Особенности течения и возможности терапии миелодиспластических синдромов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Ширин, Антон Дмитриевич

• Ширин, Антон Дмитриевич
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ширин, Антон Дмитриевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О

МИЕЛОДИСПЛАС-ТИЧЕСКИХ СИНДРОМАХ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

ГЛАВА II. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА III. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

МДС И ИХ ВАРИАНТОВ.

3.1. Особенности диагностики МДС.

3.2. Клинические проявления.

3.3. Показатели крови.

3.4. Характеристика показателей костного мозга.

3.5. Цитогенетическая характеристика.

3.6. Иммунофенотип и характеристика апоптоза клеток костного мозга.

3.7. Значение признаков МДС в диагностике заболевания.

ГЛАВА ^СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

ПЕРВИЧНЫМИ И ВТОРИЧНЫМИ МДС.

ГЛАВА V. ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ.

5.1 Продолжительность жизни больных МДС.

5.2 Вероятность трансформации МДС в острый лейкоз.

5.3 Обсуждение факторов прогноза.

ГЛАВА VI. РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ МДС

И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности течения и возможности терапии миелодиспластических синдромов»

Согласно современным представлениям, миелодиспластические синдромы (МДС) составляют группу клональных заболеваний кроветворения, характеризующихся дефектом созревания гемопоэтических клеток с их морфологическими и функциональными нарушениями, а также повышенным риском развития острого лейкоза (ОЛ).

Возрастающее внимание к изучению патогенетических факторов МДС и влиянию клинико-лабораторных признаков на прогноз заболевания обусловлено, прежде всего, неудовлетворительными результатами лечения. Вместе с тем, в отечественной литературе имеется ограниченное количество исследований, посвященных проблеме МДС в целом. Несмотря на значительный интерес, проявляемый к изучению МДС зарубежными исследователями, публикаций, посвященных отдельным аспектам данного заболевания: особенностям течения и терапии вторичных МДС, лечению больных с рецидивами МДС, прогностическому значению некоторых морфологических и иммунологических признаков, недостаточно.

МДС были выделены в отдельную группу заболеваний коллективом исследователей из Франции, США и Великобритании 20 лет назад [37]. Создание ФАБ-классификации позволило в значительной степени сузить круг патологических состояний кроветворения, рассматриваемых ранее в рамках дисмиелопоэтических синдромов. К группе «прелейкемий» перестали относить гипопластическую анемию, многие формы анемий, протекающих с увеличением числа сидеробластов (в том числе кольцевых форм), болезнь Дауна, анемию Фанкони, пароксизмальную ночную гемоглобинурию и т.д. Было проведено разграничение между МДС и ОЛ. Одновременно выделение ФАБ-классификацией вариантов МДС явилось основой для создания будущих прогностических систем. МДС как самостоятельная нозологическая форма были включены в Международную классификацию заболеваний только в 1992г. [125].

С момента создания ФАБ-классификации отмечен существенный прогресс в понимании биологии этого заболевания. Были внесены изменения в ФАБ-классификацию [36], появилась новая классификация МДС, предложенная ВОЗ [111], было создано множество прогностических систем. За последние 10 лет основным достижением в области изучения патогенеза этого заболевания стало открытие феномена усиленного апоптоза клеток костного мозга, объясняющего причину неэффективного кроветворения - одну из главных характеристик МДС. В настоящее время исследование причин этого явления стоит в ряду приоритетных направлений экспериментального изучения МДС.

Результатом более ясного представления о биологии МДС явилось широкое применение препаратов, направленных не на уничтожение клеток патологического клона, а на индукцию их дифференцировки. Появилось новое перспективное направление в терапии МДС - подавление усиленного апоптоза гемопоэтических клеток костного мозга. Вместе с тем продолжали развиваться химиотерапевтические методы лечения данного заболевания. С внедрением в клиническую практику таких препаратов как идарубицин, миток-сантрон, флударабин, топотекан удалось значительно увеличить частоту полных ремиссий при лечении больных МДС. Однако продолжительность полных ремиссий и выживаемость больных при использовании современных схем полихимиотерапии (ПХТ) по-прежнему остается короткой. Единственным методом лечения, способным существенно увеличить продолжительность жизни больных МДС, является трансплантация стволовых клеток.

По-прежнему трудноразрешимой проблемой остается терапия больных вторичными МДС. Даже применение аллогенной трансплантации стволовых клеток при вторичных МДС увеличивает выживаемость только у ограниченного числа больных [28, 171, 236].

Таким образом, наряду с поиском новых эффективных видов лечения актуальной проблемой является более точное определение показаний к различным видам терапии в зависимости от клинико-лабораторных характеристик больных МДС.

Целыо работы явилось выявление наиболее характерных диагностических признаков МДС, определение прогностического значения клинико-лабораторных симптомов заболевания, оценка эффективности различных методов терапии больных МДС.

В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:

1. Выявление клинических, цитологических (исследование крови и аспирата костного мозга), гистологических (исследование трепанобиоп-татов костного мозга), цитогенетических и иммунофенотипических признаков МДС на момент установления диагноза и сравнение частоты их встречаемости при разных ФАБ-вариантах, а также при первичных и вторичных МДС.

2. Оценка влияния проанализированных признаков заболевания на продолжительность жизни больных и вероятность трансформации МДС в ОЛ.

3. Оценка прогностического значения различных клинико-лабораторных симптомов МДС, ФАБ-вариантов и факгоров риска, согласно Международной числовой системы прогноза течения МДС (1Р88), при анализе выживаемости и вероятности трансформации МДС в ОЛ в группе больных первичными и вторичными МДС, получавших различные виды терапии.

4. Оценка эффективности различных видов лечения больных МДС (по цитозар-антрациклиновым схемам, малыми дозами цитозара, прочими цитостатическими препаратами, иммуносупрессивными препаратами, ростовыми факторами, антицигокиновой терапии).

Научная новизна

Впервые в отечественной литературе дана всесторонняя клинико-лабораторная члрактеристика больных различными вариантами МДС с учетом морфошпихимических, цитогенетических и иммунофенотипических признаков. Установлены некоторые причины поздней диагностики МДС.

Установлена достоверная обратная связь между интенсивностью апопто-за и числом бластных клеток костного мозга, а также числом лейкоцитов крови.

Описаны больные с «синдромом 5q-» и «синдромом 17р-». Ранее в исследованиях отечественных авторов эти синдромы не описывались.

Детальная сравнительная характеристика больных первичными и вторичными МДС выявила связь между выживаемостью больных и лечением, проводимым по поводу предшествующих онкологических заболеваний. Подобных сведений в доступной литературе мы не обнаружили.

Установлена связь клинических, цитогенетических, морфологических и иммунологических признаков МДС с прогнозом выживаемости и вероятности трансформации заболевания в острый лейкоз. Ряд клинических и морфологических прогностически значимых признаков не был ранее описан.

Подтверждено прогностическое значение факторов риска, выделяемых IPSS, в группе больных с первичным и вторичным характером заболевания, а также при использовании различных химиотерапевтических методов лечения, включая программы лечения OMJ1.

Впервые проведен сравнительный анализ результатов различных видов лечения больных МДС. Оценена эффективность таких методов лечения, как антицитокиновая терапия и терапия ростовыми факторами. Терапия антителами к фактору некроза опухоли-а (TNF-а Abs), как разновидность антици-токиновой терапии, в лечении МДС ранее не использовалась. Анализ результатов лечения показал возможность достижения полной ремиссии у больных вторичными МДС только при лечении по цитозар-антрациклиновым программам. Выявлено отсутствие достоверных различий в общей выживаемости больных при терапии малыми дозами цитозара и по программам лечения OMJI. В исследовании была продемонстрирована возможность получения эффекта лечения у больных МДС и OJI, трансформировавшимся из МДС, только при использовании стандартных общепринятых программ терапии.

Сравнительный анализ собственных результатов оценки прогноза и лечения МДС с многочисленными литературными данными позволил сделать вывод о необходимости более дифференцированного подхода к терапии МДС.

Научно-практическая значимость

Результаты настоящего исследования способствуют более глубокому пониманию патогенеза МДС: исследование цитогенетических особенностей данного заболевания позволяем объяснить механизмы развития некоторых проявлений дизгранулопоэза; данные об увеличении интенсивности апоптоза клеток костного мозга при МДС подтверждают его роль в формировании неэффективного гемопоэза при МДС.

Выявленный комплекс диагностических критериев, характерных для МДС в целом, его ФАБ-вариантов, а также для первичных и вторичных МДС, может использоваться как для ранней диагностики МДС, так и для дифференциальной диагностики заболевания.

Обнаружение ранее не описанных прогностических факторов, достоверно влияющих на продолжительность жизни больных МДС и определяющих вероятность трансформации МДС в ОЛ, может быть использовано для более дифференцированного выбора терапии больных МДС. Анализ результатов лечения позволил внести уточнения в современные рекомендации по лечению МДС.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Ширин, Антон Дмитриевич

выводы

1. Выявлено два новых прогностически неблагоприятных морфологических признака, предвещающих короткую продолжительность жизни больных МДС: микро/нормоцитарный характер анемии и увеличение числа пельге-роидных форм нейтрофилов свыше 50%.

2. Подтверждено прогностическое значение ФАБ-вариантов МДС и факторов риска, согласно Международной числовой системе прогноза МДС (IPSS), в группе больных первичными и вторичными МДС, получавших различные виды терапии.

3. Дополнительно к факторам прогноза, учитываемым IPSS, выявлено отрицательное влияние на выживаемость наличия бластных клеток и/или нор-моцитов в крови и бластных клеток в трепанобиоптате костного мозга.

4. Установлены дополнительные к IPSS факторы риска трансформации МДС в ОЛ: наличие бластных ¡слеток в крови и трепанобиоптате костного мозга, гиперклеточпый кост ный мозг, гиперплазия 1ранулоцитарного ростка.

5. Определены характерные признаки вторичных МДС: большая частота геморрагического синдрома, гипоклеточного костного мозга, обнаружения гипогранулярных форм нейтрофилов, а также моносомии 7 хромосомы и сочетания моносомии 5 и 7 хромосом.

6. Подтверждена более короткая продолжительность жизни при вторичных МДС по сравнению с первичными. Отрицательными прогностическими факторами в отношении выживаемости при вторичных МДС являются: предшествующее лечение ингибиторами топоизомеразы II, наличие в крови миелоцитов и метамиелоцитов.

7. Наибольшая частота полных ремиссий достигается при терапии по цито-зар-антрациклиновым программам лечения ОМЛ. Данный вид лечения яв-тяется единственным (из оцененных) методом терапии, позволяющим получить полные ремиссии у больных вторичными МДС. Общая выживаемость и длительность полных ремиссий у больных при лечении по щггозар-антрациклиновым схемам и малыми дозами цитозара существенно не различаются.

8. Лечение ростовыми факторами и циклоспорином позволяет получить максимальное число частичных ремиссий. Продолжительность ремиссий при лечении ростовыми факторами определяется длительностью соответствующей терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ширин, Антон Дмитриевич, 2002 год

1. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д., Андреева Н.Е. и др. // Руководство по гематологии. Под ред. А.И. Воробьева. М.: Медицина.- 1985. -448С.

2. Завадепко М.А. Прогностические факторы при первичном миелодиспла-стичестическом синдроме. Автореф. дисс. канд. мед. наук. М.-1995.-27С.

3. Масчан A.A., Богачева Н.Ю., Юрлова М.И., Румянцев А.Г. Применение циклоспорина А при приобретенных аггластических анемиях у детей. // Клин, фармакология и терапия.- 1995,- № 4.- С.21 -23.

4. Паровичникова E.H., Савченко В.Г, Кохно A.B., Михайлова Е.А. Лечение больных с различными вариантами миелодисплазий. // Материалы IV ежегодной Российской онкологической конференции. 21-23 ноября 2000г.-С.61-62.

5. Ряузова Л.10., Соловей Д.Я., Яворковский Л.И. и др. Диагностика, течение и исходы миелодисплазий. // Гемагол. и трансфузиол.- 1988,- №8. С. 19-23.

6. Савва H.H., Клецкий С.К., Федорова Л.Ю. и др. Миелодиспластический синдром: роль цигоморфологического исследования в постановке диагноза. // Гематол. и трансфузиол.- 2001.- Т.46,- №1С. 39-43.

7. Савченко В.Г., Паровичникова E.H., Михайлова Е.А. и др. Миелодиспластический синдром: некоторые вопросы патогенеза и лечения. // Тер. архив. 1996,-№ 7.-С. 31-37.

8. Цветаева Н.В., Заваденко М.А., Попов В.Ю. и др. Прогностические критерии при первичном миелодиспласгическом синдроме. // Тер. Архив.-1996,-№7.-С. 37-42.

9. Яворковский Л.И., Ряузова Л.Ю., Соловей Д.Я., Яворковский Л.Л. Мие-лодиспластический синдром: Первичная миелопоэтическая дисплазия.// Рига: Зинатие.- 1992.-I68C.

10. Aguayo A., Kantarjian II., Manshouri Т., et al. Angiogenesis in acute and chronic leukemias and myelodysplastic syndromes. // Blood.- 2000.- Vol. 96.-P. 2240-2245.

11. Albitar M. Beran M., O'Brien S. et al. Differences between refractory anemia with excess blasts in transformation and acute myeloid leukemia. // Blood.-2000,- Vol. 96.- P. 372-374.

12. Anastasi J., Feng J., Lc Beau M.M., et al. Cytogenetic clonality in myelodysplastic syndromes studied with fluorescent in situ hybridization: lineage, response to growth factor therapy, and clone expansion. // Blood. 1993. - Vol. 81.- P. 1580-1585.

13. Anderson J.E., Appelbaum F.R., Fisher L.D., et al. // J. Clin. Invest. 1980. -Vol. 66. - P.43-49.

14. Ascensao J.L., Kay N.E., Wright J.J., et al. Lymphoblastic transformation of myelodysplasia syndrome. // Am. J. Hematology. 1986. - Vol. 22.- P. 431434.

15. Aul C., Gattermann N., Germing U., et al. Myelodysplasie syndromes. The epidemiological and etiological aspects.// Dtsch. Med. Wochenschr. -1992.-Bd.l 17.-S. 1223-1231.

16. Aul C., Gattermann N., Ileyll A., et al. Primary myelodysplastic syndrome: analisis of prognostic factors in 235 patients and proposals for improved scoring system.// Leukemia.-1992.- Vol.6. P.52-59.

17. Aul C., Germing U., Gattcrmann N. Increasing incidcnce of MDS: real or fictitious?// Leuk. Res.-1997.- Vol.21.- Suppl. 1, P.S3.

18. Aul C., Runde V., Germing U., et al. Remission rate, survival and prognostic factors in 94 patients with advanced MDS treated with intensive chemotherapy.// Ann. Hematol.- 1995.- Vol. 70.- Suppl. II, Abstr.138.

19. Aul C., Runde V., Gattcrmann N. All-trans retinoic acid in patients with myelodysplastic syndromes: results of a pilot study. // Blood.- 1993.- Vol. 82. -P.2967-2974.

20. Aul C., Shneider W. Myelodysplastic syndromes. Prognostic factor analysis of 221 untreated patients.// Blood.- 1988.- Vol. 57.- P. 234.

21. Aul C., Schneider W. The role of low-dose cytosine arabinoside and aggressive chemotherapy in advanced myelodysplastic syndromes. // Cancer.- 1989.-Vol.64.- P.1812-1818.

22. Aul C., A. Niederste-Hollenberg A., Hildebrandt B., et al. Therapy-related MDS: epidemiology and prognosis in a consecutive series of 102 patients. // Leuk. Res.- 1999. Vol. 23. - Suppl. 1, - P.S33.

23. Bagby G.C. The preleukemic syndrome (Hematopoietic dysplasia). // Blood Rev.- 1988.- Vol. 2.- P. 15-20.-22530. Bagby G.C. The preleukemic syndrome (Hematopoietic dysplasia) // Blood Rev.- 1988. Vol.2. - P.194-205.

24. Bagby G.C., Gabourel J.D. Glucocorticoid therapy in preleukemic syndrome. // Ann. intern. Med.- 1980. Vol. 92. - P. 55-58.

25. Bartl R., Frisch B., Baumgart R. Morphologic classificátion of the myelodys-plastic syndromes (MDS): combined utilisation of bone marrow aspirates and trephine biopsies. // Leuk. Research.- 1992. Vol.16,- No.l. -P.15-33.

26. Bauduer F., Ducout L., Capdupuy C., ct al. Epidemiology of myelodysplastic syndromes in a French general hospital. //Leuk. Research. 1997. - Vol. 21.-SuppS.l.- P. S5.

27. Bendix-llansen K., Helleberg-Rasmussen 1. Evaluation of neutrophil alkaline phosphatase (NAP) activity: untreated myeloid leukemia, lymphoid leukemia and normal humans. // Scand. J. Haematol. 1985.- Vol.34.- P.264-269.

28. Bennet J.M. Classification of the myelodysplastic syndromes. // Clin. Haematol.- 1986.-Vol.15,- N. 4. P.909-923.

29. Bcnnet J., Catovsky D., Daiel M., et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. //Br. J. Haematol.- 1982,- Vol. 51, N. 2.- P. 189199.

30. Bcnnet J.M., Kouides P.A. Diagnosis and management of myelodysplastic syndromes. Lectures. // XIII Meeting of the international society of haematol-ogy. Orhon N. Ulutin (ed.), Istanbul, Turkiye. 1995. - P. 86-98.

31. Beran M. Results of combination therapy with high-dose cytosine arabinoside (ara-C) in previously untreated patients with high-risk myelodysplastic syndrome (MDS) and chronic myelomonocytic leukemia (CMML).// Blood.-1997.- Vol. 90.- Suppl.,- P.283a

32. Bersnstein S.H., Brunetto V.L., Davey F.R., et al. Intensive chemotherapy for patients with myelodysplastic syndromes (MDS). //Blood. 1993.- Vol. 82 Suppl. 1, - N .10.- P.487a.

33. Bonfichi M., Astori C., Alessandrino E.P., et al. Growth factor in the therapy of myelodysplasia biological aspects. //New insights in hematology. Third spring meeting. Venice, Zitelle. 1996. P.54-55.

34. Boogaerts M.A. Intensified cytotoxic treatment and stem cell transplantation for myelodysplasia. // In: Educational Program Book ISH-EHA Combined Haematology Congress. Eds. Willemze R., McArthur J.R., Kansu E. Amsterdam.- 1998.-P. 89-92.

35. Bouscary D., De Vos J., Guesnu M., et al. Fas/Apo-1 (CD95) expression and apoptosis in the patients with myelodysplastic syndromes. // Leukemia. -1997.- Vol.11.- P. 839-845.

36. Bouscary D., Preudhomme C., Ribrag V., et al. Prognostic value of c-mpl expression in myelodysplastic syndromes. //Leukemia. 1995. - Vol.9.- P. 783788.

37. Bowen D.T., Gelly K., Hepburn M., et al. Low response rate to a continuous schedule of amifostine for low risk myelodysplastic patients. // In: TSH-EHA Combined Haematology Congress. Abstract Book. 1998. - P. 1379.

38. Cheson B.D. The myelodysplastic syndromes: current approaches to therapy. //Ann. Int. Med.- 1990. Vol. 112. - P. 932-941.

39. Cheson B.D. Therapy of the myelodysplastic syndromes. In Educational programme of the 26th congress of the International Society of Haematology, Singapore.- 1996.- P.86-92.

40. Cheson B.D. Bennett J.M., Kantarjan H. et al. Report of an international working group to standardize response criteria for myeodysplastic syndromes.// Blood.- 2000.-Vol. 96.- P.3671-3674.

41. Cines D.B., Cassileth P.A., Kiss J.E., et al. Danazol therapy in myelodysplasia.// Ann. Intern. Med.-1985. Vol.103.- P.58-60.

42. Clare D.M, ' nert I.A. Apoptosis is a common histopathological finding in myelod\< The correlate of ineffective hematopoiesis. // Leuk. Lymphoma. IWo Vol.2.-P. 415.

43. Clark .¡idle S., Broady-Robinson L., et al. A direct in vivo evidence of spontaneous signal antonymy found characteristically in myelodysplastic syndromes. // Blood. 1995. - Vol. 86.- Suppl. 1,- № 10.- P. 271a.

44. Cohen D.J., Loertscher R., Rubin M.F., et al. Cyclosporins. a new immunosu-pressive agent for organ transplantation. // Ann. Intern. Med.- 1984. Vol. 101.-P.667-682.

45. Dar S., Mundle S., Reza S et al. Genesis of cytopenias may be cytokine-induced excessive intramedullary apoptosis of hemopoietic cells only in a subset of patients with myelodysplastic syndrome. // Blood. 1998. - \ul. 92.-Suppl. 1,- P. 418a.

46. De Witte T. Autologous BMT for patients with myelodysplastic syndromes or acute myeloid leukemia following MDS. A report from the chronic and acute leukemia working party of the EBMT. // Experim. Hematol. -1995. Vol.23.-P. 904.

47. De Witte T., Muus P., De pauw B., et al. Intensive chemotherapy for patients with myelodysplastic syndromes and acute myelogenous leukemia younger than 65 years. // Bone Marrow Transpl.- 1989.- Vol. 4.- P. 33-35.

48. De Castro C.M., Gockerman J.P, Moore J.O., et al. Preliminary results of a phase II study of Amifostine for patients with myelodysplastic syndrome. // Blood. 1997. - Vol. 90.- Suppl. 1, - P. 286b.

49. Economopoulos T., Stathakis N., Foudoulakis A., et al. Myelodysplastic syndromes: Analysis of 131 cases to the FAB classification. // Eur. J. Haematol. -1987.- Vol.38. P.338-344.

50. Elias L., Hoffman R., Boswell S., et al. A trial of recombinant a2 interferon in the myelodysplastic syndromes: Clinical results. // Leukemia. 1987. - Vol. 1.-P. 105-110.

51. Estey E., Beran M. Application of the international prognostic scoring system (IPSS) to patients with secondary myelodysplastic syndromes. // Leuk. Res.-1999. Vol.23.- Suppl. 1, - P. S34.

52. Estey E., Kantaijian H., Beran M., et al. Use of all-trans retinoic acid in non-APL AML, RAEB or RAEB-t. //Ann. Hematol. 1997.- Vol. 74.- Suppl. 1, -Abstr.13.

53. Farrow A., Jacobs A., West R.R. Myelodysplasia, chemical exposure and other environmental factors. //Leukemia. 1989. - Vol.3.- P. 33.

54. Fenaux P. Molecular biology and apoptosis in myelodysplastic syndromes. // in: Educational Program Book 1SH-EHA Combined Hacmatology Congress. Eds. Willemze R., McArthur J.R., Kansu E. Amsterdam.- 1998. P. 81-84.

55. Fenaux P., Lai J.L., Preudhomme C. Secondary myelodysplastic syndromes. // Leuk. Res. 1999. - Vol. 23.- Suppl. 1,- P. S33.

56. Fenaux P., Morel P., Lai J.L. Cytogenetics of myelodysplastic syndromes. //Seminars in Hematology. 1996.- Vol.33.- P. 127-138.

57. Fonatsch C., Gudat H., Lengfelder E., et al. Correlation of cytogenetic findings with clinical features in 18 patients with inv(3)(q21;q26) or t(3;3)(q21;q26). //Leukemia. 1904.- Vol. 8.- P.I318 - 1326.

58. Forman S.G. Therapeutic option in myelodysplasia // In Education program book. ISH 2000. 28th world congress, Toronto, Canada. -2000. P.31-35.

59. Frish B., Bartl R. Bone marrow histology in myelodysplastic syndromes.// Scand. J. Haematol.- 1986.- Vol. 36.- Suppl. 45, P.21-37.

60. Fugazza G., Bruzzone R., Dejana A.M., et al. Cytogenetic clonality in chronic myelomonocytic leukemia studied with fluorescent in situ hybridization. // Leukemia. 1995.- Vol. 9.- P.109-114.

61. Gallon D.A.G. The myelodysplastic syndromes. // Scand. J. Haematol.- 1986.-Suppl. 45, P. 11-20.

62. Ganser A. Therapeutic drug interactions in the antideath program. // In: Educational Program Book 1SH-EHA Combined Haematology Congress. Eds. Wil-lemze R., McArthur J.R., Kansu E. Amsterdam.- 1998.- P. 85-89.

63. Ganser A., Hoelzer D. Clinical use of hematopoietic growth factors on the myelodysplastic syndromes. //Semin. Hcmatol. 1966. - Vol. 33. - P. 186-195.

64. Ganser A., Seipelt G., Verbeek W., et al. Effect of combination therapy with all-trans-retinoic acid and recombinant human granulocyte colony-stimulating factor in patients with myelodysplastic syndromes. //Leukemia. 1994. - Vol. 8. - P. 369-375.

65. Garcia S., Sanz M., Amigo V., et al. Prognostic factors in chronic myelodysplastic syndromes: a multivariate analysis in 107 eases. // Am. J. Haematol. -1988.-Vol.27.- P. 163-168.

66. Gattermann N., Aul C., Schneider W. Two types of acquired idiopathic sideroblastic anaemia (A1SA). // Br. J. Haemat. 1990. - Vol. 74.- P. 45-52.

67. Georgii A., Choritz, II., Mashek H. Histopatology of myelodysplastic syndromes with regard to histologic variants and outcome in adults. // Int. J. Ped. Hematol. Oncol. Vol. 4,-№3.- P.209-219.

68. Gerhartz H., Marcus R., Delmer A., et al. Randomized phase II study with GM-CSF and low-dose ARA-C in patients with "high risk" myelodysplastic syndromes. //Leuk. Research. -1991.- Vol.15.- Supp.l,- P. 14.

69. Gerhartz H.H., Zwierzina H., Walther J., et al. Interleukin-3 (1L-3) plus low-dose Ara-C can inducc "true" complete responses in myelodysplastic syndromes (MDS). //Blood. 1994. - Vol. 84.- Suppl. 1,- P.316a.

70. Gisslinger H., Chott A., Linkecsh W., et al. Long-term alpha-interferon therapy in myelodysplastic syndromes. //Leukemia 1990.- Vol. 4.- P. 91-94.

71. Goasguen J.E., Mielot F., Buisine J., et al. Prognostic factors in myelodysplastic syndromes.// Int. J. of Ped. Hematol. Oncol.- 1997.- Vol. 4.- P. 203-208.

72. Gordon M.S., Nemunaitis J., Hoffman R. et al. Phase I trail of recombinant human interlcukin-6 in patients with myelodysplastic syndromes and thrombocytopenia. //Blood.- 1995.- Vol.85.- P. 3066-3076.

73. Goyal R., Qawi H., Ali Si., et al. Biologic characteristics of patients with hy-pocellular myelodysplastic syndromes. // Blood.- 1998.-Vol. 92, Suppl. 1, P.629a

74. Grcenberg P.L. Treatment of myelodysplastic syndromes. //Blood Reviews.-1991.- Vol.5.- P. 42-50.

75. Greenberg P., Cox C., LeBeau M.M., et al. International Scoring System for the evaluating prognosis in the myelodysplastic syndromes. // Blood.- 1997,-Vol. 89.- P. 2079-2088

76. Hamblin T. Clinical features of MDS. //Leuk. Res.- 1992.- Vol.16.- P. 89-93.

77. Hamblin T. The treatment of acute myeloid leukemia preceded by the myelo-dysplastic syndrome. //Leuk. Res. -1992.- Vol. 16.- P.101-108.

78. Hamblin T.J. Immunological abnormalities in myelodysplastic syndromes. // Sem. Hematol.- 1996.- Vol. 33.- P. 150-162.

79. Hasle H., Jacobsen B.B., Myelodysplastic syndromes in childhood: A population based study of nine cases . // Br. J. Haematol. 1992. - Vol.81. - P. 495498.

80. Hast R., Bernell P. Minimal diagnostic criteria for the myelodysplastic syndrome in clinical practice. //Leuk. Res. -1992. Vol.16. - P. 8-9.114. lleim S. Cytogenetic findings in primary and secondary MDS. // Leuk. Res.-1992.-Vol. 16.- P. 43-46.

81. Hellstrom-Lindbcrg E. Efficacy of erythropoietin in the myelodysplastic syndromes: a meta-analysis of 205 patients from 17 studies. // Br. J. Haematol. -1995.-Vol. 89.- P. 67-71.

82. Hirst W.I.R., Mufti G.J. Clinical Annotation. Management of myelodysplastic syndromes.// Br. J. Haematol.- 1993.- Vol. 84.- P. 191-196.

83. Ho P.J., Gibson J., Vicent P., et al. The myelodysplastic syndromes: diagnostic criteria and laboratory evaluation. // Pathology.- 1993.-Vol.25.-P.297-304.

84. Hoelzer D. Treatment of MDS and secondary AML with an idarubicin-containing regimen.// Trends in onco-hematology.- 1996.- Vol. 4.- P. 15.

85. Hoelzer D., Hofmann W. K., Seipelt G., et al. Treatment of low-risk MDS: combination of hematopoietic growth factors and biological response modifiers. //Leuk. Res.- 1997.- Vol. 21.- Suppl. 1P. S39.

86. Hofmann W.K. Ottmann O.G., Ganser A. and Healzer D. Myelodysplastic syndromes: clinical features. // Semin. Hematol. 1996. - Vol. 33.- P. 177 185.

87. Holcombe R.F. Mini-dose interferon alfa-2a in the treatment of myelody splasia.// Leukemia.- 1993.- Vol. 7.- P. 192-195.

88. International statistical classification of disease and related health problems. Health Organization. Geneva; 1992, 82 P.

89. International System for Human Cytogenetic Nomenclature (1995). Ed. Mitel-man F., Memphis, Tennessee, USA, Oct. 9-13, -1994. -456 P.

90. Jacobs A. Human preleukemia: do wc have a model? // Blood Rev.- 1987.-Vol. 55.- P. 105-109.

91. Jacobs R., Corablett M., Vardiman J., et al.// Blood.- 1986.- Vol.97.- P. 256278.

92. Jonasova A., Neuwirtova R., Cermak J., et a!. Promising Cyclosporin A therapy for myelodysplastic syndrome. // Leuk. Res.- 1997.- Vol.21.- Suppl. 1, -P.S42.

93. Kantarjian H.M. Novel strategies in myelodysplastic syndrome. Program and abstract book. New therapeutic approaches to the treatment of MDS.- 2000.- P. 6-9.

94. Kantarjian U.M., Keating M.J., Walters R.S., et al. Therapy-related leukemia and myelodysplastic syndrome: clinical, cytogenetic, and prognostic features. // J. Clin. Oncol.- 1986.- Vol. 4.- P. 1748-1757.

95. Kanter L., Hellstrom-Lindberg E., Kock Y., et al. Erythropoietic effectiveness and apoptosis in patients with myelodysplastic syndromes (MDS) treated with G-CSF and EPO. //Blood.- 1995.- Vol. 86.- Suppl. 1,- P 338a.

96. Keating M.J., O'Brien S., Estcy E., ct al. Fludarabine in hematologic malignan-cies.//New insights in hematology. Third spring meeting. Venice, Zitelle. 1996.- P.63.

97. Kempin S., Sirott M., Cccchi G., et al. Phase II Study of Amifostine for the Treatment of the Myelodysplastic Syndrome (MDS). // ASCO, Thirty-fourth Annual Meeting. Los Angeles, California, May 16-19, -1998.- Abstr. 108 .

98. Knapp R.H., Devald G.W., Pierre R.V. Cytogenetic studies in 174 consecutive patients with preleukemic or myelodysplastic syndromes. // Mayo Clin. Proc.-1985.- Vol.60.- p.507-516.

99. Koeffler H. Ph. Myelodysplastic syndromes. // Semin. Hematol. 1986.- Vol. 23, -№4.- P.284-295.

100. Kohno T., Amenomori T., Atogami S., et al. Progression from myelodysplastic syndrome to acute lymphoblastic leukemia with Philadelphia chromosome and pl90 bcr-abl transcription.// Brit. J. Hematol.- 1996.- Vol.93.- P. 389.

101. Lawrence H.J., Broudy V.C., Magenis R.E., et al. Cytogenetic evidence for involvement of B lymphocytes in acquired idiopathic sideroblastic anemias. // Blood.- 1987.- Vol.70.- P. 1003.

102. Lepelley P., Grardel N., Iaru T., et al. Expression of FAS/APO-1/CD95 antigen and its function in myelodysplastic syndromes. //Lcuk. Res.- 1997.- Vol. 21, Suppl 1,- P.S26.

103. Lepelley P., Soenen V., Preudhomme C., et al. Bcl-2 expression in myelodysplastic syndromes and its correlation with hematological features, p53 mutations and prognosis. //Leukemia.- 1995.- Vol.9.- P. 726-730.

104. List A., Capizzi R., Heaton R. Promotion of multilincage hematopoiesis in patients with myelodysplastic syndrome: A phase \l\\ clinical trial with ami-fostine. //Leuk. Res.- 1997.- Vol. 21.- Suppl. 1,-P. S47.

105. List A.F., Garewal M.S., Sandberg A.A. The myelodysplastic syndromes: Biology and implications for treatment.// J. Clin. Oncol.- 1990.- Vol. 8.- P. 14241441.

106. Lorand-Metze ., Meira D.G., Lima C.S.P., et al. Criteria for the differential diagnosis between aplastic anemia and hypocellular myelodysplasia. // Lcuk. Res.- 1997.- Vol. 21.- Suppl. 1, -P.S9.

107. Maiolo A.T., Cortelazzi A., Calori R., el al. Recombinant gamma-interferon as the first line therapy for high risk myelodysplastic syndromes. //Leukemia. -1990.- Vol.4.- P.480-485.

108. Mangi M.H., Salisbury J.R., Mufti G.J. Abnormal localization of immature precursors (ALIP) in the bone marrow of myelodysplastic syndromes: Current state of knowledge and future directions. // Leuk. Res.- 1991.- Vol.15.- P.627-639.

109. Mehta A.B., Kumaran T.O., March G.W., McCarthy D. Treatment of myelodysplastic syndrome with alfacalcidol. //Lancet.- 1984.- Vol.11.- P.761.

110. Mertelsmann R., Tzvi Thaler II., To L., ct al. Morphological classification, response to therapy, and survival in 263 adult patients with acute nonlympho-blastic leukemia. // Blood.- 1980.-Vol. 56.-P. 773-781.

111. Min Y.H., Lee S., Lee J.W., et al. Expression of Fas antogen in acute myeloid leukemia is associated with therapeutic response to chemotherapy. // Br. J. Haematol. 1996.- Vol. 93.- P.928-930.

112. Mittelman M. Karcher D.S., Kammerman L.A., Lessin L.S. High la (HLA-DR) and low CD1 lb (Mol) expression may predict early conversion to leukemia in myelodysplastic syndromes. //Am. J. Hematol.- 1993.- Vol.43.- P. 165-171.

113. Morosetti R., Koefiler P. Differentiation therapy in myelodysplastic syndromes. // Seminars in Hematology.-1996.- Vol.33.- P.236-245.

114. Motomura S., Kanamori H., Matura A., et al. The effect of 1- hydroxyvitamin D3 for prolongation of leukemic transformation-free survival in myelodysplastic syndromes. //Am. J. Hematol.-1991.- Vol.38.- P.67-68.

115. Mufti G.J., Stevens J.R., Oscier D.G., et al. Myelodysplastic syndromes: a scoring system with prognostic significance. //Br. J. Haematol.- 1985.- Vol. 59.- P. 425-433.

116. Mundle S., Iftikhar A., Khan Z., et al. Novel double-labeling technique combining bromodeoxyuridine (BrdU) and in situ end labeling (1SEL) to detect birth/death rates in hematological malignancies. //Blood.- 1993.- Vol.82.-Suppl. 1,-P. 487a.

117. Nagahata T. Anticancer cffcct of of a new Cytarabine ocfosfatc derivative 4-Amino-l-b-D-Arabinofuranosyl-2 (III) -Pyrimidinone 5'-(Sodium Octadecyl Phosphate) Monohydrate (YNK01). // Jpn . J. Cancer Chemotherapy.- 1990.-Vol.17, parti.-P. 1437-1445.

118. Nand S., Stock W. Treatment of primary myelodysplastic syndromes. Lessons from adult patient population. //Int. J. Ped. Hematol.- 1997.- Vol.4.- P.239-253.

119. Noesslinger T., Pfeilstoecker M., Tuechler H., et al. Dysplastic vs. proliferative CMML retrospective analysis of 92 patients from a single institution. // Blood.- 1998.- Vol. 92.- Suppl. 1,- P. 628a.

120. Osier D.J. Myelodysplastic syndromes. In Haematological problems in the elderly. Ed. Hamblin T.J. Balliere's. Clin. Haematol.- 1987.-Vol. 1.- P.389-426.

121. Park.D.J., Koeffler H.P. Therapy-related myelodysplastic syndromes. // Semin. Hematol. 1996.- Vol. 33,- №3.- P.256-273.

122. Parker J.E., Cullis J., Mijovic A., et al. Idarubicin, fludarabine, cytarabine and G-CSF (FLAG-IDA) for the treatment of high risk MDS or AML. //Leuk. Res.- 1997.- Vol. 21.- Suppl. 1,-P. S45.

123. Parovitchnikova E., Savchenko V., Mikhailova E., et al. Cyclosporin A may be effective in different forms of myelodysplastic syndromes. // Blood- 1998.-Vol.92.- Suppl. 1.- P.633a.

124. Payne C.M., Greenberg B.R., Cromey D., Woo L. Morphological evidence of an altered bone marrow microenvironmental in patients with acute nonlym-phoblastic leukemia and myelodysplastic disorders. Exp. Hematol.- 1987.- Vol. 15.- P. 143-153.

125. Pedersen- Bjergaard J. Radiotherapy- and chemotherapy-induced myelodysplasia and acute myeloid leukemia. A review. //Leuk. Res.- 1992- Vol. 16.- P. 6165.

126. Poynton CH, Fegan C, Al-Sabah AL Aberrant surface phenotype in MDS confers a poor prognosis with more rapid development of AML. //Blood.- 1994.-Vol. 84.- Suppl. 1,- P. 316a.

127. Prchal J.T., Throckmorton D.W, Carrol A.J., et al. A common progenitor for human myeloid and lymphoid cells. // Nature.- 1978.- Vol.274.-P. 590.

128. Pui C.II., Behm F.G., Raimondy S.C. et al. Secondary acutc myeloid leukemia in children treated for acute lympoid leukemia.// N. Engl. J. Med.- 1989.-Vol.321.- P. 136-142.

129. Raza A., Gezcr S., Gregory S. ct al. Apoptosis in bone marrow biopsy samples involving stromal and hematopoietic cells in 50 patients with myelodysplastic syndromes. //Blood.- 1995.- Vol.86.- P.268-276.

130. Raza A., Mundle S., Iftikhar A., et al. In situ end labeling (ISEL) demonstrates that as many as > 75% cells in myelodysplastic syndromes are apoptotic. //Blood.- 1993.- Vol. 82.- Suppl. 1,- P.374.

131. Raza A., Gregory S., Mundle S., et al. Increased apoptosis as the significant cause of ineffective hcmatopoiesis in myelodysplastic syndromes (MDS). //Blood.- 1994.- Vol.84.- Suppl. 1,- P.636.

132. Riccardi A., Giordano M., Girino M., et al. Refractory cytopenias: clinical course according to bone marrow cytology and cellularity.// Blut.- 1987.- Vol. 54.-P. 153-163.

133. Richard C., Mazo E., Cuadrado M.A. et al. Treatment of myelodysplastic syndrome with 1,25-dihydroxyvitamin D3. // Am. J. Hcmatol.- 1986.- Vol. 23.- P. 175-178.

134. Rios A., Canizo M.C., Sanz M.A., et al. Bone marrow biopsy in myelodysplastic syndromes: morphological characteristics and contribution to the study of prognostic factors. //Br. J. Haematol.- 1990.- Vol. 75. P. 26-33.

135. Rosati S., Anastasi J., Vardiman J. Recurring diagnostic problems in the pathology of the myelodysplastic syndromes. // Semin. Hematol.- 1996.- Vol.33.-P.l 11-126.

136. Rosati S., Mick R., Xu F., et al. Refractory cytopcnia with multilineage dysplasia: further characterization of an 'unclassifiable' myelodysplastic syndrome. Leukemia.- 1996.- Vol.10.- P. 15-21.

137. Rugo PL, Damon L., Ries C., Linker C. Treatment of myelodysplastic syndromes (MDS) vith subcutaneous 5-azacytidine (Aza C). //Blood.- 1994.- Vol. 84.- Suppl. 1, P.317a.

138. Sanz G.F., Sanz A.M. Prognostic factors in myelodysplastic syndromes. //Leuk. Res.- 1992. Vol. 16. - P. 77-86.

139. Savchenko V.G., Mïhailova E.A., Parovitchnikova E.N. //Ann. Hematol.-1995.- Vol. 70.- Suppl. 11,- Abstr. 139.

140. Schmalze F., Mufti G.F. (eds). Myelodysplasie Syndromes. Springer-Verlag,1992.- 336p.

141. Schwarzinger t., Stain C., Bcttclheim P., et al. Gamma-interferon in myelodys-plastic syndromes: A pilot study. //Oncology.- 1990.- Vol. 47.- P. 322-326.

142. Seo I.S., Li C.Y., Yam L.T. Myelodysplasie syndrome: diagnostic implications of cytochemical and immunocytochemical studies. // Mayo. Clin. Proc.1993.- Vol.68.- P. 47-53.

143. Shannon K.M. Loss of the normal NF1 allele from the bone marrow in children with type 1 neurofibromatoses and malignant myeloid disorders. // New Engl. J. Med.- 1994.- Vol.330.- P. 587.

144. Shetty V., Gregory S., Gczcr S., et al. Effect of pentoxifilline and Ciprofloxacine (cipro) on the level of tumor necrosis factor alfa (TNF-a) in myelodys-plastic syndromes (MDS).//Blood.- 1995.-Vol. 86.-Suppl. 1,- P.801.

145. Shetty V., Mundlc S., Alvi S., ct al. Role of the microenvironment and macrophages in understanding the dynamics of myclodysplastic syndromes (MDS). Blood.- 1994.-Vol.84.- Suppl.l,- P.314a

146. Sierra J., Carreras E., Rosman C., et al. Bone marrow transplantation for myelodysplasia: the IBMTR data. //Leuk. Res.- 1997.- Vol. 21.- Suppl. 1, -P. S51.

147. Soenen V., Preudhomme C., Roumier C., et al. 17p deletion in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. Analysis of breakpoints and deleted segments by fluorescence in situ. // Blood.- 1998.- Vol.91,- №3.- P.1008-1015.

148. Souza J.M., Fernandez T.S., Azambuja D., Abdellay E.S.F.W. Haematologic, histologic, cytogenetic analysis of 42 patients with primary myelodysplastic syndromes (MDS). //Int. J. Hematol.- 1996.- Vol. 64.- Suppl. 1, -P.S72.

149. Stark A.N., Scott C.S., Bhatt B., et al. Myelodysplastic syndrome coexisting with acute lymphoblastic leukaemia. // J. Clin. Pathol.- 1986.- Vol.39.- P.728-730.

150. Sullivan S.A., Marsdcn K.A., Lowenthal R.M., et al. Circulations CD34+ cells: an adverse prognostic factor in the myelodysplastic syndromes. //Am. J. Hematol.- 1992.- Vol. 39.- P. 96-101.

151. Tcnnant G.B. Truran L.N. Burnett A.K. Normal haematopoietic progenitors grow better on stromal layers from normal, rather than myelodysplastic, marrow. //Br. J. Haematol.- 1996.- Vol.43.- Suppl. 1,- P.l.

152. Third MIC Cooperative Study Group (1987): Recommendations for a morphologic, immunologic, and cytogenetic (MIC) working classification of the primary and therapy-related myelodysplastic disorders. //Cancer Genet. Cyto-genet.-1988.- Vol. 12.- P. 1-10.

153. Tricot G.J. Prognostic factors in the myelodysplastic syndromes. //Leuk. Res.-1992.- Vol. 16.- P. 109-115.

154. Tricot G.J. Complications and treatment of the myelodysplastic syndromes. //Leuk. Res.- 1992.- Vol. 16.-P. 117-121.

155. Tunccr M.A., Pagliuca A., Hicsonmez G., et al. Primary myelodysplastic syndrome in children: the clinical experience in 33 cases. //Br. J. Haematol.-1992.-Vol. 82.- P. 347-353.

156. Ueda T. Successful treatment of myelodysplastic syndrome with 1-b-D-arabinofuranosylcytosine 5-stearylphosphate. //Leuk. Res.- 1990.- Vol. 14.- P. 1067-1068.

157. Vallespi T., Imbert M., Mecucci C., et al. Diagnosis, classification and cytige-netics of myelodysplastic syndromes. // Hematologica. 1998.- Vol. 83.- P. 258275.

158. Vasilica M., Coriu D., Gociu M., et al. The evaluation of low-dose cytarabine in the treatment of myelodysplastic syndromes. //Leuk. Res.- 1997.- Vol. 21.-Suppl. 1,-P. S48.

159. Verhoef G.E.G., Boogaerts M.A. rhEPO in the treatment of the myelodysplastic syndromes. //In rhErythropoietin in cancer supportive treatment. J.F. Smyth, M.A. Boogaerts, B.R.-M. Ehmer(eds.). Marcel Dekker, Inc. New York- 1996.-P. 175-189.

160. Verhoef G., Boogaerts M. The role of growth factors in myelodysplastic syndrome (MDS): biological and clinical factors. //Ann. Hematol.- 1997.- Vol. 74.- Suppl. 1, Abstr.2.

161. Voglova J., Chrobak L., Kerekes Z., et al. 6-Merkaptopurin in the treatment of CMML.// Leuk. Res.- 1991,- Vol. 15,- Supp.l,- P.32.

162. Wattel E., Fenaux P. Chemotherapy of adult chronic myelomonocytic leukemia (CMML). //Leuk. Res.- 1997,- Vol. 21.- Suppl. 1,- S.46.

163. Wattel E., Solary E., Caillot D., et al. Autologous bone marrow (ABMT) or peripheral blood stem cell (ABSCT) transplantation after intensive chemotherapy in myelodysplastic syndromes (MDS). //Leuk. Res.- 1997.- Vol. 21.-Suppl. 1, -P.S52.

164. White N.J., Nacheva E., Asimakopoulos F.A., et al. Deletion of chromosome 20q in myelodysplasia can occur in a multipotent precursor of both myeloid cells and B cells. //Blood.- 1994,- Vol. 83.- P.2809-2cT 6.

165. Wijermans P.W. Verhoef G. Lubbert M., et al. Low dose 5-Aza-'2-deoxycytidine in elderly patients with high risk MDS. Leuk. Res. 1997 Vol.21.- Suppl. 1,-P.S46.

166. Widell S, Hellstrom-Lindberg E., Kock Y., et al. Peripheral blood neutrophil morphology reflects bone marrow dysplasia in myelodysplastic syndromes. // Am. J. Hematol.- 1995,- Vol.49.- P10

167. Wisch J.S., Griffin J.D., Kufe D.W., Response of preleukemic syndromes to continuous infusion of low-dose cytarabine. //New Engl. J. Med.- 1983.- Vol. 309,-P. 1599-1602.

168. Wish J.B. Immunologic effects of cyclosporine. //Transplant. Proc.- 1986.-Vol. 18,-Suppl. 2, P.15-18.

169. Wu H., Kitamura FC., Xi Y.R., et al. Cytogenetic analysis of bone marrow from patients with primary myelodysplastic syndrome. //J. Int. Med. Res.- 1992.-Vol. 20.- P. 254-266.

170. Yakoub-Agha I., de La Salmoniere P., Sutton L., et al. Bone marrow transplantation for secondary myelodysplastic syndrome (sMDS) and acute leukemia (sAL). // Leuk. Res.- 1999.- Vol. 23.- Suppl. 1,- abstr. 215

171. Yoshida Y. Treatment of myelodysplastic syndromes: An updated Japanese experience. //Semin. Hematol.- 1996.- Vol. 33.- P. 246-255.

172. Zagonel V., Lo Re G., Marotta G., et al. 5-aza-'2-deoxycytidine (Decitabine) induces trilineage response in unfavorable myelodysplastic syndromes. // Leuk.- 1993.-Vol.7.- P. 30-35.

173. Zanger, Dorsey H.N. Fever a manifestation of preleukemia.// JAMA.- 1976.-Vol. 236.-P. 1266-1268.