Оценка эффективности и безопасности длительного лечения больных хронической обструктивной болезнью легких тяжелого течения салметеролом и салметеролом в комбинации с флутиказоном (серетидом) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Шахурдина, Сардана Васильевна

• Шахурдина, Сардана Васильевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шахурдина, Сардана Васильевна

Список основных сокращений

Введение.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Распространенность ХОБJI.

1.2. Роль хронического воспаления в формировании и прогрессировании ХОБЛ и ее осложнений.

1.3. Лечение больных ХОБЛ.

1.4.1. Бронхолитические средства.

1.4.2. Противовоспалительная терапия.

Глава 2. Клиническая характеристика обследованных и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика больных ХОБЛ.

2.2. Протокол исследования и лечение

2.3. Методы исследования и критерии диагностики

ХОБЛ.

2.3.1. Оценка степени тяжести (стадии) ХОБЛ.

2.3.2. Количественная оценка степени тяжести клинических симптомов ХОБЛ.

2.3.3. Определение функции внешнего дыхания.

2.3.4. Определение обратимости бронхообструкции.

2.3.5. Рентгенологическое исследование.

2.3.6. Эхокардиография.

2.3.7. Методика статистической обработки полученных данных

Глава 3. Сравнительная оценка эффективности и безопасности длительного лечения больных ХОБЛ III-IV стадии р2-адреномиметиками короткого действия, салметеролом и серетидом.

3.1. Эффективность длительного лечения больных ХОБЛ III-IV стадии Р2-адреномиметиками короткого действия.

3.2. Эффективность длительного лечения больных ХОБЛIII-IV стадии салметеролом (серевентом).

3.3. Эффективность длительного лечения больных ХОБЛ комбинированным препаратом серетидом.

3.4. Сравнительная оценка безопасности длительного лечения Больных ХОБЛ IIII-IV стадии р2-адреномиметиками короткого действия, салметеролом и серетидом.

Глава 4. Обсуждение.!.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности и безопасности длительного лечения больных хронической обструктивной болезнью легких тяжелого течения салметеролом и салметеролом в комбинации с флутиказоном (серетидом)»

Актуальность проблемы: Проблема своевременной диагностики и адекватного лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) имеет важное медико-социальное значение в связи с большой распространенностью этого заболевания, тяжестью клинических проявлений и частотой развития выраженного бронхообструктивного синдрома, прогрессирующей дыхательной недостаточности (ДН) и хронического легочного сердца (XJIC), являющихся основными причинами снижения качества жизни, утраты трудоспособности и преждевременной смерти больных ХОБЛ [1, 3, 13, 17, 27, 31, 40, 41, 57, 81, 89, 97, 110, 138]. ХОБЛ в настоящее время занимает одно из ведущих мест среди всех причин смерти в промышленно развитых странах [1, 4, 31, 81]. По данным ВОЗ распространенность ХОБЛ среди мужчин составляет 9,34 на 1000 населения, среди женщин - 7 на 1000 населения [39]. Преобладают лица,старше 40 лет. По данным [3, 81, 85] ХОБЛ приводит к сравнительно ранней потере трудоспособности и сокращает естественную^ продолжительность жизни в среднем на 8 лет.

Комплексное лечение больных ХОБЛ и ХЛС должно предусматривать, как известно, адекватную терапию основного заболевания, отказ от курения, коррекцию легочной артериальной гипоксемии, гемодинамическую и нейрогуморальную «разгрузку» сердца, острожное применение вазодилататоров, снижающих давление в ЛА, а также систематическую противовоспалительную терапию [39, 65]. Поскольку в основе формирования и прогрессирования ХОБЛ и ее осложнений лежит местная воспалительная реакция бронхов, успех лечения этих больных, в том числе пациентов с ХОБЛ III-IV стадии, в первую очередь определяется возможностью торможения*воспалительного процесса в дыхательных путях [43]. Однако из всего арсенала лечебных средств и методов, применяемых при ХОБЛ, наиболее распространенными являются бронходилататоры [89, 110], не обладающие прямым противовоспалительным действием.

Наиболее эффективными из них являются селективные 02-адреномиметики, применение которых существенно улучшает качество жизни больных ХОБЛ, но, по-видимому, почти не влияет на неуклонное прогрессирование бронхиальной обструкции и дыхательной недостаточности, характерное для больных ХОБЛ [56, 110]. В то же время показано, что длительное применение р2-адреномиметиков может сопровождаться развитием многочисленных системных побочных эффектов, обусловленных кардиотоксическим действием этих препаратов, а также дальнейшим нарушением вентиляционно-перфузионных отношений и усугублением артериальной гипоксемии [3, 17, 40, 41, 65, 81]. Одним из главных недостатков длительного использования у больных с бронхообструктивным синдромом р2-адреномиметиков, особенно препаратов короткого действия, является формирование тахифилаксии - снижения, чувствительности р2-адренорецепторов бронхов, которое сопровождается уменьшением силы и продолжительности бронхорасширяющего эффекта и со временем может привести к рикошетной бронхоконстрикции и значительному снижению функциональных параметров, характеризующих проходимость воздухоносносных путей [77]. Кроме того, р2-адреномиметики повышают гиперреактивность бронхов к гистамину и метахолину (ацетилхолину), обусловливая, таким образом, усугубление парасимпатических бронхоконстрикторных влияний.

Эти нежелательные эффекты существенно ограничивают использование Р2-адреномиметиков для длительной систематической терапии больных ХОБЛ в амбулаторных условиях.

В последние годы широкое распространение в клинической практике получил высокоселективный агонист р2-адренорецепторов пролонгированного действия салметерол (серевент), отличающийся высокой эффективностью^ относительно малой частотой развития побочных эффектов даже при длительном приеме препарата [25]. Помимо выраженного бронхолитического эффекта, салметерол обладает противовоспалительным действием и улучшает мукоцилиарный клиренс[115]. Кроме того, салметерол, являясь парциальным (частичным) р2-адреномиметиком, реже, чем полные агонисты, приводит к развитию феномена тахифилаксии [25, 119, 145, 149].

Однако до последнего времени большинство исследований было посвящено оценке эффективности длительной терапии салметеролом больных бронхиальной астмой [92, 121, 133, 134, 152], тогда как результаты длительной терапии серевентом больных ХОБЛ приводятся в единичных публикациях [25, 39, 102, 110, 111].

В последние годы для лечения больных бронхиальной астмой рекомендован новый комбинированный препарат серетид, обладающий отчетливым противовоспалительным и бронхолитическим действием за.счет включения в его состав высокоселективного р2аДреномиметика пролонгированного действия салметерола и ингаляционного глюкокортикостероида флутиказона. При этом фармакологические свойства салметерола обеспечивают длительную бронходилатацию*. продолжительностью не менее 12 ч, а флутиказона пропионат оказывает выраженное противовоспалительное, и противоаллергическое, действие в. легких, что приводит к уменьшению клинических симптомов и-снижению частоты обострений заболеваний, сопровождающихся обструкцией дыхательных путей. Кроме того, флутиказона пропионат восстанавливает чувствительность р2-адренорецепторов бронхов к симпатомиметикам, позволяя уменьшить суточную дозу этих препаратов.

В: настоящее время серетид используется в основном в качестве базисной терапии больных бронхиальной астмой [94, 106, 114, 128, 129, 151], высокая эффективность и безопасность применения^ которого у этих больных была продемонстрирована в нескольких рандомизированных исследованиях [94, 105, 114, 128, 151].

В» настоящее время серетид признан «золотым стандартом» в терапии бронхиальной астмы. Лишь недавно этот препарат был рекомендован в качестве эффективного средства поддерживающей терапии больных ХОБЛ тяжелого течения [39, 110, 111]. Тем не. менее, в литературе имеется лишь несколько сообщений об эффективном применении серетида для> длительной терапии: больных ХОБЛ [105, 111, 136, 142, 143;,. 144],, в которых было показано положительное влияние серетида. на выраженность клинических симптомов заболевания и качество жизни больных, улучшение бронхиальной проходимости, значительное снижение частоты обострения заболевания

107], а также достоверное увеличение выживания больных ХОБЛ по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию салметеролом или флутиказоном [103, 108, 120]. В рекомендациях Российского респираторного общества фиксированная комбинация салметерола и флютиказона^ пропионата (серетид) также предложена для длительного медикаментозного лечения больных ХОБЛ III-IV стадии [39].

Тем не менее, вопрос о показаниях к применению этого препарата нельзя считать окончательно решенным. В литературе до сих пор практически отсутствуют убедительные сведения о результатах длительного (более 1-2 лет) целенаправленного лечения серетидом больных ХОБЛ в амбулаторных условиях, а опубликованные по этой проблеме работы ограничиваются лишь относительно кратковременным использованием этого препарата (3-12 месяцев). Отсутствуют сведения о безопасности и эффективности длительного применения серетида в сравнении с традиционной терапией (32-адреномиметиками короткого и длительного действия, в том числе с терапией салметеролом. Наконец, остается неясным; как влияет прием препарата- на процесс ремоделирования правых и левых отделов сердца и формирование таких осложнений заболевания как ХЛС и правожелудочковая, сердечная недостаточность.

Следует добавить, что в доступной отечественной литературе нам вообще не встретились специальные работы, в которых анализировались бы эффективность и безопасность длительного (более 1 года) лечения серетидом больных с тяжелым течением ХОБЛ, что подчеркивает актуальность настоящего исследования.

Цель исследования: в сравнительном аспекте оценить клиническую эффективность и безопасность двух современных медицинских технологий длительного лечения больных ХОБЛ III-IV стадии с использованием 1) селективного р2-адреномиметика пролонгированного действия салметерола (серевента) и 2) комбинированного препарата серетида (салметерол + глюкокортикостероид флутиказон).

Задачи исследования:

1. Изучить клиническую эффективность длительного лечения больных ХОБЛ III-IV стадии селективным р2-адреномиметиком< пролонгированного действия салметеролом (серевентом) и комбинированным препаратом* серетидом (салметерол + флутиказон) в сравнении с результатами длительной терапии селективными р2-адреномиметиками короткого действия.

2. Изучить динамику показателей функции внешнего дыхания и толерантности больных к физической нагрузке на фоне длительного лечения (Зг-адреномиметиками короткого действия, салметеролом и серетидом.

3. Изучить динамику эхокардиографических признаков-ремоделирования правых отделов сердца, среднего давления в* легочной артерии и оценить особенности формирования-хронического легочного сердца на фоне длительного лечения селективными р2-агонистами короткого действия, салметеролом (серевентом) и серетидом.

4. В сравнительном аспекте оценить безопасность трех способов длительного лечения больных ХОБЛ III-IV стадии с использованием селективных р2-агонистов короткого действия, салметеролом (серевентом) и серетидом.

5. Разработать научно обоснованные рекомендации по длительному лечению больных ХОБЛ III-IV стадии с использованием селективного Р2-агониста пролонгированного' действия салметерола (серевента) и комбинированного препарата серетида (салметерол + флутиказон).

Научная новизна

Впервые в отечественной литературе проведена сравнительная оценка клинической эффективности и безопасности- двух современных медицинских технологий длительного (на протяжении 2-х лет) лечения больных с тяжелым течением ХОБЛ III-IV стадии с использованием селективного р2-адреномиметика пролонгированного действия салметерола (серевента) и комбинированного препарата серетида (салметерола в сочетании с глюкокортикостероидом флутиказоном). Показано положительное влияние этих способов лечения на клиническую картину заболевания, частоту достижения больными конечных точек, а также на динамику показателей ФВД, ЭхоКГ и толерантность больных к физической нагрузке.

Впервые продемонстрированы существенные преимущества длительного лечения больных ХОБЛ III-IV стадии комбинированным препаратом серетидом, которое является не только наиболее эффективным, но и самым безопасным способом медикаментозного лечения больных с тяжелым течением заболевания, который отличается сравнительно малой частотой возникновения нежелательных побочных явлений и малым риском развития феномена тахифилаксии.

Впервые продемонстрировано положительное влияние длительного лечения серетидом и в меньшей степени салметеролом на скорость процесса ремоделирования правых отделов сердца и прогрессирование правожелудочковой сердечной недостаточности у больных с тяжелым течением*ХОБЛ III-IV стадии и наличием признаков хронического легочного сердца.

Практическая значимость

Впервые разработаны научно обоснованные рекомендации по выбору оптимального и наиболее эффективного длительного медикаментозного лечения больных с тяжелым течением ХОБЛ III-IV стадии. Доказано, что длительная терапия серетидом показана всем больным (с учетом противопоказаний) с тяжелым и крайне тяжелым течением ХОБЛ III-IV стадии, независимо от наличия или отсутствия признаков ХЛС и правожелудочковой сердечной недостаточности, с целью уменьшения клинических признаков бронхообструктивного синдрома и ДН, увеличения толерантности к физической нагрузке, улучшения показателей ФВД, а также замедления прогрессирования сердечной недостаточности и улучшения качества жизни больных.

Показано, что применение салметерола является вполне приемлемым альтернативным способом лечения больных с тяжелым течением ХОБЛ III

IV стадии, хотя при длительном (более 1-1,5 лет) применении препарата у 1/3 больных существенно возрастает риск развития побочных эффектов и феномена тахифилаксии.

Длительная- терапия селективными р2-аДРеномиметиками короткого действия (сальбутамолом, фенотеролом и др.) является малоэффективным и небезопасным методом лечения больных ХОБЛ III-IV стадии.

Внедрение в практику

Полученные результаты внедрены в практику лечебно-диагностической работы терапевтических отделений ГКБ №1 г. Якутска, и ГКБ №31 г. Москвы, а также в практику научной деятельности кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ.

Апробация диссертации

Результаты работы доложены и обсуждены на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета РГМУ, и сотрудников терапевтических отделений КЕСБ № 31 от 19.11.2008 г. Материалы исследования были доложены также на Российском национальном конгрессе кардиологов и конгрессе кардиологов стран СНГ (М., 2007), на Межрегиональной научной конференции «Актуальные вопросы пульмонологии» (г. Якутск, 2008г.) и Российском национальном конгрессе кардиологов (М., 2008).

Публикации

Всего по теме диссертации опубликованы 6 печатных работ.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, 4-х глав, выводов, практических рекомендаций' и списка литературы. Текст изложен на 131 странице машинописи, иллюстрирован 30 таблицами. Список литературы содержит 155 российских и иностранных источника.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Шахурдина, Сардана Васильевна

Выводы:

1. У больных ХОБЛ III-IV стадии систематический прием р2-адреномиметиков короткого действия сопровождается лишь весьма умеренным и кратковременным (не более 6 мес.) уменьшением тяжести клинических симптомов заболевания и замедлением процесса неуклонного снижения основных показателей ФВД. Однако уже через год от начала лечения эффективность терапии резко ослабевает, а к концу 2-го года наблюдения у большинства больных вновь быстро нарастают все клинические признаки бронхообструктивного синдрома и ДН, возрастает частота обострений ХОБЛ, снижаются показатели ФВД (ОФВь ОФВ]/ФЖЕЛ, СОС25-75, и ПОСвьщ) и толерантность к физической нагрузке.

Длительная терапия- короткодействующими р2-адреномиметиками у больных с тяжелым течением ХОБЛ практически не влияет на частоту госпитализаций, связанных с обострением заболевания, процесс ремоделирования правых отделов сердца, скорость прогрессирования правожелудочковой ХСН и двухгодичную- смертность больных, достигающую 36,0%.

2. Систематическое лечение больных ХОБЛ III-IV стадии салметеролом сопровождается' существенно более выраженным бронходилатационным эффектом, сопровождающимся значительным уменьшением клинических проявлений бронхообструктивного синдрома, увеличением прироста ОФВ] во время, проведения бронходилатационного теста с сальбутамолом, достоверным увеличением на 18,0-20,0% от исходного уровня всех показателей ФВД, характеризующих экспираторный воздушный поток (ОФВь ОФВ]/ФЖЕЛ, СОС2575 и ПОСВЬ1д), а также небольшим, но достоверным увеличением толерантности больных к физической нагрузке. Положительный эффект лечения наступает уже через 3 месяца от начала терапии салметеролом и сохраняется на этом уровне на протяжении не менее 1 года от начала лечения. Только к концу 2-го года терапии у части больных с тяжелым течением ХОБЛ наблюдается постепенное снижение чувствительности рецепторов бронхов к р2-агонистам и некоторое уменьшение показателей ФВД.

3. Значительный бронхолитический эффект длительного лечения салметеролом у части больных ХОБЛ III-IV стадии ассоциируется с небольшой и недостоверной тенденцией к уменьшению тяжести и продолжительности обострений ХОБЛ, менее быстрому прогрессированию клинических признаков правожелудочковой сердечной недостаточности, обусловленной декомпенсированным ХЛС, а также с некоторым замедлением процесса ремоделирования ПЖ (по данным ЭхоКГ) и прогрессирования его систолической и диастолической дисфункции. Тем не менее, сколько-нибудь существенного влияния на частоту госпитализаций тяжелых больных ХОБЛ и летальные исходы длительное лечение салметеролом не оказывает.

4. Под влиянием- систематической терапии серетидом у большинства больных ХОБЛ III-IV стадии наблюдается более быстрое и значительное, чем у пациентов 1-й и 2-й группы, уменьшение всех симптомов бронхообстуктивного синдрома и ДН, достоверное увеличение по сравнению с исходными данными ОФВь индекса Тиффно, СОС25-75 и ПОСВЬ1Д (на 1839%) и толерантности больных к физической нагрузке, а также уменьшение частоты обострений ХОБЛ и достижения больными 1-й комбинированной конечной точки. В отличие от пациентов 2-й группы, лечившихся салметеролом (серевентом), терапия с использованием серетида обеспечивает сохранение высокого положительного эффекта лечения на протяжении всех 2-х лет наблюдения, что объясняется, вероятно, отчетливым взаимным потенцирующим действием бронхолитика салметерола (серевента) и глюкокортикостероида флутиказона, сопровождающимся более выраженным и стойким восстановлением чувствительности р2-адренорецепторов и глюкокортикостероидных рецепторов бронхов и отчетливым противовоспалительным действием комбинированного препарата.

5. Длительное систематическое лечение серетидом оказывает определенное положительное действие на систолическую и диастолическую функции ПЖ, несколько замедляя процесс прогрессирования ХЛС, легочной АГ и усугубление сердечной декомпенсации, вероятно, за счет более выраженного и стойкого улучшения легочной вентиляции и гемодинамики малого круга кровообращения. Это сопровождается небольшим и недостоверным уменьшением клинических проявлений правожелудочковой сердечной недостаточности и частоты достижения второй комбинированной конечной точки (летальный исход или/и госпитализация- в связи с прогрессированием XGH). Тем не менее, какого-либо заметного влияния длительного лечения серетидом на общую смертность больных ХОБЛ тяжелого течения выявить не удается.

6. Длительное лечение больных с тяжелым течением ХОБЛ III-IV стадии ингаляционными р2-адреномиметиками сопровождается^ значительным числом нежелательных побочных эффектов, частота развития которых у больных контрольной' группы, лечившихся р2-агонистами короткого действия, достигает 56,0%, у пациентов 1-й группы, получавших салметерол, - 33,3%, а у больных 2-й группы, лечившихся серетидом; - 23,4% (р <0,01). Наиболее часто встречаются нарушения функции сердечно-сосудистой системы- (тахикардия; артериальная гипертензия; экстрасистолия,' боли в аобласти сердца), нервной системы (головные боли, тремор, возбуждение), а также гипокалиемия. Местные симптомы (ротоглоточный кандидоз, дисфония) встречаются исключительно у больных, получавших лечение флутиказоном в сочетании с салметеролом (серетид).

Практические рекомендации

1. С целью повышения эффективности длительного медикаментозного лечения больных с тяжелым течением ХОБЛ- III-IV стадии в состав комплексной терапии необходимо включать высокоселективный р2-адреномиметик пролонгированного действия, салметерол (серевент), желательно в, комбинации с ингаляционным глюкокортикостероидом флутиказоном (серетид). Систематическое применение комбинированного препарата серетида (салметерол 50 мкг + флутиказон 250 мкг) 2 раза-в сутки сопровождается выраженным бронхолитическим и отчетливым противовоспалительным эффектом и способствует уменьшению клинических признаков бронхообструктивного синдрома и ДН, частоты обострений ХОБЛ и улучшению показателей ФВД, а также оказывает определенное положительное действие на процесс ремоделирования правых отделов сердца, формирование и прогрессирование ХЛС и ХСН, хотя и не снижает летальность больных ХОБЛ.

2. Длительное лечение больных ХОБЛ III-IV стадии серетидом является не1 только наиболее эффективным, но и самым безопасным способом медикаментозного лечения больных с тяжелым течением заболевания, который отличается сравнительно малой частотой возникновения нежелательных побочных явлений и малым риском развития феномена тахифилаксии. Применение салметерола является вполне приемлемым альтернативным способом лечения больных ХОБЛ III-IV стадии, хотя при длительном (более 1-1,5 лет) применении препарата существенно возрастает риск- развития побочных эффектов и феномена тахифилаксии. Длительная терапия селективными р2-адреномиметиками короткого действия (сальбутамолом, фенотеролом и др.) является малоэффективным и небезопасным методом лечения больных ХОБЛ III-IV стадии.

3. Следует помнить, что феномен тахифилаксии, связанный с уменьшением чувствительности р2-адренорецепторов дыхательных-путейцу больных ХОБЛ III-IV стадии, наиболее часто (в 44,0% случаев) развивается, на фоне длительной терапии короткодействующими fc-агонистами, что обуславливает снижение клинической эффективности лечения у значительной части больных уже к концу 1-го года лечения. Терапия салметеролом частично восстанавливает и в течение длительного времени поддерживает относительно высокую чувствительность рецепторов бронхов к действию р2-адреномиметиков, а феномен десентизации и тахифилаксии развивается у 25% больных только к концу 2-го года лечения. При длительном применении серетида (салбутамол + флутиказон) феномен тахифилаксии развивается всего у 10% больных ХОБЛ; что объясняется включением в состав препарата глюкокортикостероида флутиказона, обладающего значительным противовоспалительным эффектом и свойством уменьшать процесс десенситизации р2-адренорецепторов.бронхов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шахурдина, Сардана Васильевна, 2009 год

1. Авдеев С.Н., Царева Н.А., Чучалин А.Г. Лечение легочной гипертензии при хронической обструктивной болезни легких // Журнал Сердечная недостаточность. - 2002. - № 3 (13). - С. 144-148.

2. Авдеев С.Н., Царева Н.А., Чучалин А.Г. Лечение-легочной гипертензии при хронической обструктивной болезни легких // Журнал Сердечная недостаточность. 2002. - № 3 (13). - С. 144-148.

3. Айсанов З.Р., Кокосов А.Н., Овчаренко С.И. и др. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа // Русский мед. журн. — 2001. — №1. С. 3-50.

4. Айсанов З.Р., Кокосов А.Н., Овчаренко С.И. и др: Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная, программа // Русский мед. журн.-2001.-№1.-С. 3-50:

5. Александров А.Л., Некласов Ю:Ф., Александрова Н.И. и др. Частота' и выраженность легочной гипертензии у больных с заболеваниями легких и сердца // Клин. мед. 1990. - №5. - С. 71-74.

6. Александров А.Л. Легочная гемодинамика и функциональное срстояние сердца при хронических неспецифических заболеваниях- легких: Автореф. дисс.докт.мед.наук. СПб., 1992. - 36 с.

7. Александров О.В. Вопросы классификации и лечения, хронического легочного сердца // Рос. мед. журн. 1998. - №6: - С. 60-62.

8. Алехин М.Н., Седов В.П. Доплер-эхокардиография М., 1997. - 82 с.

9. Антонов Н.С., Стулова О.Ю., Зайцева О.Ю. ХОБЛ: эпидемиология, факторы риска, профилактика // Хронические обструктивные болезни легких / Под ред. А.Г.Чучалина / М.: БИНОМ, 1998. С. 66-821

10. Аргунов В.А., Алексеев В.П. Проблема легочной патологии в условиях Крайнего Севера. // 2-й Всесоюзный конгресс по болезням органов дыхания. -Челябинск, 1991.-С. 1294.

11. Арутюнов Г.П., Корсунская М.И., Вершинин А.А. и др. Некоторые проблемы^ комплексной терапии дисфункции правого желудочка- у больных хронической обструктивной болезнью легких // Журн. Сердечная недостаточность. 2000. — №2. — 95—97.

12. Балясинская Г.Л., Попов Д.В. Терапия Эреспалом заболеваний верхних дыхательных путей у детей. // Детский доктор. — 2000. №3. - С. 27-30.

13. Бакаев Р.Г. Клиническая эффективность длительной терапии ингибитором АПФ периндоприлом больных ХОБЛ и ХЛС// Автореф. Дисс. Канд. М., 2004.-25 с.

14. Белевский А.С. Глобальная инициатива по ХОБЛ пересмотр 20003 года. // Пульмонология, 2004. - 4. - №2. - С. 56-60.

15. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (Квинаприл и эндотелиальная функция). — М., 2002. — 86 с.

16. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология. Руководство для врачей. М., 2003. 386 с.

17. Бобков A.F. Морфология дыхательной системы. Патоморфология и патогенез ХНЗЛ // М.: Медицина, 1989. Т. 1. - С. 9-49.

18. Бобков А.Г., Рябуха Н.А., Эккерт X. и др: Хронический бронхит (вопросы патоморфологии и патогенеза) // Современные проблемы клинической и профилактической пульмонологии: Сб. ВНИИП / Под. Ред. Н.В.Путова и В.Ф.Жданова. СПб, 1992. - С. 73-81.

19. Буторов* И.В., Бодруг Н.И., Матковский С.К. Оптимизация^ лечения застойной сердечной недостаточности при хроническом легочном сердце // Здравоохранение (Кишинев). 1989. -№ 6. - С. 29-31.

20. Буторов И.В., Ватулин В.Н., Бодруг Н.И. Эффективность' лечения рамиприлом больных хроническим обструктивным бронхитом, осложненным хроническим легочным сердцем // Пробл. туб. 1999. - № 6. - С. 42^46.

21. Василенко Г.П., Верещагина Г.Н., Долганова Д.Н. Эффективность эналаприла при хроническом легочном сердце // Клин. мед. 1999. - № 10. — С. 45-47.

22. Васильев Е.П., Безродных А.А. Эпидемиология и клиника хронических бронхитов в условиях Севера. // 3-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания. СПб, 1992. - С. 92.

23. Венгеров Б.Б. Серевент в лечении больных с хроническим обструктивным бронхитом и бронхиальной астмой. // Укр. Мед. Вестник, №3 (11). 2000 С. 5-8.

24. Винницкий Л.И. Значение гуморальных факторов в генезе вторичной легочной гипертензии // Пульмонология: Сб. резюме. — 1996. 830. - С. 220.

25. Волкова Л.И., Кутузова Е.Б., Будкова А.А. и др. Высокая распространенность ХОБЛ миф или реальность? // Consilium medicum -2002. - Экстравыпуск. — С. 3-5.

26. Вотчал Б.Е. Легочное сердце // Руководство по внутренним болезням. — М., 1964.-Т.З.-С. 335-373.

27. Галь И.Г. Лечение рамиприлом хронического легочного сердца у больных туберкулезом легких. Автореф. .канд.дисс. М., 1998. - 24 с.

28. Государственный реестр зарегистрированных предельных отпускных цен производителей на жизненно необходимые и важнейшие лекарственные средства, 2006. — http:// www.drugreg.ru.

29. Дитятков А.Е., Тихонов В.А., Радзевич А.Э:, Григорьев Ю.Г., Мишин В.Ю. Хроническое легочное сердце в клинике туберкулеза // М.: «Медицина и жизнь», 2001.-239 с.

30. Замотаев И.П., Заволовская Л.И., Ибадова Г.Д. Спорные вопросы хронического легочного сердца // Легочная гипертензия при хронических неспецифических заболеваниях легких. Сб. науч. трудов под ред Н.И.Егурнова и Ю.Ф.Некласова. Л., 1998. - С. 18-25.

31. Зубрицкий А.Н. Частота хронического легочного сердца (Обзор литературы) // Scripta Periodica/ 2002. - Т. 5, №1. - С. 46-52.

32. Казанбиев Н.К. Легочная гипертензия при хронических неспецифических заболеваниях легких // Сов. мед. 1982. - №1. - С. 58-63.

33. Казанбиев Н.К. Современные подходы к диагностике и лечению хронического легочного сердца // Кардиология. — 1995. №8. - С. 87-90.

34. Казанбиев Н.К., Казанбиев Д.Н., Атаева З.Н. Внезапная смерть и аритмия у больных с ХЛС // Пульмонология (приложение). — 1995*. — 454.

35. Катюхин В.Н., Мурашова Н.В. Диагностика и лечение хронического легочного сердца // Новые С.-Пб. врач, ведомости. 2000. - №3. - С. 85-88.

36. Клинические рекомендации. Пульмонология (ред. А.Г. Чучалин). // М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. 240 с.

37. Кокосов А.Н. Хронический бронхит // Подростковая медицина: Руководство для врачей / Под ред. Л.И.Левиной. СПб: Специальная лит-ра, 1999.-С. 219-244.

38. Кокосов А.Н., Герасин В.А. Хронический бронхит // Рук-во по пульмонологии. 2-е издание / Под ред. Н.В.Путова и Г.Б.Федосеева. Л.: Медицина, 1984.-С. 89-119.

39. Кокосов А.Н., Некласов Ю.Ф., Матковский С.К. и др. Особенности течения легочной гипертензии у больных хроническим обструктивным бронхитом // Тер.архив. 1988. - № 12. - С. 124-127.

40. Куницына Ю.Л., Шмелев Е.И. Эффективность фенспирида (Эреспала) у больных с ранними стадиями ХОБЛ // Consilium medicum 2002. -Экстравыпуск. - С. 12-14.

41. Лешукович Ю.В. Эпидемиология неспецифических заболеваний легких // Автореф. дисс. . .докт.мед.наук. СПб, 1996. - 38 с.

42. Лупай А.В., Шутанова Е.А., Егорова Л.А. Эффективность престариума при лечении хронического легочного сердца // Тер. архив. — 2000. — №9. С. 60-63.

43. Луценко М.Т., Целуйко С.С., Манаков Л.Г. и др. Эпидемиологические исследования болезней органов дыхания Дальневосточного региона. //Тезисы 1-го сьезда пульмонологов Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера. -Благовещенск, 1986. 1ч. - С. 35-38.

44. Лушпай Г.Ю. Показатели гемодинамики у больных с бронхообструктивным синдромом: Автореф. дис.канд.мед.наук. -Краснодар, 1996.-20 с.

45. Макаров В.М. Распространенность хронического бронхита, бронхиальной астмы в климатогеографических условиях Якутии. // Пульмонология, 1994. №3. - С. 62-65.

46. Макаров В.М. Эпидемиология хронических обструктивных болезней органов дыхания в условиях Республики Саха. Томск, 1995. - 111 с.

47. Миронова Г.Е., Васильев Е.П., Величковский Б.Т. Хронический обструктивный бронхит в условиях Крайнего Севера. // Красноярск, 2003. — 169 с.

48. Мурашко В.В., Струтынский А.В. Электрокардиография. М.: МедПресс, 2006.-311 с.

49. Мухарлямов Н.М. Легочное сердце // Руководство по кардиологии. — М., 1982. Т. 3. - С. 394-427.

50. Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН (утверждены съездом кардиологов РФ в октябре 2003 г.) // Журнал Сердечная недостаточность. 2003. - № 6 (22). - С. 276- 297.

51. Никитин Н.В. Лазеротерапия заболеваний внутренних органов. // В кн: Разработка и усовершенствование лазерных медицинских технологий. — Воронеж, 2006. С. 34-42.

52. Ноников В.Е. Хроническая обструктивная болезнь легких: диагностика и лечение. // Врач. 2002. №3. - С. 3-5.

53. Ноников В.Е., Ноников Д.В. Лечение хронической обструктивной болезни легких // Клинич.фармакология и терапия. 2002. — том 11. - №5. -С. 12-15.

54. Овчаренко С.И. Хронический обструктивный бронхит: клиника, диагностика, лечение. //Клиническая медицина. 1997. N6. С.53-57.

55. Палеев Н.Р. Клинико-физиологические аспекты легочной- гипертензии // Труды АМН СССР. М., 1989. - Вып. 2. - С. 237-245.

56. Палеев Н.Р., Царькова Л.Н., Черейская Н.К. Легочные гипертензии при заболеваниях легких // Болезни органов дыхания (Рук-во для врачей) // М.: Медицина» 1990.

57. Паскавер И.С., Яблочник Л.Л.: Общая теория статистики // М.,"Финансы и статистика",- 1983.- 432 с.

58. Полевщиков А.В. Фенспирид (Эреспал) рациональные направления использования // Клинич.фармакология и терапия. - 2002. - том 11. - №5. - С. 37-40:

59. Рабинович И.Е., Пятко Г.В. Лобан С .Я. Опыт применения ингибиторов АПФ при лечении хронического легочного сердца // Актуальные проблемы кардиологии. Хабаровск, 1999. - С. 70-71.

60. Радзевич А.Э., Дитятков А.Е., Тихонов В:А. Изменение РААС при лечении больных туберкулезом легких с легочным сердцем. Актуальные вопросы,клиническорй медицины М., 2000. - С. 69.

61. Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В. Внутренние болезни. Система органов дыхания. М., Бином. - 2005. - 625 с.66: Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В. Лабораторная и инструментальная диагностика заболеваний внутренних органов. -М., Бином. 1999. - 656 с.

62. Ребров, А.П., Кароли Н.А. ХЛС у больных бронхиальной астмой // Журн. сердечная недостаточность. 2002. - №3. — 120-123.

63. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Диагностика и лечение сердечной недостаточности. — М. — 2002. — 47 с.

64. Сильвестров В.П., Суровов Ю.А., Семин С.Н. Хроническое легочное сердце. Механизм формирования и прогрессирования // Терапевтический архив, 1991. -№3.- С. 103-108.

65. Струтынский А.В., Глазунов А.Б., Рейснер А.А. и др. Влияние пролонгированной формы изосорбид-5-мононитрата на гемодинамику малого и большого круга кровообращения у больных с хроническим легочным сердцем // Кардиология. — 2000. Т. 40, №8. - С. 16-19.

66. Струтынский А.В. Эхокардиограмма. Анализ и интерпретация.// М.: МедПресс. 2001. - 206 с.

67. Татарский А.Р., Бабак С.Л., Кирюхин А.В., Баскаков А.В. Хроническая обструктивная болезнь легких. // Consilium medicum, 2004. 6. - №4. - С. 2331.

68. Тихонов В.А. Применение каптоприла в лечении легочного сердца. В кн: Актуальные вопросы клинической железнодорожной медицины. М., 1997.-С. 409-410.

69. Тихонов В.А. Применение каптоприла в лечении легочного сердца у больных туберкулезом. Сборн. научн. работ ММСИ. М., 1997. - С. 198-199.

70. Тышецкий В.И., Кардаш К. Социально-гигиеническое значение хронического бронхита // Клиника и лечение хронического бронхита / Под. Ред. А.Н.Кокосова. Л.: ВНИИП, 1980. С. 6-7.

71. Федорова Т.А., Химочко Т.Г., Ройтман А.П. и др. К вопросу о состоянии РААС у больных ХОБЛ с легочным сердцем // Моск. мед. журн. —2001.-№1.-0.23-25.

72. Хорунов А.Н. Распространенность хронического бронхита среди сельских жителей в климатогеографических условиях Республики Саха (Якутия). // Автореф. дисс. канд. М.: 2005. — 25 с.

73. Хронический бронхит и обструктивная: болезнь легких / Под ред. Кокосова А.Р: СПб.: Изд-во «Лань», 2002". - 288 с.

74. Черняев А.Л., Самсонова М:В: Патологическая,анатомия:хронических обструктивных заболеваний легких // Хронические обструктивные заболевания легких / Под ред. А.Г.Чучалина. М.: БИНОМ, 1998. С. 366400.

75. Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких.- М.: ЗАО Бином, 2000.-510 с.86: Чучалин- А.Г. (ред.). Рациональная, фармакотерапия заболеваний органов, дыхания. — Mi, 2004. •

76. Шиллер Hi,.Осипов MCA. Клиническая ЭхоКГ. -Mi, 1993. 345 с.

77. Школьник М.А., Бутуров HiBi, Фудулей РФ. Эффективность сочетанного применения» энапа^-.и олифена в. лечении хронического легочного сердца // Клин. мед. 1999. - № 6. - С. 26-27.

78. Шмелев- Е.И: Воспаление ключевой элемент прогрессирования* хронической обструктивной^ болезни легких // Consilium medicum: - 2002. -Экстравыпуск. — С. 5-7

79. Abbott M.I3., Levin R.H. What's new: newly approved drugs for children // Pediatr. Rev. — 2001 — Vol. 22(10). —P. 357-359.

80. Advenier C. Fenspiride et la relaxation de la musculature tracheobroncyique // Rhinology. 1999. - Suppl. 4. - P. 67-75.

81. D'Alonzo G.E., Nathan R.A. Salmeterol as maintenance therapy compared: with albuterol in patients with asthma. // JAMA, 1994. 271:1412-1416:

82. Alpert J.S. Pulmonary hypertension // Curr. Probl. Cardiol. 1981. Vol: 5, N10.-P. 1-39.

83. Aubier Ml, Pieters W.Ri, Schlosser N.J., Steinmetz K.O: Salmeterol / fluticasone propionate (50/500 microg) in combination in a Diskus inhaler

84. Seretide) is effective and safe in the treatment of steroid-dependent asthma // Respir. Med. — 1999. — Vol. 93 (12). — P. 876-884.

85. Bardsley P., Everly R., Horward P. Hypoxic cor pulmonalerA review // Herz. — 1986/ — Bd. ll,H/3/-S. 155-168.

86. Barnes P J. Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting p2-agonists and corticosteroids // Eur. Respir. J. — 2002. — Vol. 19.— P. 182-191.

87. Barney P. Epidemiology of chronic obstructive disease and asthma // Anticholinergic therapy in obstructive airway disease / Ed. By N. J. Cross London, 1993.-P. 18-32.

88. Bertoli L. Effects of captopril on hemodynamics and blood gases in chronic obstructive lung disease with pulmonary hypertension // Respiration. — 1996. -Vol. 49. N 4. - P. 251-256.

89. Bratel T. The effects of felodipine on pulmonary hypertension // Eur. J. Resp. Dis. 1985. - Vol. 67. -N4. - P. 244-253.

90. Britton M. Salmeterol and salbutamol: large multicentre studies. // Eur. Espir. Ev., 1991. 1:288-292. ;

91. Crockett AJ, Cranston JM, Moss JR, Alpers JH. Survival on long-term oxygen therapy in chronic airflow limitation: from evidence to outcomes in the routine clinical setting. // Intern. Med. J., 2001. 31: 448-454.

92. Dahl R., Greenfhorst L., Novak D., Nonikov V. et al. Inhaled formoterol dry powder versus ipratropium bromide in chronic obstructive pulmonary diseases. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. -Vol. 164. - P. 778-784.

93. Chapman K.R. Seretide for obstructive lung disease // Expert. Opin. Pharmacother. — 2002. — Vol. 3 (3). — P. 341-350.

94. Fishman A, Martinez F, Naunheim K, et al. National Emphysema Treatment Trial Research Group. A randomized trial comparing lung-volume-reduction surgery with medical therapy for severe emphysema. N Engl J Med 2003; 348: 2059-2073.

95. Giembycz M. A., Newton R. Beyond the dogma: novel p2-adrenoceptor signalling in the airways // Eur. Respir. J. — 2006; 27: 1286-1306.

96. Global initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease // NHBI/WHO Works bop. 2001. Vol. 1. - № 2. - P. 7-16.

97. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: NHLBI/WHO workshop report, NIH publication. Updated July, 2003.

98. Gulch R.W., Jacob R. Geometric and muscle physiological determinants of cardiac stroke volume as evaluated on the basis of model calculations // Basic. Res. Cardiol. 1988. - Vol. 83. - P. 476-485.

99. Heck I., Muller H.M. Captopril versus Digoxin in der Behandlung cor pulmolien. // Dtsch. Med. Wschr. 1989. - Bd. 114. S. 695-699.

100. Soriano JB, Vestbo» J, Pride NB et al. Mechanism of action of p2-adrenoreceptor agonists. // In., Busse W., Holtag S. (Eds)/ Asthma and Rhinitis., 1995.-pp 1278-1295.

101. Klink K. Chronisches cor pulmonale // Therapiewoche. 1984. - Bd. 34, H. 39.-S. 5505-5518.

102. Kohama A., Tanouchi J., Hori M., Kitabatake A., Kamada T. Pathologic involvement of left ventricle in chronic cor pulmonale // Chest. 1990. — Vol. 98, N4.-P. 794-800.

103. Lipwoth B.J., Aziz I. A high dose of albuterol does not overcome bronchoprotective subsentivity in asthmatic subjects receiving regular Salmeterol or formoterol. // J. Allergy Clin. Immunol, 2000. 103:88-92.

104. Long term domicilary oxygen therapy in chronic hypoxic cor pulmonale complicating chronic bronchitis and emphysema. Report of the Medical Research Council Working Party. Lancet 1981; 1: 681-686.

105. Lundback В., Rawlinson D.W., Palmer J.B.D. Twelve months comparison of Salmeterol and salbutamol as dry powder formulation in asthmatic patients. // Thorax, 1993.-48:148-153.

106. MacNee W. Pathophysiology of cor pulmonale in COPD. Part. 2. // Amer. J.Resp. Crit. Care Med. 1994.-Vol. 150.-N 6.-P. 1158-1164.

107. MacNee W., Morgan A., Wathen G., Muir A., Flenley D. Right ventricular performance during exercise in chronic obstructive airway disease // Respiration. — 1995.-Vol. 48, N3.-P. 206-215.

108. Mapel DW, Roblin D, Hurley J et al. Chest 2002; 122(4): 74s.

109. Mapel DW. Eur Respir J 2003; 22 (suppl 43): 26s-32s.

110. Morrison D., Goldman S., Wright A. The effect of pulmonary hypertension on systolic function of the RV // Chest. 2983. -N 3. - P. 250-257.

111. Murphy M.L., de Soyza N., Thenabadu P.N. Quantitation of fibrosis of the heart chronic obstructive pulmonary disease // Chest. 1983. - Vol. 84, N 5. P: 535-538.

112. Nelson H.S. Advair (Seretide): combination treatment with fluticasone, propionate / salmeterol in the treatment of asthma // J. Allergy Clin. Immunol. — 2001. —Vol. 107 (2). —P. 398-416.

113. Nelson H. S., Weiss S. Т., Bleecker E. R. et al. The salmeterol multicenter asthma research trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol // Chest., 2006. 129:15-26.

114. Palevsky H.I., Fischman A.P. Chronic cor pulmonale // JAMA. 1990. -Vol. 263.-P. 2347-2354.

115. Palmer J.B.D. Salmeterol in clinical practice. // Eur. Respir. Rev., 1991. -1:297-330.

116. Palmqvist M., Arvidsson P., Beckman O., Peterson S., Lotvall J. Onset of bronchodilation of budesonide / formoterol vs. salmeterol- / fluticasone in single inhalers // Pulm. Pharmacol. Ther. — 2001. — Vol. 14 (1). — P. 29-34.

117. Pearlman D. A comparison of Salmeterol with albuterol in the treatmen of asthma. //N. Eng. J. Med, 1994. 327:1420-1425.

118. Pearlman D., Liddle R. Controlling asthma symptoms: Salmeterol compared with salbutamol in lard-scale multi-centre studies. // Eur. Respir. Rev., 1992.-4:301-305.

119. Polu J.V., Westphal C., Massin N. Le coer pulmonaire chronique decompense et son traitement // Fnn. Cardiol. Angeiol. 1978. - Vol. 27. - N 2. -P. 131-141.

120. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. PS Burge, PMA Calverley, PW Jones et all. BMJ 2000, -320: 1297-1303..

121. Reeves G.T. The case for treatment of selected patients with primary pulmonary hypertension // Amtr. Rev. Resp. Dis. 1996. -N 2. - P. 342-346.

122. Rijcken В., Briton J. Epidemiology of chronic obstructive disease // Management of chronic obstructive pulmonary diseases // Eur. Resp. Monograph. -1998.-Vol. 3.-P. 41-74.

123. Romanet P., Steward, A. Value of fenspiride in the treatment of diseases.// Eur. Respir. J. 1991.-Nl.-P.' 105-110.

124. Salpeter S. R., Buckley N. S., Orniston Т. M. et al. Meta-analysis: effect of long-acting ?-agonists on»severe asthma exacerbations and asthma-related deaths // Ann. Intern. Med., 2006. 144:904-912.

125. Siafakas N.M., Vermeire P., Pride N. et al. Optimal assessment and management of- chronic obstructive pulmonary disease (COPD). A consensus statement of the European Respiratory Society (ERS) // Eur. Respir. J. 1995. - N 8/-P. 1398-1420.

126. Sin DD, Tu JV. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 580-584.

127. Sin DD, Tu JV. Eur Respir J 2003; 21: 260-266. .,

128. Soriano JB, Vestbo J, Pride NB et al. Eur Respir J 2002; 20: 819-825.

129. Spitzer W.O., Suissa S., Frust R. The use of beta-agonist and the risk of death and near death from asthma. //N. En. J. Med., 1995. 326 (8): 510-506.

130. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease ATS statement // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. -Vol. 152.-P. 77-120.

131. Szam Г. A cor pulmonale patomorfozisa // Pneumol. Hung. 1985. - Vol. 38,N6: -P. 258-267.

132. Tailor G.J. Основы кардиологии. Перевод с англ. Под ред. Проф. Р.Г.Оганова // М., «МедПресс-информ», 2004. 366 с.

133. Ulmer W.T. Klinische Bedeutung Langwirksamer inhalativer p2-Sympatikomimetica Salmeterol. // Atem-Lungenkrkh, 1996. 22:174-218.

134. Lipwoth В.J., Aziz I Isolated diastolic dysfunction // H. Fin. Clin. Prom. -2000.-P. 41-58.

135. Verbene A.A., Fuller R. An overview of nine clinical trials of Salmeterol in an asthmatic population. // Respir. Med., 1998. 92:777-782.

136. Widmsky J., Morpurgo M. Jezek K. et al. Haemodinamic requirements fortan ideal pulmonary vasodilator // Eur. Heart J. 1988. - Vol. 9. - P. 228-232.

137. Wiedemann H., Matthay R. Cor pulmonale in chronic obstructive pulmonary disease. Circulatory Pathophysiology and management // Clin. Chest. Med. 1990.-Vol. 11, №3.-P. 523-545.

138. Wilding P, et al. Effect of long term treatment with salmeterol on asthma control: a double blind, randomised crossover study. BMJ 1997;324:1441-6.