шевченко Ю.Л. Гипоксия. Адаптация, патогенез, клиника. СПб: Элби. - 2000. - 384с.

66. Шумилова Т.Е., Левкович Ю.И., Ноздрачев А.Д. Гемодинамика в системе микроциркуляции коры мозга крыс при нитритной метгемоглобинемии // Ж. эвол. биох. и физиол. 2004. - Т.40. - С. 153157.

67. Шумилова Т.Е. Адаптация животных к острой нитритной гипоксии/ /Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биол. наук. СПб. - 2008.

68. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина.- 1999. - 608 с.

69. Яшин Я.И., Яшин А.Я. Высокоэффективная жидкостная хроматография. Состояние и перспективы// Рос. Хим. журн. 2003. T.XLVTI. - С.64-79.

70. Abe J.I., Woo С-Н. NADPH oxidase in vascular injury// Circ. Res. -2009. V. 104. -P. 147.

71. Abboud P.A., Lahni P.M., Page K. et al. The role of endogenously produced extracellular hsp72 in mononuclear cell reprogramming// Shock. 2008. - V.30. - P.285-292.

72. Adams J.D.Jr., Odunke I.N. Oxygen free radicals and Parkinson's disease // Free radic. Biol. Med. 1991. - V. 10. - P. 161-169.

73. Afanasev I. B. Superoxide Ion. CRC Press. - 1991. - 219p.

74. Alessenko A.V., Shupik M.A., Gutner U.A. et al. The relation between sphingomyelinase activity, lipid peroxide oxidation and NO-releasing in mice liver and brain // FEBS Lett. 2005. - P. 5571-5576.

75. Almeida A., Cidad P., Delgado-Esteban M. et al. Inhibition of mitochondrial respiration by nitric oxide: its role in glucose metabolism and neuroprotection// J. Neurosci. Res. 2005. - V.79. - P. 166-71.

76. Alves-Filho J.C., de Freitas A., Spiller F. et al. The role of neutrophils in severe sepsis // Shock. 2008. - V.l. - P.3-9.

77. Amaral F.A., Fagundes C.T., Guabiraba R., et al. The role of macrophage migration inhibitory factor in the cascade of events leading to reperfiision-induced inflammatory injury and lethality// Am J Pathol. 2007. - V.l71. -P.1887-1893.

78. Anand R.J., Gribar S.C., Li J., Kohler J.W. et al. Hypoxia causes an increase in phagocytosis by macrophages in a HIF-1 alpha-dependent manner//J. Leukoc. Biol. -2007. V.82. - P. 1257-1265.

79. Andonegui G., Trevani A.S., Gamberlate R. et al. Effect of nitric oxide donors on oxygen-dependent cytotoxic responses mediated by neutrophils //J. Immunology. 1999. - V.162. - P. 2922-2930.

80. Appenzeller O., Oribe E. Autonomic Nervous System Elsevier Health Sciences. - 1997. -910 p.

81. Arcoli J., Yang K-Y., Yum H-K., Kupfher J. et al. Effects of catecholamines on kinase activation in lung neutrophils after hemorrhage or endotoxemia // J. Leuk. Biol. 2002. V. 72. P. 571-579.

82. Aruoma O.I. Free radicals oxidative stress and antioxidants in human health and disease // JAOCS. 1998. - V.75. - P. 199-212.

83. Bao J.Y., Huang Y., Wang F., Peng Y.P., Qiu Y.H. Expression of alpha-AR subtypes in T-lymphocytes and role of alpha -ARs in mediating modulation of T-cell function // Neuroimmunomodulation. 2007. V.14. P. 344-353.

84. Barners R.D., Ward L.E., Frank K.P. et al. Nitric oxide modulates evoked catecholamine release from canine adrenal medulla // Neurosci. 2001. V. 104. P. 1165-1173.

85. Baskin S. I., Salem H. Oxidants, Antioxidants and Free Radicals 1997.364 p.

86. Baud О., Greene A.E., Li J. et al. Glutathione peroxidase-catalase cooperativity is required for resistance to hydrogen peroxide by mature rat oligodendrocytes// J Neurosci. 2004. - V.24. - P. 1531-1540.

87. Bauer M.E., Perks P., Lightman S.L., Shanks N. Are adhesion molecules involvednin stress-inducednchanges in lymphocyte distribution // Life Sci.- 2001.-V.69. P. 1167-1179.

88. Baugh J.A, Donnely S.C. Macrophage migration inhibitory factor: a neuroendocrine modulator of chronic inflammation// J. Endocrinology. -2003. V.179. - P. 15-23.

89. Beck R.W., Carrick F. Functional Neurology for Practitioners of Manual Therapy. Elsevier Health Sciences. - 2008. — 535 p.

90. Beck-Schimmer В., Schimmer R.C., Madjdpour C. et al. Hypoxia mediates increased neutrophil and macrophage adhesiveness to alveolar epithelial cells //Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2001 - V.25. - P.780-787.

91. Bellinger D.L., Silva D., Millar A.B. et al. Sympathetic nervous system and lymphocyte proliferation in the Fischer 344 rat spleen: a longitudinal study// Neuroimmunomodulation. 2008. - V. 15.- P.260-271.

92. Benschop R.J., Nijkamp F.P., Ballieux R.E. Heijnen C.J. Yje effects of beta-adrenoreceptor stimulation on adhesion of human natural killer cells to cultured endothelium// Br. J. Pharmacol.- 1994. V.113.- P. 13111316.

93. Berczi 1., Quintanar-Stephano A., Kovacs K. Neuroimmune regulation in immunocompetence, acute illness, and healing// Ann. N.Y. Acad. Sci. -2009. V.l 153. - P.220-239.

94. Berqquist J., Tarkowski A., Ewing A., Ekman R. Catecholaminergic suppression of immunocompetent cells// Immunol. Today. 1998. - V. 19. - P.562-567.

95. Bettahi L., Pozo D., Osuna C. Melatonin reduces nitric oxide synthaseactivity in rat hypothalamus// J. Pineal Res. 1996. - V20. - P.205-210.

96. Bolanos J.P., Delgado-Esteban M., Herrero-Mendez A. et al. Regulation of glycolysis and pentose-phosphate pathway by nitric oxide: impact on neuronal survival// Biochem. Biophys. Acta. 2008. - V.1777. - P.789-793.

97. Bosco M.C., Puppo M., Blenqio F. et al. Monocytes and dendritic cells in a hypoxic environment: sportlights on chemotaxis and migration// Immunobiology 2008. - V.213. - P.733-749.

98. Briine В., Zhou J. Nitric oxide and superoxide: interference with hypoxic signaling // Cardiovascular Res. 2007. - V.75. - P. 275-282.

99. Cadenas E. Nitric oxide, cell signaling, and gene expression CRC Press — 2006. - 430p.

100. Cartwright J.E., Whitley G.S., Jahnstone A.P. Ensothelial cell adhesion molecule expression and lymphocyte adhesion to endothelial cells: effect of nitric oxide // Exp. Cell Res. 1997. - V. 235. - P. 431-434.

101. Casey D.B., Badejo A.M., Dhaliwal J.S. et al. Pulmonary vasodilator responses to sodium nitrite are mediated by an allopurinol-sensitive mechanism in the rat// Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2009. -V.296. - P.524-533,

102. Cedergvist S., Gustafsson L.E.Modulation of neuroeffector transmission in guinea-pig pulmonary artery and vas deferens by exogenous nitric oxide/ // Acta Physiol. Scand. 1994.- V.150. - P.75-81.

103. Chun J.S., Kim M-S., Park J-W. Oxygen dependent and independent regulation ofHIF-la// J. Korean Med. Sci. 2002. - V.17. - P.581-588.

104. Clancy R. Microbial-Linked Diseases Shifting the pathogenic paradigm// IDrugs. - 1998. - V. 1. - P. 421 -423.

105. Conran N. , Gambero A., Ferreira H.H. et al. Nitric oxide has a role in regulating VLA-4-integrin expression on the human neutrophil cell surface// Biochem. Pharmacol. 2003. - V.66. - P. 43-50.

106. Dematteis M., Julien C., Guillermet C. Intermittent hypoxia induces early functional cardiovascular remodeling in mice// Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008. V.177. P.227-235.

107. Donn R.P., Ray D.W. Macrophage migration inhibitory factor: molecular, cellular and genetic aspects of a key neuroendocrine molecule// J. Endocrinol. 2004. - V.182. - P. 1-9.

108. Duranski M.R., Greer J.J.M., Dejam A. et al. Cytoprotective effects of nitrite during in vivo ischemia-reperfusion of the heart and liver// Jour, of Clin. Ivest. 2005. - V.l 15. - P. 1232-1240.

109. Elagan H.H., Kennedy B.P., Ziegler H.G. Selective peripheral regulation of noradrenaline and adrenaline release by nitric oxide// Clin. Exp. Pharmac. Physiol. 2002. - V.29.- P.589-594.

110. Elenkov I.J., Wilder R.L., Chrousos G.P., Vizi E.S. The sympathetic nerve —an integrative interface between two supersystems: the brain and the immune system // Pharmacol. Rev. 2000. V. 52. P. 595-638.

111. Engler H. ,Dawils L., Hoves S., Kurth S. et al. Effects of social stress on blood leukocyte distribution: the role of alpha- and beta- adrenergic mechanisms // J. Neuroimmunol. 2004. - V. 156. - P. 153-162.

112. Esterbauer H., Cheesman U. Determination of aldehydic lipid peroxidation products: malonaldehyde and 4-hydroxymalonaldehyde// Methods in enzymology. 1990. - V.l86. - P. 302-310.

113. Faassen E., Vanin A.F., Vanin A. Radicals for Life: The Various Forms of Nitric Oxide Elsevier - 2007. - 442p.

114. Faraci F.M. Reactive oxygen species: influence on cerebral vascular tone//J. Appl. Physiol. 2006. - V.l00. - P.739-743.

115. Faraj B.A., Olkowski Z.L., Jackson R.T. Expression of high-affinity serotonin transporter on human lymphocytes// Intern. J.1.munopharmacol. 1994. V.53. - P.53-57.

116. Ferencik M., Stvrtinova V. Is the immune system our sixth sense? Relation between the immune and neuroendocrine systems// Bratisl. Lek. Listy. -1997. -V.98. P. 187-198.

117. Filho D.W., Sell F., Rieiro L. e al. Comparison between the antioxidant status of terrestrial and diving mammals// Сотр. Biochem. and Physiol. -2002. V.133. - P.885-892.

118. Forman H.J., Williams J.J., Nelson J. et al. Hyperoxia inhibits stimulated superoxide release by rat alveolar macrophages// J. Appl. Physiol. 1982. -V.53. - P.685-689.

119. Forslund Т., Sunqvist N. Nitric oxide reduces hydrogen peroxide production from human polymorphonuclear neutrophils // Eur. J. Clin. Invest 1995. - V.25. - P. 9-14.

120. Friedman E.M., Irwin M.R. Modulation of immune cell function by the autonomic nervous system // Pharmacol. Ther.- 1997. V.74. - P. 27-38.

121. Freedman J.E. Nitrated lipids, defining their bioactivity // Circ. Research. -2002. V.91.-P. 371.

122. Garcia J J., Saez M.C, Fuente M., Ortega E. Noradrenaline and its end metabolite 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol inhibit lymphocyte chemotaxis: Role of alpha- and beta-adrenoreceptors // Mol. Cell. Biochem. 2003. - V.254. - P.305-309.

123. Gasta V.M., Silva R., Ferreira L.M., Branco P.S. et al. Oxidation process of adrenaline in freshly isolated rat cardiomyocytes : formation of adrenochrome, quinoproteins, and GSH adduct // Chem. Res. Toxicol. 2007. V.20. P.1183-1191.

124. Gluckman T.L., Grossman J.E., Folts J.D. et al. Regulation of leukocyte function by nitric oxide donors: the effect of S-nitrosothiol complexes// J. Toxicol. Environ. Health. 2000. - V.61. - P. 9-26.

125. Goldsby R.A., Kindt T.J., Osborne B.A. Kuby Imunologia - 4ed. Rio de Janeiro: Revinter. - 2002. - 555 p.

126. Goldstein D.L., Pinshow В. Taking physiology to the field: using physiological approaches to answer questions about animals in their environments//Physiolog. Biochem. Zoo. 2006. - V.79. - P.237-241.

127. Goligorsky M. S., Gross S. S. Nitric Oxide and the Kidney Springer. -1997. -463p.

128. Gonzales N.C., Steiner D., Wood J.G. Dexamethasone prevents the microcirculatory inflammation response to systemic hypoxia // Proceeding of 5th World congress on mountain medicine and high altitude physiology "Health and Height". 2001. - P.31-38.

129. Greaves D.K., Schreer J.F. , Hammill M.O., Burns J.M. Diving Heart Rate Development in Postnatal Harbour Seals, Phoca vitulinall Physiol. Biochem. Zoo. 2005. V.78. P.9-17.

130. Grisham M.B., Jourd'Heuil D., Wink D. A. Nitric Oxide I. Physiological chemistry of nitric oxide and its metabolites: implications in inflammation// AJP Gastrointest. Liver Physiol. 1999. - Vol. 276. - P. G315-G321.

131. Gustafsson A.B., Gottlieb R.A. Autophagy in ischemic heart disease// Circ Res. 2009. - V.104. - P. 150-158.

132. Hainsworth R., Drinkhill M.J., Rivera-Chira M. The autonomic nervous system at high altitude// Clin. Autonom. Res. 2007. - V.l7. - P. 13-19.

133. Halliwell B. What nitrates tyrosine? Is nitrotyrosine specific as a biomarker of peroxynitrite formation in vivo?/ FEBS Lett. 1997. - V.411. - P.157-160.

134. Hatanaka Y., Hobara N., Honghua J. et al. Neuronal nitric oxide synthase inhibition facilitate adrenergic neurotransmission in rat mesenteric resistance arteries// J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006. - V.316. - P.490-497.

135. Hecker M., Priess С., Schinikerth V.B. et al. Antioxidants differentially after nuclear factor kappa-(3-mediated nitric oxide synthase expression in vascular smooth muscle cells// FEBS Lett. 1996. - V.385. - P. 124.

136. Heesen M., Dietrich G.V., Boldt J., Zeiler D., Alberts C.H. et al. (32 adrenoceptor density of human lymphocytes after nitroprusside-induced hypofunction//Anesth. Analg. 1995. V.81. P. 1250-1254.

137. Henle E.S., Linn S. Formation, prevention, and repair of DNA damage by iron/hydrogen peroxide// J. Biol. Chem. 1997. - V.272. - P. 19095-19098.

138. Hochachka P.W., Somero G.N. Biochemical Adaptation. Oxford University Press US. - 2002. - 478p.

139. Huang Q.-H., Takaki A., Arimura A. Central noradrenergic system modulates plasma interleukin-6 production by peripheral interleukin-1// Am. J. Physiol. 1997. - V.273. - P.731-738.

140. Huang L. E., Bunn H. F. Hypoxia-inducible Factor and Its Biomedical Relevance//J. Biol. Chem. 2003. - V.278. - P. 19575-19578.

141. Igarashi J., Nishida M., Hoshida S. et al. Inducible nitric oxide synthase augments injury elicited by oxidative stress in rat cardiac myocytes// AJP Cell Physiol. 1998. - V.274. - P. 245-252.

142. Infante J.R., Peran F. Martiner M. Lymphocyte subpopulations and catecholamines: daytime variations and relationships// Rev. Experim. Physiol. 1996. - V.52. - P. 143-148.

143. Iwama D., Miyahara s., Tamura H. et al. Lack of inducible nitric oxidesynthases attenuates leukocyte-endothelial cell interactions in retinal microcirculation // Br. J. Ophthalmol. 2008. - V.92. - P.694-698.

144. Jaeschke H., Gores G.J., Cederbaum A.I. Mechanisms of Hepatotoxicity// Toxicological Sciences. 2002. - V.65. - P.66-176.

145. Januszkiewicz A, Essen P, McNurlan MA, Ringd6n O, Garlick PJ, Wcrnerman J. A combined stress hormone infusion decreases in vivo protein synthesis in human T lymphocytes in healthy volunteers // Metabolism. 2001. V.50. - P. 1308-1314.

146. Jeroudi M.O., Triana F.J., Bharat S.P. et al. Effect of superoxide dismutase and catalase, given separately, on myocardial "stunning"// AJP. 1990. -V.253.-P. H889-H901.

147. Jewell U.R., Kvietikova I., Scheid A. et al. Induction of HIF-la in response to hypoxia is instantaneous // FASEB Journal. 2001. - V.15. -P.1312-1314.

148. Jiang J.L., Peng Y.P., Qiu Y.H., Wang J.J. Effect of endogenous catecholamines on apoptosis of Con A-activated lymphocytes of rats// J. Neuroimmunol. 2007. - V.192. - P.79-88.

149. Johnson R.M., Goyette G. Jr., Ravindranath Y., Ho Y.S. Hemoglobin autoxidation and regulation of endogenous Н2Ог levels in erythrocytes// Free Radic. Biol. Med. 2005. - V.39. - P. 1407-1417.

150. Josephy P. D., Mannervik B. Molecular toxicology. Oxford University Press - 2006. - 589p.

151. Kaname II., Mori Y., Sumida Y., Kojima H., Kubo C., Tashiro N. Changes in the leukocyte distribution and surface expression of adhesion molecules induced by hypothalamic stimulation in the cat // Brain Behav. Immun. 2002. - V.16. - P.351-367.

152. Karmazyn M. Myocardial ischemia. Burkhauser. - 1996. - 515 p.

153. Kasuno K., Takabuchi S., Fukuda K. et al. Nitric oxide induced hypoxia-inducible factor-1 activation that is dependent on МАРК and phosphatidylinosittol-3 kinase signaling// J. Biol. Chem. 2004. - V.279.1. P.2550-2558.

154. Kin N. W., Sanders V.M. It takes nerve to tell T and В cells what to do // J. Leuk. Biol. 2006. V.79. P. 1093-1104.

155. Klin M., Cedzynski M., Swierzko A.St., Tchorzewski H., Sulowska Z. Involment of nitric oxide donor compounds in the bactericidal activity of human neutrophils in vitro // J. Med. Microbiol. 2003. - V.52. - P.303-308.

156. Klink M., Tchorzewski H., Sulowska Z. Oxidative and adhesive responses of human neutrophils to nitrovasodilators in vitro: the role of protein kinases // Mediator of Inflammation. 2003. - V. 12. - P. 345-353.

157. Kohm A.P., Sanders V.M. Suppressiom of antigen-specific Th2 cell-dependent IgM and IgG production following norepinephrine depletion in vivo//J. Immunol. 1999. - V.68. - P. 1065-1073.

158. Kohm A.P., Sanders V.M. Norepinephrine and beta 2-adrenergic receptor stimulation regulate CD4+ T and В lymphocyte function in vitro and in vivo // Pharmacol Rev. 2001 V.53. P. 487-525

159. Kolo L.L., Westfall T.C., Macarthur H. Nitric oxide the biological activity of norepinephrine resulting in altered vascular tone in the rat mesenteric arterial bed// AJP Heart Circ. Physiol. 2004. - V. 286. - P. H296-H303.

160. Kong Т., Eltzschig H.K., Karhausen J., Colgan S.P., Shelly C.S. Leukocyte adhesion during hypoxia is mediated by HIF-1 dependent induction of beta 2 integrin gene expression // PNAS. 2004. - V.101. -P. 10440-10445.

161. Krtiger K., Mooren F.C. T cell homing and exercise// Exerc Immunol Rev. -2007. V.13.-P.37-54.

162. Kvetnansky R., Pocak K., Tokarev D., Jelokova J. et al. Chronic blockade of nitric oxide synthesis elevates plasma levels of catecholamines and their metabolites of rest and during stress in rats // Neurochem. Res. 1997. V.22. P. 995-1001.

163. Lahat N., Rahat M.A., Ballan M. et al. Hypoxia reduced CD80 expressionon monocytes but enchances their LPS-stimulated TNF-a secretion// J. Leuk. Biol. 2003. - V.74. - P. 197-205.

164. Lai C., Peng M., Huang L., Huang W. Chiau Т.Н. Chronic exposure of neonatal cardiac myocytes to hydrogen peroxide enhances the expression of catalase // J. Mol. Cell Cardiaol. 1996. - V.28. - P. 1157-1163.

165. Lewis J.S., Lee J.A., Underwood J.C.E. et al. Macrophage responses to hypoxia: relevance to desease mechanisms // J. Leuk. Biol. 1999. - V.66. - P. 889-900.

166. Lopez-Lazaro M. HIF-1: hypoxia-inducible factor or dysoxia-inducible factor?/ FASEB Journal. 2006. - V.20. - P.828-832.

167. Lucin K.M., Sanders V.M., Jones T.B. et al. Impaired antibody synthesis after spinal cord injury is level dependent and is due to sympathetic nervous system dysregulation// Exp. Neurol. 2007. - V.207. - P.75-84.

168. Lukashev D., Klebanov В., Kojima H. Et al. Cutting edge: hypoxia-inducible factor 1 alpha and its activation-inducible short isoform II negatively regulate functions of CD4+ and CD8+ T-lymphocytes// J. Immunol. 2006. - V.l77. - P.4962-4965.

169. Macarthur H., Mattammal M.B., Westfall T.S. A new perspective on the inhibitory role of nitric oxide in sympathetic neurotransmission// Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. - V.216. - P. 686-692.

170. Mahon P.C., Hirota K., Semenza G.L. F1H-1: a novel protein that interacts with HIF-la and VHL to mediate repression of HIF-1 transcriptional activity // Genes and Development. 2001. - V.l5. -P.2675-2686.

171. Maher A.R., Milsom A.B., Gunaruwan P. Hypoxic modulation of exogenous nitrite-induced vasodilation in humans// Circulation. 20081. V.l 17. P.670-677.

172. Maity A., Koumenis C. HIF and MIF — a nifty way to delay senescence?/ Genes and Development. 2006. - V. 20. - P.3337-3341.

173. Malsmstrom R.E., Bjorne H., Alving K. et al. Nitric oxide inhibition of renal vasoconstrictor responses to sympathethic cotransmitters in the pig in vivo//Nitric oxide. 2001. - V.5. - P. 98-104.

174. Mariano F., Bussolati В., Migliori M. et al. Platelet-activating factor synthesis by neutrophils, monocytes, and endothelial cells is modulated by nitric oxide production// Shock. 2003. - V.l9. - P.339-344.

175. Marley P.D., McLeod J., Anderson C., Thomson K.A. Nerves containing nitric oxide synthase and their possible function in the control of catecholamine secretion in the bovine adrenal medulla // J. Auton. Nerv. Syst. 1995. V. 54. P. 184-194.

176. Matuszek A., Reszka K.J., Chignell C.F. Reaction of melatonin and related indoles with hydroxyl radicals and spin trapping agents // Free radical Biol. Med. 1997. - V.23. - P.367-372.

177. Maxwell P., Salnikow K. HTF-1: an oxygen and metal responsive transcription factor // Cancer Biologe&Therapy. 2004. - V.3. - P.29-35.

178. Mayer B. Nitric Oxide. Springer. - 2000. - 667 p.

179. Mbaku E.N., Zhang L., Duckies S.P., Buchholz J. Nitric-oxide synthase-containing nerves facilitate adrenergic transmitter release in sheep middle cerebral arteries// J Pharmacol Exp Ther. 2000 - V.293. - P.397-402.

180. McNeil В., Perry S.F. Nitric oxide and the control of catecholamine secretion rainbow throut Oncorhynchus mykiss // J. Exp. Biol. 2005. V.208. P.2421-2431.

181. Mel'nikova N.N. Leukocyte-endothelial interactions in pial arterioles and venules on development of cerebral ischemia in rats// Neurosci Behav Physiol. 2009. - V.39. - P.167-171.

182. Miller J.S., Cervenka Т., Zund J. Purine metabolites supress proliferation on human NK cells through a lineage-specific purine receptor// J. Immunol. 1999. - V.l62. - P.7376-7382.

183. Miura Т., Kudo Т., Matsuki A. et al. Effect of 6-hydroxydopamine on host resistance against Listeria monocytogenes infection// Infect. Immun. -2001.-V.69.-P.7234-7241.

184. Moncada S., Higgs E.A. Nitric oxide and the vascular endothelium// Handb Exp Pharmacol. 2006. - V.l76. - P.213-254.

185. Moslen M.T., Smith C.V. Free radical mechanisms of tissue injury CRC Press. - 1992.-224 p.

186. Neri M., Cerretani D., Fiaschi A.I. et al. Correlation between cardiac oxidative stress and myocardial pathology due to acute and chronic norepinephrine administration in rats // J. Cell Mol. Med. 2007. V. 11. P. 156-170.

187. Nolan S., Dixon R., Norman K. et al. Nitric oxide regulates neutrophil migration through microparticle formation // Am. J. Pathol. 2008. -V.l72. - P.265-273.

188. Ohashi Y., Kawashima S., Hirata K.et al. Nitric oxide inhibits neutrophil adhesion to cytokine-activated cardiac myocytes// AJP. 1997. - V. 272. -P. H2807-H2814.

189. Pacher P., Beckman J.S., Liaudet L. Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease// Physiol. Rev. 2007. - V.87. - P.315-424.

190. Paul S.A.M., Simons J.W., Abjeesh N.J.M. HIF at the crossroads between ischemia and carcinogenesis //J. Cell Physiol. 2004. - V.200. - P.20-30.

191. Peyssonnaux С., Dotta V., Cramer Т. et al. HIF-la expression regulates the bactericidal capacity of phagocytes //J. Clin. Invest.- 2005. V.l 15. -P.1805-1815.

192. Peyssonnax C., Boutin A.T., Zinkernagel A.S. et al. Critical role of HIF-1 alpha in kerotinocyte defense against bacterial infection // J. Invest. Dermatol. 2008. - V.85. - P. 1339-1346.

193. Pieper G.M., Clarke G.A., Gross G.J. Stimulatory and inhibitory action of nitric oxide donor agents vs. nitrovasodilators on reactive oxygen production by isolated polymorphonuclear leukocytes// Pharmacology. -1994. V.269.-P. 451-456.

194. Pignataro G., Scorziello A., Di Renzo G., Annunziato L. Post-ischemic brain damage: effect of ischemic preconditioning and postconditioning and identification of potential candidates for stroke therapy// FEBS J. 2009 -V.276. - P.46-57.

195. Qiu Y.H., Cheng C., Dai L., Peng Y.P. Effect of endogenous catecholamines in lymphocytes on lymphocyte function // J. Neuroimmunol.- 2005.- V. 167. P.45-52.

196. Raat N.J., Shiva S., Gladwin M.T. Effects of nitrite on modulating ROS generation following ischemia and reperfusion// Adv. Drug Deliv. Rev. -2009. V.61.-P.339-350.

197. Rathore N., John S., Kale M., Bhatnagar D. // Lipid peroxidation and antioxidant enzymes in isoproterenol induced oxidatiove stress in rat tissues // Pharmacol. Res. 1998. V.38. P. 297-303.

198. Ricci M., Salemo T. Myocardial protection. Blackwell Publishing. -2003.-512 p.

199. Ricciardolo F.L.M., Sterk P.J., Gaston В., Folkerts G. Nitric oxide in health and disease of respiratory system // Physiol. Rev. 2004. V.84. P. 731-765.

200. Roach R.C., Wagner P.D., Hackett P.H. Hypoxia from genes to the bedside Springer - 2001. - 445 p.

201. Robak J., Gryglewski RJ. Nitric oxide donors as generators and scavengers of superoxide anions// Pol. J. Pharmacol. 1993. - V.45. - P. 51-58.

202. Rosenbaum D. M., Michaelson M., Batter D.K. et al. Evidence for hypoxia-induced, programmed cell death of cultured neurons// Annals of Neurology. 1994. - V.36. - P. 864-870.

203. Rubbo H., Radi R., Trujillo M. et al. NO regulation of superoxide and peroxinitrite-dependent lipid peroxidation // JBC. 1994. - V.269. - P. 26066-26075.

204. Sadoshima J. The role of autophagy during ischemia/reperfusion// Autophagy. 2008. V.4. P.402-403.

205. Salerno T.A., Ricci M. Left internal mammary artery (LIMA) How reserve in ischemic hypertrophied hearts// J. Card. Surg. 2009. - V.24. -P.55-56.

206. Sam F., Kerstetter D.L., Pimental D.R. et al. Increased reactive oxygen species production and functional alterations in antioxidant enzymes in human failing myocardium// J. Card. Fail. 2005. - V.l 1. - P.473-480.

207. Sandau K.B., Fandrey J., Briine B. Accumulation of HIF-1 alpha under the influence of nitric oxide// Blood. 2001. -V.97. - P. 1009-1015.

208. Schechter A.N. Hemoglobin research and the origins of molecular medicine// Blood. 2008. - Vol. 112. - P. 3927-3938.

209. Schimmer B.B., Schimmer R.C. Hypoxia mediates increased neutrophil and macrophage adhesiveness to alveolar epithelial cells // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.- 2001. V.25. - P. 780-787.

210. Schmid Т., Zhou J., Briine U. HIF-1 and p53: communication of transcription factors under hypoxia //J. Cell Mo. Med. 2004. - V.8. -P.423-431.

211. Schraml E., Quan P., Stelzer I., Fuchs R. et al. Norepinephrine threatment and aging lead to systemic and intracellular oxidative stress in rats // Exp. Gerontol. 2007. V.42. P. 1072-1078.

212. Schwarz P.M., Rodriguez-Parcual F., Koesting D. et al. Functional coupling of nitric oxide synthase and soluble guanylyl cyclase in controlling catecholamine secretion from bovine schromaffin cells // Neurosci. 1998. V.82. P. 255-265.

213. Seif-El- Nasr M., Abd El-Fattah A. A. Lipid peroxide, phospholipids, glutathione levels and superoxide dismutase activity in rat brain after ischaemia: Effect of ginkgo biloba extract// Pharmacol. Res. 1995. - V. 32. - P. 273-278.

214. Seif-El-Nasr M., Atia A.S., Abdelsalam R.M. Effect of MAO-B inhibition against ischemia-induced oxidative stress in the brain. Comparison with a rational antioxidant//Arzneimittelforschung. 2008. V.58. P. 160-167.

215. Sethi S., Sharma P., Dikshit M. itric oxide- and oxygen-derived free radical generation from control and lipopolysaccharide-treated rat polymorphonuclear leukocyte// Nitric oxide 2001. - V.5. - P.482-493.

216. Shelton J.L., Wang L., Cepinskas G., et al. Human neutrophil-pulmonary microvascular endothelial cell interactions in vitro: differential effects of nitric oxide vs. Peroxynitrite // Microvasc. Res. 2008. - V.76. - P. 80-88.

217. Shimamiya Т., Wakabayashi s., Terada N. Effects of adrenaline and cortisone on the early activation of lymphocytes// Biol. Sci. Space. 2003. - V.17. - P.221-222.

218. Shiraishi M., Takizawa Y., Ide S. et al. Brainstem monoamine pathology of neonatal hypoxic-ischemic brain damage: a model of acute stage of neonatal asphyxia// Brain Res. 2008. - V. 1213. - P. 120-126.

219. Shono M., Houchi H., Oka M., NakayaY. Effects of nitroprusside and nicorendil on catecholamine secretion in cultured bovine adrenal chromaffin cells //J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997. V. 30. P. 419-423.

220. Sies H., Briine B. Oxygen Biology and Hypoxia Academic Press- 2007. 543p.

221. Simionescu V., Simionescu N. Endothelial cell dysfunctions. Springer. -1992. - 565 p.

222. Simms H., D'Amica R. Matrix protein regulation of PMN oxidative metabolism during ischemia // AJP. Cell Physiol. 1994. -V.266. - P.637-647.

223. Skidgel R.A., Gao X.P., Brovkovych V. Nitricoxide stimulates macrophage inflammatory protein-2 expression on sepsis// J. Immunol. -2002. V.l69. - P.2093-2101.

224. Spence-Bailey L.M., Verrier D., Arnould J.P.Y. The physiological and behavioural development of diving in Australian fur seal (Arctocephalus pusillus doriferus) pups// Journal of Comparative Physiology. 2007. V.l77. P.483-494.

225. Stephens P.A., Carbone C., Boyd I.L. et al. The Scaling of Diving Time Budgets: Insights from an Optimality Approach// Am. Naturalist. 2008. -V.171.-P. 305-314.

226. Storey К. B. Functional Metabolism Wiley-IEEE. - 2004. - 616 p.

227. Straub R.H., Mayer M., Kreutz M et al. Neurotransmitters of the sympathetic nerve terminal are powerful chemoattractants for monocytes// J. Leuk. Biol. 2000. - V. 67. - P.553-558.

228. Suetmatsu M., Schmid-Schonbein G.W., Chavez-Chavez R.H. et al. In vivo visualization of oxidative changes in microvessels during neutrophil activation // AJP. 1993. - V.264. - P. H881-H891.

229. Sun Y., Liu J., Qian F., Xu Q. Nitric oxide inhibits T-cell adhesion and migration by down-regulation of beta-l-integrin expression inimmunologically liver-injured mice // Int. Immunopharmacol. 2006. -V.6. - P.616-626.

230. Take S., Mori Т., Katafuchi Т., Hori T. Central interferon-alpha inhibits natural killer cytotoxicity through sympathetic innervation// Am. J. Physiol. 1993. V.265. - P. 909-914.

231. Tan D.X., Chen L.D., Poeggeler B. Melatonin: a potent endogenous hydroxyl radical scavenger // Endocrinol. J. 1993. - V.l. - P. 57-60.

232. Tanioka H., Nakamura K., Fujimura S. et al. Facilitatory role of NO in neural norepinephrine release in the rat kidney//Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2002 - V.282. - P. 1436-1442.

233. Taotao W., Chang C., Jingwu H. et al. Nitric oxide induces oxidative stress and apoptosis in neuronal cells// Bioch. Bioph. Acta (BBA) 2000. -V. 1498. - P.72-79.

234. Tayebati S.K., Amenta F. (Neuro)transmitter systems in circulating immune cells: a target of immunopharmacological interventions?/ Curr. Med. Chem. 2008. V.l5. P. 3228-3247.

235. Taylor-Robinson AW. Counter-regulation of T helper 1 cell proliferation by nitric oxide and interleukin-2//Biochem. Biophy. Res. Commun. 1997. V. 233. P. 14-19.

236. Tomasi A. Free Radicals, Nitric Oxide and Inflammation. IOS Press. -2003.-264 p.

237. Thompson L., Dong Y., Evans L. Chronic hypoxia increases inducible NOS-derived nitric oxide in fetal guinea pig hearts// Pediatr. Res. 2009. -V. 65. - P.188-192.

238. Van der Veen R.C., Dieflin T.a., Dixon Gray J., Gilmore W. Macrophagederived nitric oxide inhibits the proliferation of zctivated T helper cells and is induced during antigenic stimulation of resting T cells //Cell Immunol. 2000. V. 199. P. 43-49.

239. Van Uffelen B.E. , De Koster B.M., Van den Broek P.J. et al. Modulation of neutrophil migration by exogenous gaseous nitric oxide// J. Leuk. Biol. -1996. V.60.-P. 94-100.

240. Vazquez-Medina J.P., Zenteno-Savin T, Eisner R. Antioxidant enzymes in ringed seal tissues: potential protection against dive-associated ischemia/reperfusion// Сотр. Biochem. Physiol. Toxicol. Pharmacol. -2006-V.l42.-P. 198-204.

241. Veskler B.A. Progress in immunology research — Nova Publischers. -2005. 260 p.

242. Vredevoe L.L., Moser D.K., Yan X.H., Bonavida B. Natural killer cell anergy to cytokine stimulants in subgroup of patients eith heart failure: relationship to norepinephrine// Neuroimmunomodulation. 1995. - V.2. -P. 16-24.

243. Walmsley S.R., Print C., Farahi N. et al. Hypoxia-induced neutrophilsurvival is mediated by HIF-la dependent NF-кР activity // JEM.-2005,-V.201.- P.105-115.

244. Ward L.E., Hunter L.W., Grabau C.E. et al. Nitric oxide reduces basal efflux of catecholamines from perfused dog adrenal glands// J. Auton. Nerv. Syst. 1996. - V.61. - P.23 5-242.

245. Weinberger В., Laskin D. L., Heck D. E.et al. The Toxicology of Inhaled Nitric Oxide// Toxicological Sciences. 2001. - V.59. - P. 5-16.

246. Wilhelm Filho D., Sell F., Ribeiro L. Comparison between the antioxidant status of terrestrial and diving mammals// Сотр. Biochem. Physiol. A. Mol. Integr. Physiol. 2002. V.133. P.885-992.

247. Wink D.A., Hanbauer I., Krishna M.C. et al. Nitric oxide protects against cellular damage and cetotoxicity from reactive oxygen species// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. - V.90. - P. 9813-9817.

248. Wong D., Pramega R., Wu V. et al. Nitric oxide reduces T-lymphocyte adhesion to human brain microvessel endothelial cells via a cGMP-dependent pathway // Eur. J. Pharmacol. 2005. - V.514. - P. 91-98.

249. Wu D., Cederbaum A. Nitric oxide donors prevent while the nitric oxide synthase inhibitor 1-NAME increases arachidonic acid plus CYP2E1-dependent toxicity// Toxicol, and Appl. Pharmacol. 2006. - V.216. - P. 282-292.

250. Yamamoto R., Wada A., Asada Y. et al. Nitric oxide-dependent and independent norepinephrine release in rat mesenteric arteries// AJP Heart Circ. 1997. - V.272. - P. H207-H210.

251. Yellon D.M., Hausenloy D.J. Myocardial reperfiision injury//New Engl. J. Med. 2007. - V.357. - P.l 121-1135.

252. Yildirim A., Sahin Y.N., Suleyman H. et al. The role of prednisolone and epinephrine on gastric tissue and erythrocyte antioxidant status in adrenalectomized rats IIJ. Physiol. Pharmacol. 2007. V. 58. P. 105-116.

253. Zanchi A., Schaad N.C., Osterheld M.C. et al. Effects of chronic NO synthase inhibition in rats on rennin-angiotensin system and sympathetic nervous system // Am. J. Physiol. 1995. V. 268. P. 2267-2273.

254. Zarember K.A., Malech H.L. HIF-1 a: a master regulator of innate host defenses? // J. Clin. Invest. 2005. - V.l 15. - P. 1702.

255. Zenteno-Savin Т., Clayton-Hernandez E., Eisner R. Antioxidant enzymes in ringed seal tissues: potential protection against dive-associated ischemia/reperfusion// Сотр. Biochem. Physiol. C. Toxicol. Pharmacol. -2002. V.l33. - P.527-536.

256. Zhang Y., Davies L.R., Martin S.M.et al. The nitric oxide donor S-nitroso-N-acetylpenicillamine (SNAP) increases free radical generation anddegrades left ventricular function after myocardial ischemia-reperfusion// Resuscitation. 2003. - P. 345-352.

257. Zinkernagel A.S., Peyssonnaus C., Johnson R.S., Nizet V, Pharmacologic augmentation to hypoxia-inducible factor-1 alpha with mimosine boosts the bactericidal capacity of phagocytes// J. Infect. Dis. 2008. - V.197. -P.214.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.