Оценка эффективности терапии больных тяжелыми формами псориаза с применением генно-инженерного биологического препарата инфликсимаб на основании клинических и иммунологических показателей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, кандидат медицинских наук Матушевская, Юлия Игоревна

• Матушевская, Юлия Игоревна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Матушевская, Юлия Игоревна

Страница

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Основные современные аспекты патогенеза псориаза.

1.2. Новые методы терапии псориаза средне-тяжелой и тяжелой 22 степени выраженности клинических проявлений.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Лабораторные методы исследования.

2.2.1 Оценка индекса PASI.:.

2.2.2. Иммуноферментный анализ (ИФА).

2.2.3 Метод цитометрических бус (ВСА анализ).

2.3. Методы лечения больных псориазом средне-тяжелой и тяжелой 48 степени выраженности псориатических проявлений.

2.4. Статистические методы.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ 54 СРЕДНЕ-ТЯЖЕЛОЙ И ТЯЖЕЛОЙ СТЕПЕНИ

ВЫРАЖЕННОСТИ КОЖНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ.

3.1. Клиническая эффективность препарата инфликсимаб по ближайшим результатам лечения.

3.2. Клиническая эффективность общепринятой системной терапии по ближайшим результатам лечения.

3.3. Сравнительная оценка клинической эффективности терапии больных с применением препарата инфликсимаб и общепринятой 73 системной терапии.

3.4. Клинические наблюдения.

ГЛАВА 4. ДИНАМИКА УРОВНЯ СЫВОРОТОЧНЫХ ФНО-а, ИЛ-6, Е-СЕЛЕКТИНА И sICAM В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ

РАЗЛИЧНЫМИ МЕТОДАМИ СИСТЕМНОЙ ТЕРАПИИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности терапии больных тяжелыми формами псориаза с применением генно-инженерного биологического препарата инфликсимаб на основании клинических и иммунологических показателей»

Псориаз - заболевание мультифакториальной природы. В его развитии важное значение имеют наследственные факторы, изменение деятельности эндокринной, нервной систем, неблагоприятное воздействие факторов внешней среды и др. (1, 4, 9, 28, 32, 40).

Многие зарубежные и отечественные исследователи отмечают ведущую роль иммунных механизмов в патогенезе псориаза (18, 23, 34, 36, 67, 80, 136). У больных псориазом доминирует цитокиновый профиль Thl-типа и отмечается его преобладание как в крови, так и в коже. Цитокины этого профиля ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФН-у, ФНО-а обладают провоспалительной активностью (53, 55, 67, 68, 71). При этом ключевую роль как провоспалительного цитокина играет фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а) (53, 70, 136, 143). ФНО-а индуцирует синтез различных цитокинов, включая ИЛ-8, ИЛ-6, ИФН-у. Кроме того, он способствует накоплению воспалительных клеток в тканях путем индукции экспрессии молекул внутриклеточной адгезии-1 (ICAM-1) и повышает продукцию сосудистого фактора роста (VEGF), что приводит к активации вазопролиферативных процессов (18, 24, 44, 55, 70, 101).

С учетом изложенного можно объяснить хороший терапевтический эффект в терапии больных тяжелыми формами псориаза применение метотрексата, ретиноидов, циклоспорина, ПУВА- и РеПУВА-терапии, экстракорпоральной фотохимиотерапии (4, 7, 17, 27, 32, 35). В основе механизма действия всех этих средств и методов, несмотря на их известные отличия, лежит иммуносупрессивный эффект. Однако эти методы лечения оказываются не всегда эффективными. В ряде случаев достигнутое клиническое излечение бывает кратковременным, либо на фоне проводимой терапии возникают побочные эффекты, иногда эти методы, с учетом противопоказаний к их применению, не могут быть назначены больным (5, 28, 33, 40,).

Поиск эффективных альтернативных методов лечения больных псориазом является одной из наиболее актуальных проблем современной дерматологии. Многими исследователями показана эффективность препаратов иммунотропного действия в терапии больных псориазом (10, 11, 16, 20, 25, 27, 34, 38, 41). В последние годы появились работы, информирующие о применении в терапии больных псориазом новых препаратов, полученных с помощью биотехнологических методов, так называемых «биологических агентов», специфично блокирующих рецепторы провоспалительных цитокинов (2, 13, 14, 30, 82, 85, 143). Одним из представителей этих препаратов является инфликсимаб, механизм действия которого позволяет избирательно связывать как трансмембранный, так и сывороточный ФНО- а.

Инфликсимаб успешно применяется при ревматоидном артрите, болезни Крона, анкилозирующем спондилите, ювенильном идиопатическом артрите, болезни Стилла у взрослых, системных васкулитах, болезни Бехчета, полимиозите, первичном синдроме Шегрена, вторичном амилоидозе, в патогенезе которых решающее значение имеют провоспалительные медиаторы, которые играют ключевую роль в развитии и прогрессировании заболеваний (2, 30, 45, 120, 130, 134). Имеющиеся работы, посвященные применению инфликсимаба в терапии больных псориазом, немногочисленны, и в них отсутствуют сведения об эффективности инфликсимаба у больных псориазом различных форм, степени выраженности клинического процесса и динамики показателей иммунной системы, играющих определенную роль в патогенезе псориаза, в процессе лечения. (8, 62, 72, 80, 143).

Цель исследования: Оценка эффективности терапии больных тяжелыми формами псориаза с применением препарата инфликсимаб на основании изучения ближайших результатов лечения, уровня циркулирующих провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6) и адгезивных молекул (sICAM, Е-селектин).

Задачи исследования:

1. Изучить ближайшие результаты лечения с использованием препарата инфликсимаб у больных псориазом средне-тяжелой и тяжелой степени выраженности клинических проявлений.

2. Исследовать уровень цитокинов ФНО-а и ИЛ-6 в сыворотке крови до лечения и после 6 недель лечения препаратом инфликсимаб по сравнению с группой больных, получавших общепринятые методы системной терапии.

3. Исследовать уровень растворимых молекул адгезии sICAM и Е-селектина в сыворотке крови до лечения и после 6 недель лечения с применением препарата инфликсимаб по сравнению с группой больных, получавших общепринятые методы системной терапии.

4. Изучить корреляцию ближайших результатов лечения больных псориазом с применением препарата инфликсимаб с уровнем провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6) и молекул адгезии (sICAM, Е-селектин) в сыворотке крови.

Научная новизна:

Проведено клинико-иммунологическое исследование, в рамках которого в терапии больных псориазом средне-тяжелой и тяжелой степенью поражения кожи был применен препарат инфликсимаб. Выявлена высокая клиническая эффективность по ближайшим результатам лечения (94,4%). Впервые в России изучен уровень сывороточных цитокинов и растворимых молекул адгезии до и после включения в терапию больных псориазом препарата инфликсимаб. Впервые в России в рамках клинического исследования осуществлен анализ провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6) и молекул адгезии (sICAM, Е-селектин) у больных псориазом с помощью нового метода на основе проточной цитометрии (Multiplex assay). Показано, что использование препарата инфликсимаб достоверно снижает уровень растворимых молекул адгезии, что совпадает с мировыми данными. 9

Практическая значимость:

Проанализированы ближайшие результаты лечения больных псориазом с использованием препарата инфликсимаб. Установлено, что применение препарата инфликсимаб целесообразно в терапии у больных псориазом средне-тяжелой и тяжелой степенью поражения кожи, у которых отсутствует эффект или наблюдаются короткие ремиссии после назначения общепринятых методов системной терапии. Определение уровня Е-селектина на 6 неделе лечения может служить лабораторным методом подтверждения эффективности терапии больных псориазом с использованием препарата инфликсимаба.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Показана высокая эффективность терапии с применением инфликсимаба при лечении больных псориазом средне-тяжелой и тяжелой степени выраженности кожного процесса.

2. Концентрация растворимых молекул адгезии sICAM и Е-селектина, а также цитокинов ФНО-а и ИЛ-6 в сыворотке крови больных псориазом повышена по сравнению с нормой.

3. В результате лечения больных псориазом с включением инфликсимаба наблюдается снижение уровня sICAM и Е-селектина в крови, начиная с 6 недели в отличие от системной терапии общепринятыми методами.

4. Положительный клинический эффект терапии препаратом инфликсимаб, оцениваемый по индексу PASI, коррелирует с уменьшением значений sICAM и Е-селектина.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в клиническую практику ФГУ «ГНЦД Росмедтехнологий».

Апробация' работы. Основные результаты работы доложены на II Всероссийском конгрессе дерматовенерологов (Москва, 2007), на пленарном заседании Московского общества дерматологов и венерологов № 1024 (Москва, 2008), на X Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2008).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, 4 глав с описание данных литературы и результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 41 отечественных и 105 зарубежных источников. Диссертация изложена на 130 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 28 таблицами, 15 рисунками, 20 фотографиями.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Матушевская, Юлия Игоревна

ВЫВОДЫ

1. Показана высокая эффективность препарата инфликсимаб при лечении больных псориазом средне-тяжелой и тяжелой формами. Клиническое выздоровление (77,8%) или значительное улучшение (16,6%) достигается через 14 недель от начала терапии у больных с тяжелой формой псориаза. Выраженный клинический эффект (клиническое выздоровление + значительное улучшение) в группе больных, получавших инфликсимаб, составляет 94,4%.

2. Выявлено, что уровень ФНО-а и ИЛ-6 в сыворотке крови больных псориазом до лечения был в 3,3 и 4,9 раз, соответственно, выше нормы. Терапия с применением препарата инфликсимаб приводит к снижению уровня ФНО-а и ИЛ-6 у 6 (60%) и у 5 (50%) больных соответственно. При применении общепринятых методов системной терапии, отмечено снижение уровня ФНО-а у 5 (50%) и ИЛ-6 у 7 (64%) больных.

3. Установлено, что концентрация растворимых молекул адгезии sICAM и Е-селектина в сыворотке крови больных псориазом повышена в 1,9 и 3,7 раз, соответственно, по сравнению с нормой. У больных псориазом после трех инфузий препарата инфликсимаб уровень sICAM и Е-селектина достоверно снижается, в то время как у больных, получавших общепринятые методы системной терапии, такие изменения не выявляются.

4. Положительный клинический эффект терапии с применением препарата инфликсимаб в виде значительного, статистически достоверного уменьшения тяжести клинических проявлений (индекс PASI) коррелировал с уменьшением значений sICAM и Е-селектина (rs ^:0,7 как для Е-селектина, так и для sICAM). i- ' ; s3 i ■ ■ i - : П4 i ■

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Препарат инфликсимаб показан пациентам псориазом средне-тяжелой и тяжелой степени выраженности кожных проявлений в тех случаях, когда применение различных видов системной терапии, включая ретиноиды, метотрексат, циклоспорин или фотохимиотерапия не оказывают эффективного воздействия или для назначения общепринятой системной терапии имеются противопоказания.

2. Больным псориазом рекомендуется терапия препаратом инфликсимаб по следующей схеме: препарат вводится на 0, 2, 6 недели лечения, и далее -каждые 8 недель в дозе 5 мг/кг массы тела. Каждая внутривенная инфузия препарата инфликсимаб проводится в течение не менее 2-х часов. При отсутствии эффекта в течение 14 недель (после проведения четырех внутривенных инфузий) продолжать лечение не рекомендуется.

3. Снижение уровня Е-селектина на 6 неделе лечения может служить лабораторным подтверждением эффективности проводимой терапии с использованием генно-инженерного биологического препарата инфликсимаб.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Матушевская, Юлия Игоревна, 2008 год

1. Адаскевич В.П. Кожные и венерические болезни / АдаскевичI

2. B.П., Козин В.М. М.: Мед. лит-ра, 2006. - 762 с.

3. Бадокин В.В. Перспективы применения ингибиторов ФНО-а при псориазе и псориатическом артрите // Клиническая фармакология и терапия. -2005. -№ 1.-С.5-8

4. Бадокин В.В. Фактор некроза опухоли- альфа основная мишень патогенетической терапии псориаза и псориатического артрита // Consilium medicum. - 2006. - Т.8,№ 1.-С13-15.

5. Владимиров В.В. Псориаз: этиопатогенез, клиника, лечение и профилактика / Владимиров В.В., Владимирова Е.В. // Качество жизни. Медицина. 2006. - № 6(17) Болезни кожи. - С.38^44.

6. Владимиров В.В.Современные методы лечения псориаза // Consilium medicum. 2006. - Т.6,№ 1. - С26-31.

7. Владимиров В.В. Тактика ведения больных псориазом при лечении методом фотохимиотерапии // Вестн. дерматол. венерол. — 1983. № 7- С.55-57

8. Волнухин В.А. Современные подходы к фотохимиотерапии болезней кожи // Физиотерапия, бальнеология, реабилитация. 2003. - № 3. —1. C.43-46.

9. Грибова А.А. Патогенетическая терапия тяжелых форм псориаза ремикейдом и тимогеном: Дис. . канд. мед. наук М., 2004. — 149 с.

10. Кожные и венерические болезни: Справочник / Под ред. О.Л.Иванова. М.: Медицина, 1997. - 352 с.

11. Короткий Н.Г. • Современная терапия тяжелых форм псориаза / Короткий Н.Г, Полякова А.А. // Consilium medicum. 2005. - Т.7,№ 1. - С. 710

12. Кочергин Н.Г. Инфликсимаб — новые биотехнологии в терапии псориаза / Кочергин Н.Г., Кондратов Г.В., Румянцева Е.Е. // Клин, дерматол. венерол. 2003. - № 3. - С.65-68

13. Кочергин Н.Г. Псориаз: последние новости // Consilium medicum. — 2007. Т.5,№ 2, приложение. - С.8-10.

14. Кочергин Н.Г. Эффективность инфликсимаба у больных псориазом / Кочергин Н.Г., Смирнова Л.М. // Рус. мед. журн. 2005. -Т.13,№ 16. - С.1069-1073.

15. Кубанова А.А Опыт наружного применения новых кортикостероидных препарато фирмы «Белупо» (Хорватия) / Кубанова А.А, Скрипкин Ю.К. // Вестник дерматол. 1994. - №6. - С.34-35.

16. Кубанова А.А. Опыт применения циклоспорина А-сандимуна в терапии псориаза / Кубанова А.А., Самсонов В.А, Федоров С.М. и др. // Вестник дерматол. 1995. - №3. - С. 18-19.

17. Кубанова А.А. Эффективность применения неотигазона (ацетретина) в терапии больных с тяжелыми формами псориаза // Кубанова А.А., Жилова М.Б., Резайкина А.В. // Вестн. дерматол. венерол. — 2000. № 3. - С.54-56.

18. Кунгуров Н.В. Иммуномодулятор полиоксидоний в терапии больных псориатической болезнью / Кунгуров Н.В., Филимонокова Н.Н., Тузанкина И.А. // Иммунология. 2003.- №1. - Том.24. - С.38-42.

19. Кунгуров Н.В.' Иммунопатогенез псориаза ключ к эффективной терапии / Кунгуров Н.В., Кохан М.М. // Consilium medicum. — 2006. — Экстра ' выпуск. - С.3-6.

20. Курдина М.И. Антицитокиновая терапия — новое направление в лечении псориаза // Вестн. дерматол. венерол. — 2005. № 1. — С.3-8.

21. Маркушева Л.И. Антитела к фибробластам кожи человека у больных псориазом / Маркушева Л.И., Фомина Е.Е., Кеда Ю.М. и др. // Иммунология. 1998. - №3. - С. 52-53.

22. Маркушева Л.И. Определение уровня гистоноподобных белков плазмы крови и антител к гистонам у больных тяжелыми формами псориаза // Маркушева Л.И., Кубанова А.А., Жилова М.Б. // Клин. лаб. Диагностика. -2000.-№10.-С.4.

23. Машкиллейсон А. Л. Иммунологические аспекты патогенеза псориаза / Машкиллейсон А.Л., Рубине А.Я., Векслер Х.М. // Вестник дерматол. 1987. - №2. - С. 17-22.

24. Многоцентровое исследование клинической эффективности псоркутана в терапии больных псориазом / Владимиров В.В., Самцов А.В., Герасимова Н.М. и др. // Вестник дерматол. 1999. - №1. - С.50-52

25. Молочков В.А. Клиническая эффективность комплексного лечения тимодерпессином и деринатом больных псориазом // Молочков В.А., Уджуху

26. B.Ю., Исаева Т.А. // Клинич. дерматол. и венерол. 2004. - №1. - С. 53-55.

27. Мордовцев В.Н. Псориаз // Кожные и венерические болезни: Рук-во для врачей / Под ред. Ю.К. Скрипкина, В.Н. Мордовцева. М., 1999. -Т.2, Гл.4. -С.116-156.

28. Мордовцев В.Н. Современные концепции по патогенезу псориаза / Мордовцев В.Н., Прохоров А.Ю. // Вестн. дерматол. венерол. 1987. - № 7.1. C.28-33.

29. Перламутров Ю.Н. Преимущества использования псоркутана в наружной терапии псориаза / Перламутров Ю.Н., Шарыпова И.В. // Вестн. дерматол. 1999. - № 3. - С.55-57.

30. Псориаз / Под ред. С.И. Довжанского. — Саратов: Изд-во Саратовск. ун-та, 1976. -283 с.

31. Самсонов В.А. Дайвонекс — патогенетическое средство терапии больных псориазом / Самсонов В.А., Федоров С.М., Тимошин Г.Г. // Вестн. дерматол. венерол. — 2002. № 2. - С.45-46.

32. Самсонов В.А. Иммуноморфологические исследования Т-лимфоцитов в коже больных псориазом // Самсонов В.А., Вавилов A.M., Димант JT.E. и др. // Вестник дерматол. 2000. - №4. - С.4-5.

33. Сергеев А.Ю. Иммунодерматология: иммунологические основы патогенеза главных воспалительных дерматозов человека / Сергеев А.Ю., Караулов А.В., Сергеев Ю.В. // Иммунология, аллергология, инфектология 2003. № 3. - С.10-23.

34. Скрипкин Ю.К. Основные методы лечения больных псориазом / Скрипкин Ю.К., Каламкарян А.А., Мандель А.Ш. и др. // Вестник дерматол. -1987.- №7. С.22-27.

35. Скрипкин Ю.К. Роль иммунных комплексов в патогенезе ряда хонических дерматозов / Скрипкин Ю.К., Короткий Н.Г., Уджуху В.Ю. // Вестн. дерматол. венерол. — 1982. № 8. - С.22-27.

36. Современные методы терапии псориаз. / Скрипкин Ю.К., Кубанова А.А, Мордовцев В.Н. и др. // Методические рекомендации. — М., 1995. — 15С. 1

37. Abbas А.К. Functional diversity of helper T lymphocytes / Abbas A.K., Murphy K.M., Sher A. // Nature. 1996. - Vol.383. - P.787-793.

38. Amital H. Impact of treatment with infliximab on serum cytokine profile of patients with rheumatoid and psoriatic arthritis / Amital H., Barak V., Winkler R., Rubinow A. Ann N Y Acad Sci. 2007. - Vol. 1110. - P.649-660.

39. Arican O. Serum levels of TNF-alpha, IFN-gamma, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, and IL-18 in patients with active psoriasis and correlation with disease severity / Arican O., Aral M., Sasmaz S., Ciragil P. Mediators Inflamm. 2005. — Vol.24. - P.273-279.

40. Banchereau J. Dendritic cells and the control of immunity / Banchereau J., Steinman R.M. // Nature. 1998. - Vol.392. - P.245-252.

41. Barker J.N. Keratinocytes as initiators of inflammation / Barker J.N., Mitra R.S., Griffiths C.E. et al. // Lancet. 1991. - Vol.337. - P.211-214.

42. Bata-Csorgo Z. Intralesional T-lymphocyte activation as a mediator of psoriatic epidermal hyperplasia. Invest / Bata-Csorgo Z., Hammerberg C., Voorhees J.J., Cooper K.D. // Dermatology. 1995. - Vol.105. - P.89-94.

43. Bonifati C. Cytokines in psoriasis / Bonifati C., Ameglio F. // Int. J. Dermatol. 1999. - Vol.38. - P.241-251.

44. Bos J.D. Predominance of 'memory' T cells (CD4+,CDw29+) over 'naive' T cells (CD4+, CD45R+) in both normal and diseased human skin / Bos J.D., Hagenaars C., Das P.K. et al. // Arch. Dermatol. Res. 1989. - Vol.281. -P.24-30.

45. Bos J.D. The pathogenesis of psoriasis: immunological facts and speculations / Bos J.D., De Rie M.A. // Immunol. Today. 1999. - Vol.20. -P.40-46.

46. Braverman I.M. Ultrastructure of the capillary loops in the dermal papillae of psoriasis / Braverman I.M., Yen A. // J. Invest. Dermatol. — 1977. -Vol.68.-P.53-60.

47. Butcher E.C. Lymphocyte homing and homeostasis / Butcher E.C.,s i::0 ; • .2'i 120 121 120

48. Picker L,J. II Science. 1996. - Vol.272. - P.60-66.

49. Cameron A.L. Natural killer and natural killer-T cells in psoriasis / Cameron A.L., Kirby В., Fei W., Griffiths C.M. // Arch. Dermatol. Res. 2002. -Vol.294.-P.3 63-369.

50. Cerwenka A. Natural killer cells, viruses and cancer / Cerwenka A., Lanier L.L. // Nat. Rev. Immunol. 2001. - N 1. - P.41-49.

51. Chang E.Y. T-cell activation is potentiated by cytokines released by lesional psoriatic, but not normal, epidermis / Chang E.Y., Hammerberg C., Fisher G. et al. //Arch. Dermatol. 1992. - Vol.128. - P. 1479-1485.

52. Chang J.C. CD8+ T cells in psoriatic lesions preferentially use T-cell receptor V(33 and/or Vpl3.1 genes / Chang J.C., Smith L.R., Froning K.J. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - Vol. 91. - P.9282-9286.

53. Chaudhari U. Efficacy and safety of infliximab monotherapy for plaque-type psoriasis: a randomized trial / Chaudhari U., Romano P., Mulcahy L.D. et al. // Lancet. 2001. - Vol.357. - P. 1842-1847.

54. Chu A.C. The keratinocyte / Chu A.C., Morris J.F. // Skin Immune System: Cutaneous Immunology and Clinical Immunodermatology / Ed. Bos J.D.- 3rd edn. Boca Raton, FL: CRC Press, 2005. - P.77-99.

55. Costello P.J. Predominance of CD8+ T lymphocytes in psoriatic arthritis / Costello P.J., Bresnihan В., O'Farrelly C., Fitzgerald O. // J. Rheumatol.- 1999. Vol.26. - P.l 117-1124.

56. De Boer O.J. Increased expression of adhesion receptors in both lesional and non-lesional psoriatic skin / De Boer O.J., Wakelkamp I.M., Pals S.T. et al. // Arch. Dermatol. Res. 1994. - Vol.286. - P.304-311.

57. Delves P.J. The immune system. First of two parts / Delves P.J., Roitt I.M. // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol.343. - P.37-49.

58. Delves P.J. The immune system. Second of two parts / Delves P.J.,

59. Roitt I.M. // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol.343. - P.108-117. :

60. Di Sabatino A. Defective mucosal T cell death is substantially reverted by infiximab in a caspase dependent pathway in Crohn's disease / Di Sabatino A., Ciccocioppo R., Cinque B. et al. // Gut. 2004. - Vol.53. - P.70-77.

61. Elkayam O.I. Serum levels of IL-10, IL-6, IL-lra, and sIL-2R in patients with psoriatic arthritis / Elkayam O.I. Yaron I. Shirazi M. Yaron D. Caspi. 1 //Rheumatol. Int. -2000. Vol.19. -P.l01-105.

62. Ettehadi P. Elevated tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) biological activity in psoriatic skin lesions / Ettehadi P., Greaves M.W., Wallach D. et al. // Clin. Exp. Immunol. 1994. - Vol.96. - P.146-151.

63. Fuhlbrigge R.C. Cutaneous lymphocyte antigen is a specialized form of PSGL-1 expressed on skin-homing T cells / Fuhlbrigge R.C., Kieffer J.D., Armerding D., Kupper T.S. // Nature. 1997. - Vol.389. -P.978-981.

64. Gallucci S. Natural adjuvants: endogenous activators of dendritic cells / Gallucci S., Lolkema M., Matzinger P. // Nat. Med. 1999. - Vol.5. - P. 12491255.

65. Geginat J. TCR-independent proliferation and differentiation ofhuman CD4+ T cell subsets induced by cytokines / Geginat J., Campagnaro S., Sallusto F., Lanzavecchia A. // Adv. Exp. Med. Biol. 2002. - Vol.512. -P.107-112.

66. Goedkoop A.Y. Early effects of tumour necrosis factor a blockade on skin and synovial tissue in patients with active psoriasis and psoriatic arthritis / Goedkoop A.Y., Kraan M.C., Teunissen M.B. et al. // Ann.Rheum.Dis. 2004. -Vol.63. - P.679-673.

67. Gottlieb A.B. A randomized trial of etanercept as monotherapy for psoriasis / Gottlieb A.B., Matheson R.T., Lowe N. et al. // Arch. Dermatol. 2003. -Vol.139.-P. 1627-1632.

68. Gottlieb A.B. Infliximab for psoriasis // J. Am. Acad. Dermatol. -2003.-Vol.49.-P.l 12-117.

69. Gottlieb A.B. Infliximab monotherapy provides rapid and sustained benefit for plaque-type psoriasis / Gottlieb A.B., Chaudhari U., Mulcahy L.D. et al. // J. Am. Acad. Dermatol. 2003. - Vol.48. - P.829-835.

70. Groves R.W. Effect of in vivo interleukin-1 on adhesion molecule expression in normal human skin / Groves R.W., Ross E., Barker J.N. et al. // J. Invest. Dermatol. 1992. - Vol.98. - P.384-387.

71. Hirata S. Inhibition of in vitro vascular endothelial cell proliferation and in vivo neovascularization by low-dose methotrexate / Hirata S., Matsubara Т., Saura R. et al. // Arthritis Rheum. 1989. - Vol.32. - P. 1065-1073.

72. Homey B. CCL27-CCR10 interactions regulate T cell-mediated skin inflammation / Homey В., Alenjus H., Muller A. et al. // Nature Med. 2002. -Vol.8.-P.157-165.

73. Kimber I. Cytokines and chemokines in the initiation and regulation of epidermal Langerhans cell mobilization / Cumberpatch M., Dearman R.J. et al. // Br. J. Dermatol. 2000. - Vol.142. - P.401-412.

74. Knight D. Construction and initial characterization of a mouse-human chimeric anti-TNF antibody / Knight D., Trinh H., Le J., et al. // Mol. Immunol. — 1993.-Vol.30.-P.1443-1453.

75. Krueger J.G. The immunologic basis for the treatment of psoriasis with new biologic agents / Krueger J.G., Prinz J.C., Barker J.N., et al. // J. Am.

76. Acad. Dermatol: 2002. - Vol.46, N 1.- P.l-23.

77. Lawrence M.B. Leukocytes roll on a selectin at physiologic flow rates: distinction from and prerequisite for adhesion through integrins / Lawrence M.B., Springer T.A.//Cell. 1991.-Vol.65.-P.859-873.

78. Leung D.Y. Evidence for a streptococcal superantigen-driven process in acute guttate psoriasis / Leung D.Y., Travers J.B., Giorno R. et al. // J. Clin. Invest. 1995. - Vol.96. - P.2106-2112.

79. Lew W. Psoriasis vulgaris: cutaneous lymphoid tissue supports T-cell activation and 'type 1' inflammatory gene expression / Lew W., Bowcock A.M., Krueger J.G. // Trends Immunol. 2004. - Vol.25. - P.295-305.

80. Lewis H.M. Restricted T-cell receptor V beta gene usage in the skin of patients with guttate and chronic plaque psoriasis / Lewis H.M., Baker B.S., Bokth S et al. // Br. J. Dermatol. 1993. - Vol.129. - P.514-520.

81. Majewski S. Possible involvement of epidermodysplasia verruciformis human papillomaviruses in the immunopathogenesis of psoriasis: a proposed hypothesis / Majewski S., Jablonska S. // Exp. Dermatol. 2003. -Vol.12.-P.721-728.

82. Mastroianni A. Cytokine profiles during infliximab monotherapy in psoriatic arthritis / Mastroianni A., Minutilli E., Mussi A. et al. // Br. J. Dermatol. — 2005.-Vol.153.-P.531-536.

83. McKay I.A. Altered keratinocyte growth and differentiation in psoriasis / McKay I.A., Leigh I.M. // Pathogenic Aspects of Psoriasis. Clinics in Dermatology / Van de Kerkhof P.C.M., Bos J.D., eds. 1995. - P. 105-114.

84. Menssen A. Evidence for an antigen-specific cellular immune response in skin lesions of patients with psoriasis vulgaris / Menssen A., Trommler P., Vollmer S. et al. // J. Immunol. 1995. - Vol.155. - P.4078-4083.iCfi i?> • ' ~ 26 l?i "O ' : .VI 261

85. Mossman T.R. The expanding universe of T-cell subsets: Thl, Th2 and more / Mossman T.R., Sad S. // Immunol. Today. — 1996. Vol.17. -P.138-146.

86. Murali-Krishna K. Persistence of memory CD8 T cells in MHC class I-deficient mice / Murali-Krishna K., Lau L.L., Sambhara S. et al. // Science. — 1999. -Vol.186.-P.1377-1381.

87. Nickoloff B.J. Cellular localization of interleukin-8 and its inducer, tumor necrosis factor-alpha in psoriasis / Nickoloff B.J., Karabin G.D., Barker J.N. et al. // Am. J. Pathol. 1991. - Vol.138. - P. 129-140.

88. Nickoloff B.J. Is psoriasis a T-cell disease? / Nickoloff B.J., Schroder J.M., von den Driesch P. et al. // Exp. Dermatol. 2000. - Vol.9. - P.359-375.

89. Novak T.J. Isoforms of the transmembrane tyrosine phosphatase CD45 differentially affect T cell recognition / Novak T.J., Farber D., Leitenberg D. et al. // Immunity. 1994. - Vol.1. - P. 109-119.

90. Picker L.J. ELAM-1 is an adhesion molecule for skin-homing T cells / Picker L.J., Kishimoto Т.К., Smith C.W. et al. // Nature. 1991. - Vol.349. -P.796-799.

91. Prinz J.C. T cell clones from psoriasis skin lesions can promote keratinocyte proliferation in vitro / Prinz J.C., Gross В., Vollmer S. et al. // Eur. J. Immunol. 1994. - Vol.24. - P.593-598.

92. Prinz J.C. The role of T cells in psoriasis // JEADV. 2003. - Vol.17. -P.25 7-270

93. Prinz J.C. Trommlees in skin and synovium of patients with psoriatic arthritis / Prinz J.C., Vollmer S., Boehncke W.H. et al. // Hum. Immunol. 1999. -Vol.60.-P.479-491.

94. Reece R.J. Distinct vascular patterns of early synovitis in psoriatic, reactive, and rheumatoid arthritis / Reece R.J., Canete J.D., Parsons W.J. et al. // Arthritis Rheum. 1999. - Vol.42. - P. 1481-1484.

95. Rich B.E. Cytokines: IL-20 a new effector in skin inflammation / Rich B.E., Kupper T.S. // Curr. Biol. - 2001. - Vol. 11.- P.531-534.

96. Ritchlin C. Patterns of cytokine production in psoriatic synovium / Ritchlin C., Haas-Smith S.A., Hicks D. et al. // J. Rheumatol. 1998. - Vol.25. -P. 1544-1552.

97. Robert C. Inflammatory skin diseases, T cells and immune surveillance / Robert C., Kupper T.S. // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol.341. -P. 1817-1828.

98. Scallon B. Binding and functional comparisons of two types of tumor necrosis factor / Scallon В., Cai N., Solowski N., et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002. - Vol.301. - P.418^426.• С? ."• ; . • « 17 Г- ! 128 5/7

99. Scallon В J. Chimeric anti-TNF-alpha monoclonal anti-body cA2 binds recombinant transmembrane TNF-alpha and activates immune effector functions / Scallon B.J., Moore M.A., Trinh H. et al. // Cytokine. 1995. - Vol.7. -P.251-259.

100. Schlaak J.F. T cells involved in psoriasis vulgaris belong to the Thl subset / Schlaak J.F., Buslau M., Jochum W. et al. // J. Invest. Dermatol. 1994. -Vol.102.-P.l45-149.

101. Skin Immune System: Cutaneous Immunology and Clinical Immunodermatology / Bos J.D., ed. 3rd edn. - Boca Raton, FL: CRC Press, 2005.

102. Skobe M. Structure, function, and molecular control of the skin lymphatic system / Skobe M., Detmar M. // J. Invest. Dermatol. Symp. Proc. -2000.-Vol.5.-P. 14-19.

103. Steinman R.M. Tolerogenic dendritic cells / Steinman R.M., Hawiger D., Nussenzweig M.C. // Ann. Rev. Immunol. 2003. - Vol.21. - P.685-711.

104. Swain S.L. Class II-independent generation of CD4 memory T cells from effectors / Swain S.L., Ни H., Huston G. // Science. 1999. - Vol.286. -P.1381—1383.

105. Ten Hove T. Infliximab treatment induces apoptosis of lamina propria T lymphocytes in Crohn's disease / Ten Hove Т., Van Montfrans C., Peppelenbosch M.P., Van Deventer S.J. // Gut. 2002. - Vol.50. - P.206-211.

106. Teunissen M.M. Langerhans cells and other skin dendritic cells // Skin Immune System: Cutaneous Immunology and Clinical Immunodermatology / Bos J.D., ed. 3rd edn. - Boca Raton, FL: CRC Press, 2005. - P. 123-182.

107. Valdimarsson H. Psoriasis: a T-cell mediated autoimmune disease induced by streptococcal superantigens? / Valdimarsson H., Baker B.S., Jonsdottir I. et al.//Immunol. Today. 1995.-Vol.16.-P. 145-149.

108. Veale DJ. Immunopathology of psoriasis and psoriatic arthritis / Veale D.J., Ritchlin C., FitzGerald O. // Ann. Rheum. Dis. 2005. - Vol.64. -P.26-29.

109. Von Andrian U.H. T cell function and migration / Von Andrian U.H., Mackay C.R. // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol.343. - P.l020-1034.

110. Von Andrian U.H. Two-step model of leukocyte-endothelial cell interaction in inflammation: distinct roles for LECAM-1 and the leukocyte p2 integrins in vivo / Von Andrian U.H., Chambers J.D., McEvoy L.M. et al. // Proc.

111. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. - Vol.88. -P.7538-7542.

112. Wilson S.B. Janus-like role of regulatory iNKT cells in autoimmune disease and tumour immunity / Wilson S.B., Delovitch T.L. // Nat. Rev. Immunol.- 2003. Vol.3. - P.211-222.

113. Wingren A.G. T cell activation pathways: B7, LFA-3, and ICAM-1 shape unique T cell profiles / Wingren A.G., Parra E., Varga M. et al. // Crit. Rev. Immunol. 1995. - Vol.15. - P.235-253.

114. Winterfield L. Infliximab // Dermatologic Therapy. — 2004. — Vol. 17.- P.409-426

115. Wrone-Smith T. Keratinocytes derived from psoriatic plaques are resistant to apoptosis compared with normal skin / Wrone-Smith Т., Mitra R.S., Thompson C.B. et al. // Am. J. Pathol. 1997. - Vol.151. - P. 1321-1329.

116. Xu H. Transmembrane tumor necrosis factor (TNF)-alpha inhibits adipocyte differentiation by selectively activating TNF receptor one / Xu H., Sethi J.K., Hotamisligil G.S. // J. Biol. Chem. 1999. - Vol.274. - P.26287-26295.

117. Zhou X. Novel mechanism of T-cell and dendritic cell activation revealed by profiling of psoriasis on the 63,100-element oligonucleotide array / Zhou X., Krueger J.G., Kao M.C.J, et al. // Physiol. Genomics. 2003. - Vol.13. -P.69-78.