Особенности течения родов на фоне эпидуральной анальгезии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Денисова Юлия Вадимовна

• Денисова Юлия Вадимовна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Денисова Юлия Вадимовна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ВЛИЯНИЕ ЭПИДУРАЛЬНОЙ АНАЛЬГЕЗИИ НА ТЕЧЕНИЕ РОДОВ И ТИП РОДОРАЗРЕШЕНИЯ (обзор литературы)

1.1 Особенности течения родов на фоне эпидуральной анальгезии

1.2 Повышение температуры тела рожениц на фоне эпидуральной анальгезии: предполагаемые патофизиологические механизмы, факторы риска и возможные осложнения

1.3 Контраргументы бактериальной природы повышения температуры рожениц, обезболенных эпидуральной анальгезией

1.4 Значение асептического воспаления в нарушении температурного гомеостаза, ассоциированного с эпидуральной анальгезией

1.5 Роль провоспалительных пирогенных цитокинов в регуляции течения беременности и родов

1.6 Молекулярные механизмы, лежащие в основе повышения температуры тела при эпидуральном обезболивании родового акта

1.7 Влияние повышенного уровня ГЬ-6 в материнской крови на головной мозг плода и возможные отдаленные последствия поражения последнего

1.8 Пути профилактики ассоциированных с эпидуральной анальгезией

нарушений температурного гомеостаза

Глава 2. МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика пациентов, включенных в исследование

2.2. Статистическая обработка данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности течения родов на фоне эпидуральной анальгезии»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

На сегодняшний день эпидуральная анальгезия (ЭА) рекомендована Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и служит «золотым стандартом» обезболивания родового акта, при этом доля родов с использованием данного вида нейроаксиальной анальгезии варьирует от 10% в развивающихся странах до 64% в странах с высоким уровнем дохода [1].

В действующих клинических рекомендациях по нейроаксиальным методам обезболивания родов от 2018 г. отмечено, что проведение ЭА не влияет на частоту оперативного родоразрешения и перинатальных осложнений у матери и плода и возможна без учета степени раскрытия шейки матки [2], однако, стоит отметить, что характер влияния последней на течение родов и перинатальные исходы до сих пор остается предметом дискуссии. Так, согласно данным многофакторного анализа ретроспективных данных 2 726 родов 1 и 2а групп по классификации Робсона, нейроаксиальная анальгезия явилась независимым фактором риска абдоминального родоразрешения (р < 0,0001) [3].

Связь проведения ЭА с развитием лихорадки в родах была впервые отмечена еще в конце XX века. Согласно результатам проведенных зарубежных исследований, частота повышения температуры (Т) тела до 38°C и более при данном методе обезболивания родов в среднем составляет 15 -25% [4]. Выявление данной взаимосвязи привело к появлению в иностранной медицинской литературе самостоятельного термина «epidural-related maternal fever» (ERMF).

К настоящему моменту наиболее вероятным патофизиологическим механизмом повышения Т в родах на фоне ЭА видится потенцирование асептического воспаления ввиду того, что в недавних исследованиях у рожениц на фоне ЭА отмечалось более выраженное повышение сывороточных уровней IL-6, при этом бактериальная природа хориоамнионита подтверждалась менее, чем в 5% случаев регистрации Т тела рожениц 37,5°С и выше [5].

Отмечено, что развитие у роженицы лихорадки сопровождается снижением порога гипоксического повреждения головного мозга плода [6], что может приводить к развитию психоневрологических нарушений у детей в отдаленном периоде.

Таким образом, данные ретроспективного и проспективного когортных исследований, проведенных в рамках данной диссертационной работы, направлены на дальнейшее изучение патофизиологических механизмов повышения Т тела рожениц на фоне ЭА, связи проведения ЭА и ассоциированного с ней нарушения температурного гомеостаза с течением родов и типом родоразрешения, предрасполагающих к повышению Т тела рожениц до субфебрильных и фебрильных значений факторов с целью оптимизации тактики ведения родов (в первую очередь, своевременности обезболивания), снижения частоты неблагоприятных перинатальных исходов и неонатальных осложнений.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оптимизировать тактику ведения родов на фоне эпидуральной анальгезии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести ретроспективный анализ историй родов с целью выявления особенностей течения родов на фоне эпидуральной анальгезии.

2. Выявить корреляционную зависимость повышения температуры тела в родах с проведением эпидуральной анальгезии.

3. Оценить влияние эпидурального обезболивания на развитие дистресса плода и частоту оперативного родоразрешения.

4. На основании проспективного анализа уточнить значение воспалительного ответа и инфекционного фактора в качестве ведущих патофизиологических механизмов повышения температуры тела рожениц на фоне эпидуральной анальгезии.

5. Оценить влияние состояния родовых путей и особенностей течения родов на повышение температуры тела рожениц на фоне эпидуральной

анальгезии. Построить математическую модель прогнозирования риска достижения субфебрильных и фебрильных значений температуры тела при данном методе обезболивания родового акта.

6. Предложить оптимальные условия проведения эпидуральной анальгезии в родах с целью минимизации риска возможных осложнений.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В соответствии с результатами анализа современных литературных данных, посвященных исследуемой проблеме, сформулирован наиболее вероятный патофизиологический механизм развития повышения Т тела на фоне ЭА. В ходе ретроспективного анализа подтверждена достоверная связь проведения ЭА с повышением Т тела рожениц до субфебрильных и фебрильных значений, частоты осложненного течения родов и оперативного родоразрешения, а также выявлены предрасполагающие к подобному нарушению температурного гомеостаза факторы. На основании регрессионных коэффициентов риска разработана модель расчета прогноза повышения Т тела в родах, ассоциированного с проведением ЭА. При анализе результатов проспективного когортного исследования более подробно изучена роль асептического воспаления в генезе исследуемого осложнения, осуществлен дальнейший поиск факторов, способствующих превышению Т тела рожениц нормативных показателей при эпидуральном обезболивании. На основании выявленных в ходе ретроспективного и проспективного исследований взаимосвязей предложены меры, направленные на профилактику ассоциированных с ЭА нарушений температурного гомеостаза, которые позволят оптимизировать тактику ведения родов и снизить к минимуму риски их осложненного течения, оперативного родоразрешения и неонатальных осложнений в когорте пациенток, роды которых ведутся на фоне ЭА.

СТЕПЕНЬ РАЗРАБОТАННОСТИ ПРОБЛЕМЫ

В действующих клинических рекомендациях по нейроаксиальным методам обезболивания родов от 2018 г. отмечено, что «степень открытия шейки матки на

момент выполнения нейроаксиальных методов анальгезии не влияет на частоту кесарева сечения (КС) и других осложнений со стороны матери и плода», при этом ЭА может быть выполнена без учета степени раскрытия шейки матки (уровень доказательности А-1) [2, 6, 7]. Однако, в зарубежной литературе появляется все больше данных о повышенном риске оперативного родоразрешения при ведении родов на фоне ЭА и отдаленных психоневрологических последствий у детей в случае повышения Т тела матери в родах до субфебрильных и фебрильных показателей, достоверно чаще встречающегося при данном методе анальгезии. В клинических рекомендациях «Роды одноплодные, самопроизвольное родоразрешение в затылочном предлежании (нормальные роды)» от 2021 г. в разделе, посвященному нейроаксиальному обезболиванию упоминается лишь о возможном влиянии последнего на длительность второго периода родов («Нейроаксиальные методы обезболивания родов могут сопровождаться удлинением второго периода родов...»), при этом рекомендации о степени раскрытия маточного зева на момент проведения анальгезии отсутствуют [8].

Важно отметить, что патофизиологические механизмы и факторы риска подобного нарушения температурного гомеостаза, ассоциированного с ЭА, до конца не определены.

Учитывая наличие противоречий по приведенным вопросам, отсутствие клинических рекомендаций с критериями диагностики и системой мер профилактики повышения Т тела в родах на фоне постоянного введения местного анестетика в эпидуральное пространство, служащего «золотым стандартом» обезболивания родового акта на территории Российской Федерации, необходимо продолжить исследования в данной области.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Результаты работы позволили систематизировать имеющиеся данные о повышении Т в родах, ассоциированном с ЭА, определить роль асептического воспаления в подобном нарушении температурного гомеостаза с представлением

патофизиологического механизма последнего. На основании применения современных методов математического анализа выявлены предрасполагающие факторы к превышению Т тела рожениц, обезболенных ЭА, нормативных показателей, учет которых позволил предложить ряд мер, направленных на профилактику изучаемого осложнения, что может найти отражение в клинических рекомендациях по нейроаксиальным методам обезболивания нового пересмотра. Разработанная на основании регрессионных коэффициентов риска повышения Т тела рожениц, обезболенных ЭА, до 37,5°С и выше прогностическая модель может быть использована в клинической практике врача-акушера-гинеколога при ведении родов с целью прогнозирования и сведения к минимуму частоты возможных осложнений.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

Автором самостоятельно разработаны дизайн и программа ретроспективного и проспективного исследований, выполнено более 70% диагностических манипуляций, включая динамическую термометрию и забор крови на анализ сывороточных уровней ГЬ-6. Автор выполнил статистический анализ работы, описал полученные результаты, сформулировал выводы, практические рекомендации и основные положения, выносимые на защиту.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Роды на фоне эпидурального обезболивания имеют ряд особенностей, в частности, достоверно чаще сопровождаются повышением температуры тела рожениц до субфебрильных и фебрильных значений.

2. Основным патофизиологическим механизмом повышения температуры тела в родах на фоне эпидуральной анальгезии служит потенцируемое введением анестетика асептическое воспаление, сопровождающееся усиленным синтезом пирогенных цитокинов.

3. Продолжительность первого периода родов, длительность безводного промежутка, время воздействия анестетика, количество влагалищных исследований предрасполагают к повышению температуры тела рожениц, обезболенных методом эпидуральной анальгезии, до субфебрильных и фебрильных значений.

4. Отказ от раннего обезболивания в латентной фазе родов в отсутствие показаний к эпидуральной анальгезии позволит снизить к минимуму риски патологического течения родов и оперативного родоразрешения в когорте пациенток, роды которых ведутся на фоне эпидурального обезболивания.

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и результаты исследований представлены и доложены на XIII Конференции молодых ученых с международным участием «Трансляционная медицина: возможное и реальное» (Москва, 2022), XIV Научно-практической конференции молодых ученых-медиков с международным участием «Безопасность медицинской помощи» (Москва, 2023), конференции молодых ученых «Акушерство и гинекология: от прецизионной диагностики до дифференцированного выбора стратегии лечения» (Москва, 2023), ХХПП Всероссийском научно-образовательном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2023).

Апробация диссертации состоялась на научной конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (12.11.2024 г.).

СООТВЕТСТВИЕ ДИССЕРТАЦИИ ПАСПОРТУ НАУЧНОЙ СПЕЦИАЛЬНОСТИ

Диссертационная работа соответствует Паспорту научной специальности:

- формуле специальности 3.1.4. Акушерство и гинекология;

- п. 4 направлений исследований, охватывающему проблемы разработки и усовершенствования методов диагностики, лечения и профилактики осложненного течения беременности и родов, гинекологических заболеваний.

ПУБЛИКАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 3 - в научных рецензируемых изданиях, включенных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки РФ в список изданий, рекомендуемых для опубликования основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата наук, в том числе 3 работы - в научных изданиях, отнесенных к категориям К1 и К2 из Перечня рецензируемых научных изданий, и 1 в международной базе данных Scopus.

ГЛАВА 1. ВЛИЯНИЕ ЭПИДУРАЛЬНОЙ АНАЛЬГЕЗИИ НА ТЕЧЕНИЕ РОДОВ И ТИП РОДОРАЗРЕШЕНИЯ (обзор литературы)

1.1 Особенности течения родов на фоне эпидуральной анальгезии

Согласно современным представлениям, болевая реакция в родах -многомерный процесс, состоящий из висцерального и соматического компонентов [7]. В основе висцерального компонента родовой боли лежат нейрофизиологические процессы, обусловленные сократительной деятельностью матки и раскрытием цервикального канала. Так, с каждым маточным сокращением давление передается на нижний маточный сегмент и шейку матки, вызывая их растяжение и расширение, что приводит к активации баро- и механорецепторов. С конца первого периода родов к висцеральному компоненту боли присоединяется соматический, обусловленный раздражением окончаний афферентных нервов, иннервирующих влагалищную часть шейки матки, влагалище и промежность, в результате натяжения и растяжения связок матки и листков брюшины, давления на костные структуры, связки таза, растяжения, ишемии и травмы тазового дна, влагалища и промежности.

К настоящему времени существует широкий спектр фармакологических и нефармакологических методов купирования родовой боли, однако нейроаксиальное обезболивание родов признано наиболее гибким, эффективным и наименее угнетающим центральную нервную систему плода и новорожденного, при этом из разнообразия последних предпочтительнее использовать именно ЭА, которая обладает целым рядом преимуществ: способствует устранению дискоординации родовой деятельности и избыточной гипервентиляции матери, снижению уровня катехоламинов в материнской крови, предотвращению нарушения фетоплацентарного кровотока и транспорта кислорода при сокращениях матки, снижению артериального давления (АД) и объема кровопотери, а также травмы родовых путей, устранению депрессивного влияния опиатов на новорожденного, что обеспечивает наиболее адекватное

обезболивание при сохраненном сознании с высокой степенью удовлетворенности роженицы.

Несмотря на все положительные эффекты ЭА, она не лишена способности вызывать нежелательные лекарственные реакции, которые могут осложнять течение родов и определять тип родоразрешения. Так, результаты упомянутого выше многофакторного анализа ретроспективных данных 2 726 родов 1 и 2а групп по классификации Робсона, показали, что ЭА служит независимым фактором риска абдоминального родоразрешения (р < 0,0001) [3]. Повышению риска оперативного родоразрешения [9, 10], а также удлинению второго периода родов и повышению частоты стимуляции родовой деятельности посредством инфузии окситоцина [11] способствует вызываемое введением эпидурального анестетика снижение секреции окситоцина, простагландина Е2 или ß-эндорфинов [12].

Согласно результатам крупного мета-анализа, проведенного L. Jones, M. Othman, T. Dowswell и соавт. в 2012 г. и включившего 38 исследований, ЭА родового акта была ассоциирована с повышенным риском применения в родах инструментальных пособий (относительный риск (ОР): 1,42, 95% доверительный интервал (ДИ): 1,28-1,57, 23 исследования, 7935 женщин), возникновения у матери гипотензии (ОР: 18,23, 95% ДИ: 5,09-65,35, 8 исследований, 2789 женщин), моторной блокады (ОР: 31,67, 95% ДИ: 4,33 -231,51, 3 исследования, 322 женщины), лихорадки (ОР: 3,34, 95% ДИ: 2,63- 4,23, 6 исследований, 2741 женщина), задержки мочи (ОР: 17,05, 95% ДИ: 4,82-60,39, 3 исследования, 283 женщины), дистресса плода, диагностированного при оперативном родоразрешении путем КС (ОР: 1,43, 95% ДИ: 1,03-1,97, 11 исследований, 4816 женщин), оставаясь, при этом, наиболее эффективным методом купирования боли при родах (медиана -3,36, 95% ДИ: -5,41 - (-1,31), 3 исследования, 1166 женщин) [9]. Из положительных эффектов также отмечалось снижение риска ацидоза у новорожденных (ОР: 0,80, 95% ДИ: 0,68-0,94, 7 исследований, 3643 женщины) и необходимости введения им налоксона (ОР: 0,15, 95% ДИ: 0,10- 0,23, 10 исследований, 2645 женщин). Эти данные не противоречат результатам мета-

анализа, проведенного M. Anim-Somuah, R. Smyth, A. Cyna и соавт. в 2018 г. [10]. Частота оперативного родоразрешения у рожениц, обезболенных ЭА, и в группе контроля статистически значимо не отличались.

Попытку найти связь госпитализации в латентной и активной фазах родов с типом родоразрешения предприняли ученые из Италии, проанализировав данные 5 629 электронных медицинских карт [13], из которых критериям включения в группу родильниц с низким риском осложненного течения родов и перинатальных осложнений (срочные самопроизвольные роды одним плодом в головном предлежании у матери в возрасте 18-45 лет), поступивших в родильное отделение в латентной фазе родов, вошло 684 пациентки (47,3%), поступивших в активной фазе - 762 (52,7%). Хотя прямой корреляции между фазой родов при поступлении и способом родоразрешения выявлено не было (р=0,06), а ранняя госпитализация не была напрямую ассоциирована с увеличением частоты операций КС (р=0,0006), было подтверждено косвенное влияние госпитализации рожениц в латентной фазе на необходимость применения оперативных пособий, опосредованное статистически значимым увеличением частоты интранатальных вмешательств, таких как амниотомия, проведение ЭА, родостимуляция окситоцином (p <0,0001).

Несмотря на большое количество проведенных исследований и мета-анализов, данные о влиянии ЭА на продолжительность родов и тип родоразрешения остаются весьма противоречивыми. Единственной подтвержденной особенностью течения родов на фоне данного вида анальгезии служит повышение Т тела роженицы до субфебрильных и фебрильных значений, встречающееся в среднем у каждой 5-ой пациентки [4].

1.2 Повышение температуры тела рожениц на фоне эпидуральной анальгезии: предполагаемые патофизиологические механизмы, факторы

риска и возможные осложнения

Более 20 лет назад было замечено, что при проведении ЭА Т тела матери спустя 6 часов повышается на 1С° после введения анестетика с дальнейшим проградиентным ростом на 1С° каждые 7 ч [14]. H. Yin и R. Hu в ходе когортного исследования, проведенного в 2019 г., отметили, что при общей продолжительности родов менее 6 ч проведение ЭА не сопровождалось их удлинением [15]. Согласно более точным данным обсервационного исследования от 2021 г., включившего 159 рожениц, 383 минуты 6,4 ч) от начала введения эпидурального анестетика являются точкой отсчета начала лихорадки при данном виде обезболивания родов с чувствительностью и специфичностью данного показателя 78,6% и 57,3% соответственно [16]. J. Chai, L. Jia и H. Cao в ходе крупного ретроспективного когортного исследования, включившего данные электронных медицинских карт 36 562 рожениц, из которых 18 952 (51,8 %) проводилась ЭА в госпитале материнства и детства (International Peace Maternityand Child Health Hospital, Шанхай, Китай) в период с 2012 по 2017 гг., подтвердили, что ЭА служит независимым фактором развития лихорадки в родах с ОР последней 4,55 (95 % ДИ: 4,16 - 4,98; р < 0,001) [17].

Согласно классификации МКБ-10, повышение Т тела роженицы до 37,5 °С и выше может быть закодировано как «гипертермия во время родов» (O75.2), в то время как в иностранной литературе не так давно появился самостоятельный термин «epidural-related maternal fever» (ERMF), при дословном переводе означающий «лихорадка, ассоциированная с ЭА». Поскольку в основе повышения Т тела при проведении ЭА лежит как повышенный синтез и высвобождение пирогенных веществ (IL-6, IL-8 и др., см. ниже), так и перегревание на фоне предельного напряжения механизмов тепловыделения в результате длительного психоэмоционального стресса, в отношении исследуемого состояния применимы оба термина: и «гипертермия», и «лихорадка».

По данным ряда авторов лихорадка на фоне ЭА развивается в среднем в 2030% случаев [4, 16, 18], при этом у рожениц, которым ЭА не проводилась, Т тела повышается вторично на фоне инфекционного процесса, в то время как при регистрации нарушения температурного гомеостаза на фоне ЭА с повышение Т тела до субфебрильных и фебрильных показателей в более, чем 75% случаев инфекционный агент не определяется [19].

Отсутствие подобной температурной реакции при проведении ЭА у небеременных объясняется подавлением ее развития под действием одновременно применяемых ингаляционных анестетиков и опиоидов [14].

К настоящему времени существует 3 теории повышения Т тела в родах на фоне ЭА:

1. Увеличение продолжительности родов на фоне ЭА ассоциировано с повышенным риском инфицирования и развитием хориоамнионита, одним из клинических проявлений которого является повышение Т [20]. В последнее время данная теория утрачивает свою актуальность. Появляется все больше исследований, подтверждающих неинфекционную природу хориоамнионита. Наиболее вероятно, что хориоамнионит развивается вторично на фоне асептического воспаления, о котором будет сказано ниже.

2. ЭА модулирует терморегуляцию: подавляется гипервентиляция, блокируются симпатические пути, контролирующие потоотделение и активную вазодилатацию периферических сосудов, опосредованную холинергическими влияниями [21], помимо этого, потенцируется периферическая вазоконстрикция в рамках барорецепторного рефлекса, развивающегося в ответ на снижение АД на фоне анестезии. Опытным путем было показано: при нормотермии и в условиях холодового стресса теплоотдача регулируется исключительно норадренергическими влияниями, приводящими к активной вазоконстрикции, в то время как в условиях теплового стресса, сопутствующего процессам развития родовой деятельности и родов, теплоотдача опосредована холинергическими влияниями, приводящими к активной вазодилатации, что может объяснять повышение Т тела у рожениц на фоне блокады данного механизма. Все

перечисленные звенья модуляции терморегуляции на фоне ЭА могут вносить определенный вклад в нарушение у рожениц температурного гомеостаза, однако они навряд ли могут претендовать на роль центрального патофизиологического механизма, объясняющего проградиентное повышение Т тела в родах, прямо пропорциональное длительности ЭА, и никак не могут служить объяснением развития у плода повреждения головного мозга на фоне снижения порога его гипоксического повреждения, о котором все чаще заявляют исследователи.

3. Теория неинфекционного воспалительного ответа: лихорадка на фоне ЭА ассоциирована с асептическим воспалением, вызываемым воздействием эндогенных провоспалительных пирогенных цитокинов, инициируемым или потенцируемым проведением ЭА. Доказательная база данной гипотезы за последние годы заметно расширилась.

1.3 Контраргументы бактериальной природы повышения температуры рожениц, обезболенных эпидуральной анальгезией

В подтверждение неинфекционной природы лихорадки приводится тот факт, что все попытки высеять или идентифицировать с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) патогенные бактерии в плацентах, полученных от лихорадящих рожениц, обезболенных ЭА, не увенчались успехом [5, 22]. При патологоанатомическом исследовании плацент, полученных у этих рожениц, выявляются гистологические признаки воспаления, т.е. хориоамнионита, но его этиологией служит не инфекционный агент, а усиление выработки провоспалительных пирогенных цитокинов в рамках асептического воспалительного процесса, потенцируемого введением эпидурального анестетика.

Так, результаты вторичного анализа данных рандомизированного клинического исследования (РКИ), проведенного D.J. Roberts, A.C. Celi, L.E. Riley и соавт. в 2012 г., подтвердили ассоциацию гистологического хориоамнионита (был выявлен у 67 из 195 участниц) с повышенными сывороточными уровнями IL-6 (р = 0,02) и IL-8 (р = 0,05) в пуповинной крови и IL-6 материнской крови и

лихорадкой в родах, развивающейся преимущественно на фоне ЭА; при этом инфекционный агент определялся лишь в 4% случаев хориоамнионита (у 8 из 195 участниц) [22].

Данные вторичного анализа результатов более крупного РКИ также подтвердили, что микробиологически подтвержденный хориоамнионит встречается у рожениц с лихорадкой на фоне ЭА менее, чем в 5% случаев (9/200) [5]. Также L.E. Riley, A.C. Celi, A.B. Onderdonk и соавт. не обнаружили доказательств того, что прием антибиотиков для профилактики гнойно-септических осложнений при инфицированности стрептококками группы В или лечения предполагаемого хориоамнионита как причины лихорадки в родах может маскировать микробиологическую природу хориоамнионита у рожениц с ЭА (n = 150): во всех случаях приема антибиотиков высеивались микробные культуры, чувствительные к вводимым препаратам. Авторы построили логистическую регрессионную модель прогностических факторов лихорадки в родах, согласно которой ЭА была ассоциирована с пятикратным повышением риска лихорадки (отношение шансов (ОШ) = 4,9; 95% ДИ: 1,1 - 22,4), а независимыми прогностическими факторами являлись носительство стрептококков группы В (ОШ = 4,0; 95% ДИ: 1,6 - 10,1), продолжительность родов (ОШ = 1,1; 95% ДИ: 1,0 - 1,2) и высокий сывороточный уровень IL-6 при поступлении в родильное отделение (ОШ = 8,9; 95% ДИ: 3,1 - 25,8).

Для оценки влияния антибиотикопрофилактики на уровень развития лихорадки на фоне ЭА S.K. Sharma, B.B. Rogers, J.M. Alexander и соавт. провели двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором 400 нерожавших женщин без острых и хронических заболеваний были рандомизированы на экспериментальную группу, получавшую 2 г цефокситина, и группу контроля, принимавшую плацебо непосредственно перед проведением ЭА в родах [23]. Лихорадка развилась у 38% рожениц экспериментальной группы и 40% рожениц группы контроля, при этом у половины участниц данных групп гистологически определялось нейтрофильное воспаление в плаценте, степень которого не зависела от приема антибиотика. Лихорадка гораздо чаще

развивалась в случае наличия нейтрофильного воспаления в плаценте, чем в отсутствие последнего (73/158 против 33/144, р < 0,001; разность рисков = 23 % [95 % ДИ: 13,0-34,0]). Следует предположить, что клетки плаценты являются одними из наиболее активных источников высвобождения провоспалительных пирогенных цитокинов и вносят наибольший вклад в развитие у рожениц лихорадки на фоне неинфекционной воспалительной реакции. Подтверждением данной гипотезы служат результаты ретроспективного анализа данных 14 073 родильниц, согласно которым ассоциация ЭА с повышенным риском гипертермии в родах (38,0°С и выше), оперативного родоразрешения и низкой оценки по шкале Апгар приобретала статистическую значимость лишь при наличии гистологически подтвержденного хориоамнионита [20]. В отсутствие хориоамнионита лихорадка развивалась гораздо реже.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Денисова Юлия Вадимовна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Seijmonsbergen-Schermers A.E., van den Akker T., Rydahl E., Beeckman, K., et al. Variations in use of childbirth interventions in 13 high-income countries: a multinational cross-sectional study. // PLoS Med. - 2020. -17:e1003103.

2. Адамян Л.В., Артымук Н.В., Белокриницкая Т.Е., Куликов А.В., Овезов А.М., Петрухин В.А., Проценко Д.Н., Упрямова Е.Ю., Филиппов О.С., Шифман Е.М. Нейроаксиальные методы обезболивания родов. Клинические рекомендации. // Анестезиология и реаниматология. -2018. - № 5 - С. 99-110.

3. Yagi T., Kinose Y., Bun M., Horai M., Matsuda C., Miyake T., et al. Obstetrical outcomes of labor with and without analgesia in Robson classification groups 1 and 2a: a single-center retrospective study. // J Anesth. 2023. - Vol. 37 - P. 39-48.

4. Sultan P., David A.L., Fernando R., Ackland G.L. Inflammation and epidural-related maternal fever: proposed mechanisms. // Anesth Analg. -2016. - Vol. 122. - P. 1546-1553.

5. Riley L.E., Celi A.C., Onderdonk A.B., Roberts D.J., et al. Association of epidural-related fever and noninfectious inflammation in term labor. // Obstet Gynecol. - 2011. - Vol. 117. - P. 588-595.

6. Lieberman E., Eichenwald E., Mathur G., Richardson D., et al. Intrapartum fever and unexplained seizures in term infants. // Pediatrics. - 2000. - Vol. 106. - P. 983-988.

7. Упрямова Е.Ю., Краснопольский В.И., Шифман Е.М. Патофизиологические основы болевого синдрома в родах. // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2017. - Т. 17, № 5. - С. 13-17.

8. Российское общество акушеров-гинекологов. Ассоциация анестезиологов-реаниматологов. Ассоциация акушерских анестезиологов-реаниматологов. Клинические рекомендации. Роды одноплодные, самопроизвольное родоразрешение в затылочном предлежании (нормальные роды). - М., 2021. - 66 с.

9. Jones L., Othman M., Dowswell T., Alfirevic Z., et al. Pain management for women in labour: An overview of systematic reviews (review). // Cochrane Database Syst Rev. - 2012. - Vol. 3. - P. 30-41.

10.Anim-Somuah M., Smyth R., Cyna A., Cuthbert A. Epidural versus non-epidural or no analgesia for pain management in labour (intervention review). // Cochrane Database Syst Rev. - 2018. - Vol. 5. - P. 6-34.

11.Garcia-Lausin L., Perez-Botella M., Duran X., Mamblona-Vicente M.F., et al. Relation between Length of Exposure to Epidural Analgesia during Labour and Birth Mode. // Int J Environ Res Public Health. - 2019. - Vol. 16, Iss. 16. - P. 2928.

12.Hawkins J. Epidural_analgesia_for_labor_and delivery. // N Engl J Med. -2010. - Vol. 362. - P. 1503-1510.

13.Rota A., Antolini L., Colciago E., Nespoli A., et al. Timing of hospital admission in labour: latent versus active phase, mode of birth and intrapartum interventions. A correlational study. // Women Birth. - 2018. -Vol. 31, Iss. 4. - P. 313-318.

14.Patel S., Ciechanowicz S., Blumenfeld Y.J., Sultan P. Epidural-related maternal fever: incidence, pathophysiology, outcomes, and management. // Am J Obstet Gynecol. - 2023. - Vol. 228, Iss. 5S. - P. S1283-S1304.e1.

15.Yin H., Hu R. A cohort study of the impact of epidural analgesia on maternal and neonatal outcomes. // J Obstet Gynaecol Res. - 2019. - Vol. 45. - P. 1435-1441.

16.Zhao B., Li B., Wang Q., Jia J., Song X. Time- and dose-dependent correlations between patient-controlled epidural analgesia and intrapartum maternal fever. // BMC Anesthesiology. - 2021. - Vol. 21, Iss. 1. - P. 31.

17.Chai J., Jia L., Cao H., Zhang X., Xu Z. Association of lymphocyte count and incidence of maternal fever in epidural analgesia-involved labor. // Ann Transl Med. - 2020. - Vol. 8, Iss. 23. - P. 1584.

18.Sharpe E.E., Arendt K.W. Epidural labor analgesia and maternal fever. // Clin Obstet Gynecol. - 2017. - Vol. 60, Iss. 2. - P. 365-74.

19.Jansen S., Lopriore E., Naaktgeboren C., Sueters M., et al. Epidural-related fever and maternal and neonatal morbidity: a systematic review and metaanalysis. // Neonatology. - 2020. - Vol. 117, Iss. 3. - P. 259-270.

20.Vallejo M.C., Kaul B., Adler L.J., Phelps A.L., et al. Chorioamnionitis, not epidural analgesia, is associated with maternal fever during labour. // Can J Anesth. - 2001. - Vol. 48. - P. 1122-6.

21.Mullington C.J., Low D.A., Strutton P.H., Malhotra S. Body temperature, cutaneous heat loss and skin blood flow during epidural anaesthesia for emergency caesarean section. // Anaesthesia. - 2018. - Vol. 73. - P. 1500-6.

22.Roberts D.J., Celi A.C., Riley L.E., Onderdonk A.B., et al. Acute histologic chorioamnionitis at term: nearly always noninfectious. // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, Iss. e31819.

23.Sharma S.K., Rogers B.B., Alexander J.M., McIntire D.D., Leveno KJ. A randomized trial of the effects of antibiotic prophylaxis on epidural-related fever in labor. // Anesth Analg. - 2014. - Vol. 118. - P. 604-610.

24.Keelan J.A., Blumenstein M., Helliwell R.J., Sato T.A., et al. Cytokines, prostaglandins and parturition—a review. // Placenta. - 2003. - Vol. 24, Suppl A., Iss. S33-46.

25.Schminkey D.L., Groer M. Imitating a stress response: a new hypothesis about the innate immune system's role in pregnancy. // Med Hypotheses. -2014. - Vol. 82. - P. 721-9.

26.Vilotic A., Nacka-Aleksic M., Pirkovic A., Bojic-Trbojevic Z., et al. IL-6 and IL-8: An Overview of Their Roles in Healthy and Pathological Pregnancies. // Int J Mol Sci. - 2022. - Vol. 23, Iss. 14574.

27.Dollner H., Vatten L., Halgunset J., Rahimipoor S., Austgulen R. Histologic chorioamnionitis and umbilical serum levels of pro-inflammatory cytokines and cytokine inhibitors. // BJOG. - 2002. - Vol. 109. - P. 534-539.

28.Cartledge A., Hind D., Bradburn M., Martyn-St James M., et al. Interventions for the prevention or treatment of epidural-related maternal fever: a systematic review and meta-analysis. // Br J Anaesth. - 2022. - Vol. 129, Iss. 4. - P. 567-580.

29.Goetzl L., Evans T., Rivers J., Suresh M.S., Lieberman E. Elevated maternal and fetal serum interleukin-6 levels are associated with epidural fever. // Am J Obstet Gynecol. - 2002. - Vol. 187. - P. 834-838.

30.Arce D.Y., Bellavia A., Cantonwine D.E., Napoli O.J., et al. Average and time-specific maternal prenatal inflammatory biomarkers and the risk of labor epidural associated fever. // PLoS One. - 2019. - Vol. 14, Iss. 11. - P. e0222958.

31.Nelson G., Wilde G.J., Spiller D.G., Kennedy S.M., et al. NF-kappa B signalling is inhibited by glucocorticoid receptor and STAT6 via distinct mechanisms. // J Cell Sci. - 2003. - Vol. 116. - P. 2495-2503.

32.Goetzl L., Zighelboim I., Badell M., Rivers J., et al. Maternal corticosteroids to prevent intrauterine exposure to hyperthermia and inflammation: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. // Am J Obstet Gynecol. - 2006. - Vol. 195. - P. 1031-1037.

33.Wang L.Z., Hu X.X., Liu X., Qian P., et al. Influence of epidural dexamethasone on maternal temperature and serum cytokine concentration after labor epidural analgesia. // Int J Gynaecol Obstet. - 2011. - Vol. 113. -P. 40-3.

34.Goodier C., Newman R., Hebbar L., Ross J., et al. Maternal epidural steroids to prevent neonatal exposure to hyperthermia and inflammation. // Am J Obstet Gynecol. - 2015. - Vol. 212, Iss. S232-3.

35.Madalena K.M., Lerch J.K. The Effect of Glucocorticoid and Glucocorticoid Receptor Interactions on Brain, Spinal Cord, and Glial Cell Plasticity. // Neural Plasticity. - 2017. - Vol. 1, Iss. 8640970.

36.Подзолкова Н.М., Денисова Ю.В., Герасимов А.Н., Денисова Т.В. Патофизиологические механизмы и факторы риска развития гипертермии в родах, ассоциированной с эпидуральной аналгезией. (Данные проспективного исследования). // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2024. - Т. 24, № 4. - С. 13-20.

37.Margraf A., Ludwig N., Zarbock A., Rossaint J. Systemic Inflammatory Response Syndrome After Surgery: Mechanisms and Protection. // Anesthesia & Analgesia. - 2020. - Vol. 131, Iss. 6. - P. 1693-1707.

38.Hadley E.E., Richardson L.S., Torloni M.R., Menon R. Gestational tissue inflammatory biomarkers at term labor: A systematic review of literature. // Am J Reprod Immunol. - 2018. - Vol. 79, Iss. e12776.

39.Mantha V.R., Vallejo M.C., Ramesh V., Jones B.L., Ramanathan S. Maternal and cord serum cytokine changes with continuous and intermittent labor epidural analgesia: a randomized study. // Scientific World Journal. -2012. - Vol. 2012, Iss. 607938.

40.Ding W., Chim S.S.C., Wang C.C., Lau C.S.L., Leung T.Y. Molecular Mechanism and Pathways of Normal Human Parturition in Different Gestational Tissues: A Systematic Review of Transcriptome Studies. // Front Physiol. - 2021. - Vol. 12, Iss. 730030.

41.Del Arroyo A.G., Sanchez J., Patel S., Phillips S., et al; EPIFEVER Investigators. Role of leucocyte caspase-1 activity in epidural-related maternal fever: a single-centre, observational, mechanistic cohort study. // Br J Anaesth. - 2019. - Vol. 122. - P. 92-102.

42.Gabay C., Kushner I. Acute-Phase Proteins and Other Systemic Responses to Inflammation. // New England Journal of Medicine. - 1999. - Vol. 340, Iss. 6. - P. 448-454.

43.Wang J., Ando T., Dunn A.J. Effect of Homologous lnterleukin-1, lnterleukin-6 and Tumor Necrosis Factor-a on the Core Body Temperature of Mice. // Neuroimmunomodulation. - 1997. - Vol. 4, Iss. 5-6. - P. 230236.

44.Wohlrab P., Boehme S., Kaun C., Wojta J., et al. Ropivacaine Activates Multiple Proapoptotic and Inflammatory Signaling Pathways That Might Subsume to Trigger Epidural-Related Maternal Fever. // Anesthesia & Analgesia. - 2020. - Vol. 130, Iss. 2. - P. 321-331.

45.Byrne G.J., Bundred N.J. Surrogate markers of tumoral angiogenesis // Int J Biol Markers. - 2000. Vol. 15, Iss. 4. - P. 334-339.

46.Галкин И.И. Роль митохондриальных активных форм кислорода в регуляции воспалительного ответа эндотелия: автореферат дис. ... кандидата биологических наук: 03.03.04 / Галкин И.И.; [Место защиты: Моск. гос. ун-т им. М.В. Ломоносова]. - Москва, 2015. - 22 с.

47.Malaeb S., Dammann O. Fetal inflammatory response and brain injury in the preterm newborn. // J Child Neurol. - 2009. - Vol. 24. - P. 1119-1126.

48.Dahlgren J., Samuelsson A.M., Jansson T., Holmang A. Interleukin-6 in the maternal circulation reaches the rat fetus in mid-gestation. // Pediatr Res. -2006. - Vol. 60. - P. 147-151.

49.Jonakait G.M. The effects of maternal inflammation on neuronal development: possible mechanisms. // Int J Dev Neurosci. - 2007. - Vol. 25. - P. 415-425.

50.Cox G., Gauldie J. Structure and function of interleukin-6. In: Kunkel S.L., Remick D.G., eds. Cytokines in Health and Disease. New York: Marcel Dekker. // Inc. - 1992. - P. 97-120.

51.Segal S., Pancaro C., Bonney I., Marchand J.E. Noninfectious Fever in the Near-Term Pregnant Rat Induces Fetal Brain Inflammation. // Anesthesia &Analgesia. - 2017. - Vol. 125, Iss. 6. - P. 2134-2140.

52.Impey L., Greenwood C., MacQuillan K., Reynolds M., Sheil O. Fever in labour and neonatal encephalopathy: a prospective cohort study. // BJOG. -2001. - Vol. 108. - P. 594-597.

53.Wu Y.W. Systematic review of chorioamnionitis and cerebral palsy. // Ment Retard Dev Disabil Res Rev. - 2002. - Vol. 8. - P. 25-29.

54.Dammann O., Drescher J., Veelken N. Maternal fever at birth and nonverbal intelligence at age 9 years in preterm infants. // Dev Med Child Neurol. - 2003. - Vol. 45. - P. 148-151.

55.Smith S.E., Li J., Garbett K., Mirnics K., Patterson P.H. Maternal immune activation alters fetal brain development through interleukin-6. // J Neurosci. - 2007. - Vol. 27. - P. 10695-10702.

56.Samuelsson A.M., Jennische E., Hansson H.A., Holmang A. Prenatal exposure to interleukin-6 results in inflammatory neurodegeneration in hippocampus with NMDA/GABA(A) dysregulation and impaired spatial learning. // Am J PhysiolRegulIntegr Comp Physiol. - 2006. - Vol. 290, Iss. R1345-R1356.

57.Heyser C.J., Masliah E., Samimi A., Campbell I.L., Gold L.H. Progressive decline in avoidance learning paralleled by inflammatory neurodegeneration in transgenic mice expressing interleukin 6 in the brain. // Proc Natl Acad Sci USA. - 1997. - Vol. 94. - P. 1500-1505.

58.del Zoppo G.J., Milner R., Mabuchi T., Hung S., et al. Microglial activation and matrix protease generation during focal cerebral ischemia. // Stroke. -2007. - Vol. 38. - P. 646-651.

59.Pang Y., Rodts-Palenik S., Cai Z., Bennett W.A., Rhodes P.G. Suppression of glial activation is involved in the protection of IL-10 on maternal E. coli

induced neonatal white matter injury. // Brain Res Dev Brain Res. - 2005. -Vol. 157. - P. 141-149.

60.Favrais G., Schwendimann L., Gressens P., Lelievre V. Cyclooxygenase-2 mediates the sensitizing effects of systemic IL-1-beta on excitotoxic brain lesions in newborn mice. // Neurobiol Dis. - 2007. - Vol. 25. - P. 496-505.

61.Kawano T., Anrather J., Zhou P, Park, L., et al. Prostaglandin E2 EP1 receptors: downstream effectors of COX-2 neurotoxicity. // Nat Med. -2006. - Vol. 12. - P. 225-229.

62.Grether J.K., Nelson K.B. Maternal infection and cerebral palsy in infants of normal birth weight. // JAMA. - 1997. - Vol. 278. - P. 207-11.

63.Yager J., Towfighi J., Vannucci R.C. Influence of mild hypothermia on hypoxic ischemic brain damage in the immature rat. // Pediatr Res. - 1993. -Vol. 34. - P. 525-9.

64.Wass C.T., Lanier W.L., Hofer R.E., Scheithauer B.W., Andrews AG. Temperature changes of greater or equal to 1 degree Celsius alter functional neurologic outcome and histopathology in a canine model of complete cerebral ischemia. // Anesthesiology. - 1995. - Vol. 83. - P. 325-35.

65.Yoon B.H., Romero R., Yang S.H., Jun J.K., et al. Interleukin-6 concentrations in umbilical cord plasma are elevated in neonates with white matter lesions associated with periventricular leukomalacia. // Am J Obstet Gynecol. - 1996. - Vol. 174. - P. 1433-40.

66.Yoon B.H., Jun J.K., Romero R., Park K.H., et al. Amniotic fluid inflammatory cytokines (interleukin-6, interleukin-l ß, and tumor necrosis factor- a), neonatal brain white matter lesions, and cerebral palsy. // Am J Obstet Gynecol. - 1997. - Vol. 177. - P. 19-26.

67.Yoon B.H., Romero R., Park J.S., Kim C.J., et al. Fetal exposure to an intra-amniotic inflammation and the development of cerebral palsy at the age of three years. // Am J Obstet Gynecol. - 2000. - Vol. 182. - P. 675-81.

68.Zamstein O., Wainstock T., Sheiner E. Intrapartum Maternal Fever and Long-Term Infectious Morbidity of the Offspring. // J Clin Med. - 2023. -Vol. 12, Iss. 9. - P. 3329.

69.Davidesko S., Wainstock T., Sheiner E., Pariente G. Long-Term Infectious Morbidity of Premature Infants: Is There a Critical Threshold? // J Clin Med. - 2020. - Vol. 9. - P. 3008.

70.Morton S., Kua J., Mullington C.J. Epidural analgesia, intrapartum hyperthermia, and neonatal brain injury: a systematic review and metaanalysis. // British Journal of Anaesthesia. - 2020. - Vol. 126, Iss. 2. - P. 500e515.

71.Laptook A.R., Salhab W., Bhaskar B. Admission temperature of low birth weight infants: predictors and associated morbidities. // Pediatrics. - 2007. -Vol. 119, Iss. e643e9.

72.Azzopardi D.V., Strohm B., Edwards A.D., Dyet A.D., et al. Moderate hypothermia to treat perinatal asphyxial encephalopathy. // N Engl J Med. -

2009. - Vol. 361, Iss. 1349e58.

73.Shatrov J.G., Birch S.C.M., Lam L.T., Quinlivan J.A., et al. Chorioamnionitis and cerebral palsy: a metaanalysis. // J Obstet Gynecol. -

2010. - Vol. 116, Iss. 387e92.

74.Shi Z.J., Ma L., Luo K.H., Chawla S., et al. Chorioamnionitis in the development of cerebral palsy: a meta-analysis and systematic review. // Pediatrics. - 2017. - Vol. 139, Iss. e20163781.

75.Greenwell E.A., Wyshak G., Ringer S.A., Johnson L.C., Rivkin M.J., Lieberman E. Intrapartum temperature elevation, epidural use, and adverse outcome in term infants. // Pediatrics. - 2012. - Vol. 129, Iss. e447e54.

76.Tornell S., Ekeus C., Hultin M., Hakansson S., et al. Low Apgar score, neonatal encephalopathy and epidural analgesia during labour: a Swedish registrybased study. // Acta Anaesthesiol Scand. - 2015. - Vol. 59, Iss. 486e95.

77.Hung K.C., Chen J.Y., Hsing C.H., Hsu C.W., et al. Association of labor epidural analgesia exposure with long-term risk of autism spectrum disorder in offspring: A meta-analysis of observational studies. // Autism. - 2023. -Vol. 27, Iss. 5. - P. 1177-1189.

78.Feng S.W., Xu S.Q., Ma L., Li C.J., et al. Regular intermittent bolus provides similar incidence of maternal fever compared with continuous infusion during epidural labor analgesia. // Saudi Med J. - 2014. - Vol. 35, Iss. 10. - P. 1237-42.

79.Chang X.Y., Wang L.Z., Xia F., Zhang Y.F. Factors associated with epidural-related maternal fever in low-risk term women: a systematic review. // Int J Obstet Anesth. - 2023. - Vol. 56, Iss. 103915.

80.Zhang X., Wang D., Shi M., Luo Y. Efficacy and Safety of Dexmedetomidine as an Adjuvant in Epidural Analgesia and Anesthesia: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. // Clin Drug Investig. - 2017. - Vol. 37, Iss. 4. - P. 343-354.

81.Xiao F., Yao H., Qian J., Huang J., Xia G. Dexmedetomidine improves mitophagy and pyroptosis through the ALKBH5/FUNDC1 axis during epidural-related maternal fever. // Adv Med Sci. - 2024. - Vol. 69, Iss. 2. -P. 272-280.

82.Heesen M., Rijs K., Rossaint R., Klimek M. Dural puncture epidural versus conventional epidural block for labor analgesia: a systematic review of randomized controlled trials. // International Journal of Obstetric Anesthesia. - 2019. - Vol. 40. - P. 24-31.

83.Hogan Q. Distribution of solution in the epidural space: examination by cryomicrotome section. // Regional Anesthesia and Pain Medicine. - 2002. -Vol. 27, Iss. 2. - P. 150-156.

84.Wong C.A., Ratliff J.T., Sullivan J.T., Scavone B.M., Toledo P., McCarthy R.J. A randomized comparison of programmed intermittent epidural bolus

with continuous epidural infusion for labor analgesia. // Anesthesia and Analgesia. - 2006. - Vol. 102, Iss. 3. - P. 904-909.

85.Lange E., Wong C.A., Fitzgerald P.C., Davila W.F., Rao S., McCarthy R.J., Toledo P. Effect of Epidural Infusion Bolus Delivery Rate on the Duration of Labor Analgesia: A Randomized Clinical Trial. // Anesthesiology. 2018.

- Vol. 128, Iss. 4. - P. 745-753.

86.Morau E., Jaillet M., Storme B., Nogue E., Bonnin M., et al. Does programmed intermittent epidural bolus improve childbirth conditions of nulliparous women compared with patient-controlled epidural analgesia? A multicentre, prospective, controlled, randomised, triple-blind study. // European Journal of Anaesthesiology. 2019. - Vol. 36, Iss. 10. - P. 755-762.

87.Герасимов А.Н., Морозова Н.И. Параметрические и непараметрические методы в медицинской статистике. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2015. - Т. 5, № 84. - С. 6-12.

88.Kreis O. On spinal anesthetic procedures in women giving birth [translated from German]. // Centralblatt fur Gynakologie. - 1900. - Vol. 28. - P. 7249.

89.Ghidini A., Vanasche K., Cacace A., Cacace M., et al. Side effects from epidural analgesia in laboring women and risk of cesarean delivery. // AJOG Glob Rep. - 2023. - Vol. 4, Iss. 1. - P. 100297.

90.Шифман Е.М., Гуменюк Е.Г., Шакурова Е.Ю. Эпидуральная анальгезия и лихорадка в родах. // Общая реаниматология. - 2008. - Т. 4, № 5. - С. 55.

91.Литвицкий П.Ф. Патофизиология. Т. 1. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.

— С. 201-244.

92.Ren J., Wang T., Yang B., Jiang L., et al. Risk Factors and Safety Analyses for Intrapartum Fever in Pregnant Women Receiving Epidural Analgesia During Labor. // J Med Sci Monit. - 2021. - Vol. 27, Iss. e929283.

93.Lu R., Rong L., Ye L., Xu Y., Wu H. Effects of epidural analgesia on intrapartum maternal fever and maternal outcomes: an updated systematic review and meta-analysis. // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2024. - Vol. 37, Iss. 2357168.