Оценка эффективности и безопасности гибридной схемы эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Парцваниа-Виноградова Екатерина Владимировна

• Парцваниа-Виноградова Екатерина Владимировна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Парцваниа-Виноградова Екатерина Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Клиническое значение язвенной болезни

1.2. Роль инфекции Н.ру!оп в генезе язвенной болезни

1.3. Современные принципы эрадикационной терапии у пациентов с язвенной болезнью

1.4. Пути оптимизации эрадикационной терапии

1.5. Гибридная терапия

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Дизайн исследования и первичный отбор пациентов

2.2. Характеристика методов обследования пациентов

2.3. Этические принципы исследования

2.4. Методы оценки фармакоэкономических показателей

2.5. Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Клиническая характеристика обследованных больных

3.2. Сравнительная оценка эффективности эрадикационной терапии и оценка эпителизации язвенных дефектов в исследуемых группах

3.3. Анализ возможных причин неэффективности эрадикационной терапии

3.4. Сравнительная оценка частоты побочных явлений в исследуемых группах

3.5. Сравнительная оценка фармакоэкономических показателей в исследуемых группах

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности и безопасности гибридной схемы эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки»

Актуальность темы

В настоящее время инфекция Helicobacter pylori (H. pylori) обладает весьма высоким показателем распространенности (более 50% населения в мире) [22, 64]. По эпидемиологическим данным, показатель инфицированности крайне высок среди населения развивающихся стран Азии и Африки, где он достигает 80-90%. В восточной Европе и Южной Америке данный показатель варьирует в пределах от 40 до 80%. У населения развитых стран Западной Европы и Северной Америки хеликобактерная инфекция обнаруживается в 25-40% случаев [54]. Базисными средствами эрадикационной терапии (ЭТ) являются антибактериальные препараты [9]. Консенсусом Маастрихт IV (2010) утверждено несколько линий эрадикации с использованием различных схем. Наиболее часто назначается тройная терапия, включающая ингибитор протонной помпы (ИПП) и два антибактериальных препарата (кларитромицин и амоксициллин или метронидазол) либо четырехкомпонентная схема с препаратами висмута (ИПП, метронидазол, тетрациклин, висмута трикалия дицитрат) в течение 10 дней [69]. Снижение эффективности эрадикации H. pylori привело к необходимости усовершенствования ЭТ. Так возникла последовательная схема эрадикации, которая предполагает назначение препаратов таким образом: первые 5 дней назначаются ИПП и амоксициллин; в последующие 5 дней - ИПП, кларитромицин и метронидазол либо тинидазол [105].

Согласно положениям Киотского консенсуса 2015 г., рассматривающего принципы ведения пациентов с H. pylori-ассоциированными заболеваниями, выбор протокола эрадикации инфекции H. pylori должен основываться на локальных данных об эффективности конкретных схем ЭТ [88]. Оптимальным является подбор схемы на

основании индивидуальной чувствительности штамма. Эффективность зависит от уровня антибиотикорезистентности штамма в популяции и от индивидуальных генетических особенностей пациента, связанных с метаболизмом препаратов (полиморфизм генов CYP2C19, MDR1) [16, 20, 74, 79, 94]. Распространенность антибиотикорезистентности H. pylori к основным препаратам, которые используются в схемах ЭТ, широко варьирует в мире и ассоциирована с уровнем потребления конкретных антибиотиков в регионе [68, 75]. В качестве эмпирической терапии должны использоваться только схемы ЭТ, которые позволяют добиться эффективности, превышающей 90% [56, 102].

Хотя наиболее изученной является стандартная тройная терапия, продолжаются активные исследования для определения других схем, позволяющих превысить 90%-й порог эффективности.

На сегодняшний день является перспективной, так называемая, гибридная терапия. Она включает 7-дневный курс ИПП (стандартная доза) и амоксициллина (1 г 2 раза в день) с последующим 7-дневным курсом четырехкомпонентной схемы с применением ИПП (стандартная доза), амоксициллина (1 г 2 раза в день), кларитромицина (500 мг 2 раза в день) и метронидазола (500 мг 2 раза в день). Впервые данная схема была описана Hsu P.I. и соавт. в 2011 г. [61], и при этом была продемонстрирована высокая степень эрадикации (97%) у жителей Тайваня. Несмотря на обнадеживающие результаты в зарубежных исследованиях, в Российской Федерации в настоящее время данных об эффективности гибридной терапии нет, что, с учетом невозможности прямой экстраполяции результатов зарубежных исследований на популяцию российских пациентов, делает актуальным исследование эффективности и безопасности данной схемы в нашей стране.

Цель исследования

Провести комплексное сравнительное исследование эффективности и безопасности гибридной, тройной и четырехкомпонентной висмутсодержащей схем эрадикационной терапии у пациентов с H. pylori-ассоциированной язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность гибридной терапии в сравнении с тройной и четырехкомпонентной с препаратом висмута схемами эрадикации H. pylori.

2. Установить возможные причины, влияющие на эффективность эрадикации H. pylori при любой схеме терапии, включая оценку антисекреторной активности использованного ингибитора протонной помпы.

3. Оценить безопасность и переносимость гибридной терапии в сравнении с тройной и четырехкомпонентной с препаратом висмута схемами эрадикации H. pylori.

4. Оценить фармакоэкономические параметры гибридной терапии в сравнении с тройной и четырехкомпонентной с препаратом висмута схемами эрадикации H. pylori.

Новизна исследования

1. Впервые в Российской Федерации была проведена оценка эффективности и безопасности гибридной антихеликобактерной терапии в сравнении с классической тройной и четырехкомпонентной висмутсодержащей схемами лечения. По результатам исследования

эффективность гибридной терапии оказалась достоверно выше, чем при проведении классической тройной терапии. В отношении четырехкомпонентной висмут-содержащей схемы гибридная терапия также была эффективнее, но различия не достигли уровня статистической значимости. Кроме того, наибольшее количество побочных эффектов отмечено на фоне гибридной терапии, однако, достоверных различий между группами выявлено не было. 2. Впервые были проанализированы фармакоэкономические параметры гибридной терапии в Российской Федерации. По результатам фармакоэкономического анализа методом «затраты-эффективность» наиболее выгодной с экономической точки зрения является гибридная схема эрадикационной терапии является.

Практическая значимость

Гибридная терапия определена как эрадикационная схема первой линии с оптимальным соотношением эффективности и безопасности. Поскольку гибридная схема наиболее выгодна с точки зрения фармакоэкономики, она может быть методом выбора для пациентов, для которых приемлемая стоимость лечения является важным условием приверженности к терапии, в том числе в виду их сложного материального положения, а также у больных с плохой переносимостью препаратов висмута.

Оценка состояния кислотообразующей функции и проведение фармакологической пробы при помощи 48-часовой рН-метрии желудка пациентам, не ответившим на ранее проведённую эрадикацию H. pylori, позволит исключить один из значимых факторов неэффективности антихеликобактерной терапии и выбрать оптимальный антисекреторный препарат.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Гибридная терапия продемонстрировала наибольшую эффективность в отношении эрадикации H. pylori по сравнению с тройной и четырехкомпонентной с препаратом висмута схемами эрадикационной терапии. В случае неэффективности эрадикации H. pylori, проведение 48-часовой рН-метрии желудка и фармакологической пробы позволяют обоснованно выработать рекомендации в отношении последующей эрадикационной терапии.

2. Фармакоэкономический анализ методом «затраты-эффективность» выявил, что гибридная терапия более выгодна с экономической точки зрения по сравнению с тройной и четырёхкомпонентной с препаратом висмута схемами эрадикации H. pylori, при этом обладает достаточно благоприятным профилем безопасности, хотя частота побочных явлений у пациентов, получавших гибридную схему эрадикации H. pylori, оказалась выше, чем на фоне применения тройной и четырёхкомпонентной с препаратом висмута схем.

Апробация диссертации

Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова и кафедры госпитальной терапии №2 лечебного факультета ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова 18 июня 2019 г., протокол № 24.

Материалы работы доложены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы гастроэнтерологии в практике терапевта» (ноябрь

2017 г.) и VI Форуме Университетской науки - 2019 «Научное медицинское прогнозирование: молекулярно-генетические аспекты, триггеры патогенеза, ятрогенные влияния» (май 2019 г.).

Реализация результатов работы

Полученные результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую работу ФКУЗ ГКГ МВД России. Кроме того, результаты исследования интегрированы в учебно-педагогический и научно-исследовательский процесс на кафедре пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава РФ и используются при чтении лекций, проведении семинаров и практических занятий со студентами, интернами, ординаторами, аспирантами и слушателями факультета дополнительного профессионального образования, проходящими обучение на кафедре.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 130 страницах текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристик материалов и методов исследования, главы с описанием результатов исследования, обсуждения полученных результатов совместно с заключением, выводов, практических рекомендаций, а также библиографии. Библиографический список состоит из 105 источников (более 40% за последние 5 лет), из которых 40 отечественных и 65 зарубежных печатных работ. Диссертация иллюстрирована 24 таблицами и 24 рисунками.

Личный вклад автора

Диссертантом лично разработан дизайн исследования, выполнен отбор и обследование всех включенных в исследование пациентов. Самостоятельно проводилась неинвазивная диагностика инфекции H. pylori на тест-системе «Хелик», а также суточное мониторирование уровня рН в желудке. Диссертантом проведена систематизация полученных данных и их последующая статистическая обработка. Выполнен анализ и интерпретация результатов, а также сформулированы выводы и практические рекомендации.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 4 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Клиническое значение язвенной болезни

По определению Российской Гастроэнтерологической Ассоциации, язвенная болезнь (ЯБ) - это хроническое рецидивирующее заболевание, протекающее с чередованием периодов обострения и ремиссии, ведущим проявлением которого является образование язвенного дефекта в стенке желудка или двенадцатиперстной кишки (ДПК) [10, 21]. Несмотря на определенную тенденцию к снижению заболеваемости, особенно четко прослеживающуюся в развитых странах, ЯБ остается одной из наиболее распространенных патологий среди других болезней верхних отделов пищеварительного тракта [3, 47]. По данным результатов последних исследований, общемировая заболеваемость ЯБ колеблется в пределах от 0,1% до 0,3% [65]. Известно, что чаще ЯБ встречается среди сельского населения. Мужчины болеют чаще женщин в соотношении 4:1. Основную роль в патогенезе данного заболевания играет дисбаланс между защитными свойствами слизистой оболочки желудка (СОЖ) и агрессивными факторами желудочного сока [18] (рис. 1). Повышают риск язвообразования гиперпродукция соляной кислоты и пепсина, в том числе, на фоне гиперплазии главных и обкладочных клеток СОЖ, продукты жизнедеятельности Helicobacter pylori (H. pylori), дуодено-гастральный рефлюкс, аутоиммунные факторы [18, 21, 64].

Существуют множество причин, способствующих формированию язвенных дефектов СОЖ и ДПК, включая лекарственные препараты, алиментарный фактор (острая, жирная, жареная пища), употребление алкоголя, курение, психоэмоциональные расстройства. Вместе с тем, именно инфекция H. pylori, снижая сопротивляемость СОЖ и вызывая воспаление в участках адгезии, в настоящее время признана ведущим этиологическим

фактором развития ЯБ. У инфицированных H. pylori пациентов риск возникновения данного заболевания в течение жизни достигает 20% [23, 64].

1.1.1. Классификация язвенной болезни

В международной классификации болезней (МКБ-10) используется следующая систематизация ЯБ [21]: К25 - язва желудка; К26 - язва ДПК.

Введены дополнительные уточнения с кодами:

0 - острая язва с кровотечением;

1 - острая язва с прободением;

2 - острая язва с кровотечением и с прободением;

3 - острая язва без кровотечения или прободения;

4 - хроническая язва или неуточненная язва с кровотечением;

5 - хроническая или неуточненная язва с прободением;

6 - хроническая или неуточненная язва с кровотечением и с прободением;

7 - хроническая язва без кровотечения или прободения;

8 - язва, неуточненная как острая или хроническая, без кровотечения или

прободения.

Указанная классификация является упрощенной системой для практикующих врачей и не охватывает все многообразие патологии.

В 2011 г. Tytgat G. предложил классифицировать ЯБ по наиболее распространенным причинам образования язвенных дефектов (табл. 1) [21].

Таблица 1. Классификация язвенной болезни Tytgat С., 2011 г. [18].

Причины ЯБ Комментарий

Инфекционно-индуцированное воспаление слизистой оболочки Н.ру!оп, цитомегаловирус, вирус простого герпеса 1 типа, туберкулез, сифилис и т.д.

Лекарственно-индуцированные язвы Ацетилсалициловая кислота, НПВП, химиотерапия

Физическая (ожоги), механическая травма

Лучевое поражение

Сосудистые расстройства Ишемия, васкулит, интоксикации (табакокурение)

Идиопатические воспалительные процессы Неспецифический язвенный колит, болезнь Крона,

Стресс, повреждение центральной нервной системы, психосоциальные факторы

Состояние после абляции слизистой оболочки желудка

Идиопатическое язвообразование +/- гиперхлоргидрия

Общепринятой классификации ЯБ желудка и ДПК в настоящее время нет. Однако классификация, наиболее полно отражающая этиологию, патогенез, морфологию и клиническое течение ЯБ, была впервые предложена А. Л. Гребеневым в 1986 г. и дополнена А. А. Шептулиным в 1995 г.

Рабочая классификация язвенных поражений желудка и ДПК [21]: По этиологии и патогенезу:

• ЯБ желудка и ДПК (первичная ЯБ): о Н. ру/оп^-зависимая форма ЯБ.

о Н. ру/ои-независимая форма ЯБ.

• Симптоматические гастродуоденальные язвы:

о «стрессовые» язвы - при распространенных ожогах (язвы Курлинга), при черепно-мозговых травмах, операциях, кровоизлияниях в головной мозг (язвы Кушинга), язвы при других стрессовых ситуациях (инфаркте миокарда, сепсисе и др.); о лекарственные язвы;

о эндокринные язвы - синдром Золлингера-Эллисона, при

гипертиреозе; о дисциркуляторно-гипоксические; о токсические;

о язвы при некоторых заболеваниях внутренних органов (при заболеваниях печени, поджелудочной железы, эритремии, карциноидном синдроме, болезни Крона).

По локализации поражения:

• Отделы желудка и ДПК: о Язва желудка:

> кардиального и субкардиального отделов;

> тела и угла желудка;

> антрального отдела;

> пилорического канала. о Язва ДПК:

> луковицы ДПК;

> постбульбарного отдела.

• Сочетанные язвы:

> двойные язвы (желудка и ДПК);

> множественные (симптоматические язвы).

• Проекция поражения желудка и ДПК: о малая кривизна;

о большая кривизна; о передняя стенка; о задняя стенка. По диаметру язв:

• малые (до 0,5 см);

• средние (0,6-1,9 см);

• большие (2,0-3,0 см);

• гигантские (более 3,0 см). По клинической форме:

• болевая форма (типичная, атипичная; суточный ритм; сезонность);

• диспепсическая форма (выраженность; симптом «ацидизма»);

• функциональный синдром (характер и выраженность секреторных и моторных нарушений желудка и ДПК).

По уровню желудочного кислотовыделения:

• повышенный;

• нормальный;

• пониженный.

По характеру гастродуоденальной моторики:

• повышение тонуса и усиление перистальтики желудка и ДПК;

• снижение тонуса и ослабление перистальтики желудка и ДПК;

• дуодено-гастральный рефлюкс. По стадии течения заболевания:

• активная стадия - острая, подострая, неполной клинической ремиссии;

• неактивная стадия полной клинико-анатомической ремиссии. По срокам рубцевания:

• с обычными сроками рубцевания - до 1,5 мес. для язв ДПК; до 2,5 мес. для язв желудка;

• трудно рубцующиеся язвы со сроками рубцевания более 1,5 мес. для язв ДПК и более 2,5 мес. для язв желудка.

По характеру течения заболевания:

• острое течение (впервые выявленная язва);

• хроническое течение:

о с редкими обострениями (1 раз в 2-3 года); о с ежегодными обострениями; о с частыми обострениями (2 раза в год и чаще). По тяжести течения:

• легкого течения;

• среднетяжелого течения;

• тяжелого течения.

По наличию или отсутствию послеязвенных деформаций:

• рубцово-язвенная деформация желудка;

• рубцово-язвенная деформация луковицы ДПК.

По наличию или отсутствию осложнений:

• язвенное кровотечение;

• прободение язвы;

• пенетрация язвы в соседние органы;

• перигастрит, перидуоденит;

• рубцово-язвенный стеноз привратника;

• малигнизация язвы.

1.1.2. Клиническая картина язвенной болезни

ЯБ является хроническим заболеванием, для которого характерны стадии обострения, проявляющиеся клиническими признаками болезни и наличием язвенного дефекта в желудке или ДПК, и стадии ремиссии, при которых клинические проявления и изменения СОЖ отсутствуют [10, 65]. ЯБ присуща сезонность, рецидивы заболевания обычно возникают в весеннее и/или осеннее время года.

Большинство пациентов в стадии обострения заболевания предъявляют жалобы на боль в подложечной области, иногда с иррадиацией в левую половину грудной клетки или лопатку. Иррадиация боли при ЯБ бывает не всегда, а ее наличие свидетельствует чаще всего о развитии осложнений (перигастрит, пенетрация язвы в сальник, печень, поджелудочную железу). Иррадиация в область левого соска, загрудинную область характерна для язвы кардиального отдела желудка. При локализации поражения в антральном отделе желудка, боли могут иррадиировать в правое подреберье,

а при локализации в области задней стенки желудка и в ДПК - в спину. При пенетрации язвы в поджелудочную железу и развитии реактивного панкреатита могут возникать опоясывающие боли [10, 21, 65].

Болевой синдром при ЯБ обусловлен двумя причинами: секреторными нарушениями и двигательными расстройствами желудка и ДПК. Интенсивность болевого приступа может меняться волнообразно, постепенно нарастая до определенного пика и так же постепенно стихая. Длится приступ в среднем от 2 до 4 часов. Боли при ЯБ купируются приемом антацидов, антисекреторных или спазмолитических препаратов. При каждом обострении клиническая картина однотипна и изменяет характер в случае развития осложнений ЯБ.

Характер боли зависит от размеров и локализации язвенного дефекта, сопутствующего активного воспаления слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, состояния соседних органов и тканей, степени секреторных и моторно-эвакуаторных нарушений желудка и двенадцатиперстной кишки, а также индивидуального порога чувствительности.

Для язв, локализованных в теле желудка характерна боль низкой интенсивности, с тяжестью в эпигастрии после еды. Ноющие, тупые боли, чувство тяжести, распирания более характерны для язвы желудка с локализацией на малой кривизне. Резкие, острые боли типичны для локализации язвы в пилородуоденальной зоне, для внелуковичной локализации язвы ДПК, а также в случае пенетрирующей язвы с поражением серозной оболочки с явлениями перигастрита или перидуоденита.

Боль при ЯБ четко связана с приемом пищи, при этом имеет отличительную особенность в зависимости от локализации язвенного дефекта. Так боль, возникающая сразу после приема пищи, характерна для язв кардиального отдела желудка, через полчаса-час после еды - для язвы

тела желудка [10, 21, 29]. В случае расположения язвы в пилорическом отделе желудка или в ДПК, боль появляется через 2-3 часа после еды, что обозначают как «поздние» боли, или натощак («голодные» боли). В большинстве случаев боль при ЯБ неинтенсивная, тупая, реже ноющая, сверлящая, режущая, и может купироваться приемом пищи (в случае «голодных» болей); также возможно уменьшение интенсивности боли после рвоты [10, 28, 29].

Помимо болевого синдрома, для ЯБ характерны диспепсические явления: изжога, отрыжка, тошнота, рвота, изменение аппетита, чувство тяжести и распирания в эпигастральной области, чувство ускоренного насыщения, повышенное слюноотделение, метеоризм, изменения стула.

Изжога возникает в основном после еды, вследствие раздражения кислым содержимым желудка слизистой оболочки пищевода при гастроэзофагеальном рефлюксе и иногда может служить единственным проявлением ЯБ.

Характерна также отрыжка кислым, тухлым, горьким. Возникновение данного симптома обусловлено недостаточностью сфинктерного аппарата гастроэзофагеального соединения и возникновением антиперистальтических сокращений мускулатуры желудка. Отрыжка тухлым характерна для язв с локализацией в желудке, особенно при наличии рубцового стеноза привратника. Отрыжка горьким возникает при забросе желчи в желудок из ДПК, а также при язве, локализованной в пилородуоденальной зоне. Отрыжка кислым беспокоит пациентов с гиперсекрецией соляной кислоты, также при декомпенсации ощелачивания в антральном отделе желудка и при язве, локализованной в ДПК.

Тошнота и рвота пациентов с ЯБ беспокоит редко, однако, рвота кислым содержимым, приносящая облегчение, неизменно считается признаком ЯБ [21, 28, 29]. Немаловажную роль играет также

дуоденогастральный рефлюкс, который сопровождается забросом компонентов желчи из ДПК в желудок. Важной клинической характеристикой рвоты, связанной с поражением желудка и ДПК, является последующее за рвотным актом уменьшение или исчезновение боли. Целесообразно уточнить временной интервал между приемом пищи и возникновением рвоты. Так рвота, появляющаяся сразу после приема пищи, патогномонична для язвы кардиального отдела желудка. Рвота через 2-3 часа после еды более характерна для язвы тела желудка. В свою очередь рвота через 4-6 часов после еды обычно возникает при язве привратника или ДПК. Рвота, появляющаяся на высоте болей и приносящая облегчение, характерна для язвы желудка. Рвота пищей, съеденной накануне, возникает при стенозе привратника. Рвота «кофейной гущей» свидетельствует о развитии осложнения ЯБ - желудочного кровотечения.

Для больных с локализацией язвы в ДПК характерно повышение аппетита (тем более, когда приём пищи способствует уменьшению выраженности или купированию болевого синдрома); при расположении язвы желудке - характерно снижение аппетита. Опасаясь появления боли, такие пациенты уменьшают частоту приема пищи, вследствие чего происходит снижение массы тела. Однако после выздоровление вес восстанавливается.

Тяжесть, чувство распирания в эпигастрии и ускоренное насыщение характерны для ЯБ желудка и свидетельствуют о расстройстве его аккомодации.

Повышенное слюноотделение ассоциировано с гипертонусом парасимпатической нервной системы, чаще сопутствует язвенному поражению ДПК и, как правило, возникает при гиперхлоргидрии.

Расстройство стула в виде диареи обычно развивается при длительном течении ЯБ. Диарея может свидетельствовать о вовлечении в процесс

поджелудочной железы и желчевыводящих путей, и развитии панкреатической и билиарной недостаточности. Запоры при ЯБ могут быть обусловлены как повышением тонуса блуждающего нерва, так и диетой, режимом и приемом некоторых лекарственных препаратов (холинолитики, антациды, содержащие алюминий).

Метеоризм при ЯБ связан с гиперхлоргидрией в желудке и повышенным образованием углекислого газа при попадании в ДПК кислого содержимого.

1.1.3. Диагностика язвенной болезни

В случае обострения заболевания пациенты жалуются на болезненность при пальпации в эпигастральной области, также нередко можно отметить напряженность мышц передней брюшной стенки. Патогномоничных для ЯБ признаков при физикальном осмотре нет. Обращают на себя внимание холодные, влажные ладони, мраморность кожи, особенно дистальных отделов конечностей.

При неосложненном течении ЯБ отклонений при лабораторном обследовании, как правило, не наблюдается. Однако при развитии желудочного кровотечения ЯБ, могут появляться признаки анемии [10, 21, 28].

«Золотым стандартом» диагностики ЯБ является эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС), которая позволяет оценить состояние слизистых оболочек пищевода, желудка и ДПК, а также сфинктерного аппарата гастроэзофагеального перехода, выявить наличие эрозивно-язвенных поражений данных участков, определить их количество, размеры, формы, стадию, диагностировать желудочное кровотечение (рис.2) [10, 21, 28].

Рисунок 2. Макроскопическая картина язвы с локализацией в желудке [21].

В эндоскопической картине выделяют следующие стадии формирования и рубцевания язвенного дефекта. Стадии образования язвенного дефекта:

1) стадия красного пятна;

2) стадия плоской эрозии;

3) язвы с плоскими краями;

4) язвы с воспалительным валом.

Стадии рубцевания:

1) стадия уменьшения периульцерального отека;

2) стадия плоских краев;

3) стадия красного рубца;

4) стадия белого рубца.

В случае обнаружения язвенного дефекта в желудке рекомендовано взятие 4-6 биоптатов из дна и краев язвы с их гистологическим исследованием для исключения малигнизации.

Для раннего выявления кишечной метаплазии в слизистой оболочке используется метод хромогастроскопии, при котором применяется краситель метиленовый синий (0,5% раствор, 15-20 мл). Появление участков, окрашенных в сине-голубой цвет, свидетельствует о наличии кишечной метаплазии. Для определения зон активного кислотообразования в желудке, применяется краситель конго-красный (0,3% раствор, 30-40 мл). Зоны, с активным кислотообразованием окрашиваются в черный цвет, а участки с отсутствием секреции соляной кислоты - в ярко красный цвет [21].

Для выявления малигнизированных язв желудка применяется эндоскопическое ультразвуковое исследование. Кроме того, с помощью данного метода возможно диагностировать такие подслизистые новообразования желудка, как лейомиомы и лимфомы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Парцваниа-Виноградова Екатерина Владимировна, 2020 год

- ■

-

-

Min. рН (до приема ИПП)

Min. рН (на фоне ИПП)

Рисунок 19. Сравнительна оценка минимального уровня рН в кардии [39]

Р = 0,1134

Мах. рН Мах. рН

(до приема ИПП) (на фоне ИПП)

Рисунок 20. Сравнительная оценка максимального уровня рН в кардии [39]

Среднее pH Среднее pH

(до приема ИПП) (на фоне ИПП)

Рисунок 21. Сравнительная оценка среднего значения рН в кардии [39]

При анализе рН-метрических показателей в кардиальном отделе желудка, статистическая достоверность выявлена для минимального уровня рН, что позволяет сделать заключение о достаточном ощелачивающем действии антисекреторного препарата и отсутствии кислых рефлюксов.

Таким образом, в ходе настоящего исследования выявлено недостаточное антисекреторное действие омепразола у 7 исследованных пациентов (уровень рН > 4 за сутки исследования на фоне двукратного приема стандартной дозы омепразола регистрировался на протяжении менее 16 часов), что может являться одной из возможных причин снижения эффективности эрадикации. В связи с этим пациентам, у которых эрадикация инфекции H. pylori не наступила при использовании схемы ЭТ первой линии, была рекомендована терапия схемой второй линии с использованием ИПП, применяемого в предыдущей схеме ЭТ, в двойной

стандартной дозе, или ИПП более позднего поколения (эзомепразол, рабепразол, декслансопразол) для повышения эффективности ЭТ.

3.4. Сравнительная оценка частоты побочных явлений в группах

При анализе нежелательных явлений терапии было выявлено значительное число жалоб во всех группах больных. Наиболее часто пациентов беспокоили тошнота, снижение аппетита, дисгевзия и диарея (табл. 20).

Таблица 20. Количество случаев побочных явлений терапии в исследуемых группах

Побочное явление Группа 1 Группа 2 Группа 3

Диарея 5 3 7

Тошнота 6 8 7

Рвота 0 1 1

Дисгевзия 4 6 6

Сыпь 1 0 1

Отсутствие аппетита 3 7 6

Головная боль 2 1 2

Инсомния 0 0 1

Наибольшее количество побочных эффектов отмечено на фоне гибридной терапии. В этой группе нежелательные явления стали причиной прекращения лечения у двоих пациентов в связи с сильной тошнотой и чувством горечи во рту. А у одного из них, помимо этого, была отмечена стойкая диарея до 4-5 раз в сутки.

Частота нежелательных явлений при использовании тройной, четырехкомпонентной и гибридной схем ЭТ составила 15% (9/60), 18,3% (11/60) и 28,3% (17/60), соответственно (рис. 22) [38]. ОШ развития хотя бы одного побочного явления у пациентов, получавших гибридную схему ЭТ, по сравнению с тройной терапией составило 2,24 (95% ДИ 0,91-5,53, р=0,0823; Х2=3,14, р-^е1=0,076394), а по сравнению с четырехкомпонентной терапией - 1,76 (95% ДИ 0,74-4,17, р=0,2804; х2=1,68, р-1еуе1=0,194924).

р=0,082

■ Тройная терапия ■ Четырехкомпонентная терапия ■ Гибридная терапия

Рисунок 22. Сравнительная оценка частоты побочных явлений в исследуемых группах [38]

Таким образом, несмотря на то, что при сравнении данных анализа побочных явлений в исследуемых группах количество нежелательных явлений оказалось больше среди пациентов группы 3, достоверных различий между группами выявлено не было.

Клинический пример

Пациент П., 28 лет, поступил в гастроэнтерологическое отделение ФКУЗ ГКГ МВД с жалобами на отрыжку кислым, тошноту, эпигастральную боль с иррадиацией в спину, возникающую через 2-3 часа после еды, купирующуюся приемом антацидов или спазмолитиков.

Наличие хронических заболеваний и вредных привычек отрицает.

Вышеперечисленные жалобы отмечал в течение недели. Самостоятельно принимал антациды и спазмолитики с кратковременным эффектом. В связи отсутствием положительной динамики госпитализирован в ФКУЗ ГКГ МВД для обследования и лечения.

При осмотре состояние удовлетворительное, сознание ясное. Кожные покровы обычной окраски. Язык влажный, обложен белым налетом у корня. В легких дыхание везикулярное, хрипы не выслушиваются. АД 120/80 мм рт. ст., ЧСС - 70 в 1 минуту. При пальпации живота отмечается болезненность в эпигастральной области. Печень не увеличена. Селезенка не пальпируется. Симптомов раздражения брюшины не выявлено. Физиологические отправления в норме.

Лабораторные исследования клинически значимых отклонений не выявили. Данные клинического анализа крови: гемоглобин 131 г/л, эритроциты 4,6х1012/л, лейкоциты 7,1х109/л, тромбоциты 245х109/л, СОЭ 13 мм/час, МСУ 87,0 фл, МСН 28,5 пк, МСНС 32,8 г/дл, гематокрит 40%. Биохимический анализ крови: АЛТ 30 ед/л, АСТ 32 ед/л, ЩФ 112 ед/л, ГГТП 61 ед/л, общий билирубин 16 мкмоль/л, прямой билирубин 1,9 мкмоль/л, калий 4,1 ммоль/л, натрий 142 ммоль/л.

По данным УЗИ органов брюшной полости отмечаются признаки реактивного панкреатита, метеоризма.

По результатам ЭГДС выявлен язвенный дефект в луковице ДПК размером до 0,7 см (рис. 16).

Рисунок 23. Эндоскопическая картина язвенного дефекта луковицы ДПК

Диагностика инфекции H. pylori осуществлена с помощью Хелпил-теста во время проведения ЭГДС, при этом отмечена высокая активность H. pylori.

Таким образом, пациенту диагностирована язвенная болезнь ДПК, впервые выявленная, ассоциированная с H. pylori. После рандомизации он был включен в группу 3 и ему была назначена гибридная схема ЭТ на 10 дней.

На 4-е сутки терапии пациент отметил усиление тошноты, ухудшение аппетита, однако, жалобы были умеренно выраженные и не потребовали отмены терапии. В течение всего курса ЭТ тошнота сохранялась. На 9-е сутки приема антибиотиков больной отметил появление жидкого стула. В связи с чем проводимая терапия была дополнена пробиотиками, что облегчило состояние больного и позволило завершить 10-дневный курс ЭТ.

На 21-е сутки была выполнена контрольная ЭГДС, по данным которой язвенный дефект эпителизировался с образованием белого рубца. Пациент

выписан в удовлетворительном состоянии и приглашен на контроль эффективности проведенной ЭТ через 4 недели после окончания терапии, при условии отсутствия приема антисекреторных, а также антибактериальных препаратов.

Пациент своевременно пришёл на контрольное обследование. при котором для оценки успешности эрадикации инфекции H. pylori применен дыхательный Хелик-тест. Исследование проводилось натощак. Пациент был заранее проинформирован о подробностях проведения исследования. В соответствии с инструкцией, больной поместил индикаторную трубку в ротовую полость. По завершении 6 минут обследования был измерен окрашенный участок индикаторной трубки и, таким образом, зафиксирован базальный уровень аммиака (0,1 мм). Затем ему было предложено выпить 500 мг мочевины (карбамида), растворенной в 15-20 мл дистиллированной воды, после чего, для определения нагрузочного уровня аммиака пациент снова поместил в полость рта индикаторную трубку (теперь уже с обратной её стороны) ещё на 6 минут. Нагрузочный уровень составил также 0,1 мм. Таким образом базальный и нагрузочный уровни у пациента совпали, т.е. прироста уровня аммиака выявлено не было. Такой результат теста расценивается как отрицательный, что свидетельствует об отсутствии инфекции H. pylori и успешности проведенной ЭТ.

Приведенный клинический случай является типичным для пациентов группы 3, так как побочные явления в данной группе встречались чаще в сравнении с пациентами других групп. Однако в виду того, что нежелательные явления были умеренно выраженными, прекращение ЭТ не потребовалось. Кроме того, дополнение терапии пробиотиками позволило улучшить переносимость ЭТ.

3.5. Сравнительная оценка фармакоэкономических показателей в исследуемых группах

По завершении исследования нами был проведен фармакоэкономический анализ для всех трех схем ЭТ. При этом сначала мы выполнили расчет стоимости одной таблетки (капсулы) лекарственного препарата, входящего в схему ЭТ (табл. 21).

Таблица 21. Расчет стоимости одной таблетки (капсулы) лекарственных препаратов, используемых в схемах эрадикационной терапии

Препарат Средняя цена упаковки (2017 г.), руб. Дозировка препарата в 1 таб./капс., мг Число таб./ капс. в упаковке Стоимость 1 таб. / капс., руб.

Омепразол 569 20 28 20,3

Амоксициллин 362 500 20 18,1

Кларитромицин 840 500 14 60

Метронидазол 97 250 20 4,85

Тетрациклин 78 100 20 3,9

Висмута трикалия дицитрат 510 120 56 9,1

Затем проводился расчет стоимости курсового приёма каждого из препаратов, входящих в оцениваемые схемы ЭТ (табл. 22).

Таблица 22. Расчет стоимости курсового приёма препаратов Стандартная тройная терапия

Омепразол 2 табл. х 10 дней = (2 х 20,3 руб.) х 10 дней = 406 руб. Амоксициллин 4 табл. х 10 дней = (4 х 18,1 руб.) х 10 дней = 724 руб. Кларитромицин 2 табл. х 10 дней = (2 х 60 руб.) х 10 дней = 1200 руб.

Классическая квадротерапия с препаратами висмута

Омепразол 2 табл. х 10 дней = (2 х 20,3 руб.) х 10 дней = 406 руб.

Тетрациклин 20 табл. х 10 дней = (20 х 3,9 руб.) х 10 дней = 780 руб.

Метронидазол 6 табл. х 10 дней = (6 х 4,85 руб.) х 10 дней = 291 руб.

Висмута трикалия дицистрат 4 табл. х 10 дней = (4 х 9,1 руб.) х10 дней = 364 руб.

Гибридная терапия

Омепразол 2 табл. х 10 дней = (2 х 20,3 руб.) х 10 дней = 406 руб. Амоксициллин 4 табл. х 10 дней = (4 х 18,1 руб.) х 10 дней =724 руб. Кларитромицин 2 табл. х 5 дней = (2 х 60 руб.) х 5 дней = 600 руб. Метронидазол 4 табл. х 5 дней = (4 х 4,85 руб.) х 5 дней = 97 руб.

После этого мы суммировали стоимость курсового приёма всех препаратов, входящих в каждую из схем ЭТ. Таким образом, при тройной терапии общая стоимость лечения составила 2330 руб., при квадротерапии с препаратом висмута - 1841 руб., а при гибридной терапии - 1827 руб. Сводные данные стоимости 1 дня терапии и полного лечебного курса для каждой схемы представлены в табл. 23.

Таблица 23. Расчет стоимости курса схем эрадикационной терапии

Схема лечения Длительность приема, дней Средняя стоимость 1 дня лечения, руб. Суммарная стоимость курса, руб.

Тройная терапия 10 233 2330

Четырехкомпонентная терапия 10 184,1 1841

Гибридная схема 10 113 (первые 5 дней) 252,4 (последующие 5 дней) 1827

В качестве критерия, характеризующего фармакоэкономические преимущества (либо недостатки) каждой из схем ЭТ, нами был взят коэффициент «затраты-эффективность» (CER), который рассчитывался по формуле:

CER = Cost / Ef

При этом в качестве показателя затрат (Cost) использована суммарная стоимость курса терапии для каждой из схем эрадикации H. pylori (табл. 23), а в качестве показателя эффективности (Ef) - данные, полученные при анализе "per protocol" (табл. 18).

Результаты расчёта коэффициента «затраты-эффективность» для каждой из применявшихся схем ЭТ представлены в табл. 24.

Согласно результатам фармакоэкономического анализа методом «затраты-эффективность», более выгодными с экономической точки зрения оказались гибридная схема ЭТ и квадротерапия с препаратами висмута с показателями CER равными 20,1 и 22,3, соответственно (рис. 24) [38].

Таблица 24. Расчет коэффициента «затраты-эффективность» (СЕЯ)

Стандартная тройная терапия 2330 руб. / 75,9% = 30,7

Квадротерапия с препаратом висмута 1841 руб. / 82,4% = 22,3

Гибридная терапия 1827 руб. / 91,1% = 20,1

3000

ю >■

о.

и О

О I-

и

2000

1000

Тройная терапия

30,7

о

Четырехкомпонентная 22 3 терапия

20,1

Гибридная схема

50 75

Эффективность (%)

100

Рисунок 24. Фармакоэкономический анализ методом расчёта коэффициента «затраты-эффективность» [38]

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Язвенная болезнь желудка и ДПК - это кислотозависимое заболевание верхних отделов ЖКТ, одним из ведущих этиологических факторов развития которого является инфекция H. pylori [21, 22, 47]. Схемы лечения заболеваний, ассоциированных с данным микроорганизмом, как и других бактериальных инфекций, основаны на применении нескольких антибактериальных препаратов [21, 47, 65]. В ноябре 2015 года международной экспертной группой по изучению инфекции H. pylori был разработан консенсус «Маастрихт V», в котором были обобщены накопленные данные, и позже результаты были опубликованы в журнале Gut [73]. Экспертным советом был подчеркнут факт неуклонного снижения эффективности стандартных схем ЭТ, что связано с ростом антибиотикорезистентности штаммов микроорганизма, и это диктует необходимость разработки и комплексного изучения альтернативных вариантов ЭТ [1, 15, 66].

Эффективность тех или иных схем ЭТ не одинакова в различных регионах мира, поскольку она зависит от уровня антибиотикорезистентности штаммов H. pylori именно в данной местности [73]. Поэтому результаты, полученные в исследованиях в других странах Европы, Азии, и тем более на других континентах, не могут быть механически экстраполированы на популяцию российского населения, что делает актуальным проведение в нашей стране собственных исследований эффективности различных схем ЭТ.

В проведённом нами исследовании сравнивались эффективность и безопасность классической тройной и четырехкомпонентной с препаратом висмута схем терапии с альтернативным подходом - гибридной терапией - у пациентов с впервые выявленной H. pylori-ассоциированной ЯБ желудка или двенадцатиперстной кишки. По результатам настоящего исследования

гибридная терапия продемонстрировала наибольшую эффективность (ITT 85%, PP 91,1%) в сравнении с классической тройной (ITT 73,3%, р=0,1237; PP 75,9%, р=0,043) и четырехкомпонентной (ITT 78,3%, р=0,3587; PP 82,4%, р=0,2674) схемами. Несмотря на то, что статистическая значимость выявленных различий была подтверждена только в отношении тройной терапии, и только для анализа PP; а в отношении квадротерапии с препаратом висмута речь идёт только лишь об обозначенных тенденциях, данные настоящего исследования находятся в соответствии с результатами ряда работ зарубежных авторов. Так, в проспективном исследовании, проведенном в Испании, где отмечаются высокие показатели антибиотикорезистентности, были обследованы 300 пациентов в возрасте от 18 до 75 лет с H. pylori-ассоциированной патологией [49]. Выявление инфекции осуществлялось либо гистологическим методом, либо с помощью быстрого уреазного, или дыхательного уреазного теста. Целью исследования была оценка эффективности и безопасности гибридной терапии в сравнении со стандартной тройной и «одномоментной» схемами эрадикации. Пациенты, были рандомизированы по группам в соотношении 1:2:2. При этом в группе пациентов, получавших тройную терапию (группа 1), оказалось 60 человек, а в группах больных, которым назначалась гибридная терапия (группа 2) или «одномоментная» терапия (группа 3), - по 120 человек. Для всех групп курс ЭТ продолжался 10 дней. Повторное определение наличия инфекции осуществлялось через 4 недели после завершения ЭТ. При необходимости выполнения пациентам ЭГДС для контроля эрадикации использовались гистологический метод и быстрый уреазный тест, в остальных случаях применялся дыхательный уреазный тест. Побочные явления регистрировались в карте при личной беседе врача с пациентом. Оценка эффективности осуществлялась с помощью анализов ITT и PP. Из исследования исключались пациенты, нарушавшие правила участия в

исследовании, в том числе не явившиеся на контрольное определение успешности ЭТ, а также больные, самостоятельно прервавшие курс лечения в связи с развитием побочных явлений. По итогам данной работы было показано, что по сравнению со стандартной тройной терапией, эффективность лечения была значительно выше при применении как гибридной схемы (по анализу ITT 70,0% против 90,8%, р=0,002; по анализу PP 72,4% против 93,9%, р=0,001), так и «одномоментной» терапии (ITT 90,0%, р=0,004; и PP 90,3% р=0,01). При оценке безопасности сравниваемых схем ЭТ частота побочных явлений была выше в группе гибридной и «одномоментной» схем ЭТ (группа 1 - 46,6%, группа 2 - 68,6%, группа 3 -65,8%; p<0,05) [49]. Данное исследование демонстрирует, что эффективность гибридной и «одномоментной» схем ЭТ выше в сравнении со стандартной тройной терапией, что позволяет оптимизировать ЭТ, применяя альтернативные схемы (гибридная, «одномоментная» терапия) в регионах с нарастающей антибиотикорезистентностью.

Hsu P.I. и соавт. провели проспективное рандомизированное исследование, включившее 352 пациента, с целью сравнения эффективности 14-дневного курса гибридной терапии и квадротерапии с препаратом висмута [57]. Пациенты были разделены на две равные группы. Для диагностики инфекции H. pylori использовались быстрый уреазный или дыхательный уреазный тесты, а также гистологический или культуральный методы. По результатам данного исследования в группе гибридной терапии эрадкация была достигнута в 96,6% случаев, а в группе квадротерапии с препаратом висмута - в 96,0% (по данным анализа ITT), различие было статистически недостоверно (p=0,281). Однако частота побочных эффектов оказалась выше в группе пациентов, получающих квадротерапию с препаратом висмута (47,7%), чем проведении гибридной терапии (18,7%; p<0,001). Таким образом, в этом исследовании было показано, что гибридная терапия, как

схема первой линии, не уступает в эффективности четырехкомпонентной терапии с препаратом висмута, при этом ассоциируется с меньшей частотой побочных явлений [91].

По данным систематического обзора и метаанализа, эффективность гибридной схемы ЭТ по сравнению с классической тройной терапией выше на 14,1-19,6% [87]. В эту работу вошли результаты 8 рандомизированных исследований, ранее проведённых в странах Европы и Азии, в которых уровень резистентности к кларитромицину, амоксициллину и метронидазолу составлял от 6,9% до 23,5%, от 0% до 1,8% и от 20,7 до 56,1%, соответственно. В общей сложности в анализ вошли данные 2516 пациентов. Показатель эффективности гибридной терапии в различных странах варьировал от 80% до 97,4% по результатам анализа ITT; и от 85,7% до 99,1% по данным анализа PP. А средние показатели составили для анализа ITT - 88,5% (95% ДИ: 86,7%-90,3%; n=1207), а для анализа РР - 93,3% (95% ДИ: 91,8%-94,8%; n=1109). Частота побочных явлений в группах с гибридной терапией в разных странах варьировала от 9% до 47,1%; в среднем - 24,7% (95% ДИ: 22,3%-27,1%). При этом, наиболее часто пациенты жаловались на абдоминальную боль (1,4%-12,8%), диарею (0,5%-11,9%), изменение вкуса (1,0%-18,1%) и головную боль (0,5%-12,9%). По данным цитируемого метаанализа гибридная терапия назначалась более чем 1200 пациентам и при этом не приводила к появлению выраженных побочных явлений, требующих отмены терапии. Кроме того, она оказалась значительно эффективнее в сравнении с тройной терапией, что вероятно связано с ростом антибиотикорезистентности [87].

В другом метаанализе [83], который обобщил результаты 12 исследований (всего 1871 пациентов), эффективность гибридной терапии составила 77,7%-97,4% по данным анализа ITT и 82,6%-99,1% по данным анализа PP. Несмотря на высокую частоту развития нежелательных эффектов

терапии (45%-67,5%), лечение были вынуждены прекратить всего лишь от 0 до 6,7% больных. Соответственно, показатель переносимости лечения достигал 93,3%-100%. Данный метаанализ также показал, что при отсутствии резистентности к кларитромицину и метронидазолу, эффективность ЭТ составляет 98,5%, а при наличии резистентности хотя бы к одному из данных препаратов эффективность снижается до 80,0%.

Помимо оценки эффективности ЭТ методами анализа ITT и PP, нами был также проведён многофакторный анализ возможных причин неэффективности эрадикапции с использованием точного критерия Фишера и критерия хи-квадрат, в общей выборке (n=180) пациентов, с определением ОШ достижения эрадикации при наличии у пациента тех или иных факторов риска.

При этом, несмотря на то, что снижение ОШ на успешную эрадикацию на 30% и более было отмечено для нескольких показателей (возраст свыше 60 лет, курение, ожирение, наличие в анамнезе заболеваний органов дыхания, сердечно-сосудистой системы и сахарного диабета 2 типа), тем не менее, отсутствие статистической достоверности (p > 0,05) не позволяет нам сделать однозначных выводов о влиянии этих факторов на успех ЭТ. Наиболее низкое ОШ (0,41) и при этом же значение р, наиболее приближенное к целевому уровню (p = 0,059692) было установлено для показателя ИМТ > 30 кг/м2, что позволяет говорить лишь о возможной тенденции негативного влияния ожирения на успех эрадикации. Что касается критерия "хи-квадрат", характеризующего вероятность неслучайного характера выявляемых закономерностей, то в отношении курения был определён %2 = 2,49, но со значением p-level = 0,114572, не позволяющим рассматривать этот фактор в качестве влияющего на результат ЭТ. А наибольшая величина %2 = 4,47, с достоверным значением p-level = 0,034495 была установлена опять-таки для показателя ИМТ > 30 кг/м2.

Мы полагаем, что сравнительно небольшая статистическая мощность нашего исследования не позволила полностью подтвердить, что ожирение является значимым фактором, более чем вдвое снижающим шансы на успех ЭТ хеликобактерной инфекции при любой схеме эрадикации. Однако выявленную в этом отношении тенденцию невозможно игнорировать, поскольку значения показателя ИМТ, превышающие 30 кг/м2, могут оказаться одним из предикторов резистентности к ЭТ, что важно учитывать при назначении лечения таким больным.

Вместе с тем, эффективность ЭТ зависит не только от антибиотикорезистентности в регионе, но и от адекватной кислотосупрессии и уровня рН в желудке на фоне терапии. Адекватное подавление секреторной функции с длительным поддержанием в полости желудка уровня рН > 4 обеспечивает трансформацию неактивных штаммов H. pylori в делящиеся формы, которые более чувствительны к применяемым антибактериальным препаратам при проведении ЭТ, благодаря чему увеличивается вероятность успеха ЭТ [52, 74]. Кроме того, при уровне внутрижелудочного рН > 6 увеличивается стабильность (удлиняется период полураспада) молекул антибактериальных средств (в частности, амоксициллина, кларитромицина) и, следовательно, повышается эффективность ЭТ [22, 52, 82]. В проведённом нами исследовании в схемах ЭТ, как было указано выше, использовался омепразол. В реальной клинической практике часто именно он является препаратом выбора в виду доступности достаточно качественных и недорогих дженериков данной лекарственной молекулы, что повышает комплаенс пациента. Однако в тех случаях, когда эрадикация не достигается с помощью ЭТ первой линии, существует вероятность, что одной из возможных причин этого может быть недостаточное подавление секреторной функции желудка.

В связи с этим нами была проведена 48-часовая рН-метрия желудка 19

пациентам, давшим на это своё добровольное информированное согласие, из 29 человек, у которых эрадикация H. pylori не была достигнута. В процессе данного исследования нами выполнялась фармакологическая проба с омепразолом, с оценкой его антисекреторной активности для выявления одной из вероятных причин неэффективности ЭТ. Такой подход позволяет в дальнейшем, при назначении ЭТ второй линии, при необходимости обосновано рекомендовать данным пациентам назначение ИПП более поздних поколений (рабепразол, эзомепразол, декслансопразол), имеющих более высокую антисекреторную активность.

По результатам рН-метрии случаев полной резистентности к омепразолу зафиксировано не было, однако, были выявлены 7 пациентов (трое из группы 1, двое - из группы 2 и двое из группы 3), у которых на фоне приёма ИПП был зафиксирован период времени с показателем рН > 4 продолжительностью менее 16 часов в сутки, что свидетельствует о недостаточном подавлении кислотообразования в желудке. При этом за первые сутки исследования случаев выраженной гиперацидности, а также анацидности зафиксировано не было. Таким образом, недостаточное кислотоподавление в данной когорте пациентов связано с недостаточной антисекреторной активностью назначенного ИПП, что может быть обусловлено индивидуальным профилем фармакокинетики омепразола, детерминируемым полиморфизмами CYP2C19 [16, 71, 91]. Так, по данным одного из недавних исследований, частота полиморфизмов гена CYP2C19, которые обусловливают «быстрый» клиренс ИПП, в нашей стране составляет 32,65-39,75% [88]. Однако в нашем случае мы можем в этом отношении ориентироваться только на литературные данные, поскольку определение генетических особенностей пациентов не входило в задачи нашего исследования.

В связи с тем, что адекватное антисекреторное действие ИПП играет

важную роль в повышении эффективности практически любой из современных схем ЭТ, целесообразно изучать состояние кислотообразующей функции желудка у пациентов, не ответивших на ЭТ первой линии, для выявления случаев выраженной гиперацидности, а также выполнять фармакологические пробы с целью подбора оптимального ИПП и его дозировки, позволяющей достичь адекватной кислотосупрессии в течение суток. Таким образом, 48-часовая рН-метрия с проведением фармакологической пробы с ИПП может помочь подобрать наиболее оптимальный антисекреторный препарат и его дозировку для схемы ЭТ второй линии. При недостаточном кислотосупрессивном эффекте, но отсутствии полной резистентности к ИПП, возможно или удвоить дозировку ранее назначенного препарата, или назначить один из ИПП более позднего поколения (рабепразол, эзомепразол или декслансопразол). Такого рода рекомендации мы давали своим пациентам, у которых по данным 48-часовой рН-метрии было зарегистрировано недостаточное антисекреторное действие омепразола. В случае обнаружения резистентности к применяемому ИПП, удвоение дозы не имеет смысла, поэтому единственной разумной тактикой действия представляется замена препарата. Однако, как уже было сказано выше, полностью резистентных к омепразолу лиц в настоящем исследовании выявлено не было.

При сравнительном анализе безопасности классической тройной, четырехкомпонентной с препаратом висмута и гибридной схем ЭТ, наибольшая частота развития побочных явлений отмечена в группе пациентов, получавших гибридную схему терапии. Хотя выявленные нами побочные явления, как правило, были умеренно выраженными во всех группах пациентов, в том числе и на фоне гибридной схемы, вместе с тем, двое пациентов на фоне этого лечения были вынуждены прервать курс терапии, и потому были исключены из исследования (из анализа РР). Тем не

менее, поскольку 96,7% пациентов, принимавших препараты по гибридной схеме ЭТ, благополучно завершили исследование, получив полный курс назначенных лекарственных средств, мы считаем, что безопасность гибридной терапии находится на приемлемом уровне.

По результатам ряда метаанализов частота нежелательных явлений при использовании гибридной схемы ЭТ выше на 5-12% по сравнению с классическими схемами ЭТ первой линии [41, 59, 67, 87]. Известно, что частота побочных явлений зависит от множества факторов, включая такие, как высокие дозировки и большое количество препаратов в той или иной схеме лечения, длительность курса терапии и сопутствующая патология печени [2, 7, 22]. На наш взгляд, субоптимальный профиль безопасности гибридной схемы ЭТ обусловлен использованием трех антибактериальных препаратов. В настоящее время во многих работах предлагается улучшить переносимость эрадикации за счёт применения в схемах лечения пробиотиков. В том числе и данные метаанализов показывают, что дополнение схем ЭТ пробиотиками достоверно снижает риск развития нежелательных явлений (в частности диареи и нарушения вкусового восприятия), возникающих на фоне приема антибактериальных средств [68]. В частности, есть вероятность, что снижение частоты побочных явлений на фоне применения гибридной схемы ЭТ удастся достичь при использовании адъювантной терапии с пробиотиками на основе Saccharomyces boulardii, Lactobacillus spp., Bifidobacterium lactis и bifidum, поскольку есть данные, что такая тактика имела успех при других схемах ЭТ [1, 19, 71].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Нами было проведено проспективное рандомизированное исследование, с целью сравнительной оценки эффективности и безопасности гибридной схемы ЭТ у пациентов с впервые выявленной H. pylori-ассоциированной ЯБ желудка или двенадцатиперстной кишки. Результаты исследования показали, что при лечении российской популяции пациентов гибридная терапия имеет более высокую эффективность по сравнению с классической тройной и четырехкомпонентной схемами ЭТ (хотя в последнем случае показана только тенденция, не достигшая статистической значимости). Кроме того, гибридная терапия оказалась наиболее выгодной с экономической точки зрения. Так, показатель «затраты/эффективность» составил для гибридной схемы - 20,1, для тройной терапии - 30,7, для квадротерапии с препаратом висмута - 22,3. Частота побочных явлений у пациентов, получавших гибридную схему ЭТ, в нашем исследовании оказалась выше, чем при тройной и квадротерапии с препаратами висмута, но осталась в пределах приемлемого уровня. Результаты 48-часовой рН-метрии подчеркивают важность оценки состояния кислотообразующей функции желудка с проведением фармакологической пробы, что позволяет подобрать ИПП с выраженным антисекреторным эффектом и таким образом, оптимизировать ЭТ.

В заключение следует подчеркнуть, что полученные результаты позволяют рекомендовать гибридную схему ЭТ для применения в российской клинической практике, но свидетельствуют о целесообразности дальнейшего изучения ее эффективности и безопасности в различных регионах нашей страны на большем числе пациентов, включая популяции больных, не ответивших на предпринятые ранее попытки эрадикации H. pylori.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

Результаты настоящего исследования свидетельствуют о целесообразности дальнейшего изучения эффективности и безопасности гибридной схемы ЭТ в России на большем числе пациентов, включая популяции больных с ожирением, а также, не ответивших на предпринятые ранее попытки эрадикации H. pylori.

Необходимо изучить клиническую и фармакоэкономическую эффективность гибридной терапии при использовании ИПП различных поколений.

Целесообразно также оценить возможность снижения частоты побочных эффектов гибридной схемы эрадикации H. pylori при использовании адъювантной терапии с применением пробиотиков на основе Saccharomyces boulardii, Lactobacillus spp., Bifidobacterium lactis и bifidum, поскольку такая тактика, по данным ряда исследований, была успешно применена в других схемах ЭТ, тогда как данных о применении пробиотиков в схеме при гибридной терапии пока не представлено.

ВЫВОДЫ

1. Эффективность гибридной схемы эрадикации H. pylori (ITT - 85%, PP -91%) выше, чем при проведении стандартной тройной терапии (ITT -73,3%, PP - 75,9%), ОШ 3,25 (95% ДИ 1,08-9,73, р=0,043; х2=4,75, p-level=0,029298), однако, в отношении четырехкомпонентной висмутсодержащей схемы (ITT - 78,3%, PP - 82,4%) различия в эффективности, хотя и имеются, но не достоверны: ОШ 2,17 (95% ДИ 0,69-6,82, р=0,2674; Х2=1,82, p-level=0,177313).

2. Проведение 48-часовой рН-метрии желудка с одновременным выполнением фармакологической пробы при безуспешной эрадикации H. pylori, позволяет оценить эффект антисекреторного препарата у конкретного пациента и дать пациенту обоснованные рекомендации в отношении последующей эрадикационной терапии.

3. Частота нежелательных явлений при использовании тройной, четырехкомпонентной с препаратом висмута и гибридной схем эрадикации H. pylori составила 15%, 18,3% и 28,3%, соответственно. ОШ развития хотя бы одного побочного эффекта при гибридной схеме по сравнению с тройной терапией составило 2,24 (95% ДИ 0,91-5,53, р=0,0823; %2=3,14, p-level=0,076394); по сравнению с четырехкомпонентной терапией - 1,76 (95% ДИ 0,74-4,17, р=0,2804; х2=1,68, p-level=0,194924). Поскольку различия были не значимы и 96,7% пациентов, получавших гибридную терапию, смогли полностью выполнить протокол, то безопасность гибридной терапии приемлема для клинической практики.

4. По результатам фармакоэкономического анализа методом «затраты-эффективность», наиболее выгодной с экономической точки зрения, оказалась гибридная схема эрадикации H. pylori (CER = 20,1). Следом идёт четырёхкомпонентная терапия с препаратом висмута (CER = 22,3). Наименее выгодной является тройная терапия (CER =30,7).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Гибридная схема эрадикационной терапии может быть рекомендована к применению в России в качестве терапии первой линии при лечении больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с инфекцией H. pylori.

2. Гибридная схема эрадикации H. pylori может быть методом выбора для пациентов, для которых приемлемая стоимость лечения является важным условием приверженности к терапии (поскольку гибридная терапия наиболее выгодна с точки зрения фармакоэкономики), а также у больных с плохой переносимостью препаратов висмута.

3. У пациентов, не ответивших на ранее проведённую эрадикацию H. pylori, целесообразно оценить состояние кислотообразующей функции, выполнив 48-часовую рН-метрию желудка совместно с фармакологической пробой с ИПП, что позволит исключить один из значимых факторов неэффективности антихеликобактерной терапии и выбрать оптимальный антисекреторный препарат.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ - аланинаминотрансфераза АСТ - аспартатаминотрансфераза ГГТП - гаммаглутамилтранспептидаза ДИ - доверительный интервал ДПК - двенадцатиперстная кишка ЖКТ - желудочно-кишечный тракт ИМТ - индекс массы тела ИК - индекс курения ИПП - ингибиторы протонной помпы ИФА - иммуноферментный анализ

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

ОШ - отношение шансов

ПЦР - полимеразная цепная реакция

СД - сахарный диабет

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

ЭТ - эрадикационная терапия

ЯБ - язвенная болезнь

H. pylori - Helicobacter pylori

ITT - intention to treat - анализ данных всех пациентов, начавших лечение IQR - интерквартильный размах

MALT - mucosal-associated lymphoid tissue - лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками

PP - per protocol - анализ данных пациентов, полностью выполнивших протокол исследования

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Маев И.В. Возможности оптимизации эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori в современной клинической практике // Терапевтический архив. - 2017. - № 2. - С. 76-83.

2. Андреев Д.Н., Маев И.В., Кучерявый Ю.А,, Дичева Д.Т. и др. Эффективность и безопасность антихеликобактерной терапии у пациентов с сопутствующим хроническим гепатитом С // Терапевтический архив. - 2016.

- №4. - С. 75-81.

3. Андреев Д.Н., Оганесян Т.С., Кучерявый Ю.А., Андреев Н.Г. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки: диагностика и лечение // Справочник поликлинического врача. - 2014. - № 10. - С. 42-44.

4. Андреев Д.Н. Эффективность и безопасность эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori у пациентов с сопутствующим хроническим вирусным гепатитом С. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М., 2016. - 124 с.

5. Аронова Е.Б., Коломина Е.О., Дмитриенко М.А., Сварваль А.В. и др. Быстрый уреазный Хелпил-тест: от моделирования к клинической практике // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2017. - №3. - С. 25-29.

6. Бунова С.С., Рыбкина Л. Б., Бакалов И.А., Копин Е.Ж. и др. Методы диагностики инфекции Helicobacter pylori: современное состояние вопроса // Молодой ученый. — 2012. - №12. - С. 540-543.

7. Бурбелло А.Т. Бабак С.В., Андреев Б.В., Колбин А.С. и др. Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств (пособие для врачей). Санкт-Петербург, 2008. - 34 с.

8. Гланц С. Медико-биологическая статистика / М.: Практика, 1999.

- 459 с.

9. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Лапина Т.Л., Шептулин А.А. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии и Колопрокгологии. -2018. - № 28. - С. 55-77.

10. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Маев И.В., Баранская Е.К. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению язвенной болезни // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии и Колопрокгологии. - 2016. - № 6. - С. 4054.

11. Информация об обществе с ограниченной ответственностью "АМА": [Электронный ресурс]. URL: http://ама.орг.рф/helpil_test_page.html.

12. Калинин А.В. Хронический гастрит / А.В. Калинин // Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение. М.: Миклош. -2007. - С. 59-92.

13. Коваленко Т.В. Диагностика Helicobacter pylori инфекции: быстрый уреазный тест // Иммунопатология, аллергология, инфектология. -2004. - № 4. - С. 74-85.

14. Корниенко Е.А., Дмитриенко М.А., Ломакин Е.А. Аммиачный дыхательный тест в диагностике инфекции Helicobacter pylori // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии и Колопрокгологии. - 2002. - Т. XII. - №5. - Приложение №17. - С. 30.

15. Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н., Баркалова Е.В. Клинико-молекулярные аспекты резистентности Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам // Медицинский совет. - 2013. - №10. - С.11-15.

16. Маев И.В., Андреев Д.Н. Молекулярно-генетические предикторы резистентности к антихеликобактерной терапии // Терапевтический архив. -2017. - № 8. - С. 5-12.

17. Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Жиляев Е.В. Новые представления о гастропатии, ассоциированной с применением нестероидных противовоспалительных препаратов // Consilium Medicum. -2017. - № 8. -С. 110-115.

18. Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т. Функциональная диспепсия: современное состояние проблемы // Медицинский вестник МВД. - 2013. - № 4. - С. 38-45.

19. Маев И.В., Андреев Д.Н., Самсонов А.А., Велиев А.М. Современные схемы эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori: стратегия дифференцированного применения, эффективность и безопасность // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2017. - № 8. - С. 41-49.

20. Маев И.В, Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н. Антибиотикорезистентность Helicobacter pylori: от клинического значения до молекулярных механизмов // Лечащий врач. - 2014. - № 2. - С. 34-40.

21. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н. Болезни желудка. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 967 с.

22. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н. Инфекция Helicobacter pylori. М., 2016. - 256 с.

23. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н., Гречушников В.Б. и др. Клиническое значение инфекции Helicobacter pylori // Клиническая медицина. - 2013. - № 8. - С. 4-12.

24. Маев, И.В. Эффективность эрадикации Helicobacter pylori у больных язвенной болезнью в зависимости от полиморфизма гена IL 1 ß—511 / И.В. Маев, К.Т. Момыналиев, В.М. Говорун [и др.] // Российский журнал

Гастроэнтерологии, Гепатологии и Колопрокгологии. - 2008. - № 6. - С. 2732.

25. Мкртумян A.M., Казюлин А.Н., Баирова К.И. Частота и степень инфицированности хеликобактером при сахарном диабете 2 типа // Сахарный диабет. - 2010. - №1. - С.77-79.

26. Петри А., Сэбин К. Наглядная медицинская статистика / М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 168 с.

27. Рапопорт С.И., Лакшин А.А., Ракитин Б.В.; под ред. академика РАМН Ф.И. Комарова. рН-метрия пищевода и желудка при заболеваниях верхних отделов пищеварительного тракта. - М.: ИД МЕДПРАКТИКА-М, 2005. - 208с.

28. Руководство по внутренней медицине / Под ред. Г.П. Арутюнова, А.И. Мартынова, А.А. Спасского. - М., 2015. - 800 с.

29. Рысс Е. С., Фишзон Ю. И. Эрозия желудка, эрозивный гастрит, их формы и подходы к лечению // Клиническая медицина. - 1995. - № 4. - С. 31—34.

30. Самсонов А.А. Антибиотики схем эрадикации Helicobacter pylori. Чем мы ограничены в выборе препаратов? // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии и Колопрокгологии. - 2008. - № 4. - С. 6368.

31. Самсонов А.А., Андреев Д.Н., Гречушников В.Б, Айвазова Р.А. Резистентность Helicobacter pylori к компонентам эрадикационной терапии и пути ее преодоления // Фарматека. - 2015. - № 2. - С. 26-30.

32. Самсонов А.А., Андреев Д.Н., Шестаков В.А. Хронический дуоденит как актуальная проблема патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта: вопросы классификации и лечения // Фарматека. - 2016. -№18. - С. 6-15.

33. Самсонов А.А., Гречушников В.Б., Андреев Д.Н., Юренев Г.Л. и др. Оценка фармакоэкономических показателей лечения пациентов с заболеваниями, ассоциированными с Helicobacter pylori // Терапевтический архив. - 2014. - № 8. - С. 56-61.

34. Чучалин А.Г., Сахарова Г.М., Новиков К.Ю. Руководство по лечению табачной зависимости. Русский медицинский журнал, 2001, том 9, № 21(140): с. 904-912.

35. Шухов В.С. БОЛЬ. Клинические рекомендации по ведению больных с различными болевыми синдромами. Русский медицинский журнал. - 2004 - №7. - С. 437 - 444.

36. Юренев Г.Л., Андреев Д.Н., Парцваниа-Виноградова Е.В., Дичева Д.Т. Гибридная схема эрадикационной терапии инфекции helicobacter pylori: систематизация литературных данных // Фарматека. - 2017. - №2. - С. 71-74.

37. Юренев Г.Л., Дичева Д.Т., Березутская О.Г., Баева Т.А. и др. Взгляд на гибридную схему эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori с точки зрения соглашения Маастрихт V пересмотра // Медицинский вестник МВД. - 2017. -№ 1. - С. 42-47.

38. Юренев Г.Л., Парцваниа-Виноградова Е.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т. и др. Оценка эффективности и безопасности гибридной схемы эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori // Терапевтический архив. - 2018. - №8. - С. 33-39.

39. Юренев Г.Л., Парцваниа-Виноградова Е.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т. и др. Состояние кислотообразующей функции желудка у пациентов с helicobacter pylori-ассоциированной язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, не ответивших на эрадикационную терапию // Медицинский совет. - 2018. - № 6. - С. 174-179.

40. Ягудина Р.И., Куликов А.Ю., Метелкин И.А. Методология анализа «затраты-эффективность» при проведении фармакоэкономических исследований. Фармакоэкономика. - 2012. - Т.5 (№4). - С. 3-8.

41. Abdullahi M., Annibale B., Capoccia D., et al. The eradication of Helicobacter pylori is affected by body mass index (BMI) // Obesity. Surgery. -2008. - Vol.18 (№11). - P.1450-1454.

42. Andreev D.N. Helicobacter pylori Eradication Therapy: Current Regimens // Adv Res Gastroenterol Hepatol. - 2017. - Vol. 7, P. 1-4.

43. Bell N.J., Bürget D. et al. Appropriate acid suppression for the management of gastroesophageal reflux disease // Digestion. - 1992. - Vol. 51 (suppl. 1). - P. 59-67.

44. Calvet X. Diagnosis of Helicobacter pylori Infection in the Proton Pump Inhibitor Era // Gastroenterology clinics of North America. - 2015. - Vol. 44 (№3), P. 507-518.

45. Camargo M.C., Piazuelo M.B., Mera R.M., et al. Effect of smoking on failure of H. pylori therapy and gastric histology in a high gastric cancer risk area of Colombia // Acta gastroenterologica latinoamericana. - 2007. - Vol.37. - P.238-245.

46. Cerny A. Side effects and consequences of frequently used antibiotics in clinical practice // Schweiz Med Wochenschr. -1996. Vol. 126, P. 528-534.

47. Chan F.K., Lau J.Y. Peptic Ulcer Disease. In.: Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management / edited by Mark Feldman, Lawrence S Friedman, Laurence J Brandt. - 10th ed. 2015.

48. Chen K.Y., Lin T.J., Lin C.L., Lee H.C. et al. Hybrid vs sequential therapy for eradication of Helicobacter pylori in Taiwan: A prospective randomized trial // World journal of gastroenteroljgy. - 2015. - Vol. 21, P. 1043510442.

49. Cuadrado-Lavín A., Salcines-Caviedes J.R., Diaz-Perez A., Carrascosa M.F. et al. First-line eradication rates comparing two shortened non-bismuth quadruple regimens against Helicobacter pylori:An open-label, randomized, multicentre clinical trial // Journal of antimicrobial chemotherapy. -2015. - Vol. 70, P. 2376-2381.

50. Cunha B.A. Antibiotic side effects // Medicine clinics of North America. - 2001. Vol. 85, P. 149-185.

51. De Francesco V., Hassan C., Ridola L., Giorgio F. et al. Sequential, concomitant and hybrid first-line therapies for Helicobacter pylori eradication:A prospective randomized study // Journal of medical microbiology. - 2014. - Vol. 63, P. 748-752.

52. Erah P.O., Goddard A.F., Barrett D.A., Shaw P.N. et al. The stability of amoxycillin, clarithromycin and metronidazole in gastric juice: relevance to the treatment of Helicobacter pylori infection // Journal of antimicrobial chemotherapy. - 1997. - Vol. 39, P. 5-12.

53. Feng L., Wen M.Y., Zhu Y.J., Men R.T. et al. Sequential Therapy or Standard Triple Therapy for Helicobacter pylori Infection: An Updated Systematic Review // American journal of therapeutics. - 2016. - Vol. 3, P. 880-893.

54. Ford, A.C. Epidemiology of Helicobacter pylori infection and public health implications / A.C. Ford, A.T. Axon // Helicobacter. - 2010. - Vol. 15, P. 16.

55. Gisbert J.P., Calvet X., O'Connor J.P., Mégraud F. et al. The sequential therapy regimen for Helicobacter pylori eradication // Expert opinion pharmacotherapy. - 2010. - Vol. 11, P. 905-918.

56. Graham D.Y., Lee Y.C., Wu M.S. Rational Helicobacter pylori therapy: Evidence-based medicine rather than medicine-based evidence // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2014. - Vol. 12, P. 177-186.

57. Graham D.Y., Lu H., Yamaoka Y. A report card to grade Helicobacter pylori therapy // Helicobacter. - 2007. - Vol. 12, P. 275-278.

58. Heo J., Jeon S.W., Jung J.T., Kwon J.G. et al. Concomitant and hybrid therapy for Helicobacter pylori infection:A randomized clinical trial // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2015. - Vol. 30, P. 1361-1366. Hsu P.I., Lin P.C. et al. Hybrid therapy for Helicobacter pylori infection: A systemic review and meta-analysis. // World journal of gastroenterology. -2015. -Vol. 45, P. 1295412962.

59. Hsu P.I., Tsay F.W. et al. Taiwan Acid-related Disease (TARD) Study Group. Equivalent Efficacies of Reverse Hybrid and Bismuth Quadruple Therapies in Eradication of Helicobacter pylori Infection in a Randomized Controlled Trial // BioMed Research International. - 2018. - Vol. 16, P. 1427-1433.

60. Hsu P.I., Wu D.C., Wu J.Y., Graham D.Y. Modified sequential Helicobacter pylori therapy: Proton pump inhibitor and amoxicillin for 14 days with clarithromycin and metronidazole added as a quadruple (hybrid) therapy for the final 7 days. // Helicobacter. - 2011. - Vol. 16, P. 139-145.

61. Ihan A., Pinchuk I.V., Beswick E.J. Inflammation, immunity, and vaccines for Helicobacter pylori infection // Helicobacter. - 2012. - Vol. 1, P. 1621.

62. Kullak-Ublick G.A., Andrade R.J., Merz M., End P. et al. Drug-induced liver injury: recent advances in diagnosis and risk assessment // Gut. -2017. - Vol. 66, P. 1154-1164.

63. Kusters, J.G. Pathogenesis of Helicobacter pylori infection / J.G. Kusters, A.H. van Vliet, E.J. Kuipers // Clinical microbiology reviews. - 2006. -Vol. 19, № 3. - P. 449-490.

64. Lanas A., Chan F.K. Peptic ulcer disease. Lancet. - 2017. - Vol. 390, P. 613-624.

65. Lee J.Y., Park K.S. Optimal First-Line Treatment for Helicobacter pylori Infection: Recent Strategies // Gastroenterology Research and practice. -2016. Vol. 4, P. 1-7.

66. Li B.Z., Threapleton D.E., Wang J.Y., Xu J.M. et al. Comparative effectiveness and tolerance of treatments for Helicobacter pylori: systematic review and network meta-analysis // British medical journal. - 2015. - Vol. 351, P. 1-11.

67. Liou J.M. The Primary Resistance of Helicobacter pylori in Taiwan after the National Policy to Restrict Antibiotic Consumption and Its Relation to Virulence Factors-A Nationwide Study / J.M. Liou, C.Y. Chang, M.J. Chen // PLoS One. - 2015. - Vol. 5, P. 1-11.

68. Li-Wan-Po A., Girard T., Farndon P., Cooley C. et al. Pharmacogenetics of CYP2C19: functional and clinical implications of a new variant CYP2C19*17 // British journal of Clinical pharmacology - 2010. - Vol. 69, P. 222-230.

69. Luther J., Higgins P.D., Schoenfeld P.S., Moayyedi P. et al. Empiric quadruple vs. triple therapy for primary treatment of Helicobacter pylori infection: Systematic review and meta-analysis of efficacy and tolerability // American journal of gastroenterology. - 2010. - Vol. 1, P. 65-73.

70. Lv Z., Wang B., Zhou X, Wang F. et al. Efficacy and safety of probiotics as adjuvant agents for Helicobacter pylori infection: A meta-analysis // Experimental and therapeutic medicine. - 2015. - Vol. 9, P. 707-716.

71. Malfertheiner P. Management of Helicobacter pylori infection -Maastricht IV / Florence Consensus Report / P. Malfertheiner, F. Megraud, C. O'Morain [et al.] // Gut. 2012. - Vol. 61, - P. 646-664.

72. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C.A., Gisbert J.P. et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report // Gut. - 2016. - Vol. 66, P. 6-30.

73. Maev I.V., Andreev D.N., Kucheryavyi Yu.A., Dicheva D.T. Host factors influencing the eradication rate of Helicobacter pylori // World applied sciences journal. - 2014. - Vol. 30, P. 134-140.

74. Megraud F. Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption / F. Megraud, S. Coenen, A. Versporten [et al.] // Gut. - 2013. - Vol. 62, № 1. - P. 34-42.

75. Metanat H.A., Valizadeh S.M., Fakheri H., Maleki I. et al. Comparison between 10- and 14-day hybrid regimens for Helicobacter pylorieradication:A randomized clinical trial // Helicobacter. - 2015. - Vol. 20, P. 299-304.

76. Molina-Infante J., Gisbert J.P., Fernandez-Bermejo M, Federico A. et al. Optimizing clarithromycin-containing therapy for Helicobacter pylori in the era of antibiotic resistance // World journal of gastroenterology. - 2014. - Vol. 20, P. 10338-10347.

77. Molina-Infante J., Romano M. et al. Optimized nonbismuth quadruple therapies cure most patients with Helicobacter pylori infection in populations with high rates of antibiotic resistance // Gastroenterology. - 2013. Vol. 145, P. 121128.

78. Morgan D.R, Crowe S.E. Helicobacter pylori infection. In.: Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management / edited by Mark Feldman, Lawrence S Friedman, Laurence J Brandt. - 10th ed. 2015.

79. Oh D.H., Lee D.H., Kang K.K., Park Y.S. et al. Efficacy of hybrid therapy as first-line regimen for Helicobacter pylori infection compared with sequential therapy // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2014. Vol. 29, P. 1171-1176.

80. Padol S., Yuan Y., Thabane M., Padol I.T. et al. The effect of CYP2C19 polymorphisms on H. pylori eradication rate in dual and triple first-line

PPI therapies: a meta-analysis // American journal of gastroenterology. - 2006. Vol. 101, P. 1467-1475.

81. Puig I., Baylina M., Sánchez-Delgado J., López-Gongora S. et al. Systematic review and meta-analysis: triple therapy combining a proton-pump inhibitor, amoxicillin and metronidazole for Helicobacter pylori first-line treatment // Journal of antimicrobial chemotherapy. - 2016. - Vol. 10, P. 2740-2753.

82. Rimbara E., Fischbach L.A., Graham D.Y. Optimal therapy for Helicobacter pylori infections // Nature reviews gastroenterology and hepatology. - 2011. - Vol. 8, P. 79-88.

83. Salih B.A. Helicobacter pylori infection in developing countries: The burden for how long? / B.A. Salih // Saudi journal of gastroenterology. - 2009. -Vol. 15, № 3. - P. 201-207.

84. Sardarian H., Fakheri H., Hosseini V., Taghvaei T. et al. Comparison of hybrid and sequential therapies for Helicobacter pylori eradication in Iran: A prospective randomized trial // Helicobacter. - 2013. - Vol. 18, P. 129-134.

85. Song Z.Q., Liu J., Zhou LY. Hybrid Therapy Regimen for Helicobacter Pylori Eradication // Chinese medical journal (Engl). - 2016 - Vol. 8, P. 992-999.

86. Song Z.Q., Zhou L.Y. Hybrid, sequential and concomitant therapies for Helicobacter pylori eradication: A systematic review and meta-analysis // World journal of gastroenterology. - 2016. - Vol. 22, P. 4766-4775.

87. Sugano K., Tack J., Kuipers E.J., Graham D.Y. et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis // Gut. 2015. - Vol. 9 - P. 13531367.

88. Sun Q., Liang X. et al. High efficacy of 14-day triple therapy-based, bismuth-containing quadruple therapy for initial Helicobacter pylori eradication // Helicobacter. - 2010. Vol. 15, P. 233-238.

89. Sutton P.1., Boag J.M. Status of vaccine research and development for Helicobacter pylori // Vaccine. - 2018. - P. 1-5.

90. Sychev D.A., Denisenko N.P., Sizova Z.M., Grachev A.V. et al. The frequency of CYP2C19 genetic polymorphisms in Russian patients with peptic ulcers treated with proton pump inhibitors // Pharmgenomics and personalized medicine. - 2015. - Vol. 8, P. 111-114.

91. Tang H.L., Li Y., Hu Y.F., Xie H.G. et al. Effects of CYP2C19 loss-of-function variants on the eradication of H. pylori infection in patients treated with proton pump inhibitor-based triple therapy regimens: a meta-analysis of randomized clinical trials // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, P. 1-9.

92. Tonkic A. Epidemiology and diagnosis of Helicobacter pylori infection / A. Tonkic, M. Tonkic, P. Lehours [et al.] // Helicobacter. - 2012. - Vol. 17, P. 1-8.

93. Uotani T., Miftahussurur M., Yamaoka Y. Effect of bacterial and host factors on Helicobacter pylori eradication therapy // Expert opinion of therapeutic targets. - 2015. - Vol. 12, P. 1637-1650.

94. Vaira D., Zullo A., Hassan C., Fiorini G. et al. Sequential therapy for Helicobacter pylori eradication:The time is now! // Therapeutic advances in gastroenterology. - 2009. - Vol. 2, P. 317-322.

95. Vallve M., Vergara M., Gisbert J.P., Calvet X. et al. Single vs. double dose of a proton pump inhibitor in triple therapy for Helicobacter pylori eradication: a meta-analysis // Alimentary pharmacology and therapeutics. - 2002. - Vol. 16, P. 1149-1156.

96. Venerito M., Krieger T., Ecker T., Leandro G. et al. Meta-analysis of bismuth quadruple therapy versus clarithromycin triple therapy for empiric primary treatment of Helicobacter pylori infection // Digestion. - 2013. - Vol. 1, P. 33-45.

97. Versalovic J. Helicobacter pylori. Pathology and diagnostic strategies // American journal of clinical pathology. - 2003. - №119. - C. 403-412.

98. Villoria A., Garcia P., Calvet X., Gisbert J.P. et al. Meta-analysis: high-dose proton pump inhibitors vs. standard dose in triple therapy for Helicobacter pylori eradication // Alimentary pharmacology and therapeutics. -2008. - Vol. 28, P. 868-877.

99. Weeks D.L., Eskandari S., Scott D.R., Sachs G. A H+-gated urea channel: the link between Helicobacter pylori urease and gastric colonization // Science. - 2000. -Vol. 287, P. 482-485.

100. Whary M.T., Fox J.G. Natural and Experimental Helicobacter Infections // Comparative Medicine. Overview / 2004. - Vol. 54, No 2, P. 128-158.

101. Wu J.Y., Hsu P.I., Wu D.C., Graham D.Y. Feasibility of shortening 14-day hybrid therapy while maintaining an excellent Helicobacter pylori eradication rate // Helicobacter. - 2014. - Vol. 19, N 3, P. 207-213.

102. Yamaoka Y. Mechanisms of disease: Helicobacter pylori virulence factors // Nature reviews gastroenterology and hepatology. - 2010. Vol. 7, P. 629641.

103. Zullo A., De Francesco V., Hassan C., Morini S., et al. The sequential therapy regimen for Helicobacter pylori eradication: A pooled-data analysis // Gut. - 2007. - Vol. 56, P. 1353-1357.

104. Zullo A., Rinaldi V., Winn S., Meddi P. et al. A new highly effective shout term therapy schedule for Helicobacter pylori eradication. Alimentary pharmacology and therapeutics. - 2000. - Vol. 14, P. 715-718.

105. Zullo A., Scaccianoce G., De Francesco V., Ruggiero V. et al. Concomitant, sequential, and hybrid therapy for H pylori eradication: A pilot study // Clinics and research in hepatology and gastroenterology. -2013. - Vol. 37, P. 647-650.