Особенности взаимодействия клинических, генетических и перинатальных показателей у больных детской шизофренией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.18, кандидат медицинских наук Пахомова, Светлана Александровна

  • Пахомова, Светлана Александровна
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 2010, МоскваМосква
  • Специальность ВАК РФ14.00.18
  • Количество страниц 166
Пахомова, Светлана Александровна. Особенности взаимодействия клинических, генетических и перинатальных показателей у больных детской шизофренией: дис. кандидат медицинских наук: 14.00.18 - Психиатрия. Москва. 2010. 166 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пахомова, Светлана Александровна

Введение.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

ГЛАВА2. Характеристика материала. Методы исследования.

ГЛАВ АЗ. Современные особенности клиники детской шизофрении.

3.1. Динамика основных психопатологических проявлений исследуемых больных.

3.2. Динамика психопатологических проявлений в группах больных шизофренией, рожденных в 1982-1991 гг. и 1992-2002 гг.

3.3. Характеристика показателей развития детей, больных шизофренией в группах, рожденных в 1982-1991 гг. и 1992-2002 г.,

ГЛАВА4. Некоторые особенности генетической предиспозиции и ее связь с клиническими проявлениями исследуемых больных.

4.1. Изучение показателей наследственной отягощенности в исследуемой группе больных шизофренией.

4.2. Изучение влияния показателей наследственности на возраст дебюта заболевания.

4.3. Анализ влияния полиморфных вариантов генов BDNF (мозгового нейротрофического фактора), переносчика серотонина, рецептора серотонина типа 2А, дофаминового рецептора 1)2 на развитие шизофрении.

4.4. Ассоциация варианта генотипа в исследованной группе больных с возрастом дебюта заболевания.

4.5. Ассоциация варианта генотипа с некоторыми клиническими характеристиками исследуемой группы больных.

ГЛАВА 5. Влияние генетических и перинатальных факторов на развитие заболевания и показатели функционирования у больных детской шизофренией.

5.1. Анализ показателей уровня функционирования исследуемых больных в зависимости от вариантов генотипа.

5.2. Анализ уровня функционирования больных с учетом перинатальной патологии.

5.3. Анализ влияния факторов среды на развитие шизофрении.

5.4. Анализ взаимодействия отдельных показателей генетической и перинатальной патологии у исследуемых больных.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Психиатрия», 14.00.18 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности взаимодействия клинических, генетических и перинатальных показателей у больных детской шизофренией»

По данным ВОЗ психические нарушения значительно нарушают качество жизни не только самих больных, но и членов их семей. В исследовании, проведенном в 14 странах по вопросу инвалидности в связи с физическими и психическими заболеваниями, шизофрения оказалась на третьем месте среди всех инвалидизирующих состояний. (Доклад о состоянии здравоохранения в мире, 2001). Вместе с тем шизофрения с дебютом проявлений в детском возрасте остается достаточно редким расстройством. Заболеваемость шизофренией по возрастным группам среди населения детского возраста в Российской Федерации в 1996 г. (на 100 ООО населения соответствующего возраста) составила всего 18,3, при этом в возрасте 0-14 лет - 2,1, 15-17 - 16,2, 1819-36,9 (А.А.Чуркин, 2000).

Большинством клиницистов в области детской психиатрии поддерживается возрастная периодизация шизофрении, при которой учитываются анатомические, физиологические, психологические и другие особенности детского и подросткового возраста. Подобная группировка с выделением шизофрении раннего детского возраста, детского и подросткового возраста позволяет выделить закономерности, проявляющиеся в сочетании типичных для шизофрении изменений с признаками психофизического дизонтогенеза (Ушаков Г.К., 1973; Сухарева Г.Е., 1974; Симеон Т.П., Кудрявцева В.П., 1959; Вроно М.Ш. 1972; Ковалев В.В., 1995; Тиганов А.С.1999).

Современный этап изучения шизофрении характеризуется значительным увеличением исследований, направленных на поиски предикторов развития заболевания. Особенно велико значение клинико-эпидемиологических исследований в детской психиатрии, которые позволили бы выявить множественные причинные факторы возникновения и распространенности психических болезней среди детей (Пронина Л.А., 2005).

Результаты многочисленных научных работ в области детской психиатрии показывают, что шизофрения является сложным взаимодействием наследственных и средовых факторов (Сухарева Г.Е., 1974; Вартанян М.Е., 1970), влияние наследственности в случаях шизофрении с ранним началом более существенно (Жезлова Л.Я.,1967; Козлова И.А.,1989). Среди биологических теорий развития шизофрении широкую популярность получили нейротрансмиттерные гипотезы, согласно которым, причиной заболевания является патология, обусловливающая уязвимость нейромедиаторных систем (Carlsson А., 1963; Уранова Н.А., 1995; Брусов О.С., 2007). Молекулярно-генетические исследования обнаружили структурные различия генов, ответственные за звенья циклов нейротрансмиттеров и ассоциированные с развитием и течением шизофрении. Установлена вовлеченность генов дофаминовой системы (Dubertret С., 2001; Орлова В.А., 2000; Голимбет В.Е., 2003; Cordeiro Q et al, 2009; Lundstrom К. 1996; Jonsson E.J., et al., 2003). Выявлена ассоциация с шизофренией аллельного полиморфизма гена рецептора серотонина 5-HTR2A (Williams J., 1996; Орлова В.А., 2000; Голимбет В.Е., 2007), гена транспортера серотонина (Goldberg Т.Е. et al., 2009; Malhotra А.К. et al., 1998). Активно изучается вовлеченность в развитие шизофрении гена BDNF (Numata S, et al., 2006; Но B.C., et al, 2007; Shoval G, 2005; Skibinska M., 2009). Однако имеющиеся литературные данные о характере влияния генотипа при шизофрении зачастую противоречивы. Исследований, направленных на изучение молекулярно-генетических аспектов шизофрении с началом в детском возрасте крайне мало, что связано с трудностями набора исследуемой группы. Известно всего несколько исследований, в которых было проверено наличие ассоциации между шизофренией с дебютом в детском возрасте и полиморфизмом генов-кандидатов шизофрении, в частности дофаминового рецептора D3 (Maziade М. et al 1997), дисбиндина (Gornick М.С. et al 2005), активатора оксидазы D-аминокислот (DAOA) (Addington A.M. et al 2004), серотонинового рецептора типа 2А (5-HTR2A) (Голимбет В.Е. с соавт. 2001), триптофангидроксилазы (Sekizawa Т. et al 2004). Все это формирует перед клиницистами задачи для дальнейшего изучения заболевания на биологическом уровне.

Исследователями подтверждается взаимодействие шизофрении с экзогенным стрессором. В ряде работ получена ассоциация заболевания с патологией беременности и родов (Лукашева И.Д., 1973; Магу С. et al 2009; Mednick S.A., 1998; Brown A.S., et al 2004; Cannon M., 2002).

Многими отечественными и зарубежными учеными показана связь показателей неврологических расстройств в период раннего развития с риском развития в последующем шизофрении (Walker F., 1994; Griffiths Т., 1998; Green M.F., 1989; Горюнова A.B., 1996; Вроно М.Ш., 1986).

Вместе с тем, имеющиеся знания об экзогенном влиянии факторов риска развития шизофрении остаются недостаточными для четкой классификации и оценки их специфичности. Работы исследователей не носят структурированного подхода к исследованию шизофрении с учетом возраста дебюта заболевания, что также ставит клиницистов перед необходимостью дальнейшего изучения этих взаимодействий.

В доступной литературе нам не встретились исследования, посвященные прицельному изучению шизофрении, манифестирующей в детском возрасте, систематизирующих данные о ее психопатологических особенностях, соотношении этих особенностей с эндогенной предиспозицией и влиянием перинатальных факторов, критериях диагностики и прогноза заболевания.

Таким образом, изучение процессов взаимодействия генетической предиспозиции и перинатальных факторов у больных детской шизофренией с учетом клинических особенностей можно считать актуальной проблемой.

Помимо теоретического аспекта, актуальность данного исследования обусловлена решением задач, связанных с вопросом диагностики, прогноза и профилактики детской шизофрении.

Целью исследования является определение характера динамичности клинических проявлений детской шизофрении с учетом влияния некоторых генетических и перинатальных факторов, выявление связи указанных параметров с выраженностью отдельных психопатологических проявлений заболевания.

Задачи исследования:

1. Определить современные особенности детской шизофрении путем изучения динамики клинических показателей развития указанной патологии у лиц, рожденных за период с 1982 по 2002 гг.

2. Провести сравнительное изучение показателей возраста дебюта заболевания, наследственной отягощенности, частоты случаев патологии беременности и родов у матерей испытуемых, а также нарушения раннего развития в группах пациентов, рожденных в период с 1982 по 1991 гг. (контрольная группа) и в период с 1992 по 2002гг. (основная группа).

3. Изучить динамику психопатологических проявлений в сравниваемых группах.

4. Изучить распределение частоты аллельных вариантов 4 генов-кандидатов шизофрении среди больных и здоровых лиц.

5. Провести анализ соотношения частоты нарушений генотипа с особенностями наследственной отягощенности и перинатальной предиспозиции в изучаемых группах больных

6. Изучить влияние генетической и перинатальной предиспозиции на общую оценку функционирования больных, показатели обучения и социальной адаптации.

Научная новизна работы. Впервые на большом клиническом материале проведена комплексная оценка шизофрении у детей с дебютом расстройств в возрасте до 15 лет.

Впервые изучены современные особенности динамики и тенденции изменчивости клинических проявлений заболевания, рассмотренные на протяжении последних 2 десятилетий.

Впервые на протяжении 20-летнего периода выявления больных детской шизофрений рассмотрена динамика частоты развития у данной категории больных перинатальной патологии, ее роль в развитии заболевания и отдельных психопатологических проявлений.

Впервые рассмотрены варианты клинико-генетического взаимодействия и их роль в развитии заболевания. Впервые изучена частота встречаемости некоторых вариантов аллельного полиморфизма у больных детской шизофренией. Впервые изучена связь между присутствием в генотипе больных отдельных вариантов аллельного полиморфизма с возрастом дебюта заболевания, характером отдельных психопатологических проявлений, уровнем функционирования. При этом впервые определены возможные варианты синергизма во взаимодействии нескольких генов, ассоциированных с шизофренией. Впервые рассмотрено влияние генетической предиспозиции и перинатальной патологии на уровень функционирования больных.

Практическая значимость. При решении вопросов диагностики шизофрении у детей следует принимать во внимание психопатологические проявления заболевания, результаты молекулярно-генетического исследования с выявлением особенностей генотипа, анамнестические сведения с указанием на перинатальную патологию.

Выявлено, что указанные характеристики оказывают разнонаправленное влияние. Для больных с ранним дебютом заболевания характерно более сильное влияние перинатальных факторов. Отдельные генетические комбинации ассоциированы с особенностями клиники шизофрении. Синергизм генов с перинатальными факторами ассоциирован со снижением функционирования больных.

Личный вклад автора. Клиническое обследование больных, подбор исследуемых, забор крови для проведения лабораторных исследований, анализ результатов лабораторных исследований, статистическая обработка полученных данных проведены лично автором.

Апробация работы и внедрение результатов исследования в практику. Теоретические разработки и практические результаты используются в учебных программах на кафедре психиатрии ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет

Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и внедрены в лечебную работу психиатрических отделений МУЗ «Городская клиническая больница №2 им. В.И.Разумовского» г. Саратова.

Основные положения диссертации доложены: на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной психиатрии, психотерапии и наркологии» (Пенза, 2007), на 2 областных научно-практических конференциях психиатров, наркологов и психотерапевтов (2009, 2010).

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Аллельный полиморфизм генов и клинико-анамнестические показатели больных шизофренией детского и подросткового возраста / С.А. Пахомова, В.Б. Вильянов, В.Е. Голимбет // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2009. - №12. - С. 52-57.

2. Молекулярно-генетическое исследование шизофрении с ранним началом / С.А. Пахомова, Г.И. Коровайцева, В.Б. Вильянов, Л.П. Фролова, C.B. Каспаров, В.Е. Голимбет, Е.В. Колесниченко // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2010. - Т.110. -№ 2.-66-69.

3. Динамика некоторых показателей заболеваемости и эндогенной предиспозиции у больных детской шизофренией, рожденных в период с 1980 по 2002 г.г. в г. Саратове / С.А. Пахомова,

B.Б. Вильянов // Актуальные вопросы современной психиатрии, психотерапии и наркологии: сборник научных трудов всероссийской научно-практической конференции. - Пенза. - 2007. - С. - 241-242.

4. Анализ преморбидных особенностей у больных детской шизофренией, рожденных в период 1985-2002 годов в г. Саратове с учетом наследственного фактора / С.А. Пахомова // Аспирантские чтения: материалы межрегиональной конференции. - Саратов. - 2007.

C. 128-129.

5. Соотношение показателей экзогенной и эндогенной предиспозиции у больных детской шизофренией с учетом возраста начала заболевания / С.А. Пахомова, В.Б. Вильянов // Областная научно-практическая конференция психиатров, наркологов и психотерапевтов: Материалы конференции. - Саратов. - 2008. - С. 142 -145.

6. Молекулярно-генетическое исследование больных детской шизофренией / С.А. Пахомова, В.Б. Вильянов // Социальные проблемы медицины и экологии человека: сборник научных трудов Всероссийской научно-практической конференции. - Саратов. - 2009. -С.-345-348.

7. Оценка влияния сезонности рождения и некоторых показателей эндогенной предиспозиции в заболеваемости детской шизофренией / С.А. Пахомова, Г.Ю. Алексеева // МСЭ и реабилитация в педиатрии: материалы межрегиональной конференции. — Санкт-Петербург. - 2009. - С. 124-127.

8. Исследование генотип-средовых взаимоотношений у больных с ранним началом / Г.И. Коровайцева, С.А. Пахомова, Т.К. Шемякина., Н.В. Великая, В.Б. Вильянов, В.Е. Голимбет // Материалы съезда РОМГ. 15-18 мая 2010 г. Ростов на Дону Медицинская генетика.-2010.-С. 90-91.

9. Ассоциация аллельного полиморфизма генов ВОМ7, переносчика серотонина, рецептора серотонина типа 2А, дофаминового рецептора Э2 с шизофренией детского и подросткового возраста / Пахомова С.А., Вильянов В.Б., Голимбет В.Е // Материалы конференции «Биологическая психиатрия - клинической психиатрии». 24-25 марта 2010. Москва. Психиатрия, №4. - 2010. - С. 42.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Детская шизофрения характеризуется динамичностью клинических проявлений, обнаруживаемой при ретроспективном анализе 20-летнего периода регистрации случаев заболевания.

2. Изменчивость заболевания связана со сложным взаимодействием генетических и перинатальных факторов, при этом их роль может иметь как сочетанное, так и изолированное влияние.

Похожие диссертационные работы по специальности «Психиатрия», 14.00.18 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Психиатрия», Пахомова, Светлана Александровна

Выводы.

1. Выявлено увеличение числа больных с ранней (возраст дебюта до 5 лет) и детской (возраст дебюта 5-10 лет) шизофренией среди лиц, родившихся в период с 1992 - 2002 гг, не сопровождающегося трансформацией клинических проявлений.

2. Ранняя детская шизофрения ассоциирована с более сильным влиянием перинатальных факторов (преждевременные роды, низкий вес при рождении, экстренное оперативное родоразрешение, задержка психомоторного развития на 1 году жизни).

3. Перинатальная патология в форме экстренного оперативного родоразрешения и преждевременных родов является фактором, снижающим возраст дебюта заболевания а родовая травма ухудшает показатели функционирования.

4. Увеличение частоты встречаемости каждого генотипа, ассоциированного с шизофренией, было выявлено для гена BDNF и гена переносчика серотонина.

5. Наиболее частый вариант генетической комбинации у больных шизофренией включал все 4 изученных аллеля, ассоциированных с шизофренией, два из которых обладали синергетическим эффектом, (ген BDNF (ValVal) и ген 5-HTR2A, содержащий по крайней мере один аллель С).

6. Получена ассоциация аллеля S+ гена переносчика серотонина и аллеля С+ гена рецептора серотонина 2А с наличием бредовых расстройств (р<0,01).

7. Для гена рецептора серотонина типа 2А в присутствии аллеля С и генотипа LL переносчика серотонина получена ассоциация с наличием галлюцинаторных расстройств (р<0,05).

8. Сочетание ассоциированного с шизофренией аллеля гена дофаминового рецептора, и родовой травмой способствует более выраженному снижению уровня функционирования, чем у больных без родовой травмы.

9. Наличие угрозы прерывания беременности чаще отмечалось среди лиц - носителей всех четырех генов, содержащих аллели, ассоциированные с шизофренией.

10. Разработанный в процессе исследования аспект оценки влияния генетических и негенетических факторов может иметь значение для применения программ не только лечения, но и предупреждения развития детской шизофрении.

Заключение.

В результате проведенного исследования установлено, что детская шизофрения характеризуется динамичностью клинических проявлений, обнаруживаемой в течение рассмотренного временного периода и проявляющейся в виде изменения соотношения лиц с ранним, детским и подростковым вариантами процесса. Можно отметить современную неблагоприятную тенденцию развития детской шизофрении в виде увеличения числа больных с дебютом заболевания в возрасте до 5 лет (ранняя детская шизофрения) и до 10 лет (детская шизофрения). Есть основания полагать, что в последние годы растет и общая заболеваемость детской шизофренией.

В главе 3 было показано, что в целом клиническая картина детской шизофрении характеризовалась полиморфизмом симптоматики с различной выраженностью отдельных изученных психопатологических расстройств, таких как галлюцинаторные расстройства, бредовый синдром, кататонические расстройства в виде моторных и речевых стереотипий и возбуждения или ступора, фобий, дискордантных расстройств. При сравнении показателей частоты встречаемости изученных параметров у больных с началом заболевания в раннем (до 5 лет), детском (5-10 лет) и пубертатном возрасте было установлено, что для больных с ранним дебютом шизофрении в первую очередь характерно наличие моторных и речевых стереотипий и специфических фобических расстройств, для больных пубертатной шизофренией -галлюцинаторно-бредовые расстройства. У больных детской шизофренией клинические проявления заболевания имели полиморфную картину с достаточной выраженностью галлюцинаторно-бредовых расстройств, моторных и речевых стереотипий, фобий. Соотношение таких расстройств, как дискордантность поведения и кататонических проявлений в виде возбуждения или ступора во всех трех группах было достаточно однородным. Таким образом, наши наблюдения соответствуют общепринятым представлениям об усложнении психопатологических проявлений детской шизофрении по мере увеличения возраста дебюта заболевания.

Увеличение числа лиц с ранней детской шизофренией в основной группе (рожденных в период 1992-2002 гг.), по сравнению с контрольной (рожденными в 1982-1991 гг.), в целом не сопровождалось изменением характера психопатологических проявлений. Выделенные варианты детской шизофрении сохраняли свои типичные клинические признаки независимо от года рождения испытуемых.

Как в основной, так и в контрольной группах, здесь была отмечена значительная частота встречаемости перинатальных осложнений в виде патологии беременности, родов, нарушений раннего развития, развившихся вследствие перинатального поражения ЦНС. Вместе с тем показано, что в основной группе больных значительно возросло общее количество перинатальных осложнений (табл.3.14), при этом значимо увеличилось число случаев угрозы прерывания беременности, показаний к экстренному оперативному родоразрешению и последствий перинатальных осложнений в виде неврологических нарушений.

Есть основания предположить, что констатированные неблагоприятные тенденции изменения соотношения случаев ранней, детской и подростковой шизофрении в основной группе могут быть обусловлены частотой и структурой перинатальной патологии.

Не было получено свидетельства о динамических изменениях в характеристике наследственной отягощенности по психическим заболеваниям, за исключением роста случаев суицидов среди родственников (глава 4). Доля лиц с отягощенностью по шизофрении как в основной, так и в контрольной группах варьировала в минимальном диапазоне.

Результаты генотипирования исследуемых больных показали, что все рассматриваемые в данном исследовании гены кандидаты шизофрении участвуют в формировании шизофренического процесса, при этом часть из них имеет самостоятельное значение, а часть - только в комбинации с другими генами. Это подтверждает сложный полигенный характер генетической предиспозиции шизофрении (ОойеБтап 1.1., 1967; Р1отт Я., 1990).

Были получены более высокие частоты встречаемости аллелей, ассоциированных с шизофренией для генов ВОМ7, переносчика серотонина (за счет гетерозиготных генотипов).

Следует отметить особенно высокие показатели встречаемости ассоциированных с шизофренией аллеля гена ВОЫР, полученные в нашей выборке больных. Как известно, мозговой нейротрофический фактор выполняет несколько функций в ЦНС, в том числе и нейропротективную, препятствуя развитию оксидантного стресса. Связь между изменениями метаболизма этого белка и динамикой развития шизофренического процесса установлена (Е.В.Колесниченко, 2009). Но помимо нейропротективной функции, ВИМ7 определяет нейроноспецифичность в ЦНС. Этот факт для понимания развития детской шизофрении имеет особое значение, поскольку именно детская шизофрения характеризуется выраженной дезинтеграцией и регрессом психической деятельности, обнаруживаемой на самых ранних этапах заболевания. Исходя из этого допустимо предположение, что высокая встречаемость у исследуемых больных ассоциированного с шизофренией аллеля гена не случайна, и этот вариант аллельного полиморфизма типичен для детской шизофрении.

Встречаемость ассоциированных с заболеванием аллелей генов рецептора серотонина типа 2А и дофаминового рецептора Т)2 в группах больных и здоровых не различалась, однако, в сочетании с другими генами, эти аллели имели негативное воздействие.

Получены данные о синергизме влияния некоторых генов. Показано, что генотип Уа1Уа1 гена ВО№ и генотип, содержащий одну или две копии аллеля С гена рецептора серотонина, обладают синергетическим действием и образуют вариант повышенного риска развития заболевания.

Выявлена связь некоторых из рассматриваемых вариантов аллельного полиморфизма с характером отдельных клинических проявлений.

Была обнаружена отчетливая корреляция аллеля, ассоциированного с шизофренией гена дофаминового рецептора Т>2 и генотипа УаГУа1 гена ВОМ7 с более ранним дебютом шизофрении, причем воздействие этих аллелей носило самостоятельный, независимый характер.

Результаты проведенного исследования позволили сделать заключение, что аллельный полиморфизм гена ВОИБ выступал в качестве значимого варианта генетической патологии, в присутствии которого были отмечены изменения частоты встречаемости шизофрении, возраста дебюта, показателей функционирования больных, т.е. генетический вариант, ассоциированный с шизофренией, выступал в качестве фактора, изменяющего начало и интенсивность проявлений заболевания.

Для оценки влияния генетического полиморфизма исследуемой группы генов с клиническими проявлениями шизофрении можно выделить две группы признаков:

-общие признаки, определяющие развитие заболевания и интенсивность проявлений

-частные признаки, отражающие отдельные психопатологические проявления.

Генотип Уа1Уа1 гена ВОШ7 наиболее отчетливо проявил себя в отношении первой группы признаков, с которым ассоциированы такие параметры, как факт развития шизофрении, возраст начала, тяжесть заболевания.

С аллельным полиморфизмом исследуемых генов была обнаружена связь отдельных клинических проявлений. Бредовые переживания прежде всего были связаны с вариантами генов переносчика серотонина и рецептора серотонина, в меньшей степени с геном дофаминового рецептора Т>2. Наличие галлюцинаторных проявлений ассоциировалось с генами серотониновой группы: геном рецептора серотонина типа 2А и геном переносчика серотонина в случае генотипа IX, т.е. в случае отсутствия функционально доминантного аллеля Б. Полученные данные в отношении этого аллеля согласуются с данными других исследований, проводимых среди больных зрелого возраста (МаШо^а А., 1998).

Не всегда наблюдалось соответствие между характером генотипа и ожидаемыми при этом клиническими проявлениями. Так, наличие генотипа, содержащего аллель Т+ гена дофаминового рецептора ассоциировалось с более ранним началом детской шизофрении, при этом у большинства больных ранней детской шизофренией было отмечено увеличение числа случаев моторных и речевых стереотипий. Однако в нашем исследовании было показано, что увеличение числа моторных и речевых стереотипий было больше среди лиц с генотипом Т-. Допустимо предположение, что раннее начало заболевания и указанные психопатологические проявления имеют различную генетическую предиспозицию.

В присутствии аллеля Т+ гена дофаминового рецептора И2 наличие специфических фобий у больных шизофренией было более частым.

Наиболее часто встречаемым вариантом генотипа среди больных с наследственной отягощенностью по шизофрении был вариант МеЪ-8+С+Т+, т.е. генотип, содержащий все 4 ассоциированные с шизофренией аллеля. Вероятно, в группе лиц с наследственной отягощенностью шизофренией частота встречаемости этих аллелей выше за счет их носительства среди близких родственников исследуемых больных.

Изучение взаимодействия генетических и перинатальных факторов показало их сложность. Данные факторы выступали как совместно, так и независимо друг от друга. В частности, родовая травма приводила к снижению показателей функционирования пациентов, причем, в зависимости от участия генетической составляющей ее действие было различным. Так, средний показатель уровня функционирования при сочетании неблагоприятного варианта гена (Т+) и родовой травмы составлял 31,7 балла, без родовой травмы - 34,7. Вариант, когда присутствовал ген, не ассоциированный с шизофренией (Т-) и родовая травма, приводил к наиболее резкому снижению среднего показателя функционирования (27,0 баллов), а без родовой травмы - 35,1.

Еще одним фактором перинатального поражения, выступающего как самостоятельно, так и совместно с генетической предиспозицией явилось наличие угрозы прерывания беременности. Данный показатель чаще выявлялся среди лиц, носителей ассоциированных с шизофренией аллелей всех четырех генов. Однако угроза прерывания беременности сама по себе являлась предиктором развития детской шизофрении. В группе лиц с генотипом с пониженной ассоциацией к заболеванию, число случаев угрозы прерывания беременности в 3,2 раза превышало количество больных без указанной патологии (45,5% и 14,3% соответственно).

Данное исследование в области взаимодействия генотипа, внешних факторов в виде перинатальной патологии и некоторых клинических характеристик у больных детской шизофрении проведено нами впервые и на сегодняшний момент не имеет подтверждения среди других исследователей. Результаты изучения единичных генов иногда носили противоречивый характер, однако, полученный в ходе исследования синергизм подтвердил необходимость поиска именно генетических сочетаний для выявления совместного эффекта генов, влияния внешних факторов не только на развитие самой шизофрении, но и отдельные клинические характеристики. Полученные в процессе исследования результаты и разработанный аспект оценки влияния генетических факторов и перинатальной патологии может иметь значение для применения программ не только лечения, но и предупреждения развития детской шизофрении.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пахомова, Светлана Александровна, 2010 год

1. Алфимова М.В. Генетический анализ неврологических симптомов в семьях больных шизофренией/ М.В. Алфимова, Г.Л. Ляшенко, В.Е. Голимбет// Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. 2006. - №1. - С. 49-52.

2. Аксенова М.Г. Изучение полиморфизма 8ег9С1у гена дофаминового рецептора ЭЗ у больных шизофренией из русской популяции / М.Г. Аксенова и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2004. - №10. - С.57-61.

3. Аульченко Ю.С. Методологические подходы и стратегии картирования генов, контролирующих комплексные признаки человека / Ю.С. Аульченко, Т.И. Аксенович // Вестник ВОГи. 2006. - Т. 10, №1. -С. 189-202.

4. Башина В.М. Ранняя детская шизофрения (статика и динамика) / В.М, Башина. М.: Медицина, 1989. - 256 с.

5. Вартанян М.Е. Проблема причинности в психиатрии (генетический и экологический аспект) / М.Е.Вартанян // Журн. невропатол. и психиатр, им. С.С. Корсакова.-1970.-№3.-С.3-11.

6. Вартанян М.Е. Проблема причинности в психиатрии (генетический и экологический аспект) / М.Е. Вартанян // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -1970. №3. - С. 3-11.

7. Вильянов В.Б. Сезонные факторы в рождении больных шизофренией / В.Б. Вильянов, C.B. Егоров // Успехи современного естествознания. 2002. - №2. - С. 31-36.

8. Войцех В. Ф. Что мы знаем о суициде / В.Ф. Войцех; под ред. проф. В.С.Ястребова. -М., 2007. 30 с.

9. Вроно М.Ш. О возможностях профилактики детской шизофрении/ М.Ш.Вроно // Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. 1986. - BIO. - С. 1514-1517.

10. Голимбет В.Е. Молекулярно-генетический полиморфизм и клиническая гетерогенность эндогенных психозов: автореф. дис. . докт. мед. наук // В.Е. Голимбет. 2003.

11. Горюнова A.B. Неврологические предшественники и маркеры предрасположенности к шизофрении (проспективное исследование детей раннего возраста из группы высокого риска по шизофрении). Автореф. дисс. докт. мед. Наук.- М., 1995.

12. Давиденкова Е.Ф. Клиническая генетика / Е.Ф. Давиденкова, И.С. Либерман //. Ленинград «Медицина». - 1975. - С. 295-308.

13. ДеЛонг Дж.Р. Аномалии развития и врожденные пороки нервной системы / Дж.Р. ДеЛонг, Р.Д. Адаме // Внутренние болезни / Харрисон Т.Р. (под ред.). 1997. Т. 10. - Гл. 35. - С. 256-272.

14. Дмитриева Т.Б. Социальная психиатрия в детско-подростковом возрасте клиническая реальность нашего времени / Т.Б. Дмитриева // Российский психиатрический журнал. - 1999. - №3. - С. 9-14.

15. Жезлова Л.Я. Клинические варианты шизофрении в раннем детстве: автореф. дис. .канд. мед. наук/ Л.Я. Жезлова. М., 1967.

16. Кемпинский А. Психология шизофрении / А. Кемпинский. -СПб.: Ювента, 1998. 294 с.

17. Ковалев В.В. Некоторые общие возрастные закономерности психических заболеваний у детей и подростков / В.В. Ковалев // Психиатрия детского возраста: Руководство для врачей / Ковалев В.В. (под ред.). 1995. М. - Медицина. - С. 13-29.

18. Козлова И.А. Генетическая систематика клинических форм детской шизофрении / И. А. Козлова, В.И. Трубников // Журн. Неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1989. - №8. - С. 6568.

19. Лукашева И. Д. Анализ некоторых причин раннего начала шизофрении: автореф.дис. .канд.мед.наук / И.Д. Лукашева. М., 1973.

20. Мамцева В.А. Шизофрения / В.А. Мамцева, О.Д. Сосюкало // Психиатрия детского возраста: Руководство для врачей / Ковалев В.В.(под ред.). 1995. М. - Медицина. - С. 425-467.

21. Масихина С.Н. Шизофрения с обсессивно-компульсивными расстройствами в детском возрасте (клиническая типология, динамика, принципы терапии): автореф. дис. . канд. мед. наук / С.Н, Масихина, 2001.

22. Международная классификация болезней (10-й пересмотр). Классификация психических и поведенческих расстройств: Пер. нарусск. под ред Ю.Л. Нуллера, С.Ю. Циркина. ВОЗ. СПб, 1994. - 300 с.

23. Москаленко В.Д. Изучение шизофрении семейно-близнецовым методом/ В.Д. Москаленко // Журн.невропатол и псих им. С.С. Корсакова.- 1980. №2. - С. 249-253.

24. Москаленко В.Д. Медико-генетическое консультирование при шизофрении (методические рекомендации) / В.Д. Москаленко, И.В. Шахматова, В.М. Гиндилис. М.: Минздрав СССР, 1981.

25. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г. Актуальные вопросы фармакотерапии депрессий / С.Н, Мосолов, Е.Г. Костюкова // Новые достижения в терапии психических заболеваний. — М., 2002. — С. 266-277.

26. Орлова В.А. Клинико-генетические подходы к оценке риска проявления шизофрении в семьях: автореф. дис. . докт. мед. наук // В.А. Орлова. 2000.

27. Пронина Л. А. Эпидемиология психических расстройств у детей Электронный ресурс. / Л. А. Пронина. Режим доступа: http://www.otrok.ru/medbook/listmed/epid.htm. - 2005.

28. Пузырев В.П. патологическая анатомия генома человека / В.П, Пузырев, В.А. Степанов. Новосибирск: Наука. Сиб. предприятие РАН, 1997.- 224с.

29. Руководство по психиатрии. В 2 т. / Тиганов A.C. (под ред.). -М.: Медицина, 1999.- 2т.

30. Савина Т.Д. Ригидность психических процессов в системе предрасположения к шизофрении / Т.Д. Савина, В.А. Орлова, В.И. Трубников и др. // Ж. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2002. - Т. 102, №7. - С. 14-19.

31. Садуакасова К.З. Аллельный полиморфизм гена серотонинового рецептора 5HTR2A и злокачественная ранняя детская шизофрения /

32. К.З. Садуакасова // Вопросы ментальной медицины и экологии . -2004.-Т. 10 (4).-С. 40-42.

33. Садуакасова К.З. Аллельный полиморфизм гена серотонинового рецептора 5НТЯ2А и вялотекущая ранняя детская шизофрения / К.З. Садуакасова // Вопросы ментальной медицины и экологии . 2004. -Т. 10 (4).-С. 33-34.

34. Садуакасова К.З. Полиморфизм гена рецептора серотонина (5НТЯ2А) и параноидная шизофрения у подростков в казахской популяции / К.З. Садуакасова // Вопросы ментальной медицины и экологии . 2004. - Т. 10 (4). - С. 42-44.

35. Симеон Т.П. Клиника, этиология и патогенез шизофрении у детей и подростков / Т.П. Симеон , В.П. Кудрявцева // Шизофрения у детей и подростков . М., 1959. - С. 11—52.

36. Суханова Л.П. Перинатальная ситуация в современной России / Информационно-аналитический вестник «Социальные аспекты здоровья населения. 2007. - Эл. Ресурс, http://vestnik.mednet.ru/

37. Сухарева Г.Е. Лекции по психиатрии детского возраста// Г.Е. Сухарева,- Москва: Медицина, 1974.- 319 с.

38. Трубников В.И. Многомерный генетический анализ данных комплексного изучения предрасположенности к шизофрении / В.И. Трубников, М.В. Алфимова, Л.Г. Уварова и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1995. - Т. 95, № 2. - С. 50-56.

39. Уранова Н.А. Дофаминергическая система мозга при шизофрении (ультраструктурно-морфометрическое исследование): автореф. Дис. . докт. Мед. Наук. 1995.

40. Ушаков Г.К. Детская психиатрия / Г.К. Ушаков. Москва.: Медицина, 1973.-391 с.

41. Хожай Л.И. Клеточные и тканевые реакции развивающегося головного мозга млекопитающих на воздействия неблагоприятных факторов среды: автореф. Дис. . докт. биол. наук / Л.И. Хожай; -СПб, 2008. 45 с.

42. Цыганков Б.Д. Клинико-терапевтический патоморфоз параноидной шизофрении / Б.Д. Цыганков, В.Б, Вильянов. Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 2005. - 228 с.

43. Юдин Т.И. Психопатические конституции / Т.И. Юдин. М.: Изд -во М. и К. Сабашниковых. 1926. - 166 с.

44. Akil М. CatechoI-O-methyltransferase genotype and dopamine regulation in the human brain / M. Akil, B.S. Kolachana, D.A. Rothmond et al. // J Neurosci. 2003. V.23. - P.2008-2013.

45. Aloe L. Studies in animal models and humans suggesting a role of nerve growth factor in schizophrenia-like disorders / L. Aloe, A. Iannitelli, F. Angelucci et al. // Behav Pharmacol. 2000. V. 11. - P.235-242.

46. Ambrosioa A.M. Family association study between DRD2 and DRD3 gene polymorphisms and schizophrenia in a Portuguese population / A.M. Ambrosioa, J.L. Kennedyb, F. Macciardib et al. // Psychiatry research. 2004. V. 125, №3.-P. 185-191.

47. Angelucci F. BDNF in schizophrenia, depression and corresponding animal models / F. Angelucci, S. Brene, A.A. Mathe // Mol Psychiatry. -2005.-V. 10.-P. 345-352.

48. Arora R.C. Serotonin2 (5-HT2) receptor binding in the frontal cortex of schizophrenic patients / R.C. Arora, H.Y. Meltzer // J Neural Transm Gen Sect. 1991.-V. 85, №1.-P. 19-29.

49. Balestrieri M. Gender-specific decline and seasonality of births in operationally defined schizophrenics in Italy/ M. Balestrieri, P. Rucci, S. Nicolaou // J Schizophr Res. 1997. - V. 27(1). - P. 73-81.

50. Beitchman J.H. Childhood schizophrenia. A review and comparison with adult-onset schizophrenia / J.H. Beitchman // Psychiatr Clin North Am.-1985. Dec, №8(4). - P.793-814.

51. Bloom F.E. Advancing a neurodevelopmental origin for schizophrenia. Review. / F.E. Bloom // Arch Gen Psychiatry. 1993. - V. 50. - P. 224-7.

52. Blum K. Reward deficiency syndrome: a biogenetic model for the diagnosis and treatment of impulsive, addictive, and compulsive behaviors / K. Blum, E.R. Braverman , J.M. Holder et al. // J Psychoactive Drugs. -2000. V. 32 (Suppl). - P. 1-112.

53. Brown A.S. Serologic evidence of prenatal influenza in the etiology of schizophrenia / A.S. Brown , M.D. Begg , S. Gravenstein et al. // Arch Gen Psychiatry. 2004. - V. 61(8). - P. 774-80.

54. Buka, S.L. Maternal recall of pregnancy history: accuracy and bias in schizophrehia research / S.L. Buka, J.M. Goldstein, L.J. Seidman // J Schizophr Bull. 2000. - V. 26 (2). - P. 335-50.

55. Cannon M. Obstetric complications and schizophrenia: Historical and meta-analytic review / M. Cannon, P.B., Jones, R.M. Murray // Am. J Psychiatry .-2002. V. 159.-P. 1080-1092.

56. Cannon T.D. Fetal Hypoxia and Structural Brain Abnormalities in Schizophrenic Patients, Their Siblings, and Controls / T. D. Cannon, T. G. M. van Erp, I. M. Rosso et al. // Arch Gen Psychiatry. 2002. - V.59. -P. 35-41.

57. Cardon L.R. Association study designs for complex diseases / L.R. Cardon, J.I. Bell // Nat. Rev. Genet. 2001. - V. 2,№ 2. - P. 91-99.

58. Cohena D. Clinical relevance of chronic catatonic schizophrenia in children and adolescents: Evidence from a prospective naturalistic study / D.Cohena, J.-D. Nicolasb, M. F. Flamentc et al. // J Schiz. Research. -2005. V. 76(2). - P. 301-308.

59. Coon H. Linkage analysis of schizophrenia with five dopamine receptor genes in nine pedigrees / H. Coon, W. Byerley, J. Holik et al. // Am. J. Hum. Genet 1993. - Vol. 52. - P. 327-334.

60. Cross A.J. Dopamine receptor changes in schizophrenia in relation to the disease process and movement disorder / A.J. Cross, T.J. Crow, I.N. Ferrier et al. // J Neural Transm Suppl. 1983. - V.18. - P.265-72.

61. Doron G. COMT genotype predicts longitudinal cognitive decline and psychosis in 22qll.2 deletion syndrome / G. Doron, S. Eliez, T. Thompson et al. // Nature Neuroscience. 2005. V. 8. - P. 1500-1502.

62. Dubertret C. Association and excess of transmission of a DRD2 haplotype in a sample of French schizophrenic patients / C. Dubertret, P. Gorwood, L. Gouya et al. // Schizophr Res. 2001. - V.49, №1—2. - P. 203—212.

63. Egan M.F. Effect of COMT Vall08/158Met genotype on frontal lobe function and risk for schizophrenia / M.F. Egan, T. Goldberg , B.S. Kolachana et al. // Proc Nad Acad Sci USA. 2001. -V. 98. - P. 691722.

64. Egan M.F. The BDNF val66met polymorphism affects activity-dependent secretion of BDNF and human memory and hippocampalfunction / M.F. Egan, M. Kojima, J.H. Callicott et al. // Cell. 2003. -V. 112.-P. 257-269.

65. Fischer M. Genetic and environmental factors in schizophrenia / M. Fischer // Acta Psychiatrica et Neurologica Scandinavica. 1973. -238 Suppl. - P. 1-152.

66. Fish B. Infant Predictors of the Longitudinal Course of Schizophrenic Development / B. Fish // Schizophrenia Bulletin. 1987. - V.13, №3. - P. 395-409.

67. Golimbet V.E. Serotonin Transporter Polymorphism and Depressive-Related Symptoms in Schizophrenia/V.E. Golimbet, M.V. Alfimova, T.V. Shchebatykh, et al.//American J of Medical Genetics Part B (Neuropsychiatrie Genetics). 2004. - V. 126B. - P. 1-7.

68. Gottesman I.I. A polygenic theory of schizophrenia / I.I. Gottesman, J. Shields // Proc Natl. Acad. Sei USA. 1967. - Jul 58(1). - P. 199-205.

69. Gottesman I.I., Schizophrenia genesis: The origins of madness / I.I. Gottesman. New York: Basic Books, 1991.

70. Grech A. Maternal exposure to influenza and paranoid schizophrehia / A. Grech, N. Takei, R.M. Murray et al. // Schizophr Res. 1997. - V. 26(2-3).-P. - 121-5.

71. Green M.F. Minor physical anomalies in schizophrenia / M.F. Green, P. Satz, D.J. Gaier et al. // J Schizophr Bull. 1989. V. 15. - P. 91-99.

72. Griffiths T. Minor physical anomalies in familial and sporadic schizophrenia: the Maudsly family study / T. Griffiths, T. Sigmundsson, N. Takei et al. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998. - V. 64, №1. - P. 56-60.

73. Hafner H. Gender differences in schizophrenia /H. Hafner // J Psychoneuroendocrinology. 2003. - Vol 28, P. 17-54.

74. Han D.H. The effects of BDNF-COMT gene interaction on symptoms and working memory in patient with schizophrenia / D.H. Han, D.B. Park, S.Y. Joo et al. // J. of the European College of Neuropsychopharmacology. 2009. V. 18, Suppl.4. - P. S388.

75. Haukka J. K. Family structure and risk factors for schizophrenia: case-sibling study / J. K. Haukka, J. Suvisaari, J. Lonnqvist // BMC Psychiatry. 2004. - V. 4. - P. 41.

76. Hernandez I. Abnormalities in 5-HTR2A receptor mRNA expression in frontal cortex of chronic elderly schizophrenics with varying histories of neuroleptic treatment / I. Hernandez, B.P. Sokolov // J. Neurosci. Res. -2000.-V. 59.- P. 218-225.

77. Hirvonen J. Increased Caudate Dopamine D2 Receptor Availability as a Genetic Marker for Schizophrenia / J. Hirvonen et al. // Arch Gen Psychiatry. 2005. - V.62. - P.371-378.

78. Ho B.-C. Association Between Brain-Derived Neurotrophic Factor Val66Met Gene Polymorphism and Progressive Brain Volume Changes in Schizophrenia / B.-C. Ho, N. C. Andreasen, J. D. Dawson et al. // Am J Psychiatry. -2007. V. 164, №12.-P. 1890- 1899.

79. Holzman P. S. A single dominant gene can account for eye tracking dysfunctions and schizophrenia in offspring of discordant twins. / P. S. Holzman et al. // Archives of General Psychiatry. 1988. - №45. - P. 641-647.

80. Hultman C. M. Prenatal and perinatal risk factors for schizophrenia, affective psychosis, and reactive psychosis of early onset: case-control study / C. M. Hultman, P. Sparen, N. Takei et al. //BMJ. 1999. - V. 318.-P. 421-426.

81. Ismail B. Minor physical anomalies in schizophrenia: cognitive, neurological and other clinical correlates / B. Ismail, E. Cantor-Graae, T.F. McNeil // J Psychiatr Res. 2000. - V. 34. - P. 45-56.

82. Iwata Y. Early-onset schizophrenia and dopamine-related gene polymorphism / Y. Iwata, H. Matsumoto, Y. Minabe et al/. //Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2003. - V. 116B, №1. - p. 23-6.

83. Jones I.H. Season of birth and schizophrehia in Tasmania / I.H. Jones, D.A. Hay, K.C. Kirkby et al. // Australian and New Zealand J. of Psychiatry. 1997. -V. 31, №1. - P. 57-61.

84. Jonsson E.J. Dopamine receptor gene (DRD4) variants and schizophrenia: meta-analyses / E.J. Jonsson, C.S. Goran, M.M. Nöthen et al. // Schizophr Res. 2003. - V.61. - P. 111—119.

85. Kendell R.E. Maternal influenza in the etiology of schizophrenia / R.E. Kendell, I.W. Kemp // Arch Gen Psychiatry. 1989. - V. 46. - P. 878-882.

86. Knable M.B. Quantitative autoradiography of striatal dopamine Dl, D2 and re-uptake sites in rats with vacuous chewing movements / M.B. Knable, T.M. Hyde, M.F. Egan et al. // J. Brain Res. V. 646, №2. - P. 217-22.

87. Lesch K. Genetically driven variation in serotonin uptake: is there a link to affective spectrum, neurodevelopmental, and neurodegenerative disorders? / K. Lesch, R. Mossner // Biol. Psychiatry. 1998. - V. 44. - P. 179-192.

88. Lopez-Garcia P. COMT genotype in schizophrenia: cognitive performance and brain circuits / P. Lopez-Garcia, L. Young, P. Galvez et al. // J of the European College of Neuropsychopharmacology. 2008. -V.18, Suppl 4. - P. s472.

89. Lung F.W. Ethnic heterogeneity in allele variation in the DRD4 gene in schizophrenia / F.W. Lung, D.S. Tzeng, B.C. Shu // Schizophr Res. -2002. V. 57, № 2—3. P. 239—245.

90. Malhotra A.K. Functional serotonin transporter (5-HTT) Polymorphism Is Associated With Psychosis In Neuroleptic-Free Schizophrenics / A.K. Malhotra, D. Goldman, C. Mazzanti et al. // J. Molecular Psychiatry. 1998. V. 3, №4. - P. 328-332.

91. Marenco S. The neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia: Following a trail of evidence from cradle to grave / S. Marenco, D. Weinberger // Dev Psychopathol. 2000. - V. 12. - P. 501-527.

92. Mary C. Evidence for an Interaction Between Familial Liability and Prenatal Exposure to Infection in the Causation of Schizophrenia/ C. Mary, A. Tanskanen, M. Huttunen et al. // Am J Psychiatry. 2009. V. 166. -P. 1025-1030.

93. Mattay V.S. Catechol-O-methyltransferase Vall58Met genotype and individual variation in the brain response to amphetamine /V.S. Mattay,

94. T.E. Goldberg, F. Fera et al. // Proc Natl Acad Sci USA. 2003. -V.100. -P.6186-6191.

95. Maziade M. Childhood/early adolescence-onset and adult-onset schizophrenia. Heterogeneity at the dopamine D3 receptor gene / M. Maziade, M. Martinez, C. Rodrigue et al. // Br J Psychiat. 1997. -V. 170.-P. 27—30.

96. McDonald C. Number of older siblings of individuals diagnosed with schizophrehia./ C. McDonald, , E. O Callaghan, , F. Keogh et al. // J Schizophr Research. 2001. - V. 47(2-3). - P. 275-80.

97. Mednick S.A. Adult schizophrehia following prenatal exposure to'an influenza epidemic / S.A. Mednick, R.A. Machon, M.O. Huttunen //Arch Gen Psychiatry. 1988. - V. 45. - P. 189-2.

98. Mednick S.A. Adult schizophrenia following prenatal exposure to an influenza epidemic / S.A. Mednick, R.A. Machon, M.O. Huttunen et al. // Arch Gen Psychiatry. 1988. = V. 45. P. 189-192.

99. Monakhov M. Association study of three polymorphisms in the dopamine D2 3 receptor gene and schizophrenia in the Russian population / M. Monakhov, V. Golimbet, L. Abramova et al. // Schizophrenia Research. 2008. - V. 100(1). - P. 302-307.

100. Morgan V. Influenza epidemics and the incidence of schizophrenia, affective disorders and mental retardation: further data from Western Australia/ V. Morgan, D. Castle, A. Page et al. // Schizophr Res. 1998. -V. 29.-P. 18.

101. Mortensen P.B. Effects of Family History and Place and Season of Birth on the Risk of Schizophrenia / P.B. Mortensen , C. B. Pedersen, T. Westergaard et al. / The new England J of medicine. 1999. - V. 340(8). - P. 603-608.

102. Murray R.M. Developmental insanity or dementia praecox: a new perspective on an old debate / R.M. Murray, P.R. Woodruff // Neurol Psychiatry Brain Res. 1995. - V. 3. - P. 167-76.

103. Murray R.M. Is schizophrenia a neurodevelopmental disorder? editorial. / R.M. Murray, S.W. Lewis // Br Med J. 1987. V. 295. - P. 681-2.

104. Niethammer R. Genetic influence on laterality in schizophrenia? A twin study of neurological soft signs / R. Niethammer, M. Weisbrod, S. Schiesser et al. // Am J Psychiat. 2000. - V. 157. - P. 272-274.

105. Nimgaonkar V.L., Zhang X.R., Caldwell J.G. et al. Association study of schizophrenia with dopamine D3 receptor gene polymorphisms: probable effects of family history of schizophrenia? Am J Med Genet 1993; 48: 4: 214—217.

106. Numata S. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) Val66Met polymorphism in schizophrenia is associated with age at onset and symptoms / S. Numata, S. Ueno, J. Iga et al. // Neurosci Lett. 2006. -V. 401.-P. 1-5.

107. O'Callaghan E. Schizophrenia after prenatal exposure to 1957 A2 influenza epidemic / E. O'Callaghan, P. Sham, N. Takaicei et al. // Lancet.- 1991.-V. 337.-P. 1248-1250.

108. Ohnishi T. The association between the Vall58Met polymorphism of the catechol-O-methyl transferase gene and morphological abnormalities of the brain in chronic schizophrenia / T. Ohnishi et al. // J.Brain. 2006. -V. 129, №2.-P. 399-410.

109. Pedersen C. B. Family history, place and season of birth as risk factors for schizophrenia in Denmark: a replication and reanalysis / C. B. Pedersen, P.B. Mortensen // The British J of Psychiatry. 2001. - V. 179. -P. 46-52.

110. Cordeiro Q. Association between the DRD2-141C Insertion/Deletion polymorphism and schizophrenia / Q. Cordeiro, J. Siqueira-Roberto , S. Zung et al. // Arq Neuropsiquiatr. 2009. - V.67(2A). P. 191-4.

111. Rapoport J. L. The neurodevelopmental model of schizophrenia: Update 2005 / J. L. Rapoport, A. M. Addington, S. Frangou et al. // Molecular Psychiatry. 2005. - V.10,№5. - P. 434 - 449.

112. Ritchie M. D., Hahn L. W., Moore J. H. Multifactor-dimensionality reduction software for detecting gene-gene and gene-environment interactions // Bioinformatics. 2003. - V. 19. - P. 376—382.

113. Roberts G.W. Schizophrenia: a neuropathological perspective. Review. / G.W. Roberts // Br J Psychiatry. 1991. - V. 158. - P. 8-17.

114. Rudnick G. Bioenergetics of Neurotransmitter Transport / G. Rudnick // Journal of Bioenergetics and Biomembranes. 1998. - V. 30, №2. P. 173-185.

115. Säiz P.A. Genetic polymorphisms in the dopamine-2 receptor (DRD2), dopamine-3 receptor (DRD3), and dopamine transporter

116. SLC6A3) genes in schizophrenia: Data from an association study / P.A. Sáiz, M.P. García-Portilla, C. Arango et al. // J. Prog

117. Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009. -V. 17.

118. Savitz J. The molecular genetics of cognition: dopamine, COMT and BDNF / J. Savitz, M. Solms, R. Ramesar // Genes Brain Behavior. 2006. -V. 5.-P. 311-328.

119. Sham P.C. Risk of schizophrenia and age difference with older siblings: evidence for a maternal viral infection hypothesis? / Sham P.C., MacLean C.J., Kendler K.S // Br J Psychiatry.- 1993. V. 163. - P. 627633.

120. Sham P. Schizophrenia following pre-natal exposure to influenza epidemics between 1939 and 1960 / P. Sham, E. O'Callaghan, N. Takey et al. // Br J Psychiatry. 1992. - V. 160. - P. 461-466.

121. Shifman S. A highly significant association between a COMT haplotype and schizophrenia / S. Shifman, M. Bronstein, M. Sternfeld et al. // Am. J Hum Genet. 2002. - V. 71. - P. 1296-302.

122. Shoval G. The possible role of neurotrophins in the pathogenesis and therapy of schizophrenia / G. Shoval, A. Weizman // Eur Neuropsychopharmacol. 2005. - V. 15. - P. 319-329.

123. Sullivan P.F. Schizophrenia as a complex trait evidence from a meta-analysis of twin studies / P.F. Sullivan, K.S. Kendler, M. C. // Arch. Of General Psychiatiy. - 2003. - V. 60. - P. 1187-92.

124. Szeszko P.R. The BDNF val66met polymorphism affects activity-dependent secretion of BDNF and human memory and hippocampal function / P.R. Szeszko et al. // Cell. 2003. - V. 112. - P. 257-269.

125. Szeszko P.R. Brain-derived neurotrophic factor val66met polymorphism and volume of the hippocampal formation / P.R. Szeszko, R. Lipsky, C. Mentschel et al. // Mol Psychiatry.- 2005. V. 10. - P. 631-636.

126. Takei N. Maternal exposure to influenza and risk of schizophrenia: a 22 year study from the Netherlands / N. Takei, J.V. Os, R.M. Murray // J Psychiatr Res. 1995. - V. 29. - P. 435-445.

127. Thome J. Neurotrophic factors and the maldevelopmental hypothesis of schizophrenic psychoses. Review article / J. Thome, P. Foley, P. Riederer // J Neural Transm. 1998. - V. 105. - P. 85-100.

128. Tuomisto J. Decreased uptake of 5- hydroxytryptamine in blood platelets for depressed patients / J. Tuomisto, E. Tukianen // Nature. -1976.-V. 262. P. 596-598.

129. Walker F. Neuromotor Precursors of Schizophrenia / F. Walker, T. Savole, D. Davis // Schizophrenia Bulletin. 1994. - V. 20, №3. - P. 441151.

130. Watson C. G. Schizophrenic birth seasonality in relation to the incidence of infectious diseases and temperature extremes / C. G. Watson, T. Kucala, C. Tilleskjor et al. // Archives of General Psychiatry. 1984. -V. 41(1).-P. 85-90.

131. Weickert C.S. Reduced brain-derived neurotrophic factor in prefrontal cortex of patients with schizophrenia / C.S. Weickert, T.M. Hyde, B.K Lipska et al. // Mol. Psychiatry. 2003. - V. 8. - P. 592-610.

132. Weinberger D.R. From neuropathology to neurodevelopment. Review. / D.R. Weinberger // Lancet. 1995. - V. 346. - P. 552-7.

133. Westergaard T. Exposure to prenatal and childhood infections and the risk of schizophrenia / T. Westergaard, P. Mortensen, C. Pedersen et al. // Archives General Psychiatry. 1999. - V. 56. - P. 993-998.

134. Williams J. A meta-analysis and transmission disequilibrium study of association between the dopamine D3 receptor gene and schizophrenia / J. Williams, G. Spurlock, P. Holmans et al. // Mol Psychiat. 1998. - V.3 (2).-P. 141—149.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.