Особенности современного течения ювенильного идиопатического артрита у детей и подростков (клиника, диагностика, лечение) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Филипенкова, Наталья Александровна

• Филипенкова, Наталья Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Филипенкова, Наталья Александровна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Распространенность, этиология, факторы развития и клиника ювенильного идиопатического артрита.

1.2 Иммунологическая характеристика ЮИА.

1.2.1 Особенности общего иммунного статуса.

1.2.2 Дисбаланс цитокинов при ювенильном идиопатическом артрите.

1.3 Принципы лечения ЮИА на современном этапе.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Материалы исследования.

2.2 Лабораторно-инструментальные методы исследования.

2.3 Иммунологические методы.

2.4 Статистические методы исследования.

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ЮВЕНИЛЬНЫМ ИДИОПАТИЧЕСКИМ АРТРИТОМ.

ГЛАВА 4. СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ЮВЕНИЛЬНЫМ ИДИОПАТИЧЕСКИМ АРТРИТОМ.

4.1 Оценка общего иммунного статуса у детей, больных ЮИА.

4.2 Состояние спектра цитокинов у детей, больных ЮИА.

ГЛАВА 5. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ЛЕЧЕНИЯ ЮВЕНИЛЬНЫХ ИДИОПАТИЧЕСКИХ АРТРИТОВ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности современного течения ювенильного идиопатического артрита у детей и подростков (клиника, диагностика, лечение)»

Актуальность проблемы

Ювенильный идиопатический артрит - наиболее тяжёлая и инвалидизирующая форма хронической патологии у детей и подростков. Ранняя диагностика и лечение идиопатического артрита у детей - одна из наиболее актуальных проблем педиатрии.

В настоящее время в Российской Федерации, как и во всем мире, наблюдается тенденция к неуклонному росту распространенности ревматических болезней как в общей, так и в детской популяции (Баранов A.A., Алексеева Е.И., 2004).

С 1999г. распространенность ревматических болезней у детей на территории России выросла на 30%: от 132,9 на 100 тыс. детей до 18 лет в 1999г. до 170,7 на 100 тыс. - в 2003г. ( Баранов A.A., Алексеева Е.И., 2004).

Одной из особенностей ревматических болезней у детей является раннее развитие инвалидности, степень которой, как и качество жизни ребенка, а также возможность его социальной, психологической и профессиональной адаптации в дальнейшем определяют именно своевременность начала и адекватность проводимого лечения.

Учитывая значимость этой проблемы, Всемирная организация здравоохранения объявила 2000-2010 гг. «Декадой (десятилетием) борьбы с заболеваниями костей и суставов». Инициатором объявления «Десятилетия», кроме ВОЗ, были ООН и более 700 общественных организаций.

Цель «Десятилетия» — изменить сложившуюся ситуацию, привлечь внимание широкой общественности всех стран мира к больным, страдающими ревматическими заболеваниями, и улучшить качество их жизни (Шарапова О.В., Корсунский A.A., 2004г.).

Использование существующих методов лечения ювенильного идиопатического артрита не исключает рецидивов и прогрессирования заболевания и часто не предупреждает инвалидизацию детей. Проведение иммунодиагностики позволяет контролировать иммунный статус больного ребенка, дифференцировать подход к назначению базисных препаратов и их эффективность.

Цель исследования

На основании исследования клинико-иммунологических показателей и цитокинов в сыворотке крови (ФНО-а, интерлейкины 8, 10) разработать дополнительные критерии диагностики и оптимизации лечения детей с различными вариантами ювенильного идиопатического артрита.

Задачи исследования

1. Изучить иммунологические показатели в сопоставлении с клинической картиной ювенильного идиопатического артрита и выделить из них наиболее информативные для определения прогноза течения различных вариантов ювенильного идиопатического артрита.

2. У детей, больных ювенильным идиопатическим артритом, исследовать показатели содержания цитокинов в сыворотке крови на различных этапах формирования ЮИА.

3. На основании клинико-иммунологических и цитокиновых показателей разработать дополнительные критерии диагностики ювенильного идиопатического артрита.

4. На основании анализа клинико-иммунологических и цитокиновых показателей оптимизировать базисную терапию ЮИА.

Впервые на основании клинико-иммунологических и цитокиновых показателей были разработаны дополнительные критерии диагностики ювенильного идиопатического артрита у детей.

Впервые была определена роль провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в формировании клинических и иммунологических проявлений ювенильного идиопатического артрита.

Впервые на основании иммунологического статуса и цитокиновых показателей было оптимизировано назначение базисных препаратов детям, больным ЮИА.

Практическая значимость

Показана необходимость оценки иммунологических и цитокиновых показателей для диагностики ювенильного идиопатического артрита.

На основании динамики иммунологических и цитокиновых показателей было оптимизировано назначение базисной терапии детям, больным ЮИА.

Результаты проведенных исследований используются при диагностике и лечении ювенильного идиопатического артрита в детском отделении Самарского областного клинического кардиологического диспансера и поликлиниках города и области.

Положения, выносимые на защиту:

1. Изменения в иммунологическом статусе в значительной степени определяются и реализуются за счет выраженного дисбаланса между цитокинами провоспалительного (ФНО-а, ИЛ- 8) и противовоспалительного действия (ИЛ-10) у детей, больных ювенильным идиопатичеким артритом.

2. Выбор базисного препарата должен осуществляться с учетом клинико-иммунологического варианта течения ювенильного идиопатического артрита и фазы заболевания.

3. Контроль за эффективностью лечения базисными препаратами должен осуществляться с учетом иммунного статуса и цитокиновых показателей в сыворотке крови детей, больных ювенильным идиопатическим артритом.

Апробация работы

Основные положения доложены и обсуждены на: конференции молодых ученых и специалистов СамГМУ « Аспирантские чтения- 2003», «Аспирантские чтения -2004» (Самара, 2003-04гг.), XI Всероссийском национальном конгрессе « Человек и лекарство» ( Москва, 2004 ), XI1 Всероссийском национальном конгрессе « Человек и лекарство» (Москва, 2005), областных конференциях по детской кардиоревматологии ( Самара, 2003-04 гг.).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста и иллюстрирована 11 таблицами и 16 рисунками. Состоит из введения, обзора литературных источников, методов и материалов исследования, клинической характеристики больных, двух глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список использованных источников включает в себя 146 наименований, из которых 98 отечественных и 48 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Филипенкова, Наталья Александровна

выводы

1. ЮИА характеризует определенная иммунологическая картина: снижение содержания СЭ8+; повышение содержания СЭ4+; соответствующего повышения иммунорегуляторного индекса; увеличение содержания СБ 19+; СЭ95+; НЬА-^Ж. Выраженность этих изменений имеет тесную взаимосвязь с вариантом, степенью тяжести и функционированием цитокиновой сети.

2. В дебюте ЮИА выявлены повышенные концентрации как провоспалительных, так противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови, что говорит о нестабильности иммунного ответа.

3. Определены наиболее эффективные базисные препараты в зависимости от варианта течения ЮИА, с учетом клинико-иммунологических и цитокиновых показателей в сыворотке крови.

4. У детей, больных ювенильным идиопатическим артритом, по нашим данным, препаратом выбора для лечения олигоартикулярного варианта является ауранофин, для полиартикулярного - метотрексат.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для ранней диагностики ЮИА в первичное обследование больных с суставным синдромом необходимо включение иммунологического исследования и определения спектра про- и противовоспалительных цитокинов.

2. Иммунологические показатели и содержание цитокинов в сыворотке крови можно использовать как маркеры прогнозы и исхода заболевания.

3. Результаты сравнительных клинико-иммунологических испытаний базисных препаратов показали, что раннее дифференцированное назначение базисных препаратов является высокоэффективным. При этом при полиартрите РФ-позитивном, РФ-негативном предпочтение отдается метотрексату, при олигоартрите персистирующем и распространяющемся - ауранофину. Применение делагила обосновано при минимальной степени активности персистирующего олигоартрита.

4. В общие рекомендации диспансерного наблюдения за детьми с ЮИА должны быть включены показатели иммунного статуса и содержания цитокинов в сыворотке крови с целью контроля за эффективностью базисной терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Филипенкова, Наталья Александровна, 2005 год

1. Алексеева Е.И. Оценка контролирующего влияние метотрексата на течение ЮРА.// Российский педиатрический журнал. 1999. - №5.

2. Алексеева Е.И. Маркеры неблагоприятного прогноза ревматоидного артрита у детей.// Педиатрия. 1999. - №4. - С.9-14.

3. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е. Принципы патогенетической терапии тяжелых системных вариантов ювенильного ревматоидного артрита.// М.-2002.

4. Алимжанов И.И., Иллек Я.Ю., Саматова Ф.Х., Хамидов И.А. Некоторые иммунологические показатели при разных клинических формах ревматоидного артрита у детей.// Мед. журн. Узбекистана. — 1992. №5. -С.34-36.

5. Аничков Н.М. Учение об апоптозе на современном этапе.// Учен, записки С.-Петерб. Гос. мед. ун-та И.П.Павлова.- 1999.- 6.-№4.- С.31-40.

6. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е., Улыбина О.В. Оценка контролирующего влияния метотрексата на течение ювенильного ревматоидного артрита.// Рос. Педиатр, журнал. 1999. - №5. - С.36-40.

7. Аркин О.Б. Клинико-иммунологические аспекты к прогнозированию ремиссии при ревматоидном артрите.//Иваново. — 1998.- 149С.

8. Атаходжаева З.А. Сравнительная эффективность современных препаратов золота при ревматоидном артрите. // Дисс. канд. мед наук. М. - 1987.

9. Баранова A.A., Алексеева Е.И. Ревматические болезни у детей: проблемы и пути их решения.// Вопросы современной педиатрии. 2004.- Т.З, №1.- С. 711.

10. Баранова A.A., Баженова JI.K. Детская ревматология// Москва. 2003. -335С.

11. Баранова A.A., Алексеева Е.И., Шувалова М.П., Сырцова JI.E. Проблемы ревматических болезней у детей в Российской Федерации.// Российский педиатрический журнал. 2003. - №5. - С. 4-10.

12. Баранова A.A. Особенности диагностики и лечения у детей больных различными вариантами ювенильного идиопатического артрита.// Дисс. канд. мед наук. Самара. - 2004. - 115С.

13. Батько Б.М. Соискателю ученой степени. Практические рекомендации.// М.-НИИЦ ПТ. 2002. - 288С.

14. Беневоленская Л.И., Мякоткин В.А., Алексеева Л.И. Генетическая структура и клинический полиморфизм ревматизма и ревматоидного артрита.// Ревматология.- 1984. №5. - С.47-51.

15. Берестень Т.И. Модифицированный метод лечения больных ревматоидным артритом кризанолом с контролем ауремии.// Дисс. канд. мед наук. М. -1979.

16. Богданова О.М. Изменения уровня ИЛ-lß и ФНО-а при комплексном лечении больных ревматоидным артритом с использованием электромагнитных полей сверхвысоких частот дециметрового диапазона и магнитолазеротерапии.// Дисс. канд. мед наук. — СПб. 2001. - 118С.

17. Болотов A.A. Сравнительная эффективность современных протоколов терапии ревматоидного артрита у детей.// Дисс. канд. мед наук. М. — 2001.-88С.

18. Василевский И.В. Исследование иммуногенетических показателей у детей, больных ЮРА.// Здравоохранение. Минск. - 1998. - №4.

19. Видманова Е.Э., Кельцев В.А., Просвиров Е.Ю., Баранова A.A. Опыт лечения ювенильного идиопатического артрита Сандиммуном Неоралом (Циклоспорин ).// XI Российский национальный конгресс « Человек и лекарство»: тезисы докладов. М., 2004. - С.642-643.

20. Демьянов A.B., Котов А.Ю., Симбирцев A.C. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике.// Цитокины и воспаление. -2003. №3. - С.20-34.

21. Еделев Д.А. Роль ИЛ-4 и ИЛ-10 в регуляции системы гемостаза.// Дисс. канд. мед наук. Чита. - 1999.

22. Жуковская Г.Н. Комбинированная базисная терапия больных ревматоидного артрита.// Дисс. канд. мед наук. М. - 1990.

23. Журавлева Е.В., Кашуба Э.А. Применение метотрексата для лечения больных ревматоидным артритом.// III Российский национальный конгресс « Человек и лекарство»: тезисы докладов. М.- 1995. - С.119.

24. Зборовский А.Б. Лечение ревматоидного артрита солями золота в условиях поликлиники.// Советская медицина. 1990. - №2. - С.71-72.

25. Иванова М.М. Оценка результатов длительного лечения больных ревматоидным артритом солями золота, аминохинолиновыми препаратами и НПВП.// Терапевтический архив. — 1997.- №5.

26. Игнатьева Г.А. Иммунная система и патология.// Патол. физиология и эксперим. терапия. 1997. - №4. - С.26-37.

27. Иллек Я.Ю., Зайцева Г.А., Мошанова Т.И., Перетягина В.Г. Состояние иммунологической реактивности и цитокиновый статус при ювенильном ревматоидном артрите.// Вятский медицинский вестник. 2001. - №1. - С.11-13.

28. Ионов А.Ю. Цитохимические особенности нейтрофилов в крови синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом в динамике лечения.// Дисс. канд. мед наук. Волгоград. - 1990.

29. Клиническая ревматология./ Под ред. В.И. Мазурова.- СПб.- ООО "Издательство Фолиант". 2001. - С.416.

30. Кельцев В.А. Ревматоидный артрит у детей.// Самара. 1991. - 144С.

31. Кельцев В.А., Просвиров Е.Ю., Грязнов М.В. Роль преморбидных факторов в формировании вариантов ЮРА у детей.// II Съезд ревматологов: тезисы докладов. Тула. - 1997. - С.83.

32. Кельцев В.А., Просвиров Е.Ю., Грязнов М.В. Опыт лечения детей, больных ЮРА препаратами золота.// III Российский национальный конгресс

33. Человек и лекарство»: тезисы докладов. М. - 1996. - С. 191.

34. Кельцев В.А., Просвиров Е.Ю. Оценка эффективности и безопасности нимесулида в лечении артритов у детей.// VII Российский национальный конгресс « Человек и лекарство»: тезисы докладов. М. — 2000. - С.243-244.

35. Кельцев В.А., Видманова Е.Э., Сулинова H.A. Проспидин в терапии ювенильного идиопатического артрита.// XI Российский национальный конгресс « Человек и лекарство»: тезисы докладов. М. — 2004. - С.666.

36. Кельцев В.А., Филипенкова H.A., Грязнов М.В. Кальцинова в лечении остеопении у детей младшего возраста, больных ювенильным идиопатическим артритом.// XI Российский национальный конгресс

37. Человек и лекарство»: тезисы докладов. М. - 2004. - С.719.

38. Кельцев В.А., Просвиров Е.Ю., Рязанова В.В.,Баранова А.А, Видманова Е.Э. Морфо-функциональные особенности иммунной системыпри хронических артритах у детей.// Конгресс ревматологов России: тезисы докладов. Саратов. - 2003. - С.330.

39. Кельцева М.В., Просвиров Е.Ю., Кельцев В.А. Клиническая оценка использования нимулида в лечении артритов у подростков.// IX Российский национальный конгресс « Человек и лекарство»: тезисы докладов. М. — 2002. - С.203.

40. Крикунов В.П. Клинические основы изучения эффективности базисных (Д-пеницилламина, кризанола, имурана) и нестероидных препаратов при ревматоидном артрите.// Дисс. д-ра мед наук. М. - 1988. - С. 258-267.

41. Лоуэл Дэниэл 10-летний опыт применения метотрексата.// Детская ревматологи. 1997. - №3. - С.36-41.

42. Марканова A.M. Сравнительная эффективность сульфасалазина и низких доз метотрексатав лечении больных олигоартикулярным вариантом ревматоидного артрита.// Дисс. канд. мед наук. М. - 2001. - 152С.

43. Медведев А.Н., Коршунов, Насонов Е.Л. Клиническая эффективность раздельной и сочетанной терапии ревматоидного артрита метотрексатом и сандиммуном.// VII Российский национальный конгресс « Человек и лекарство»: тезисы докладов. М. 2000. - 246С.

44. Мошанова Т. И. Иммунологические и генетические факторы развития ювенильного ревматоидного артрита.// Дисс. канд. мед наук. 2001. - 120С.

45. Муравьев Ю.В., Насонова В.А., Иванова М.М., Таукумова JI.A. Лечение тауредоном больных ревматоидным артритом.// Терапевтический архив.-№5.- С.16-18.

46. Муратова Н.Г. Влияние иммуномодулирующей терапии иммунофероном на клинико- иммунологические показатели у больных ювенильным ревматоидным артритом.// Дисс. канд. мед наук. 1998. - С135.

47. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней.// М.- 1996. С.345.

48. Насонов Е.Л., Сигидин Я.А. Базисная терапия ревматоидного артрита в ранней стадии.// Терапевтический Архив. 1996. - №5. - С.5-8.

49. Насонов Е.Л., Насонова В.А. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний.//М. 2003.

50. Насонов Е.А. Антималярийные препараты в ревматологии: новые перспективы. // Терапевтический архив. —1996. №1. - С.67-71.

51. Насонов Е.Л. Ингибиторы циклооксиненазы-2: современная концепция.// Терапевтический архив. 1998. - Т.72, №11. - С. 54-58.

52. Насонов Е.Л., Иванова М.М. Антималярийные (аминохинолиновые) препараты: новые фармакологические свойства и перспективы клинического применения.// Клиническая фармакология и терапия. 1998. - Т.7, №3.-С.65-68.

53. Насонов Е.Л., Балабанова P.M. Лечение ревматоидного артрита препаратами золото: пособие для врача.// М.- Медпрактика.- 2002 — 35С.

54. Насонов Е.Л. Нестероидные противоспалительные препараты: проблемы безопасности лечения.// Consilium-medicum. 1999.- Т.1, №5. - С. 207.

55. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противоспалительных препаратов: терапевтические перспективы. // РМЖ. 2002. - Т. 10, №4,- С. - 206-213.

56. Насонова В.А., Сигидин Я.А. Современное лечение ревматоидного артрита препаратами золота.// Клиническая ревматология. 1995. - №3. - С. 35-39.

57. Насонова В.А., Сигидин Я.А. Патогенетическая терапия воспалительного процесса.//Москва. 1985.

58. Насонова В.А., Астапенко М.Г. Клиническая ревматология.// М. 1989.-589С.

59. Николаенко В.Б. Некоторые показатели клеточного иммунитета больных ЮРА.// Лабораторная диагностика. 2000. - №3.

60. Окороков А.Н. Лечение болезней внутренних органов.// М.- Мед. лит.- 2000. -Т.2. С.608.

61. ОсиповаЕ.В. Клинико-имунологическая характеристика ювенильных хронических артритов с вовлечением глаз.// Дисс. канд. мед наук. — СПб. — 1998.- 168С.

62. Плюснина C.B. Клинико-иммунологические особенности и эндокринные нарушения при ювенильном ревматоидном артрите.// Дисс. канд. мед наук.-2000. 132С.

63. Просвиров Е.Ю., Кельцев В.А. Современные подходы к базисной терапии ЮХА.// Актуальные проблемы педиатрии и детской хирургии. Сборник материалов научно-практической конференции. — Самара. СамГМУ.-2000.- С.157-159.

64. Просвиров Е.Ю., Кельцев В.А., Видманова Е.Э. Функциональное состояние иммунной системы у детей, больных артритами.// Объединенный научный журнал. 2001. - №12. - С.32-37.

65. Просвиров Е.Ю., Кельцев В.А., Баранова A.A. Регулярная роль цитокинов в патогенезе хронических артритов у детей.// Научно-практич. конф.ревматологов России «Новое в диагностике и лечении ревматических болезней»: тезисы докладов. 2002. - С.119.

66. Рязанова В.В., Просвиров Е.Ю., Кельцев В.А. Сравнительная эффективность базисных препаратов в лечении ЮРА у детей.// IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тезисы докладов. -М. 2002. - С.387.

67. Русских А.Г. Клинико-иммунологические особенности, функциональное состояние щитовидной железы и иммуногенетические параметры у детей с ревматоидным артритом.// Дисс. канд. мед наук. 1997. - 119С.

68. Рязанова В.В., Просвиров Е.Ю., Кельцев В.А. Коррекция побочных эффектов при лечении метотрексатом ЮРА актиферрин-композитумом.// IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тезисы докладов. М. - 2002. - С.387.

69. Сепиашвили Р. И., Славянская Т.А. Иммуноцитокиновый статус больных ревматоидным артритом.// М. I. Оп. ТттипогеЬаЫШайоп. 1998. - №8. -Р.136.

70. Сигидин Я.А. Лекарственная терапия воспалительного процесса.// Москва.-1988.

71. Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М. Диффузные болезни соединительной ткани.// Москва. 1994. - 545С.

72. Симбирцев А.С. ИЛ-8 и другие хемокины. // Иммунология. 1999. - №4.

73. Слободина Г.А. Сравнительная оценка эффективности при ревматоидном артрите препаратов золота и Д-пеницилламина и их переносимость.// Ревматология. 1989. - №1. - С.8-16.

74. Слободина Г.А. Сравнительная оценка эффективности и переносимости препаратов золота и Д-пеницилламина у больных ревматоидным артритом.// Дисс. канд. мед наук. М.- 1988.

75. Смольникова М.В. Аллельные варианты генов ИЛ-4, ИЛ-10, ТЫБ-а при ВИЧ-инфекции.// Цитокины и воспаление. — 2002. №1.

76. Стефани Д.Ф., Вельтищев Ю.Е. Иммунология и иммунопатология детского возраста.// Москва. 1996. - 384С.

77. Студеникин М.Я., Яковлева A.A. Детская артрология.// Ленинград. 1981 .-432С.

78. Студеникин М.Я., Яковлева A.A. Руководство по детской артрологии.// Ленинград. 1987. - 336С.

79. Таукумова Л.А. Комбинированная базисная терапия тауредоном и плаквенилом при ревматоидном артрите.// Дисс. канд. мед наук. М. - 1997.

80. Таукумова Л.А. Препараты золота в лечении ревматоидного артрита: обзор.// Тер. Архив. 2002. - Т.74, №2. - С.82-87.

81. Таукумова Л.А., Муравьев Ю.В. Комбинированная терапия тауредоном и плаквенилом при ревматоидном артрите.// Клиническая ревматология.-1996.-№3.- С.11-19.

82. Трофимова Т.М., Алекберова З.С., Сперанский А.И. Ревматология// М.-1987.-№1.- С. 13-17.

83. Ушакова С.А. Анализ базисной терапии у детей при ЮРА.// Педиатрия. -2001.-№6.

84. Фрейдлин И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной сети.//Иммунология. 1995.- №6.- С.44-48.

85. Фрейдлин И. С., Назаров П. Г. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазовых белков.// Вестн. РАМН. 1999. - №5. - С. 28-32.

86. Цыбулько C.B., Баранов A.A., Бородин А.Г. Фактор некроза опухоли альфа и поражение почек при ревматоидном артрите.// Тер. Архив. 2001, Т.73, №5. - С. 8-11.

87. Чалый Ю.В. Влияние ФНО-а на синтез ИЛ-8.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1996. - №8.

88. Шакирова М.Р. Оценка эффективности длительного применения нестероидных противовоспалительных препаратов, аминохинолиновыхпроизводных и солей золота при ревматоидном артрите.// Дисс. канд. мед наук. М. - 1996. - 133С.

89. Шарапова О.В., Корсунский А.А. Совершенствование медицинской помощи детям, страдающим ревматическими болезнями.// Российский педиатрический журнал. 2003. - №5. - С. 12-15.

90. Шахбазян И.Е. Ювенильный ревматоидный артрит.// Медицинская газета, 2000.- №50.

91. Шахбазян И.Е. ЮРА: клинико-иммуногенетическая структура.// Российский педиатрический журнал. 1998.- №2.

92. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах: обзор. // Иммунология. 1996. - №6. - С. 10-23.

93. Ярилин А.А. Апоптоз, природа феномена и его роль в целстном организме.// Патол. физиология и эксперим. терапия. — 1998. №2. - С. 3848.

94. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в целостном организме.// Иммунология. 1997. - №5. - С. 7-14.

95. Arvidson N., Gudbjornsson В., Eltman L., Ryden A.C., Totterman Т.Н. Circadian rhythm of serum IL-6 in rheumatoid arthritis. // Ann. Rheum. 1994. -Vol. 53, №8. - P.521-4.

96. Baker D.G., Baumgarter D.F., Dryer J.P. Chlorohine inhibits the production of a mononuclear factor by inhibits of lectin binding. // Arthritis rheum. 1984. -Vol. 27, №8. - P.888-896.

97. Bazzoni F., Beutler B. Tumor necrosis ligand and receptor families. // N. Engl. J Med. 1996. - Vol.334. - P.1717-25.

98. Bernstein H.N. Ocular safety of hydrochloroguine. // Ann. Ophtalmol. 1991. -Vol.23. -P.292-296.

99. Bjelle A., Bjornham A., Larsen A. Chloroguine in long-term treatment of rheumatoid arthritis. // Rheum. 1990. - Vol. 3, №11. - P. 1611-1619.

100. Bürge J.J., Fearon D.R., Auston K.F. Inhibition of the complement by gold sodium thiomalate in vitro. // J. Immunol. 1978. - Vol. 120. - P.1625-1630.

101. Barnes C. Beheet syndrom // Topical Reviews. 1991. - Vol. 18. - P. 1 -6.

102. Carevic O. Effects of D-penicillamine diclophenac sodium and gold thiomalate upon the selective release of lysosomal enzymes from human polymorphonuclear leycocytes to immune complex. // Actions and actions. — 1985.-Vol. 16. P.407-410.

103. Endersen E.A., Endersen G., Husby G. Methotrexate and folates in rheumatoid arthritis. //Tidsskr Nor-Laegeforen. - 1999. - Vol.10. - P. 534-537.

104. Camussi G., Lupia E. The future role of anti-tumor necrosis products in the treatment of rheumatoid arthritis. //Drags. 1998. - Vol.55. - P.613-20.

105. Farar J.J., Benjamin W.K., Hilfiker M.L. The biochemistry, biology and a role of IL-2 in the of induction cytotoxic T-cell and antibody-forming B cell. // Immunol. Rev. 1986. - Vol. 64,№2. - P.129-137.

106. Feldman M., Brennan F., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis. // Annu Rev Immunol. 1996. - Vol.14. - P.397-440.

107. Felson D., Anderson J., Meenan R. The comparative efficacy and toxicity of second-line drugs of rheumatoid arthritis. // Arthritis rheum. 1990. - Vol. 33. -P.1449-1461.

108. Fox P.I., Kang H.I. Mechanism of action of hydroxychloroguine as an antirheumatic drugs. // Arthritis rheum. 1993. - Vol. 23, №1. - P.82-91.

109. Fries J.F., Singh G., Lenert L., Fürst D.E. Aspirin, hydrohychlorohuine and hepatic enzyme abnormalities with methotrexate in rheumatoid arthritis. // Arthritis rheumatoid. 1990. - Vol. 33, №11. - P.1611-1619.

110. Giannini E.H., Barron K. S., Spencer C.H. et al. Auranofin therapy for juvenile rheumatoid arthritis: results of the five-year open label extension trial // J. Rheumatology. 1991. - Vol. 18, №8. - P. 1240-2.

111. Jacobs J. C. Pediatric rheumatology for the practitioners. // N.Y. 1982.-526P.

112. Harris E.D. Rheumatoid arthritis. Pathophysiology and implications for therapy. // New Engl. J Med.- 1990. Vol. 322. - P. 1277-1289.

113. Hoyoux J., Geubelle F. Us arthritis chroniques juveniles. // Rev. Liege. -1984. Vol.39, №4. - P.149-155.

114. Huang J.L. Methotrexate in the treatment of children with chronic arthritis -long- term observations of efficacy and safety. // Br. J. Clin. Pract. 1996. -Vol.50, №6. -P.311-4.

115. Inakura J., Chikanza I., Roux-Lambard P., Dayer J., Panayi G. Dysreyntation of the vivo production of interlekins antagonist patient with rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum. 1995. - Vol. 38, №5. - P.642-8.

116. Inakura J., Chikanza I., Roux-Lambard P., Dayer J., Panayi G. Detective hypothalamic responses to immune in inflammatory stimuli in patient with rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum. 1992. - Vol. 35, №11. - P.1281-1289.

117. Lepore L., Pennesi M., Saletta S. Study of IL-2, IL-6, TNF alpha, IFN gamma and beta in the serum synovial fluid of patients with juvenile chronic arthritis. // Clin. Exp. Reumatol. 1994. - Vol.12, №5.- P.561-5.

118. Lipnick R.N., Stikakis P. P., Klipple G. L., Tsokos G.C. Elevated soluble CD8 antigen and soluble interleukin-2 receptors in the sera of patients with juvenile rheumatoid arthritis. // Clin. Immunol. Immunopatol. 1993. -Vol.68. -№1. - P.64-7.

119. Madson K.L., Moore T. L., Osborn T. G. Cytokine levels in serum and synovial fluid of patients with juvenile rheumatoid arthritis.// J. Rheumatol. -1994. Vol.21. -№12. - P.2359-63.

120. Maksymowych W., Russel A.S. Antimalarials in rheumatology: efficacy and safety. // Semin. Arthritis rheum. 1987. - Vol. 16, №3, - P.206-221.

121. Mange H., Schauenstein K. Cytokines in juvenale rheumatoid arthritis (JRA). // Cytokine. 1998. - Vol.10, №6. - P.471-480.

122. Migachi J., Yoshioka A., Imamura S., Niwa Y. Antioxidant action of antimalarials. //Ann. Rheum. Dis. -1986. Vol. 45. - P.244-248.

123. Miller J. J. Immunologic abnormalities of juvenile arthritis. // Clin. Orthop. -1990. -№259.-P.23-30.

124. Muller K., Herner E. B., Stagg A. Inflammatory cytokines and cytokines antagonists in whole blood cultures of patients with systemic juvenile chronic arthritis. // J. Rheumatol. -1998. Vol.37, №5. - P.562-569.

125. Oen K., Warrington R., Rosenberg A.M., Krzekotowska D. IL-2 production in the autologous mixed lymphocyte reaction of patients with juvenile rheumatoid arthritis. // Clin. Exp. Immunol. 1998. - Vol.74. -№1. - P.87-93.

126. Oen K., Daniel G. Interleukin- 6 and autoantibodies in juvenale rheumatoid artritis. // J. Rheumatol. 1993. - Vol. 20. -№11. - P. 1949-1956.

127. Olsen N.J., Brooks R.H., Furst D.H. Variability of immunology and clinical features in patient with rheumatoid arthritis studied over 24 hours. // J. Rheumatoid. 1993. - Vol. 20. -№6. - P.940-3.

128. Pincus T., Callahan L.F. What is the natural history of rheumatoid arthritis? Current controversies in clinical rheumatology. // Rheumatic 1993. - Vol. 19. -P.123.

129. Prieur A. M., Kaufmann M.T., Dayer J. M. Tumor necrosis factor as a mediator in systemic juvenile rheumatoid arthritis during hemorragic, hepatic and neurologic complications. // Arthr. Rheum. 1989. - Vol. 32. - P. 150.

130. Ran R., Sander O., Musikis P. Treatment of chronic polyarthritis with human recombinant IL-1 receptor antagonist. // J. Rheum. 1998. - Vol. 57. -№5. -P.312-319.

131. Reeback J., Silman A. J. Predictors of outcome at two years in patients with rheumatoid arthritis//J.Roy.Soc.Med. 1984. - V.106. -№12. - P. 1002-1005.

132. Salmeron G., Lipsky P.E. Immunosuppressive potential of antimalarials. // Am. J. Med. -1983. Vol. 75. - P.19-24.

133. Scheinburg M.A., Sautos L.M.B., Finkekstein A.E. The effect of auranofin and sodium aurothiomalate on peripheral blood monocytes. // J. Rheumatol, -1982.-Vol. 9. P.366-369.

134. Sewell, Trentham D. Pathogenesis of rheumatoid arthritis. // Lanset. 1993. -Vol.341.-P.283-6.

135. Szekanecsz Z., Koch A. E., Kunkel S. L., Strieter R. R. Cytokines in rheumatoid arthritis: potential target for pharmacological intervention. // Drugs and Agins. 1998. - Vol. 12. -№5. - P.377-390.

136. Seitz M., Zwicker M., Loetscher P. Effects of methotrexate on differentiation of monocytes and production of cytokine inhibitors by monocytes. // Arthr. Rheum. 1998. - Vol.41. - №11. - P.2032-2038.

137. Wallace C. A., Bleyer W. A., Sherry D.D. Toxicity and serum levels of methotrexate in children with juvenile rheumatoid arthritis. // Arthr. Rheum. -1989. Vol. 32. - №6. - P.677-681.

138. Wollimans R.A., Ansell B.M. Radiological findings in seropositive juvenile chronic arthritis with particular reference to progressive on// Ann. Rheum.Dis. -1985.-P.685- 693.

139. Wood N.C., Symmons J.A., Duff G.W. Serum IL-2 in rheumatoid arthritis; a prognostic indicator of disease activity? // Autoimmun. 1988. - Vol. 64. - P.353-360.