Оценка эффективности, безопасности и отдаленных результатов действия полипептидного препарата "Рузам" в комплексной терапии пациентов с бронхиальной астмой и атопическим дерматитом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.43, кандидат медицинских наук Гайчиева, Зарема Назаровна

• Гайчиева, Зарема Назаровна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гайчиева, Зарема Назаровна

Введение стр.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общие представления об атопии и ее роль в патогенезе атопического дерматита стр.

1.2 Классификация, этиология, патогенез атопического дерматита стр.

1.3. Лечение атопического дерматита стр.

1.4. Современные представления о бронхиальной астме как аллергическом заболевании воспалительной природы стр.

1.5 Место иммунотерапевтических препаратов в комплексной терапии бронхиальной астмы стр.

1.6 Использование полипептидных нестероидных препаратов в терапии аллергических заболеваний стр.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Дизайн исследования стр.

2.2. Бронхиальная астма - общая характеристика пациентов и схема проведения исследования стр.

2.3. Атопический дерматит - общая характеристика пациентов и схема проведения исследования стр.

2.4. Методы исследования стр.

2.4.1. Диагноз стр.

2.4.2. Общеклиническое обследование стр.

2.4.3. Дневник пациента стр.

2.4.4. Поставновка кожных скарификационных проб стр.

2.4.5. Симптоматическая терапия стр.

2.4.6. Балльная оценка симптомов астмы стр.68 2 АЛ. Коэффициент SCORAD стр.

2.4.8.Исследование функции внешнего дыхания стр.

2.4.9. Измерение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе стр.

2.4.10. Методика получения индуцированной мокроты с определением уровня эозинофилов стр.

2.4.11. Определение уровня IgE стр.

2.4.12. Оценка безопасности стр.

2.4.13. Статистическая обработка результатов стр.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Применение препарата РУЗАМ в терапии больных с бронхиальной астмой стр.

3.2. Применение препарата РУЗАМ в терапии больных с атопическим дерматитом стр.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ стр.

ВЫВОДЫ стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности, безопасности и отдаленных результатов действия полипептидного препарата "Рузам" в комплексной терапии пациентов с бронхиальной астмой и атопическим дерматитом»

Актуальность проблемы.

В настоящее время, по данным ряда авторов, отмечается тенденция к неуклонному росту числа атопических заболеваний, в первую очередь таких, как атопическая бронхиальная астма и атопический дерматит [GINA, 2002, ARIA, Чучалин А.Г, 2001]. Согласно данным ВОЗ, аллергические болезни по распространенности находятся на 3-6 местах наиболее часто встречающихся заболеваний человека. 30% городского и сельского населения страдает различными формами аллергии, а в районах с неблагоприятной экологической обстановкой — 50% и более [Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 1997]. Распространенность бронхиальной астмы (БА), по данным ISAAC, колеблется от 2,6% до 48% обследованных больных [Колганова Н.А., WillsKamp J, 2002], атопического дерматита (АД) от 1 до 46%. Среди людей, родившихся до 1960 года, от 1,4 до 3%> имели один эпизод АД или более, а среди родившихся после 1970 года этот показатель составил от 8,9 до 20,4%. Наиболее тяжелым проявлением атопии может быть сочетанное поражение респираторного тракта (бронхиальная астма) и кожного покрова (атопический дерматит) [Werfel Т, Карр A, Holgate S, 2001; Schultz L F, 1993]. Известно, что атопический дерматит является самым распространенным заболеванием среди аллергодерматозов [Скрипкин Ю.К., 1967; Суворова К.Н. и соавт.,1989; Торопова Н.П. и соавт., 1993; Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н., 1999; Larsen F.S., 1993; Hanifin J.M., 1996]. Считается, что каждый пятый ребенок из ста страдает этим видом болезни [Boss J., Smitt J.H.S., 1996]. Пока еще нет достаточных эпидемиологических данных по распространенности АД среди взрослого населения, так как зачастую это заболевание протекает под масками других кожных болезней и патологических состояний. Однако не следует думать, что с возрастом распространенность АД в популяции снижается. Показано [Werfel Т., Карр A. Atopic dermatitis and allergic contact dermatitis. London: Mosby, 2001], что атопический дерматит характерен также и для людей старшего и даже пожилого возраста, поэтому это заболевание имеет особое социальное значение, и его изучению и лечению уделяется значительное внимание [Румянова Е.Е., 1988; Ревякина В.А., 1993; Гребенюк В.Н., 1996; Короткий Н.Г. и соавт., 1996]. Однако лечение больных АД затруднено и часто малоэффективно. Это связано с тем, что в настоящее время отсутствует общая концепция патогенеза АД. Имеющиеся данные по механизму его возникновения открывают отдельные патогенетические звенья развития этого заболевания. К числу таких исследований и построенных на их основе гипотез относятся: неврогенная [Скрипкин Ю.К., 1975; Greenhill М., Finesinger Y.E., 1942; Wozniak K.D., 1992; Grossen Y.R., 1996]; вазомоторного расстройства в результате нервно-сосудистой неустойчивости [Грингор Ф.Н., 1957]; интоксикационная, основывающаяся на частом выявлении при АД нарушений функции органов пищеварения [Глухенький Б.Т. и соавт., 1984; Лозовая О.Н., 1989; Гребенников В.А., 1992; Короткий Н.Г., 1996]; теория нарушения функции внутриклеточных мессенджерных систем [Grewe S.R. et al., 1982; Holden С.A., 1990]. В последние два десятилетия наибольшее распространение получили многочисленные варианты гипотез, основывающиеся на выявлении иммунорегуляторных нарушений у больных АД [Калюжная Л.Д., Самбур М.Б., 1987; Болдырева М.Н. и соавт., 1990; Mudde G.C. et al., 1990; Taylor R.S. et al., 1991].

В результате этих исследований укрепилось представление об АД как об аллергическом заболевании, в основе развития которого лежит IgE-опосредованный механизм воспаления, а термин «атопический дерматит» объединил все варианты этого заболевания и заменил его синонимы [Гребенников В.А., Коцарь А.Б. и соавт.,1986; Глухенышй Б.Т., Грандо С.А.,1990; Hanifin Y., Chan S.C., 1996]. Таким образом, АД стал одним из проявлений феномена атопии с локализацией процесса преимущественно в коже.

В свете вышеизложенного остается актуальной разработка и внедрение в клиническую практику новых противоаллергических препаратов, эффективно подавляющих аллергическое воспаление, как в респираторном тракте, так и на коже, но лишенных побочных нежелательных явлений, свойственных системным глюкокортикостероидам.

К таким препаратам относится разработанный на базе НИИ пульмонологии МЗ и CP РФ препарат РУЗАМ [Чучалин А.Г, Колганова Н.А], относящийся к группе регуляторных пептидов, способных как в эксперименте, так и в клинике эффективно подавлять аллергическое воспаление. В эксперименте ингаляционное введение РУЗАМА у лабораторных животных снижало явления бронхита и обструктивной эмфиземы, резко уменьшая показатели цитоза, содержание эозинофилов и нейтрофилов в бронхоальвеолярных смывах, а также нормализовало содержание тучных клеток в легких [Чучалин А.Г., Колганова Н.А., Ковалева С.П., 2003]. Проведенные доклинические исследования показали низкую токсичность и апирогенность препарата РУЗАМ [Арзамасцев Е.В., Колганова Н.А., Терехова С.А., 1998]. В клинических испытаниях была показана эффективность РУЗАМА в лечении бронхиальной астмы, в том числе и при поливалентной сенсибилизации [Чучалин А.Г., Колганова Н.А., 1997]. Однако эффективность применения препарата РУЗАМ у больных с атопическим дерматитом, до сих пор изучена в недостаточной мере [Осипова Г.Л., 2001], не было проведено сравнительных и плацебо-контролируемых исследований, что в настоящее время необходимо для оценки эффективности препарата с точки зрения доказательной медицины (Evidence Based Medicine). Подобный подход позволяет более точно представить результаты клинического исследования, снизить уровень врачебных ошибок и, в конечном счете, облегчить процесс принятия решения для практических врачей [Р.Флетчер, С.Флетчер, Э.Вагнер., 1999].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Провести сравнительную оценку эффективности и безопасности лечения полипептидным препаратом РУЗАМ в комплексной терапии больных бронхиальной астмой и атопическим дерматитом с позиции доказательной медицины.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить эффективность и безопасность применения препарата РУЗАМ в комплексном лечении легкой и среднетяжелой бронхиальной астмы.

2. Оценить эффективность и безопасность препарата РУЗАМ в комплексном лечении атопического дерматита легкой и средней степени тяжести.

3. Выявить степень влияния препарата РУЗАМ на динамику маркеров аллергического воспаления.

4. Изучить отдаленные результаты клинико-лабораторных показателей у больных атопическим дерматитом в течение 1 года.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В работе впервые: проведено проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование эффективности и безопасности противоаллергического препарата РУЗАМ в терапии бронхиальной астмы и атопического дерматита; изучено влияние РУЗАМа на динамику маркеров аллергического воспаления (показано статистически достоверное снижение уровня эозинофилов в индуцированной мокроте, уровня общего IgE в сыворотке крови, оценена концентрация оксида азота в выдыхаемом воздухе); проведен корреляционный анализ клинических, функциональных показателей и маркеров аллергического воспаления у пациентов с бронхиальной астмой и атопическим дерматитом с позиции доказательной медицины.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Полученные в ходе исследования данные об эффективности действия препарата РУЗАМ в комплексной терапии бронхиальной астмы и атопического дерматита позволяют расширить спектр лечения и профилактики аллергических заболеваний и подтвердить противовоспалительное, т.е. патогенетическое, действие препарата. Внедрение в клиническую практику препарата РУЗАМ будет способствовать оптимизации лечения легкой персистирующей и среднетяжелой бронхиальной астмы и атопического дерматита, а также позволит эффективнее контролировать симптомы аллергического воспаления и уменьшить объем симптоматической терапии.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Полипептидный препарат РУЗАМ является эффективным лечебным средством в лечении бронхиальной астмы и атопического дерматита легкой и средней степени тяжести течения, о чем свидетельствует значимое уменьшение степени выраженности аллергического воспаления кожных покровов и дыхательных путей, числа симптомов, уменьшение потребности в симптоматической терапии (р2-агонисты и индифферентные мази и кремы).

2. РУЗАМ является безопасным лечебным средством, уменьшающим число рецидивов атопического дерматита, о чем свидетельствует отсутствие значимых побочных эффектов п снижение клинико-лабораторных показателен (уровня общего IgE в сыворотке крови и коэффициента Scorad) в отдаленном периоде клинического наблюдения.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Метод лечения бронхиальной астмы и атопического дерматита, результаты и выводы данной работы используются в лечебной работе НИИ пульмонологии МЗ и CP РФ и кафедры госпитальной терапии РГМУ, в работе аллергологического, пульмонологического, и 2-го терапевтического отделений ГКБ№57 г. Москвы, а также аллергологического кабинета ГКБ№57. Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры пульмонологии ФУВ РГМУ, научно-исследовательской работе НИИ пульмонологии МЗ и CP РФ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы исследования доложены и обсуждены на итоговых сессиях НИИ пульмонологии МЗ и CP РФ (Москва, 2002, 2003 гг.), 12-м (2002 г.), и 14-м (2004 г.) Российских Национальных конгрессах по болезням органов дыхания, XI Российском Национальном Конгрессе «Человек и Лекарство» (2004 г.), на совместной конференции сотрудников кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета РГМУ, НИИ пульмонологии МЗ и CP РФ и практикующих врачей ГКБ № 57 (Москва, 2004 г.), а также представлены па квалификационном заседании кафедры клинической аллергологии Российской Медицинской Академии Последипломного Образования МЗ И CP РФ (Москва, 2004 г.).

ПУБЛИКАЦИИ

Результаты исследования представлены в 7 печатных работах, опубликованных в отечественной и зарубежной печати.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Заключение диссертации по теме «Пульмонология», Гайчиева, Зарема Назаровна

выводы

1. Терапия РУЗАМом статистически значимо снижает выраженность симптомов бронхиальной астмы на 52,3% (р<0,005) и приводит к снижению частоты использования бронходилататоров по потребности на 79,82% (р<0,002) по сравнению с группой плацебо.

2. Препарат РУЗАМ в сравнении с плацебо достоверно уменьшает показатель индекса Scorad (на 58,93%, р<0,005) и длительность (на 40%, р<0,005) рецидивов у больных с атопическим дерматитом легкой и средней степени тяжести течения.

3. РУЗАМ в сравнении с плацебо статистически значимо снижает уровень маркеров аллергического воспаления: эозинофилов в индуцированной мокроте на 86,41% (р<0,001); IgE в сыворотке крови на 51,73% (р<0,001) при бронхиальной астме легкой и средней степени тяжести течения, а также уровень IgE в сыворотке крови на 31,65% (р<0,001) при атопическом дерматите легкой и средней степени тяжести течения при наблюдении в течение 1 года.

4. Препарат РУЗАМ оказывает иммунопротективное действие и снижает количество и степень тяжести рецидивов заболевания в 2,14 раза по сравнению с плацебо при атопическом дерматите легкой и средней степени тяжести течения в течение 1 года.

5. Отсутствие значимых побочных эффектов, изменений в лабораторных анализах и ЭКГ, хорошая переносимость препарата больными свидетельствует о безопасности

РУЗАМа, применяемого парентерально в дозе 0,2 мл п/к один раз в неделю в течение 10 недель.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На основании проведенных исследований и полученных результатов можно обоснованно рекомендовать препарат РУЗАМ для применения в комплексной терапии атопического дерматита и бронхиальной астмы легкой и средней степени тяжести течения в широкой медицинской сети.

2. Для достижения оптимального терапевтического эффекта может быть рекомендован курс терапии препаратом РУЗАМ по 0,2 мл подкожно в верхнюю треть плеча 1 раз в неделю в течение 10 недель.

3. РУЗАМ является препаратом выбора при полисенсибилизации и может применяться независимо от пола, возраста больного и предшествующего лечения без высокоспецифичной аллергологической диагностики для поиска конкретного аллергена.

4. РУЗАМ может применяться у больных с атопическим дерматитом и бронхиальной астмой легкой и средней степени тяжести с целью снижения объема базисной терапии и удлинения периода ремиссии заболевания.

5. Хорошая переносимость и высокая степень безопасности препарата РУЗАМ позволяют применять препарат у большинства категорий больных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гайчиева, Зарема Назаровна, 2005 год

1. Балаболкин И.И. Аллергические заболевания у детей на современном этапе//НИИ педиатрии научного центра здоровья детей РАМН, Москва. Consilium medicum.-Том 1.-1999.-№6.-С.9.

2. Студеникин М.Я., Балаболкин И.И. Аллергические болезни у детей. -М. -Медицина. -1998.-С.348.

3. Балаболкин И.И. Аллергические заболевания у детей на современном этапе//НИИ педиатрии научного центра здоровья детей РАМН,Москва. Consilium medicum/- Том 1.-1999.№6-С.9.

4. Борисова Л.Б., Смирнова A.M. Медицинская микробиология,вирусология, иммунология.М.,Медицина. -1994.-С.226.

5. Адо А.Д. Обшая аллергология.М.,Медицина.-1978.-С.115.

6. Пыцкий В.И. Аллергические заболевания.-3-е издание.-Изд. Триада X.-1999.-С. 13 6,422,426.

7. Мишанышн Б.Н.,Васильева Г.И. Суперантигены- актуальная проблема современной аллергологии //Иммунология.-1997.-№3.-С.10.

8. Noble W.C. The role of staphylococci in dermatology // JEADV.-1996.-Vol.7.-Suppl.L.-P.512.

9. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль.М.-Фармус Принт.-1998.-С.250-252.

10. Ю.Гущин И.С. Антигистаминныс препараты Пособие для врачей .М.-2000.-С.56.

11. Holgate S. Abstracts 2 nd Interactional symposium on allergy management.-2000.-P.22-23.

12. Borish L.// Immunol. Invest.-1987.-Vol.16.-p.501-532.

13. Гребенников В.А. Обоснование назначения антагонистов брадикинина при нейродермите и некоторые данные о терапевтической эффективности пармидина при этом дерматозе //Вестн.Дерматол.-1982.-№9.-С.46-49.

14. Глухенький Б.Т., Грандо С.А. Применение ингибитора протеаз у больных с различными клинико-морфологическими формами атопического дерматита //Вестн.Дермаатол.-1985.-№1.-С.53-56.

15. Торопова Н.П. Атопический дерматит у детей : механизмы патогенеза //Аллергология.-1998.№3.-С.5.

16. Короткий Н.Г.,Тихомиров А.А.,Таганов А.В. Современная наружная терапия дерматозов (с элементами физиотерапии). -ООО Губернская медицина.-2001.-С.172.

17. Schmid-Grendelmeier P//Fisher В., Wuthrich B.IgE to Malasseria furtur/M.sympodials.A serologic marker for the atopic eczema/Dermatitis syndrome? //ACII.-2002.-Vol.l4.-№4.-P.140-142.

18. Willams H.C.,Strachan D.P., May R.J. Childhood eczema:disease of the advantaged //Br. Med.j.-1994.Vol.l31.P.406-416.

19. Балаболкин И.И., Ефимова А.А.,Авдеенко H.B. и соавт. Влияние экологических факторов на распространенность и течение аллергических болезней у детей //Иммунология.-1991.-№4.-С.34-37.

20. Williams H.C.,Strachan D.P.,May R.J.Atopic eczema //Br.Med. J.-1998.-Vol.316.-P. 1226.

21. Leung D.Y.Atopic dermatitis mew insights and opportunities for therapeutic intervention. Y.Allergy Clin.Immunol.-2000.-#105.-P.860-876.

22. Werfel Т., Wedi В., Wittman M. et al. Atopic dermatitis- trigger factors and pathophysiology //Allergy,Clin. Immunol. Intern. 2001.-Vol.l3.-№3.-P.85.

23. Busse W.W.// Allergy and Clin. Immunologic 1990.-Vol.85.-P.671-683.

24. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей .М.,Медицина.-1985.-С.176.

25. Балаболкин И.И., Субботина О .А.// Вестник перинатологии и педиатрии.-1994.-№3.-С.26-28.

26. Uehara М., Kimura С. Acta.Derm.Venerol.SUPPL.- Stockh.-1993.-Vol.73.-P.62-63.

27. Diepgen T.L., Fartasch M. Acta Derm. Venerol.Suppl.-Stockh.-1992.-Vjl.l76.-P.13-18.

28. Хопкин Ю.М.//Аллергология.-1999.-№3.-С.З-6.

29. Schultz Larsen F .J.Am.Acad.Dermatol.-1993.VoI.28.P.719-723.

30. Скрнпкин Ю.К.,Шеклакова М.Н.,Масюкова С.А.Атопический дерматит//РМЖ.-1999.-Том7.-С.14.

31. Яздовский B.B.HLA и аллергические заболевания //Пульмонология.-1994.-№4.-С.6-19.

32. Яздовский В.В.,Воронин А.В.,Чуканов С.В. и соавт.// Связь особенностей иммунного статуса с HLA-фенотипом больных ТАС. Тезисы 1-го нац. Конгресса РААКИ.-М.-1998.-С.32.

33. Горланов И.А., Милявская И.Р. Особенности системы при атопическом дерматите и его взаимосвязи с клиническими характеристиками, показателями эндокринного и иммунного статуса у детей //Аллергология.-№2.-1999.-С. 18.

34. Беренбейн Б.А. Зудящие дерматозы.М.,Москва.-1981.-С.64.

35. Скрипкин Ю.К.,Машкилейсон А.Л., Шарапова Г.Я. Кожные и венерические болезни. Руководство для врачей.-М.-Медицина.-1995.-Том2.-С.88-96.

36. Шеклакова М.Н.,Масюкова С.А.Нейродермит //Consilium medicum.-ToMl .-1999ю-№4.-С.23.

37. Gleich G.J. The late phase of the immunoglobulin E- mediated reactionsra line between anaphylaxis and common allergic disease //J. Allergy Clin.Immunol.-1982.-Vol.70.-P.l 60-169.

38. Leung D. The imrounologic basis of atopic dermatitis //Clin. Rev. Allergy.-1993 .-Vjl. 11 .-P.447-469.

39. Казначеева Л.Ф.,Молокова A.B. Рациональная коррекция вегетативных дисфункций у детей с атопическим дерматитом//Сборник трудов межрегиональной научно-практической конференции.-Новосибирск.-2000.-С.43.

40. Szentivanyi A.//G.Fllergy.-1996.-Vol.42.-P.203.

41. Вейн A.M.,Вознесенская Т.Г.,Голубев В.Л. и др. Заболевания вегетативной нервной системы.М.-1991.-С.26.

42. Скрипкин Ю.К.,Федоров С.М.,Адо В.А.Вестник Дерматологии.-1995.№2.-С.17.

43. Владимиров Ю.А. ,Азизова О.А.,Деев А.И.и др.//Итоги науки и техники. Серия Биофизика.-Ь.-1991.-С.35.

44. Даниляк Н.Г.,Коган А.Х.,Болевич С.//Тер.Архив.-1992.-№3,-С.54-57.

45. Захаров М.А .Показатели перекисного окисления липидов у детей, больных экземой и нейродермитом ,как обоснование применения антиоксид антной терапии.-Автореф.дис.канд.мед.наук.-Свердловск.-1990.-С.19.

46. Меньшикова Е.Б.,Зенков Н.К.ДПергин С.М.Биохимия окислительиого стресса (оксиданты и антиоксиданты).-Новосибирск.-1994.-С.22.

47. Казначеева Л.Ф. Наружная терапия атопического дерматита у детей Метод .рекомендации. -Нов осибирск. -2000.-С.50.

48. Климов А.Н.,Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его иарушения.-Спб.-СЛбЗ.

49. Merril А.Н., Jones D.D.//Biochim.Biophys. Acta.-I990.-Vol. 1044.-P.l-12.

50. Нагаева Т.А., Огородова Л.М., Балашева И.И., Дестабилизация липидного состава мембран эритроцитов при атопическом дерматите// Современные проблемы атопического дерматита. Сб. трудов межрегиональной научно-практической конф.-Новосибирск.-2000.-С.63.

51. Балаболкин И.И.,Гребенюк В.НАтопический дерматит у детей .М.,Медицина.-1999.-С.95-96.

52. Крылов Н.Г.,Орлов В.Г.,Малышева Т.В.//Журнал микробиологии и эпидемиологии,-1998.-№4.-С.64-66.

53. Воробьев А.А., Абрамов Н.А.,Бондаренко В.М.,//Вестник РАМН.-1997.-№3.-С.5-6.

54. Цывкина Г.И. //Мат.Дальневосточной региональной научно-практич. Конф.-Владивосток .-1999.-С.5.

55. Суковатых Т.Н., Войтова Е.В.// 6 Национальный конгресс по болезням органов дыхания.-Новосибирск.-2000.-1996.-С.549.

56. Либерман Ф., Кроуфорд Л. Лечение больных аллергией.-М.-Медицина.-1986ю-С.392.

57. Verret G., Barnetson R., Burr M/L.,Merret T.G. Total and specific IgG4-antibodi levels in atopic eczema//Clin. Immunol.-1984.-Vol.56.-P.645-652.

58. Федоров C.M., Шеклакова М.Н.,Пинсон И.Я. Атопический дерматит// РМЖ.-Том9.-№3-4.-2001 .-с. 154.

59. Пыцкий В.И.,Адрианова Н.В.,Артомасова А.В. Аллергические заболевания .-3-е издание .-Изд. Триада X .-1999.-С. 136,422,426.

60. Шеклакова М.Н., Масюкова С.А. Нейродермит // Consilium medicum.-Том 1.-1999.-№4.-С.23.

61. Потемкина A.M. Диагностика и лечение аллергических заболеваний у детей- Казань.-1990.-С.-319.

62. Гребенюк В.Н., Новикова З.И., Акулов Ю.С. Питание детей с аллергическими заболеваниями кожи (Метод. Рекомендации)// Вестн. Дерматол.-1993.-№6.-C.61 -64.

63. Кузнецова И.В. Роль пищевой аллергии и некоторых механизмов ее развития в патогенезе атопического дерматита у детей.-Автореф.дис.канд.мед.наук.-М.-1995.-С. 18.

64. Балаболкин И.И. Аллергические заболевания у детей на современном этапе // НИИ педиатрии научного центра здоровья детей РАМН, Москва.-1998.-С.113-119.

65. Businco L., Businco Е., Cantani A. Results of a milk and /or egg free diet in children with atopic dermatitis //Allergol.Et Immunopatol.-1982.-Vol. 10-№4.-P.283.

66. Businco L., Cantani A. Oral cromaglicate in the management of atopic dermatitis in children//Allergy,Proc.-1991-Oct.,№12.-P.333-338.

67. Busse W.W.//Allergy and Clin. Immunologi.-1990.-Vjl.85.-P.671-683.

68. Sloper K.S., Wadswopth J., Brostof F.J. Children with atopic eczema. Clinical Responce to food elimination and subsequent double-blinde food challenge// Quart.J.Med.-1991.-Vol.80.-№292.-P.677-693.

69. Delimann F. Nahrungsmittelaallrgien bei NeurodermitisV/TW Dermatol.-l 992.-Vol.22.-№4.-P.281-284.

70. Гомберг M.А.,Соловьев А.М.,Аковбян В.А. Атопический дерматит// Русский медицинский журнал.-Том6.-№20.-1998.-С.110.

71. Platts-Mills Т., Mitchell B.,Rowntrec S.,Chapman M., Wilkins S. The role of dust mite antigens in atopic dermatitis //Clin.Exp.Dermatol.-1983.-Vol.8.-P.233-243.

72. Sando Т., Yassue Т., Oohashi M., Yassue A. Effecyiveness of house dust mite allergen avoidance through clean room therapy in patients with atopic dermatitis//!Allergy Clin.Immunol.-1992.-Vol.89.-P.653-657.

73. Грищенко Л.А.,Ахметзянова P. А. Психологические травмирующие ситуации, влияющие на здоровье и протекание аллергодерматозов у детей.Тезисы респ.конф.31 октября-2 ноября 1995 .-Екатеринбург.-1995.-С. 17-20.

74. Иванов О.Л., Новоселов В.С.,Острижко В.В. Диагностика психических расстройств и их коррекция у больных атопическим дерматитом// Тезисы доклалов 7 Российского съезда дерматологов и венерологов 5-7 июня.-Казань.-1996.-Часть1.-С.34.

75. Скрипкин Ю.К.,Шеклакова М.Н., Масюкова С.А. Атопический дерматит//РМЖ.-1999.-Том7.-С. 14.

76. Калюжная Л.Д.,Гайдученко Л.Б.,Горбасенюк Н.В. Состояние гепатобилиарной системы у больных атопическим дерматиттом //Вестн. Дерматол. И венерол-1990.№9.-С.44-48.

77. Синявская О.А.Доропова Н.П., Градинаров A.M. Роль висцеральной патологии в течении атопического дерматита

78. Тезисы докл.7Российского съезда дерматологов и венерологов — 1996,-Казань.-Часть 1 -С.64-65.

79. David I.I.,Wells F.E.,Sharpe T.C.et al.Serum levels of trace metals in children with atopic eczema//Drit. J. Dermatol.-1990.-VJ1.122.-№4.-P.485-489.

80. Bos J.D.,Sillevis Smitt J.H.Atopic dermatitis//JEADV.-1996.-Vol.7.-P.101-114.

81. Федоров С.М.,Шеклакова М.Н.Динсон И.Я.Атопический дерматит//РМЖ.-Том9.-№3-4.-2001 .-С. 154.

82. Лопухин Ю.М.,Петров Р.В.,Ковальчук Л.В. Коррекция нарушения иммунитета в клинике и эксперименте //Сб.научн.трудов.-М.-1985.-С.6.

83. Скрипкин Ю.К.,Машкилейсон А.Л.,Шарапова Г.Я. Кожные и венерические болезни. Руководство для врачей .-М.-Медицина,-1995.-Том2.-С.88-96.

84. Суворова К.Н. Атопический дерматит :иммунопатогенез н стратегия иммунотерапии//РМЖ.-1998.-№6.-С.363-367.

85. Писаренко М.Ф.//8 Всесоюзный съезд дерматовенерологов. Тезисы докл.-Часть1 .-М.-1985.-С. 179.

86. Сакварелидзе Д.С.ДСиладзе Н.П.,Бенделиани З.Д.//8Всесоюзный съезд дерматовенерологов. Тезисы докл.-Часть1.-М.-1985.-С.198.

87. Матушевская Е.В.,Скрябина Э.Г.,Кубанова А.А. Изучение в системе in vitro иммунокоррегирующей активности Т-активина при атоническом дерматите //Вестн.Дерматол.-1990.№9.-С.9-11.

88. Короткий Н.Г.,Бутов Ю.С.,Арион В.Я. Применение активного фактора тимуса (Т-активин) при лечении некоторых дерматозов //Материалы научно-практич.,конф.,М.-1995.-С.77.

89. Самсонов В.А., Знаменская Л.Ф.,Резайкина С.Ю.,Мельник И.В.,Кульчиева О.В. Патогенетические подходы к лечению атопического дерматита //Materia Medica.-2000.-l(25).-C.50.

90. Самсонов В.А.,Мазина И.М.,Знаменская Л.Ф.//Вестн. Дерматол.-1993 .-№1 .-С.65.

91. Thestrup-Pedersen K.,Gramers М., Kongsholm H.et al.//Acta dermatovenerol.-1983.-Vol.63.№6ro-P.549.

92. Hsieh K-H., Shaio M-F.,Liao T-N.Arch.Dis.Child.-1992.-Vol.67.-P.1095-1102.

93. Керимова А.С.Дубанова A.A.,Кузнецов В.П.,Беляев Д.Л.,Мазина Н.М.,Бабаянц А.А.Лейкинферон в лечении атопического дерматита//Вестн. дерматол. и венерол.-М,-Москва.-1991 .-№6-С. 8.

94. Кочергин Н.Г.,Чикин В.В.Циклоспории А при атопическом дерматите //РЖ Кожных и венерических болезней.-1998.-№2.-С.32-35.

95. Суворова К.Н.Атопический дерматит :иммунопатогенез и стратегия иммунотерапии//РМЖ.-1998.-№6.-с.363-367.

96. Hanifin J.M., Schneider L.C., Leung D.Y.M.et al. J.Am.Acad. Dermatol.-1993.-Vol.2 8.-P. 189-197.

97. Stephens R.B.,Lee M.L.,Cooper A.//Aust.J.Derm.-1994.-Vol.35.-P.55-59.

98. Granlund H.,Erkko P.,Sinisalo M.et al.Br. J.Dermatol.-1995.-Vol.132.-P.106-112.

99. Berth-Jones J., Finlay A.Y., Zakil//J.Amer.Acad.Derm.-1996.-Vol.34-P.1016-1021.

100. Веркович Н.В.,Гребенюк В.Н.,Резайкина A.B. Патогенетическое лечение атопического дерматита .Сборник трудов научно-практической конференции. 2002.-С.23.

101. Суворова К.Н., Антоньев А. А., Довжанский С.И.Атопический дерматит. Изд.Сарат.Ун-та.-1989.-С. 141-152.

102. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармокологический контроль.М.-Фармус Принт.-1998.-С.250-252.

103. Пыцкий В.И.,Адрианова Н.В.,Артамосова А.В. Аллергические заболевания.-3-е издание.-1999.-С. 136,422,426.

104. Zachariev Н.,Cramers М., Herlin T.et al. Non-specific immunotherapy and specific hyposensitization in severe atopic dermatitis.-Acta Derm. Venerol.Suppl.-Stockli.-l 985.-Vol. 114.№54.-p.48.

105. Княжеская H. П., Чучалин А. Г. // Современные аспекты аспириновой бронхиальной астмы. Пульмонология. 1999. № 3. С. 91-94.

106. Ковалева В. Л., Чучалин А. Г., Колганова Н. А. // Антагонисты и ингибиторы лейкотриенов в терапии бронхиальной астмы. Пульмонология. 1998. №1. С. 79-97.

107. Adcock I. М. Molecular mechanisms of glucocorticoid action. // Ibid. 2000. Vol.13. №3. P. 115-126.

108. Barnes P. J. Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting B2 agonists and corticosteroids. // Eur. Respir. J. 2002. Vol. 19. P. 182-191.

109. Barnes P. J., Pedersen S., Busse W.W. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. // New development. Am. J. Respir.Crit. Care Med. 1998 Vol.157. №3. P. 1-53.

110. Buhl R., Creemers J. P. et al. Once-daily budesonide / formoterol via a single inhaler is effective in mild-to-moderate persistent asthma. // Eur. Respir. J. 2001 Vol.18. P. 21-25.

111. Busse W. W., Chervinsky P., Condemi J. et al. Budesonid delivered by Turbuhaler is effective in a dose-dependent fashion when used in the treatment of adultpatients with chronic asthma. // J. Allergy Clin. Immunol. 1998 Vol. 101. P 457-463.

112. Camargo C. A., Howard J., Smithline A. et al. A randomised controlled trial of intravenous montelukast in acute asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003 Vol. 167. P. 528-533.

113. Frew A. J. Asthma biomarkers and drug trials. // J Allergy Clin. Immunol. 2002 Vol.109. P. 210-213.

114. Lipworth B. J. Leukotpiene-rcccptor antagonists. // Lancet. 1999 Vol. 353. P. 57-62.

115. Meyers D. A. Genetics of asthma. Ann Meeting AAAA1. // Lecture. 1999.

116. Barnes P.L. — New concepts in the pathogenesis of bronchial hyperresponsiveness and astma.// J/Allergy Clin.Immunol.-1989.-Vol.83.-p. 1013-1026.

117. Tewari S.G., Prasad M., Ahmad K.N. et al.//Morphology and function of stomach in chronic obstructive lung disease./tfndian.J.Med.Res.-1978.-V.67.-p.l45-151.

118. Donald Y.M., Leung M.D., Luis A., Diaz M.D.,Vincent Deleo, MD and al.-Allergyc and immunologic scin disorders.//JAMA,Dec. 1997.-Vol.278,1914-1923.

119. Weinberger M., Hendeles L.- Theophylline in astma.// N.Engl. J. Med., 1996,334(21), 1380-1388.

120. Бронхиальная астма. /Под ред. Акад. РАМН, А.Г.Чучалина / . В 2х томах,- М., 1997.125Бронхиальная астма. Глобальная стратегия. 1995.

121. Brinkman L., Raaijmares J.A.M., Bruijnzeel-Koomen C.A.F.M.et al.-Bronchial and scin reactivity in asthmatic patients with and without atopic dermatitis.//Eur.Respir.j. 1997; 10:1033-1044.

122. Gleich G/J/ (1990) J.Allergy Clin. Immunol. 85,422-436.

123. Амбросимов В. H., Порядин Г.В.- Воспаление и гиперактивность дыхательных путей при бронхиальной астме. Тер. Архив, 1994.№11- с.60-64.

124. Полусухина В.А.,Ужегова Е.Б., Бабаджанова С.С.-Эффективность коррекции кишечного дисбактериоза у больныз бронхиальной астмой. Тер. Архив, 1989.-т.61-№3- сю110-113.

125. Darnes PJ. A new approach the treatment of astma.// N.Engl. J.Med.-1989.-Vol.321.-p. 1517-1527.

126. Durham S.R., Vamey V., Gaga M. and al.-Immunotherapy and allergic inflammation.// Clin.Exp.ALLERG.-1991.-Vol.21,№1 p.-206-210.

127. Corren J., Adinoff A.D., Irvin S.G. Changee in bronchial responsivennes following nasal provocation with allergens.// J Allergy Clin. Immunol.-1992.-V.89.- p.611-618.

128. Laurel A. Wright, MD, Richard J. Martin, MD. Nocturnal astma and exercise-induced bronchospasm.// Postgaaduete medicine, 1995.

129. Rcdington A.E., Howarth P.H. -Airway wall remodelling in astma// Thorax.l997;52310.312.

130. Latinen A., Laitinen L.A Haahtela T.-Airway mucosal inflamation even in patients withs newly diagnosed astma.//Am.Rew.Respir.Dis. 1993;V.l47: 697-704.

131. Национальная Программа"Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики. ,1997

132. Adelroth Е., Rosenhall L., Johausson S., Lindon M., Venge P.-Inflammatory cells and eosinophilic activity in asthmatics by bronchoalveolar lavage.// Am.Rew. Respir. Dis.-1990-Vol 142-p.91-99.

133. Androsov W., Luss L.-Bronchial astma and immunodeficiency. Pricipes of immunocorrection.//Abstract 15 International Congress of Allergology and Clinical Immunology .June, 1994. Stockholm, S weden,p .3 94.

134. Howarth P.H.-Immunolocalisation of cytokines in the mucosa of normal and perrenial rhinitis subjects: The mast cell as sourse of IL-4, IL-5 and IL-6 in human allergy с inflammation.// J/Immunol.-1993.-V.151.№7. -p.3853-3865.

135. Heirner D.S.-Respiratory diseases and food allergy.// Ann. Allergy.-1984.- Vol.53.-№6. Pt2.-p.657-664.

136. Kroegel C.- The role of eosinophil in astma.//Lung.-1990.-V.168,Suppl.-p.5-17.

137. Bruijnzeel P.-Eosinofll tissue mobilization in allergic disorders .//Ann.N.Y.Acad.Sci. 1994,725: 259-268.

138. Choy D., Leung R.-Gastro-oesophageal reflux disease and astma.//Respirology,1997,Sep; 2(3): 163-168.

139. Hoshi H., Ohno J., Honma M.et al.- IL-5, IL-8 and GM-CSF immunostaining of sputum cells in brjnchial astma and chronic bronchitis.// Clin. Exp.ALLERGY.-1995.-Vol.25,№8.-p.720-728.

140. Rcdington A.E., Howarth P.H.-Airway wall remodelling in astma.//Thorax. 1997;52: 310-312.

141. Sampson H.A., MD.-Food Allergy.//JAMA.1997; desember 10-Vol.278,№22,p: 1888-1894.

142. Aicher W.K., Fuyihashi K., Taguchi.-Tatal.//Eur.J.Immunol.-1993-Vol22-p. 137-145.

143. Goodwin C.S.- Helicobacter pylori gastritis, peptic ulcer and gastric cancer: clinical and molecular aspects.//Clinical infections Diseases. 25(5) 1017-9,1997,Nov.

144. Hogg J.C.-Persistent and latent viral infections in the pathology of astma.// Am.Rev. Respir.Dis.l992,145:s 7.

145. Frigas E., Motojima S., Gleich G.J.- The eosinophilic to the mucosa of the airways in the pathogenesis of bronchial astma.// Eur.Respir.J.-1991.- Suppl. 13-p. 123-135.

146. Эглит А.Э., Алферов В.П., Червинская A.B.-Гастроэзофагальный рефлюкс и бронхиальная астма у детей. Санкт- Петербург, 1996-16с.

147. Walker W.A.- Pathophysiology of intenstinal reptake and absortion of antigens in food allergy.// Ann.Allergy.-1987.- Vol.59.-p7-16.

148. Bigby Т., Nadel J.// Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates/Eds J.Gallin et al.- New York,1988.-p.679-694.

149. Barnes P.J.-New drags in astma.// Eur.Respir.J. 1992,5:1126-1136.

150. Ducolone A., Vandevenne A., Join H. et al.// Reflux gastro-oesophagien ches les astmatiques et les bronchi tiques chroniques.-Allerg.Immunol./Paris/-1988.-Jun.20/6/,p.218-225.

151. Noach L.A., Tytgat G.N.J.- Helicobacter pylori infection. Aspects of pathogenesis and therapy.-Amsterdam, 1993.- 165p.

152. Asano K., Chee C.B.E., Gastron B. Et al.// Proc. Natl.Acad.Sci. USA.-1994.-Vol.91 ,№21 .-p. 10089-10093.

153. Laitinen L.A., Heimo M., Laitinen A. Et al.- Damage of the airway epithelium and bronchial reactiviti in patients withs astma.//Am. Rev.Respir.Dis. 1993; V. 147:697-704.

154. Михеева Т.Н., Хаитов Р.М.-Современиые аспекты диагностики и лечения атопических заболеваний, осложненных вторичной недостаточностью. Тер.архив. 1998. С.54-60.

155. Androsov W., Luss L.- Effect of patients of atopic bronchial astma by standart allergenes and allergoides. P.354, June, 1996.European Jour, of allergy and clin. Immunol. Hynksgaard,Copengagen, Budapest,Hungary.

156. Gleich G/J/(1990) J.Allergy Clin.Immunol. 85,422-436.

157. Чучалин А.Г.- Белая книга пульмонологии. М.ГЭОГАР медицина,2000-48с.

158. Makoto Hoshino? Yutaka Nakamura? Joe Joon Sim.- Expression of grouth factors and remodeling of the airway wail in bronchial astma.//Thorax, 1998; 53: 21-27.

159. Boguniewicz M., Hayward A.- Atopy, airway responsiveness and genes.// Thorax, 1996; 51(Suppl.2): s.55-59.

160. Andri L., Senna G., Mezzelani P.-Safety of specific immunotherapy.//Ann.Allergy.- 1994,72 (3): 285-286.

161. Boulet L.P., Chakir J., Dube J.et al.-Airway inflammation and strustural changes in airway hyper-responsiveness and astma: an overview.//Can.Respir.J. 1998,Jan;5(l): 16-21.

162. Bousquet J., Hejaoui A., Mickel F.-Specific immunotherapy in astma.//J.Allergy Clin.Immunol., 1990,86, 292-305.

163. Земсков B.M., Караулов А.В.,Земсков A.M., Назаретян В.Г.-Иммуномодуляторы в терапии легочной патологии. М., 1995.-319С.

164. Barnes P.- Is immunotherapy for astma worthwhile// N.Engl.J.Med., 1996, 334(8), 531-532.

165. Coyle A.J., Uchida D., Ackerman S.J.et al .- Role of cationic proteins in the airway. Hyperresponsiveness due to airway inflammation.//Am.J.Respir.Crit.Care Med.l994,150(5pt2): s 63-71.

166. Martin du Pan R.-E., Kocchli В.- Interferon induction be the bacterial lysate Bronchovaxom: a double blind clinical study in children.//Der Kinderazt, 1984, 15,646-651.

167. Varney V.A., Jacobson M.R, Suddreick R.M.et al.Immunohistology of the nasal mucosa following allergen- induced rhinitis.//Am/RAEV. Respir. Dis.-1992.-V.146.-p.l70-176.

168. Busse W.W., Sedgwick J.B.- Eosinophils in astma.// Ann.Allergu.1992, 68(3): 286-290.

169. Mobley H =The role of Helicobacter pylori urase in the pathogenesis of gastric and peptic ulceration.- Alim.Pharmacol. Ther.-1996; 10(Suppl.l):57-64.

170. Geser G.-Prevention of respiratory diseases in a large industrial enterprise: double blind study of Broncho-vaxom.//Acta Therapeutica, 1993,289-303.

171. Luss 1.- Bronchial and immuno-deflcience principles of immunocorrection in reabilition of immune system.- Tshaltubo, 1992,p.l02.

172. Ernst P.B., Crown S.E., Reyes V.E.- How dos Helicobacter pylori cause mucosae damage. The inflammatory response.// Gastroenterology. 113(suppl.6): s35-42;discussion s50,1997,Dec.

173. Galperin CL., Gershwin M.E.-Immunopathogenesis of Gastrointenstinal and Hepatobiliary Diseases.-YAMA,Dec 10, 1997.-Vol.278№22 : 1946-2007.

174. Mark В allow, MD; Robert NELSON, MD.- Immunopharmacjlogy (immunomodulation and immunotherapy).//JAMA, Desember 10,1997.-Vol.278,№22: 2008-2017.

175. Peters F.T., Kleibenker J.H., Postma D.S.-Gastric astma: a pathophysiological entity.//Scand.J. Gastroenterol.Suppl. 1998; 225: 1923.

176. Piotrowska T.,Motman J., Stasiak-Barnuta A.- The clinical effect of immunomodulators in reccurent infection in children with bronchial astma.//Eur.J.of allergy and clin Immunol. 1996, V.51,31,90.

177. Adcock I.M. Molecular mechanisms of glucocorticoid action. Ibid. V.13.P.115-126. 2000.

178. Meyers D.A. Genetics of astma. Ann Meeting Lecture. 1999.

179. Busse W. W., Chervinsky P., Budesonid delivered by Turbuhaler is effective in a dose-dependent fashion when used in the treatment of adultpatients withs chronic astma. J. Allergy Clin.Immunol.V.lOl.P 457-463.1998.

180. Casale T.B., Condemi J., LaForce C., Budesonise Turbuhaler delivered once daily improves health quality of life and maintains imprvements with a stepped down dose in adults with to moderate astma. Ann Allergy Clin.Immunology.V.90P. 323-330. 2003.

181. Daikh B.E., Ryan C., Schwarts R. Montelucast reduces peripheral blood eosinophilia but not tissue eosinophilia or symptoms in a patient with eosinophilic gastroenteritis and esophagoes strictur.Ann Allergy Clin.Immunology. V. 90.P.23-27. 2003.

182. Княжеская Н.П., Чучалин А.Г. Современные аспекты аспириновой бронхиальной астмы. Пульмонология. №3.с. 91-94. 1999.

183. Чучалин А.Г.,Колганова Н.А. Рузам- новый антиаллергический препарат. Национальный конгресс по болезням органов дыханияю 5-й. Сборник резюме.Москва№55.1995.

184. Колганова Н.А. Комплексная терапия бронхиальной астмы с применением нестероидного противовоспалительного препарата Рузам. Лечащий врач. №4.с.23-26. 2001.

185. Осипова Г.Л. Применение препарата РУЗАМ у больных с аллергическими заболеваниями. Новые лекарственные препараты.

186. Осипова Г.Л. ЗУЗАМ в комплексной терапии аллергических заболеваний. Атмосфера. №2 . 2002 с. 32-33.

187. Осипова Г.Л. РУЗАМ в комплексной терапии аллергических заболеваний .Русский медицинский журнал. Т. 10 №5. 2002 С.278-281.

188. Чучалин А.Г., Пыжева Е.С.,Колганова Н.А. Результаты многолетнего клинического применения препарата Рузам в комплексной терапии бронхиальной астмы. Сборник РУЗАМ-надежная защита от аллергии. 2002.с.2-6.

189. Чучалин А.Г.,Ковалева В.Л.,Колганова Н.А. РУЗАМ- новый подход в лечении и прфилактики аллергических заболеваний (экспериментальные и клинические данные). РМЖ№22.С.1248-1252.

190. Пыжева Е.С. Отдаленные результаты клинического применения препарата РУЗАМ в комплексной терапии бронхиальной астмой. Автореферат дисс. Канд.мед.наук. Москва. 150с. 1997.

191. Суковатых Т.Н., Адуцкевич В.Н. Опыт лечения детей с аллергическими заболеваниями препаратом РУЗАМ.

192. Национальный конгресс по болезням органов дыхания. 13-й. Санкт- Петербург. 2003. Сборник тезисов. №23.с.244.

193. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология: основы доказательной медицины. Москва. Медиа Сфера. 1998.

194. Балаболкин И.И., Бухарова А.Б., Обухова Н.А. Применение РУЗАМа у детей с аллергическими заболеваниями. Сборник РУЗАМ- надежная защита от аллергии. 2002.С.15.