Оценка эффективности, токсичности и экономической целесообразности различных режимов полихимиотерапии у больных диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой в рамках многоцентрового рандомизированного исследования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Багова Мадина Олеговна

• Багова Мадина Олеговна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Багова Мадина Олеговна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Практическая значимость

Методология и методы исследования

Основные положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробации результатов

Личный вклад автора

Объем и структура диссертации

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома, общие сведения

1.2 Подходы к терапии диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы

1.3 Фармакоэкономические исследования по лечению диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Общее описание работы

2.1.1 Характеристика пациентов

2.1.2 Программы полихимиотерапии

2.1.3 Инструменты обработки данных в рандомизированном исследовании

2.2 Методические основы проведения фармакоэкономического анализа лечения диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы

2.2.1 Методика анализа «затраты-эффективность»

2.2.2 Анализ затрат

2.2.3 Методика анализа чувствительности результатов исследования

2.3 Статистический анализ данных

Глава 3. Результаты

3.1 Анализ эффективности индукционных курсов R-DA-EPOCH и R-mNHL-BFM-90

3.1.1 Характеристика пациентов с частичной ремиссией и

прогрессированием заболевания после индукционных курсов

3.2 Анализ токсичности индукционных курсов

R-DA-EPOCH и R-mNHL-BFM-90

3.3 Расчет затрат на терапию больных диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой

3.3.1 Затраты на противоопухолевые препараты

3.3.2 Затраты на сопроводительную терапию

3.3.3 Затраты на терапию осложнений, включая антибактериальную,

противовирусную, противогрибковую

3.3.4 Затраты на трансфузионную терапию

3.3.5 Затраты на клинико-диагностические обследования

3.3.6 Затраты на койко-дни

3.4 Результаты анализа «затраты-эффективность»

3.5 Результаты анализа чувствительности

Обсуждение

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Приложения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности, токсичности и экономической целесообразности различных режимов полихимиотерапии у больных диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой в рамках многоцентрового рандомизированного исследования»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) -гетерогенная группа лимфатических опухолей, составляющая 30% от всех неходжкинских лимфом (НХЛ) с разным ответом на терапию [39].

Исход лечения больных ДВККЛ зависит от наличия или отсутствия признаков неблагоприятного прогноза. Согласно Российским и зарубежным клиническим рекомендациям, терапией первой линии у больных ДВККЛ является R-CHOP и ему подобные курсы, эффективность которых в общей группе больных составляет чуть более 60%, однако 5-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) в группах высокого и промежуточно-высокого риска согласно международному прогностическому индексу (МПИ) при этой терапии составляет от 25 до 47% [24, 74, 120]. У 1/3 больных на терапии R-СНОР развиваются рецидивы и рефрактерность, что приводит к необходимости назначения второй и последующих линий противоопухолевого лечения, эффективность которых низка [45].

Почти нет рандомизированных исследований в группе больных с признаками неблагоприятного прогноза по эффективности высокодозной полихимиотерапии (ПХТ) на первом этапе лечения [64, 95].

На схеме R-DA-EPOCH, все чаще применяемой для лечения ДВККЛ, общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) из группы промежуточно-высокого и высокого риска, по данным одних авторов составляют 74 и 37%, по данным других, 64 и 49%, соответственно.

Однако, даже при интенсификации терапии у пациентов с высоким МПИ общая 5-летняя выживаемость не превышает 50% [80, 105].

На модифицированной программе mNHL-BFM-90, проводимой в «НМИЦ гематологии» МЗ РФ с 2002 г., общая 5-летняя выживаемость составила 84%, а безрецидивная - 82%, что превосходит результаты терапии при использовании схемы R-CHOP [117].

Пациенты, не ответившие на первую линию терапии, нуждаются в проведении последующих курсов ПХТ, эффективность которых очень низка [20]. Кроме того, это сопровождается увеличением затрат на лечение и, соответственно, повышением финансовой нагрузки на бюджет системы здравоохранения.

По этой причине возникает необходимость проведения фармакоэкономического анализа (ФЭК), позволяющего оценить критерии эффективности и затраты для определения наиболее оптимальной альтернативы лечения.

Такие данные могут учитываться при планировании расходов на лечение заболевания в бюджетах различного уровня. Сведений из отечественной литературы по оценке объема затрат, связанных с терапией ДВККЛ, недостаточно. Имеющиеся работы по оценке экономической эффективности схем ПХТ у больных ДВККЛ носят ретроспективный характер, а анализ проведен в общей группе больных без учета признаков прогноза [114, 115].

С 2015 по 2021 гг. в ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ проводилось многоцентровое рандомизированное контролируемое (сравнительное) открытое проспективное клиническое исследование - ДВККЛ-2015 по оценке эффективности программ R-DA-EPOCH-21, R-mNHL-BFM-90 и трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) у нелеченных больных ДВККЛ с признаками неблагоприятного прогноза [121]. В рамках данного рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) выполнена настоящая диссертационная работа,

посвященная оценке эффективности, токсичности и экономической целесообразности различных режимов ПХТ у не леченных больных ДВККЛ с признаками неблагоприятного прогноза.

Степень разработанности темы исследования

На сегодняшний день существует большое количество работ, как отечественных, так и зарубежных, посвященных терапии ДВККЛ. Результаты этих работ показывают, что 5-летняя ОВ больных ДВККЛ на терапии R-CHOP колеблется от 30 до 90% в зависимости от наличия или отсутствия признаков неблагоприятного прогноза. Часть больных, с отсутствием ремиссии после первой линии, нуждаются в проведении второй и последующих схем лечения при их низкой эффективности и повышенной токсичности. Помимо того, каждая последующая схема сопряжена с повышением затрат на лечение в условиях ограниченного бюджета системы здравоохранения. Больным ДВККЛ из группы высокого риска необходимо проведение интенсивной терапии на этапе индукции. Рандомизированных исследований с оценкой эффективности высокодозных курсов в первую линию у больных ДВККЛ с признаками неблагоприятного прогноза недостаточно, а большинство ФЭК исследований сфокусированы на затраты сопряженные с терапией первой линии, а не на все лечение, которое включает затраты как на последующие схемы, так и осложнения, связанные с лечением.

Цель исследования

Оценка эффективности, токсичности и экономической целесообразности различных режимов полихимиотерапии у больных диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой в рамках многоцентрового рандомизированного исследования.

Задачи исследования

1. Оценить и сравнить эффективность индукционных курсов по схемам R-DA-EPOCH и R-mNHL-BFM-90 у больных ДВККЛ с признаками неблагоприятного прогноза.

2. Оценить и сравнить токсичность индукционных курсов R-DA-ЕРОШ и R-mNHL-BFM-90 у больных ДВККЛ с признаками неблагоприятного прогноза.

3. Провести анализ прямых медицинских затрат на лечение больных ДВККЛ на разных программах терапии.

4. Выполнить анализ «затраты-эффективность» лечения ДВККЛ.

Научная новизна

Впервые в мире проведена проспективно сравнительная оценка высокодозных курсов в индукции для лечения ДВККЛ в прогностически неблагоприятной группе, позволившая определить наиболее эффективную схему терапии и оценить осложнения, связанные с проведением

интенсивных программ лечения. Проведен ФЭК анализ прямых медицинских затрат на терапию ДВККЛ и осложнений после лечения, результаты которого позволили в ходе анализа «затраты-эффективность» выявить наиболее предпочтительную схему лечения данной нозологии. Достоверность полученных результатов была определена в ходе ФЭК анализа чувствительности.

Практическая значимость

Доказана нецелесообразность программы R-DA-EPOCH у больных ДВККЛ из группы высоко-промежуточного и высокого риска при значительных затратах на лечение и необходимость применения программы R-mNHL-BFM-90 в терапии первой линии. Полученные данные могут использоваться в широкой клинической практике для лечения больных ДВККЛ с наличием признаков неблагоприятного прогноза. Определение затрат на терапию ДВККЛ позволит прогнозировать и планировать бюджет медицинских учреждений.

Методология и методы исследования

Методология работы выстроена в соответствии со стоящими задачами. Основу для методологии составили отечественные и зарубежные исследования по изучению эффективности различных терапевтических опций ДВККЛ и затрат на них, которые могут улучшить как результаты в

прогностически неблагоприятной группе больных, так и определить наиболее предпочтительную схему лечения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Больным ДВККЛ из группы высокого риска необходимо проведение интенсивной терапии на этапе индукции.

2. Терапия по схеме R-mNHL-BFM-90 обладает большей клинической эффективностью по параметру достижения полной ремиссии в сравнении с R-DA-EPOCH у больных ДВККЛ из группы высоко-промежуточного и высокого риска.

3. Проведение терапии второй и последующих линий, при отсутствии ремиссии после индукции, сопряжена с дополнительными затратами на лечение при низкой эффективности.

4. Схема R-mNHL-BFM-90 за счет своей большей эффективности предотвращает затраты, сопряженные с проведением второй и последующих линий терапии, за счет чего становится предпочтительной стратегией лечения больных ДВККЛ в прогностически неблагоприятной группе на этапе индукции.

Степень достоверности и апробации результатов

Достоверность полученных результатов основана на тщательной работе с литературными источниками по теме диссертации. Апробация работы состоялась 10 октября 2022 года на заседании проблемной комиссии

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава Российской Федерации «Фундаментальные и клинические исследования в гематологии; проблемы клинической и производственной трансфузиологии» (Протокол № 9). Основные положения диссертационной работы представлены на XVII Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы», (Москва, 2020 г.), V Конгрессе гематологов России (Москва, 2020 г.), 27-м конгрессе Европейского общества гематологов (Вена, 2022).

По теме диссертации опубликовано 6 работ, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, а также 3 тезисных сообщения (2 на русском, 1 на английском языке) и 1 постер, в которых отражено основное содержание диссертации.

Личный вклад автора

Автор принимал личное участие в диагностике и лечении больных, включенных в исследование. Изучил и выполнил анализ современной отечественной и зарубежной литературы в области заявленной темы, на основании чего были сформулированы цели и задачи исследования. Автором проанализирована база данных накопления информации о режимах и исходах терапии больных ДВККЛ. На основании результатов проведенной работы был выполнен анализ полученных данных и сформулированы достоверные обоснованные выводы.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 149 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов, обсуждения, выводов, заключения, списка литературы и приложения. Библиографический указатель содержит 133 литературных источника из них отечественных - 23, зарубежных - 110, также 23 таблицы и 13 рисунков.

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома, общие

сведения

ДВККЛ является наиболее частым вариантом агрессивных НХЛ, которая встречается в 30-40% случаев [39, 51, 113]. Являясь гетерогенной группой заболеваний, ДВККЛ имеет различные клинические, морфологические, иммуногистохимические, молекулярно-генетические и цитогенетические проявления [39, 76]. При отсутствии своевременного лечения характеризуется быстрым и агрессивным течением с частым летальным исходом [91]. На момент установки диагноза, в большинстве случаев, встречаются распространенные стадии по классификации Ann-Anbor с генерализованным поражением и наличием В-симптомов [117].

В качестве основной прогностической модели применяют МПИ [93], где факторами риска являются: возраст старше 60 лет, распространенность процесса (стадии III-IV), активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ) выше нормы, соматический статус по шкале восточной объединенной онкологической группы, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) >2, количество экстранодальных очагов поражения (более 1 зоны).

В зависимости от количества выявляемых факторов риска различают следующие группы прогноза:

- низкая - 0-1 фактор;

- промежуточно-низкая - 2 фактора;

- промежуточно-высокая - 3 фактора;

- высокая - 4-5 факторов.

Для больных моложе 60 лет используют МПИ, скорректирванный по возрасту (aa-IPI), поскольку наличие экстранодальных очагов у этой группы не сказывается на прогнозе [104]. К факторам риска относятся: соматический статус по шкале ECOG > 2, активность ЛДГ выше нормы и стадии заболевания III-IV. В зависимости от их количества различают следующие группы риска:

- низкая - 0 факторов;

- низкая-промежуточная - 1 фактора;

- высокая-промежуточная - 2 фактора;

- высокая - 3 фактора.

Фенотип клеток, определяемый профилем экспрессии генов, также является прогностическим фактором при ДВККЛ. Различают В-клетки герминального центра, Germinal Center B-Cell (GCB) и В-клетки, подобные активированным В - клеткам периферической крови, Activated B-Cell (ABC). Случаи с фенотипом герминального центра, по данным некоторых авторов, имеют значительно лучший клинический исход, чем случаи с фенотипом активированных В-клеток [58, 63, 90, 106, 126].

1.2 Подходы к терапии диффузной В-клеточной крупноклеточной

лимфомы

Целью лечения ДВККЛ является достижение длительных полных ремиссий (ПР). Эффективность лечения, в свою очередь, зависит от группы риска и проводимой терапии. Так, текущим стандартом лечения больных ДВККЛ во всем мире остается курс R-CHOP, однако данная схема эффективна только в прогностически благоприятной группе больных [12, 17, 18, 117].

Результаты многих рандомизированных исследований с применением CHOP и различных ее модификаций показали, что в группе неблагоприятного прогноза общая и БСВ колеблется от 30 до 50%. У 10 % больных формируется первичная рефрактерность, а в 40% развивается рецидив, что требует впоследствии проведения второй и последующих линий терапии с их низкой эффективностью [7, 12, 22, 58, 72, 74, 75, 80, 82, 83, 93, 94, 101, 105, 125]. Предотвращение рецидивов в прогностически неблагоприятной группе больных связывают с интенсификацией терапии в индукции, однако попытки улучшить режим R-CHOP до настоящего времени не увенчались успехом [101, 102, 109].

Так, в рандомизированном исследовании фазы III группы GOYA сравнивали эффективность R-CHOP против Обинутузумаб+CHOP у ранее не леченных больных ДВККЛ. В исследование было включено 1 418 больных. Из них 706 получали терапию Обинутузумаб+CHOP, а 712 - R-CHOP. Первичной конечной точкой была ВБП. При медиане наблюдения в 29 месяцев ВБП в группе Обинутузумаб+CHOP составила 28,5% против 30,2% на R-CHOP. А 3-летняя ВБП составила 70 и 67%, соответственно. Таким образом, включение обинутузумаба не улучшило результаты ВБП [101].

С 2002 года для лечения больных ДВККЛ в клинической практике широко применяли программу R-DA-EPOCH, при которой 5-летняя ОВ и БСВ среди больных из группы высоко-промежуточного и высокого риска составляла 72 и 37%, соответственно [80, 105].

Согласно результатам других исследований по эффективности схемы R-DA-EPOCH-21 в качестве индукции в прогностически неблагоприятной группе больных ДВККЛ, БСВ и общая 2-х летняя выживаемость у больных с aa-IPI 2-3 составила 68 и 75%, соответственно [38].

В рандомизированном исследовании фазы 3 группы CALGB было показано, что 2-х летняя ОВ при использовании схем R-DA-EPOCH и R-CHOP составила 86,5 и 85,7%, а БСВ - 78,9 и 75,5%, соответственно [4].

В другом рандомизированном исследовании, сравнивающем эффективность программ R-CHOP-21 и R-DA-EPOCH, было продемонстрировано, что при лечении по схеме R-CHOP-21 побочные эффекты, приводящие к прекращению лечения развивались у 1,7% больных, нейтропения 4 степени отмечалась в 56%, тромбоцитопения 4 степени в 6%. У получавших ПХТ по схеме R-DA-EPOCH побочные эффекты, приводящие к прекращению лечения, развивались у 5,6%, нейтропения 4 степени в 90% случаев, тромбоцитопения - 35% и анемия 3 степени - 8% случаев [105].

Вторая и последующие схемы терапии, в случае рецидива или рефрактерного течения после первой индукции, не приводят к желаемому результату. Для такой группы больных в настоящее время не существует стандарта лечения, имеются лишь ограниченные терапевтические опции и плохой прогноз с медианой ОВ около 6 месяцев [20]. Имеющиеся варианты лечения включают гемцитабин и/или терапию на основе препаратов платины, а также ритуксимаб и бендамустин (RB) [110].

К режимам второй линии относятся: R-DHAP (ритуксимаб, цисплатин, цитарабин, дексаметазон), R-ICE (ритуксимаб, ифосфамид, карбоплатин, этопозид), R-GDP (ритуксимаб, цисплатин, гемцитабин, дексаметазон), эффективность которых сравнима. Это показано в рандомизированном исследовании по сравнительной эффективности второй линии терапии у больных с рецидивами ДВККЛ. Не было выявлено значимой разницы между R-ICE и R-DHAP по ОВ, которая составила 63,5 и 62,8%, соответственно. На 3-х летнюю БСВ влияло предшествующее лечение ритуксимабом по сравнению с его отсутствием: 21% против 47%, соответственно [21, 41, 43, 45, 97].

В многоцентровом рандомизированном исследовании III фазы CORAL были показаны неудовлетворительные результаты лечения рецидивов и рефрактерных форм ДВККЛ. В исследование были включены пациенты 1865 лет с рецидивами и рефрактерностью к терапии первой линии. Сравнивалась эффективность 3 циклов R-DHAP (n = 234) и 3 циклов R-ICE (n

= 243) с последующей ауто-ТГСК. Общая 3-х летняя выживаемость составила 47 и 51%, соответственно, а бессобытийная - 26 и 35% [45].

В другом рандомизированном исследовании NCIC-CTG LY было показано, что результаты терапии R-GDP не отличаются по эффективности от режима R-DHAP. При медиане наблюдения в 53 месяца не было обнаружено различий в БСВ (р = 0,95) и ОВ (р = 0,78) между R-GDP и R-DHAP. Разница оказалась только в меньшей токсичности схемы R-GDP (р < 0,001), с меньшей потребностью в госпитализации (р < 0,001) и сохранением качества жизни (р = 0,04) по сравнению с R-DHAP [21].

Необходимо учитывать и то, что тактика терапии второй линии у молодых и пожилых больных отличается. Принятие решения о выборе терапии второй линии у пожилых больных осложняется наличием сопутствующих заболеваний, ограничивающих применение программ в связи с высокой токсичностью. Молодым больным, у которых частичная ремиссия (ЧР) или рецидив после первой линии терапии, рекомендуется проводить ПХТ с последующей ауто-ТГСК [12, 110].

Все вышесказанное создало предпосылки для интенсификации программы лечения на начальном этапе с применением ауто-ТГСК в целях увеличения эффективности как стандартной, так и высокодозной ПХТ [3, 27, 36, 48, 52, 62, 67].

Роль ауто-ТГСК в первой линии терапии больных ДВККЛ с признаками неблагоприятного прогноза в настоящее время до конца не изучена, но полученные первые результаты у небольшого числа больных обнадеживают [40, 42, 96].

Наилучшие результаты применения ауто-ТГСК в качестве первой линии терапии была продемонстрирована только в одном многоцентровом рандоминизированом проспективном исследовании - SWOG S9704. В данное исследование было включено 253 больных с частичной или ПР после 5 индукционных курсов R-CHOP. Из них 128 больных были отнесены к контрольной группе, которая в последующем получила еще 3 курса R-CHOP,

а 125 больных в другой группе получили еще 1 курс с ауто-ТГСК. Было показано, что 2-х летняя БРВ составила 75% против 41%, а 2-х летняя ОВ -82% против 64%, соответственно [95].

В другом многоцентровом открытом рандомизированном контролируемом исследовании фазы 3 по сравнительной эффективности R-CHOP-14 и R-Mega-CHOP-14 с и без ауто-ТГСК в первой линии у нелеченых больных ДВККЛ группы высокого риска согласно aa-IPI было показано, что 2-х летняя БСВ составила 71% в группе больных, которым была выполнена ауто-ТГСК, против 62% в группе без трансплантации (р = 0,012). При этом не выявлено разницы в показателях 5-летней ОВ, которая составила 78 и 77%, соответственно (р = 0,91). Гематологическая токсичность 3-4 степени составила 92% в группе с ауто-ТГСК и 68% в группе без ауто-ТГСК. Негематологическая токсичность - 45 и 16% соответственно, не обнаружено преимущества в группе с ауто-ТГСК, где 5-летняя ОВ составила - 78%, а без ауто-ТГСК - 77% [17].

В нескольких работах было показано, что проведение ауто-ТГСК при рецидивирующем течении ДВККЛ увеличивает частоту ОВ при проведении последующих схем лечения у химиочувствительных больных [27, 52, 62].

Так, в рандомизированное исследование PARMA было включено 215 пациентов с рецидивом ДВККЛ после первой линии терапии. Больные были рандомизированы на режимы ПХТ, включающие цисплатин и цитарабин отдельно или в сочетании с ауто-ТГСК. Результат исследования показал, что БСВ и ОВ были значительно выше в группе больных с ауто-ТГСК по сравнению с группой, которая получала только ПХТ (46 и 53% против 12 и 32%, соответственно), а 5-летняя ВБП составила 43% против 1-летней выживаемости в 22% [77].

Недостаточно рандомизированных исследований, показывающих эффективность высокодозной терапии в первой ремиссии у больных ДВККЛ из группы высокого риска. Даже после ауто-ТГСК у 50% пациентов

развивается рецидив заболевания, прогноз у таких больных плохой [28, 43, 44, 47].

Таким образом, остаются ограниченные терапевтические подходы для больных с рефрактерным течением ДВККЛ, включая тех, у кого была неэффективная ауто-ТГСК.

В настоящее время все больше рассматривается вопрос аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) после раннего рецидива или рецидива после ауто-ТГСК. Однако, успех аллогенной трансплантации минимален при рефрактерном течении ДВККЛ, более того, ее применение у пожилых больных ограничено в силу высокой смертности, наличия сопутствующих заболеваний, развития острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Также, у части больных наблюдается прогрессирование заболевания сразу после трансплантации или рецидив во время подготовки к алло-ТГСК. В конечном итоге только от 30 до 40 % больных после алло-ТГСК достигают БРВ. Таких больных рекомендуется включать в клинические исследования с применением новых лекарственных препаратов (ЛП) [33, 46, 84, 98].

С недавнего времени в Соединенных Штатах Америки (США) терапия с применением T-клеток с химерным антигенным рецептором (Chimeric Antigen Receptor T-Cell), (CAR-Т), относящаяся к новому поколению препаратов для персонифицированной (индивидуальной)

противоопухолевой иммунотерапии [29, 30, 35, 86], была одобрена для использования в качестве третьей линии и рецидивирующем течении ДВККЛ [16, 25, 57, 68, 69, 87, 88].

Терапия CAR-Т-клетками многообещающая, однако ее широкое использование ограничено отсутствием эффективности промежуточного лечения, токсичностью, ограниченным доступом из-за высокой стоимости и необходимостью проведения в специализированных учреждениях. Тем более, на сегодняшний день в России не зарегистрирован ни один CAR-T препарат [2, 14, 85, 122].

Рандомизированных исследований, сравнивающих эффективность алло-ТГСК и терапию CAR-Т-клетками у больных с рецидивами и прогрессированием ДВККЛ нет. В одном сравнительном ретроспективном исследовании, по оценке эффективности алло-ТГСК и терапии CAR-Т-клетками было показано, что не было значимого преимущества между сравниваемыми схемами. В данное исследование был включен 101 больной с рецидивирующим течением ДВККЛ. Из них терапия CAR-T-клетками выполнена 41 больному, а алло-ТГСК - 60 пациентам. Первичной конечной точкой была ОВ. Вторичные конечные точки включали вероятность перехода к клеточной иммунотерапии (КИ), лучший ответ на КИ, ВБП, БРВ и частота рецидивов/прогрессирования. Медиана ОВ составила 475 дней с CAR-Т-клетками по сравнению с 285 днями с алло-ТГСК (р = 0,88). В последующем, терапию CAR-T-клетками и алло-ТГСК получали 73 и 65%, соответственно. После КИ 12-месячные оценки БРВ, частоты рецидивов, ВБП и ОВ для CAR Т-клеток по сравнению с алло-ТГСК составили 3% против 21% (р = 0,04), 59% против 44% (р = 0,12), 39% против 33% (р = 0,97) и 68% против 54% (р = 0,32), соответственно. Результат лечения CAR-T-клетками не уступал результатам алло-ТГСК [26].

В настоящее время особое место среди препаратов, исследуемых в терапии рецидивирующей/рефрактерной ДВККЛ, занимает первый в своем классе конъюгат моноклонального антитела к CD79b - полатузумаб ведотин [66, 71, 73].

В исследовании II фазы GO29365 с рецидивирующим/рефрактерным течением ДВККЛ, не подходящих для выполнения ауто-ТГСК, сравнивалась эффективность терапии полатузумабом ведотином в комбинации с ритуксимабом и бендамустином (Pola-RB) с режимом RB у 80 пациентов. Первичными конечными точками были общий ответ на терапию, ВБП и ОВ. Результат исследования показал, что терапия с полатузумабом ведотином более чем в 2 раза улучшила показатели ответа, ВБП и ОВ вне зависимости от количества предыдущих линий лечения, рефрактерности и молекулярных

типов (ABC, GCB). Показатель полного ответа у больных с рецидивирующей/рефрактерной ДВККЛ в группе полатузумаба ведотина составил 40% (18% в группе сравнения), медиана ОВ - 12,4 месяца (4,7 месяца в группе сравнения), медиана длительности ответа - 10,3 месяцев (4,1 месяца в группе сравнения). Гематологическая токсичность в виде нейтропении 3-4 степени оказалась выше в группе больных, получавших Pola-RB - 46,2% против 33,3%, анемия - 28,2% против 17,9% и тромбоцитопения 41% против 23,1%. Периферическая полинейропатия, связанная с введением полатузумаб ведотина (43,6% пациентов), была 1-2 степени и разрешилась у большинства больных самостоятельно [92].

В этой связи остается актуальным поиск эффективных высокодозных программ в терапии первой линии для больных ДВККЛ с признаками неблагоприятного прогноза, поскольку именно интенсификацией терапии в индукции достигается уменьшение рецидивов и рефрактерного течения заболевания.

Наилучшие результаты лечения ДВККЛ в группах больных высокого риска показали такие высокодозные курсы как: R-Hyper-CVAD/HMA, а также программы NHL-BFM-90 и mNHL-BFM-90 [54, 70, 117, 119]. Необходимо также отметить, что помимо большей эффективности, интенсификация лечения связана и с повышенной токсичностью, что часто ограничивает их применение.

На схеме R-HCVAD/HMA в группе больных ДВККЛ с признаками неблагоприятного прогноза согласно МПИ, 3-х летняя БСВ составила 75%, однако смертность, связанная с токсичностью, достигла 12% [107].

В рандомизированном исследовании группы GELA по сравнительной эффективности индукционных курсов R-CHOP-21 и высокодозного курса ACVBP у молодых больных показано преимущество программы ACVBP перед R-CHOP-21 с эффективностью 87 против 73%, однако высокодозная программа оказалась токсичной, что привело к отказу от применения данной схемы [83].

Результаты проведенных исследований демонстрируют, что развитие осложнений и токсичности после интенсификации терапии выше, несмотря на большую эффективность. Основной целью противоопухолевой терапии при ДВККЛ должна быть ликвидация опухоли на первом этапе лечения. Именно эта идеология послужила основанием для использования при ДВВКЛ с признаками неблагоприятного прогноза модифицированной программы mNHL-BFM-90 уже на этапе индукции [118]. Данный высокодозный курс применяется в «НМИЦ гематологии» с 2002 года и результаты лечения на данной терапии превзошли таковые на R-CHOP, где 13-летняя ОВ и БСВ составили 67 и 82% соответственно, при отсутствии значимой токсичности в отдаленном периоде наблюдения до 10 лет после завершения лечения [112, 117].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Багова Мадина Олеговна, 2023 год

Список литературы

1. Ademi, Z. Overview of pharmacoeconomic modelling methods / Ademi, Z. [et. al.] // British journal of clinical pharmacology. - 2013. - Vol. 75, № 4. - p. 944-950.

2. Anderson, J. K. A review of chimeric antigen receptor T-cells in lymphoma / Anderson J. K., Mehta A // Expert Review of Hematology. - 2019. - Vol. 12, № 7. - P.551-561. https://doi.org/10.1080/17474086.2019.1629901.

3. Ayala, E. Hematopoietic cell transplantation for B-cell lymphoma: an update / Ayala E. // Cancer Control - 2012. - Vol. 19, № 3. - P. 175-86. DOI: 10.1177/107327481201900302.

4. Bartlett, N. L. Dose-adjusted EPOCH-R compared with R-CHOP as frontline therapy for diffuse large B-cell lymphoma: clinical outcomes of the phase III intergroup trial alliance / Bartlett N. L., Wilson W. H., Jung S. H. [et. al.] // CALGB 50303 J. Clin Oncol - 2019 - Vol. 37, № 21 - P. 1790-1799.

5. Barrington, S. F. Role of imaging in the staging and response assessment of lymphoma: consensus of the International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Working Group / Barrington S. F., Mikhaeel N. G., Kostakoglu L., [et. al.] // J Clin Oncol. - 2014. - Vol.32. - P. 3048-3058.

6. Best, J. H. Cost-effectiveness analysis of rituximab combined with chop for treatment of diffuse large B-cell lymphoma / Best J. H., Hornberger J., Proctor S. J., [et. al.] // Value Health. -2005. - № 8. - P. 462-470.

7. Boehme, V. CNS events in elderly patients with aggressive lymphoma treated with modern chemotherapy (CHOP-14) with or without rituximab: An analysis of patients treated in the RICOVER-60 trial of the German

High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group (DSHNHL) /Boehme V., Schmitz N., Zeynalova S., Loeffler M., Pfreundschuh M.// Blood. -2009. - Vol. 113, № 17. - P. 3896-3902.

8. Calamia, M. Economic evaluation of polatuzumab-bendamustine-rituximab vs. tafasitamab-lenalidomide in transplant-ineligible R/R DLBCL / Calamia M., McBride A., Abraham I. //Journal of medical economics. - 2021. - Vol. 24, № 1. - P.14-24.

9. Cavallo, J. Weighing the Cost and Value of CAR T-Cell Therapy: A Roundtable Discussion With Carl / H. June, MD; Sagar Lonial, MD; David G. Maloney, MD, PhD; and Pascal Touchon // The ASCO Post. - 2018.

10. Chabannon, C. CAR-T cells: the narrow path between hope and bankruptcy? / Chabannon C, Kuball J, McGrath E, [et. al.] // Bone marrow transplantation. - 2017. - Vol.52, №.12. - P.1588-1589.

11. Cheson, B. D. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification / Cheson B. D., Fisher R. I., Barrington S. F., [et. al.] // Clin Oncol. - 2014. - Vol. 32. - P.3059-3068.

12. Chiappella, A. State of the art therapy for advanced-stage Diffuse Large B-cell lymphoma / Chiappella, A., Castellino, A., Vitolo U. // Hematology/Oncology Clinics of North America. - 2016. - Vol. 30, № 6. - P.1147-1162.

13. Chiappella, A. Rituximab-dose-dense chemotherapy with or without highdose chemotherapy plus autologous stem-cell transplantation in high-risk diffuse large B-cell lymphoma (DLCL04): final results of a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 study / Chiappella A., Martelli M., Angelucci E. [et. al.] // Lancet Oncol. - 2017. - Vol. 18, №8. - P.1076-88. DOI: 10.1016/S1470-2045( 17)30444-8.

14. Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy for B-Cell Cancers: Effectiveness and Value. Final Evidence Report. Prepared for Institute for Clinical and Economic Review, March 23, 2018. Boston, Massachusetts;

2018. Accessed July 28, 2020.

https://collections.nlm.nih.gov/catalog/nlm: nlmuid-101744954-pdf.

15. Cho, S. K. Complications and hospital costs during hematopoietic stem cell transplantation for non-Hodgkin lymphoma in the United States / Cho S. K. [et. al.] //Leukemia & lymphoma. - 2019.

16. Chow, V. A. Translating anti-CD19 CAR T-cell therapy into clinical practice for relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma / Chow V. A., Shadman M., Gopal A. K. // Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2018. - Vol.132, № 8. - P. 777-781.

17. Coiffier, B. Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial, the first 123 randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by the Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte / Coiffier B., Thieblemont C., Van Den Neste E. [et. al.] //Blood. - 2010. - Vol. 116, № 12. - P. 2040-2045.

18. Coiffier, B. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma / Coiffier B., Lepage E., Briere J. [et. al.] // N Engl J Med. - 2002. - Vol. 346. - P. 346: 235-242.

19. Costa, S. Real-world costing analysis for diffuse large B-cell lymphoma in British Columbia / Costa S. [et. al.] // Current Oncology. - 2019. - Vol. 26, №. 2. - P. 108-113.

20. Crump, M. Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: Results from the international SCHOLAR-1 study / Crump M., Neelapu S. S., Farooq U., Van Den Neste E., Kuruvilla J. [et. al.] // Blood. - 2017. - Vol. 130, № 16. - P. 1800-1808.

21. Crump, M. Randomized comparison of gemcitabine, dexamethasone, and cisplatin versus dexamethasone, cytarabine, and cisplatin chemotherapy before autologous stem-cell transplantation for relapsed and refractory aggressive lymphomas: NCIC-CTG LY.12 / Crump M., Kuruvilla J., Couban S., [et. al.] // J Clin Oncol. - 2014. - Vol. 32. - P. 3490-3496.

22. Cunningham, D. Rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone in patients with newly diagnosed diffuse large B-cell non-Hodgkin lymphoma: A phase 3 comparison of dose intensification with 14-day versus 21-day cycles /Cunningham D., Hawkes E. A., Jack A., Qian W. [et. al.] // The Lancet. - 2013. - Vol. 381, № 9880.

- P. 1817-1826.

23. Danese, M. D. Second-line therapy in diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): treatment patterns and outcomes in older patients receiving outpatient chemotherapy / Danese M. D., Griffiths R. I., Gleeson M. L., [et. al.] // Leukemia & lymphoma. 2017. - May. - Vol. 58, № 5. - P. 10941104.

24. Delarue, R. Dose-dense rituximab-CHOP compared with standard rituximab-CHOP in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma (the LNH03-6B study): a randomised phase 3 trial / Delarue R., Tilly H., Mounier N., Petrella T., Salles G., Thieblemont C., [et. al.] // Lancet Oncol.

- 2013. - Vol.14. - P.525-533. DOI: 10.1016/S1470-2045(13)70122-0.

25. Dreger, P. Cellular immunotherapy for refractory DLBCL in the CART era: still a role for allogeneic transplantation? / Dreger P. [et. al.] // Biology of blood and marrow transplantation: journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. - 2020. - Vol. 26, №2. 4. - P. e77-.e85.

26. Dreger, P. CAR T cells or allogeneic transplantation as standard of care for advanced large B-cell lymphoma: an intent-to-treat comparison / Dreger P. [et. al.] // Blood advances. - 2020. - Vol. 4, № 24. - P. 6157-6168.

27. Epperla, N. Hematopoietic cell transplantation for diffuse large B-cell and follicular lymphoma: current controversies and advances / Epperla N., Hamadani M. // Hematol Oncol Stem Cell Ther. - 2017 - Vol. 10, № 4. -P. 277-284. DOI: 10.1016/j.hemonc.2017.05.004.

28. Epperla, N. Postrelapse survival in diffuse large B-cell lymphoma after therapy failure following autologous transplantation / Epperla N. [et. al.] //Blood advances. - 2019. - Vol. 3, № 11. - P. 1661-1669.

29. FDA approval brings first gene therapy to the United States. Accessed June 09, 2020. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approval-brings-first-gene-therapy-united-states.

30. FDA approves CAR-T cell therapy to treat adults with certain types of large B-cell lymphoma. Accessed June 09, 2020. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-car-t-cell-therapy-treat-adults-certain-types-large-b-celllymphoma.

31. FDA. FDA approves polatuzumab vedotin-piiq for diffuse large B-cell lymphoma [Internet]. [cited 2021 Jan 7]. Available from: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-polatuzumab-vedotin-piiq-diffuse-large-b-cell-lymphoma.

32. FDA. FDA grants accelerated approval to tafasitamab-cxix for diffuse large B-cell lymphoma [Internet]. [cited 2021 Jan 5]. Available from: https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-grants-accelerated-approval-tafasitamab-cxix-diffuse-large-b-cell-lymphoma.

33. Fenske, T. S. Allogeneic transplantation provides durable remission in a subset of DLBCL patients relapsing after autologous transplantation / Fenske T. S. [et. al.] //British journal of haematology. - 2016. - Vol. 174, № 2. - P. 235-248.

34. Ferrara, F. Cost-effectiveness analysis of the addition of rituximab to CHOP in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma / Ferrara F., Ravasio R. // Clin Drug Invest. - 2008. - № 28. -P. 55-65. 10.2165/00044011-200828010-00007.

35. First two CAR-T cell medicines recommended for approval in the European Union. Accessed June 09, 2020. https://www.ema.europa.eu/en/news/first-two-car-t-cell-medicines-recommended-approval-european-union.

36. Fitoussi, O. Survival impact of rituximab combined with ACVBP and upfront consolidation autotransplantation in high-risk diffuse large B-cell

lymphoma for GELA / Fitoussi O., Belhadj K., Mounier N. [et. al.] // Haematologica. - 2011. - № 96. - P.1136-1143.

37. Flowers, C. R. What Can Cost-Effectiveness Analysis Tell Us About Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy for Relapsed Acute Lymphoblastic Leukemia? / Flowers C. R., Ramsey S. D. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2018.

38. Garca-Suarez, J. Two-weekly dose-adjusted (DA)-EPOCH-like chemotherapy with high-dose dexamethasone plus rituximab (DA-EDOCH14-R) in poor prognostic untreated diffuse large B-cell lymphoma /Garca-Suarez J., Flores E., Callejas M. [et. al.] // British journal of haematology. - 2013. - Vol. 160, № 4. - P. 510-514.

39. Gascoyne, R. D. High-grade B-cell lymphoma / Gascoyne R. D., Campo E., Jaffe E. S., Chan W. C., Chan J. K. C. [et. al.] // WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. - 2017. - P. 297.

40. Gavrilina, O. High-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation in the treatment of patients with diffuse large B-cell lymphoma with bone marrow involvement / Gavrilina O., Zvonkov E., Gabeeva N. [et. al.] // EBMT. - 2013; abstract 520.

41. Gisselbrecht, C. How I manage patients with relapsed/refractory diffuse large B cell lymphoma /Gisselbrecht C., Van Den Neste // British journal of haematology. - 2018. - Vol. 182, № 5. - P. 633-643.

42. Gisselbrecht, C. Shortened first-line high-dose chemotherapy for patients with poorprognosis aggressive lymphoma / Gisselbrecht C., Lepage E., Molina T. [et. al.] // J Clin Oncol. - 2002. - Vol. 20, №10. - P. 2472-2479. DOI: 10.1200/JCO.2002.02.125.

43. Gisselbrecht, C. Salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab era / Gisselbrecht C., Glass B., Mounier N. [et. al.] // J Clin Oncol. - 2010. - Vol. 28, № 27. - P. 41844190. DOI: 10.1200/JCO.2010.28.1618.

44. Gisselbrecht, C. Rituximab maintenance therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with relapsed CD20+ diffuse large B-cell lymphoma: final analysis of the collaborative trial in relapsed aggressive lymphoma / Gisselbrecht C., Schmitz N., Mounier N. [et. al.] // J Clin Oncol. - 2012. - Vol. 30, №36. - P. 4462-4469. DOI: 10.1200/jc0.2012.41.9416.

45. Gisselbrecht, C. R-ICE versus R-DHAP in relapsed patients with CD20 diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) followed by autologous stem cell transplantation / Gisselbrecht C., Glass B., Mounier N., [et. al.] // CORAL study J Clinical Oncology. - 2009. - Vol.27, № 5. - P. 8509.

46. Glass, B. Rituximab after lymphoma-directed conditioning and allogeneic stem-cell transplantation for relapsed and refractory aggressive non-Hodgkin lymphoma (DSHNHL R3): an open-label, randomised, phase 2 trial / Glass B., Hasenkamp J., Wulf G., [et. al.] // Lancet Oncol. - 2014. -Vol. 15. - P.757-766.

47. González-Barca, E. Outcome in patients with diffuse large B-cell lymphoma who relapse after autologous stem cell transplantation and receive active therapy. A retrospective analysis of the Lymphoma Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) / González-Barca, E. [et. al.] // Bone marrow transplantation. -2020. - Vol. 55, №. 2. - P. 393-399.

48. Greb, A. High-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation in the first line treatment of aggressive non-Hodgkin lymphoma (NHL) in adults / Greb A., Bohlius J., Schiefer D. [et. al.] // Cochrane Database Syst Rev. - 2008. - (1): [abstract].

49. Griffiths, R.I. Comparative effectiveness and cost of adding rituximab to first-line chemotherapy for elderly patients diagnosed with diffuse large B-cell lymphoma / Griffiths R. I., Gleeson M. L., Mikhael J., Dreyling M. H., Danese M. D. // Cancer. - 2012. - Vol. 118. - P. 6079-6088.

50. Groot, M. T. Cost-effectiveness of rituximab (MabThera) in diffuse large B-cell lymphoma in The Netherlands / Groot M. T., Lugtenburg P. J., Hornberger J., [et. al.] // Eur J Haematol. - 2005. - № 74. - P.194-202.

51. Grulich, A. E. The epidemiology of non-Hodgkin lymphoma / Grulich A. E., Vajdic C. M // Pathology. - 2005. - Vol. 37, № 6. - P. 409-419.

52. Hamlin, P. A. Age-adjusted International Prognostic Index predicts autologous stem cell transplantation outcome for patients with relapsed or primary refractory diffuse large B-cell lymphoma / Hamlin P. A., Zelenetz A. D., Kewalramani T. [et. al.] // Blood. - 2003. - Vol. 102, № 6. - P. 198996. DOI: 10.1182/blood-2002-12-3837.

53. Helwick, C NCCN Roundtable Tackles Issues With Innovative Immunotherapies / Helwick // The ASCO Post. - 2019.

54. Hoelzer D., Hiddemann N., Baumann A., et al. High cure rate of adult Burkitt's and other high-grade NHL by the combination of short intensive chemotherapy cycles with rituximab. Hematology. EHA. 2007; abstract 410.

55. Hornberger, J. C. Cost utility in the United States of rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone for the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma / Hornberger J. C., Best J. H. // Cancer. - 2005. - № 103 - P. 644-51.

56. Huntington, S. Costs of relapsed diffuse large B-cell lymphoma among Medicare patients / Huntington, S. [et. al.] // Leukemia & lymphoma. -2018. - Vol. 59, № 12. - P. 2880-2887.

57. Jain, T. Use of chimeric antigen receptor T cell therapy in clinical practice for relapsed/refractory aggressive B cell non-Hodgkin lymphoma: an expert panel opinion from the American Society for Transplantation and Cellular Therapy / Jain T. [et. al.] // Biology of Blood and Marrow Transplantation. - 2019. - Vol. 25, № 12. - P. 2305-2321.

58. Johnson, N. A. Concurrent expression of MYC and BCL2 in diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab plus cyclophosphamide,

doxorubicin, vincristine, and prednisone / Johnson N. A., Slack G. W., Savage K. J. [et. al.] // J Clin Oncol. - 2012. - № 30. - P. 3452-3459.

59. Johnston, K. M. Cost-effectiveness of the addition of rituximab to CHOP chemotherapy in first-line treatment for diffuse large B-Cell lymphoma in a population-based observational cohort in British Columbia, Canada / Johnston K. M., Marra C. A., Connors J. M., Najafzadeh M., Sehn L., Peacock S. J. // Value Health. - 2010. - № 13. - P. 703-711. 10.1111/j.1524-4733.2010.00737.x.

60. Khera, N. Economics of hematopoietic cell transplantation / Khera N., Zeliadt S. B., Lee S. J. // Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2012. - Vol. 120, № 8. - P. 1545-1551.

61. Lee, R. C. Costs Associated with Diffuse Large B-Cell Lymphoma Patient Treatment in a Canadian Integrated Cancer Care Center / Lee, R. C. [et. al.] // Value in Health. - 2008. - Vol. 11, №. 2. - P. 221-230.

62. Lemieux, C. Outcome of autologous hematopoietic stem cell transplant in older patients with B cell lymphoma when selected for fitness and chemosensitive disease / Lemieux C., Ahmad I., Bambace N. M. [et. al.] // Leuk Res. - 2019. - № 79. - P.75-80. DOI: 10.1016/j.leukres.2019.01.002.

63. Lenz, G. Molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma arise by distinct genetic pathways / Lenz G., Wright G. W., Emre N. C., [et. al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2008. - Vol. 105 - P.13520-13525.

64. Magomedova, A. Multicenter randomized controlled (comparative) open prospective study to evaluate the efficacy of the R-DA-EVOCH-21 and R-MNHL-BFM-90 ± auto - HSCT programs in patients with de novo diffuse B-cell /Magomedova A., Kravchenko S., Misyurina A., Mangasarova Y., Margolin O., // LAR HemaSphere. - 2022. - Vol. 6, № 3. - P. 1093-1094.

65. Maziarz, R. T. Economic burden following allogeneic hematopoietic stem cell transplant in patients with diffuse large B-cell lymphoma / Maziarz R. T., Hao Y., Guerin A., et al. // Leukemia & lymphoma. - 2018. - Vol. 59, № 5. - P. 1133-1142.

66. Morschhauser, F. Polatuzumab vedotin or pinatuzumab vedotin plus rituximab in patients with relapsed or refractory non-Hodgkin lymphoma: final results from a phase 2 randomised study (ROMULUS) / Morschhauser F., Flinn I.W., Advani R, [et. al.] // Lancet Haematol. - 2019. - № 6. - P. 254-265.

67. Mounier, N. High-dose therapy and autologous stem cell transplantation in first relapse for diffuse large B cell lymphoma in the rituximab era: an analisis based on data from the European Blood and Marrow Transplantation Registry / Mounier N., Canals C., Gisselbrecht C. [et. al.] // Blood Marrow Transplant. - 2011.

68. Neelapu, S. S. Axicabtagene ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma / Neelapu S. S., Locke F. L., Bartlett N. L. [et. al.] // N Engl J Med. - 2017. - № 377. - P. 2531-2544.

69. Neelapu, S. S. 2-Year follow-up and high-risk subset analysis of zuma-1, the pivotal study of axicabtagene ciloleucel (Axi-Cel) in patients with refractory large B cell lymphoma / Neelapu S. S., Ghobadi A., Jacobson C. A. [et. al.] // Biology of Blood and Marrow Transplantation. - 2019. - Vol. 25, №. 3. - P. 65. https://doi.org/10.1016Zj.bbmt.2018.12.148.

70. Oki, Y. Prospective phase II study of rituximab with alternating cycles of hyper-CVAD and high-dose methotrexate with cytarabine for young patients with high-risk diffuse large B-cell lymphoma / Oki Y., Westin J. R., Vega F. [et. al.] // Br. J. Haematol. - 2013. - Vol. 163, № 5 - P. 611620.

71. Palanca-Wessels, M. C. A. Safety and activity of the anti-CD79B antibody-drug conjugate polatuzumab vedotin in relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma and chronic lymphocytic leukaemia: A phase 1 study / Palanca-Wessels MCA, Czuczman M., Salles G., [et. al.]. // Lancet Oncol. - 2015. - № 16. - P. 704-715.

72. Panny, M. Treatment of High Risk Aggressive B Cell Lymphomas with DA EPOCH R- a Retrospective Analysis /Panny M., Troppan K.,

Neumeister P., Nösslinger T., Keil F. // Blood. - 2016. - Vol.128, № 22. -P. 334-335.

73. Pfeifer, M. Anti-CD22 and anti-CD79B antibody drug conjugates are active in different molecular diffuse large B-cell lymphoma subtypes / Pfeifer M., Zheng B., Erdmann T., [et. al.] // Leukemia. - 2015. - № 29. -P. 1578-1586.

74. Pfreundschuh, M. CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: 6-year results of an open-label randomised study of the MabThera International Trial (MInT) Group /Pfreundschuh M., Kuhnt E., Trumper L. [et. al.] // Lancet Oncol. - 2011. - Vol. 12. - P. 1013—1022.

75. Pfreundschuh, M. Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised controlled trial (RIC0VER-60) /Pfreundschuh M., Schubert J., Ziepert M., Schmits R., Mohren M., Lengfelder E. [et. al.] // The Lancet Oncology. - 2008. - Vol. 9, № 2. - P. 105-116.

76. Phang, K. C. Characterisation of immunogenotypes of diffuse large B-cell lymphoma / Phang K. C., Hussin N. H., Abdul Rahman F., Tizen N. M. S., Mansoor A., Masir N. // The Malaysian journal of pathology. - 2019. - Vol. 41, № 2. - P. 101-124.

77. Philip, T. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin's lymphoma / Philip T. [et. al.] //New England Journal of Medicine. - 1995. - Vol. 333, № 23. - P. 1540-1545.

78. Prasad, V. The high price of anticancer drugs: origins, implications, barriers, solutions / Prasad V., De Jesus K., Mailankody S. // Nature reviews Clinical oncology. - 2017. - Vol. 14, № 6. - P.381-390.

79. Preussler, J. M. Costs and cost-effectiveness of hematopoietic cell transplantation / Preussler J. M., Denzen E. M., Majhail N. S. // Biology of blood and marrow transplantation: journal of the American Society for

Blood and Marrow Transplantation. - 2012. November. - Vol. 18, №2 11. -P. 1620-1628.

80. Purroy, N. Long-term follow-up of dose-adjusted EPOCH plus rituximab (DA-EPOCH-R) in untreated patients with poor prognosis large B-cell lymphoma. A phase II study conducted by the Spanish PETHEMA Group /Purroy N., Bergua J., Gallur L., Prieto J., Lopez L. A. [et. al.] // British Journal of Haematology. - 2015. - Vol. 169, № 2. - P. 188-198.

81. Purdum, A. Direct costs associated with relapsed diffuse large B-cell lymphoma therapies / Purdum A. [et. al.] // The Oncologist. - 2019. - Vol. 24, № 9. - P. 1229-1236.

82. Raut, L. S. Management of relapsed-refractory diffuse large B cell lymphoma /Raut L. S., Chakrabarti P. P. // South Asian journal of cancer. -2014. - Vol. 3, № 1. - P. 66-70.

83. Recher, C. Intensified chemotherapy with ACVBP plus rituximab versus standard CHOP plus rituximab for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma (LNH03-2B): an open-label randomised phase 3 trial /Recher C., Coiffier B., Haioun C. [et. al.] // Lancet. - 2011. - Vol. 378. - P. 18581867.

84. Robinson, S. P. Autologous stem cell transplantation for relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma: efficacy in the rituximab era and comparison to first allogeneic transplants. A report from the EBMT Lymphoma Working Party / Robinson, S. P. [et. al.] // Bone marrow transplantation. - 2016. - Vol. 51, № 3. - P. 365-371.

85. Roth, J. A. Cost-effectiveness of axicabtagene ciloleucel for adult patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma in the United States / Roth J. A., Sullivan S. D., Lin V. W., Bansal A., Purdum A. G., Navale L., Cheng P., Ramsey S. D. // Journal of Medical Economics. - 2018. - Vol. 21, №> 12. - P.1238-1245. https://doi.org/10.1080/13696998.2018.1529674

86. Sadelain, M. The basic principles of chimeric antigen receptor design / Sadelain M., Brentjens R., Rivière I. // Cancer Discovery. - 2013. - Vol. 3(4). - P. 388-398. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-12-0548.

87. Schuster, S. J. Primary analysis of JULIET: A global, pivotal, phase 2 trial of CTL019 in adult patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma / Schuster S. J., Bishop M. R., Tam C. S. [et. al.] // Blood. -2017. - № 130. - P.577.

88. Schuster, S. J. Sustained disease control for adult patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma: an updated analysis of Juliet, a global pivotal phase 2 trial of tisagenlecleucel / Schuster, S. J. Bishop M. R., Tam CS [et. al.] // Blood. - 2018. - Vol. 132, Suppl. 1. - P. 1684-1684. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-115252.

89. Schuster, S. J. Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma / Schuster S. J., Bishop M. R., Tam C. S., et al. // N Engl J Med. - 2019. - Vol. 380, № 1. - P. 45-56.

90. Scott, D. W. Determining cell-of-origin subtypes of diffuse large B-cell lymphoma using gene expression in formalin-fixed paraffin-embedded tissue / Scott D. W., Wright G. W., Williams P. M. [et. al.]. // Blood. - 2014.

- Vol. 123 - P. 1214-1217.

91. Sehn, L. H. Diffuse large B-cell lymphoma: optimizing outcome in the context of clinical and biologic heterogeneity /Sehn L. H., Gascoyne R. D. // Blood. - 2015. - Vol. 125, № 1. - P. 22-32.

92. Sehn, L. H. Polatuzumab vedotin in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma / Sehn, L. H. [et. al.] //Journal of Clinical Oncology. - 2020.

- Vol. 38, № 2. - P. 155.

93. Shipp, M. A. The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project: a predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma / Shipp M.A., Harrington D. P., Anderson J. R. [et. al.] // New Engl. J. of Medicine. - 1993. - Vol. 329, № 14. - P. 987-994.

94. Shipp, M. A. SCHOLAR-1 Manuscript Blood lymphoma: final analysis of the collaborative trial in relapsed aggressive lymphoma / Shipp M. A., Crump [et. al.] // J Clin Oncol. - 2012. - Vol. 30, № 36. - P. 4462-4469.

95.Stiff, P. J. Autologous transplantation as consolidation for aggressive non-Hodgkin's lymphoma / Stiff, P.J., Unger J.M., Cook J.R. [et. al.] // N Engl J Med. - 2013 - Vol. 369, № 18. - P. 1681-90. DOI: 10.1056/NEJMoa1301077.

96. Stiff, P. J. Randomized phase III US/Canadian intergroup trial (SWOG S9704) comparing CHOP ± R for eight cycles to CHOP ± R for six cycles followed by autotransplant for patients with high-intermediate (H-Int) or high IPI grade diffuse aggressive non-Hodgkin lymphoma (NHL) / Stiff P J., Unger J. M., Cook J. [et. al.] // J Clin Oncol. - 2011. Vol. 29(suppl): 8001(abstract).

97. Thieblemont, C. The germinal center/activated B-cell subclassification has a prognostic impact for response to salvage therapy in relapsed/refractory diffuse large Bcell lymphoma: a bio-CORAL study /Thieblemont C., Briere J., Mounier N., Voelker H-U., Cuccuini W. [et. al.] // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. -2011. - Vol. 29, № 31. - P. 4079-4087.

98. Urbano-Ispizua, A. The impact of graft-versus-host disease on the relapse rate in patients with lymphoma depends on the histological subtype and the intensity of the conditioning regimen / Urbano-Ispizua, A. [et. al.] // Biology of Blood and Marrow Transplantation. - 2015. - Vol. 21, № 10. -P. 1746-1753.

99. US Department of Health and Human Services. Common terminology criteria for adverse events (CTCAE) version 4.0. National Institutes of Health, National Cancer Institute 2009; 4(3).

100. Van Agthoven, M. Cost determinants in aggressive non-Hodgkin's lymphoma / Van Agthoven M., Sonneveld P., Verdonck L. F., Uyl-de Groot C. A. // Haematologica. - 2005. -№ 90. - P. 661- 71.

101. Vitolo, U. Obinutuzumab or Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone in Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma /Vitolo U., Trnën'y M. T., Belada D., Burke J. M., Carella A. M. [et. al.] // Journal of clinical oncology // - 2017. - Vol.35. - P. 3529-3537.

102. Vitolo, U. ROBUST: First report of phase III randomized study of lenalidomide/R-CHOP vs placebo/R-CHOP in previously untreated ABCtype diffuse large B-cell lymphoma / Vitolo U. [et. al.] // Hematological Oncology, Supplement, 15th ICML congress. - 2019. - 37 (Issue S2). - P. 36-37.

103. Wang, H. I. Treatment cost and life expectancy of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): a discrete event simulation model on a UK population-based observational cohort / Wang H. I., Smith A., Aas E., [et. al.] // Eur J of Health Economics. - 2017. - Vol. 18, № 2. - P. 255-267.

104. Wilder, R. B. International prognostic index-based outcomes for diffuse large B-cell lymphomas /Wilder R. B., Rodriguez M. A., Medeiros, S. L. Tucker, C. S. Ha, J. E. Romaguera, B. Pro, M. A. Hess, F. Cabanillas L. J., Cox J. D. // Cancer. - 2002. - Vol. 94, № 12. - P. 3083-3088.

105. Wilson, W. H. Phase II Study of Dose-Adjusted EPOCH and Rituximab in Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma With Analysis of Germinal Center and Post Germinal Center Biomarkers /Wilson W.H., Dunleavy K., Pittaluga S. [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2008. -Vol. 26, № 16 - P. 2717-2724.

106. Wright, G. A gene expression-based method to diagnose clinically distinct subgroups of diffuse large B cell lymphoma / Wright G., Tan B., Rosenwald A. [et. al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2003. - Vol. 100 - P. 9991-9996.

107. Yi, S. Dose-intensive immunochemotherapy with or without autologous hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of 29 newly diagnosed young patients with medium/high risk diffuse large B-cell

lymphoma / Yi S., Liu W., Lyu R., Li Z., Xu Y., Sui W. [et. al.] // Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. - 2014 - Vol. 35, № 6. -P. 546-550.

108. Yip, A. The market for chimeric antigen receptor T-cell therapies / Yip A., Webster R. M. //Nature reviews Drug discovery. - 2018. - Vol.17, № 3. - P. 161-162.

109. Younes, A. Randomized Phase III Trial of Ibrutinib and RCHOP in non-GCB DLBCL / Younes, A. [et. al.] // J Clin Oncol. - 2019. - Vol. 37, № (15) - P. 1285-1295.

110. Zelenetz, A. D. NCCN guidelines insights: B-cell lymphomas, version 3.2019: featured updates to the NCCN guidelines / Zelenetz A. D. [et. al.] // Journal of the National Comprehensive Cancer Network. - 2019. - Vol. 17, №. 6. - P. 650-661.

111. Герасимов, В. Б. Фармакоэкономика и фармакоэпидемиология / Герасимов В. Б., Хохлов А.Л., Карпов О. И. // Практика приемлемых решений. - 2005. - С. 351.

112. Дорохина, Е. И. Отдаленные результаты и токсичность высокодозной химиотерапии взрослых больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой по модифицированной программе NHL-BFM-90. Диа канд. мед. наук. M., 2016. [Dorokhina E.I. Long-term results and toxicity of high-dose chemotherapy in adult patients with diffuse large B-cell lymphoma according to the modified NHL-BFM-90 protocol. Diss. candidate of medical sciences. Moscow, 2016. (In Russ.)].

113. Доронин, В. А. Раковые регистры. Часть 4. Российский регистр «Лимфопролиферативные заболевания» / Доронин В. А., Стефанов Д. Н., Никитин Е. А. и др. // Современная Онкология. - 2012. - Т. 14, № (4). - С. 15-6.

114. Капланов, К. Д. Результаты анализа регионального регистра пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой: факторы риска и проблемы иммунохимиотерапии / Капланов К. Д. и др. // Клиническая онкогематология. - 2019. - Т. 12, № (2). - С. 154-164.

115. Крысанов, И. С. Оценка стоимости лечения заболевания на примере диффузной В-крупноклеточной лимфомы / Крысанов И. С., Ягудина Р. И., Моисеева Т. Н. // Вестник Росздравнадзора. - 2008. -Т.4 - С. 34-39.

116. Лопатин, П. В. Методики фармакоэкономических исследований /Лопатин П. В. // Фармация. - 2000. - Т. 49, № 5-6. - С. 34-35.

117. Магомедова, А. У. Девятилетний опыт лечения больных диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомой / Магомедова А. У., Кравченко С. К., Кременецкая А. М. [и др.] // Тер. Арх. - 2011. - Т. 83, № 7. - С. 5-10.

118. Магомедова, А. У. Диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома лимфоидных органов: клинические формы и лечение: диссертация на соискание степени доктора медицинских наук: 14.00.29/ Магомедова Аминат Умарасхабовна - М., 2008.

119. Магомедова, А. У. Промежуточные результаты многоцентрового, рандомизированного, контролируемого (сравнительного) открытого, проспективного исследования по оценке эффективности программ R-DA-EPOCH21, R-mNHLBFM-90 и трансплантации аутологичных стволовых кроветворных клеток у нелеченых больных диффузной в-клеточной крупноклеточной лимфой с признаками неблагоприятного прогноза - протокол ДВККЛ-2015 / Магомедова А. У., Сычевская К. Н., Моисеева Т. Н., Ковригина А. М., Обухова Т. Н., Сурин В. Л., Кравченко С. К., Мангасарова Я. К., Мисюрина А. Е., Марголин О. В., Багова М. О., Горенкова Л. Г., Фастова Е. А., Нестерова Е. А., Бабаева Ф. Э., Шелехова Т. В., Аржанухина Ю. В., Зинина Е. Е., Крючкова И. В., Сизикова С. А., Ксензова Т. И., Аникина Е. В., Капланов К. Д., Константинова Т. С., Сердюк О. Д., Нечунаева И. Н., Чагорова Т. В., Сычева Т. М., Костина И. Э., Куликов С. М., Чабаева Ю. А., Савченко В. Г. // Материалы V

Конгресса гематологов России. Гематология и трансфузиология. -2020. - Т. 65, №1. - С.35.

120. Магомедова, А. У. Эффективность курса СНОР-21 в терапии диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы / Магомедова А. У. и др. //Терапевтический архив. - 2005. - Т. 77, №. 7. - С. 58-61.

121. Магомедова, А. У. Протокол лечения взрослых больных диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой. В кн.: Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови / Магомедова А. У., Мисюрина А. Е., Ковригина А. М. под ред. Савченко В. Г. // М.: Практика. - 2018. - Т. 2. - С. 557-82.

122. Омельяновский, В. В. Обзор зарубежного опыта экономической оценки и финансирования терапии CAR-T: перспективы для России / Омельяновский В. В. и др. // Медицинские технологии. Оценка и выбор. - 2020. - №. 3 (41). - С. 17-28.

123. Омельяновский, В. В. Методические рекомендации по проведению непрямых сравнений лекарственных препаратов / Омельяновский В. В. и др. // 2017.

124. Петров, В. И. Прикладная фармакоэкономика. Учебное пособие для вузов / Петров В. И. // ГЭОТАР-Медиа. - 2007. - С. 336.

125. Поддубная, И. В. Консультационный совет. Проблемы терапии первичнорефрактерных и рецидивных пациентов с диффузной в-клеточной крупноклеточной лимфомой в российской Федерации. Что ждет нас в будущем? / Поддубная И. В., Птушкин В. В., Тумян Г. С. и др. // Резолюция. Современная онкология. - 2019. - Т. 21, №3. - С. 68. DOI: 10.26442/18151434.2019.3.190660

126. Суборцева, И. Н. Клинико-биологические особенности первичной экстранодальной диффузной В-крупноклеточной лимфомы / Суборцева, И. Н. // Москва. - 2012.

127. Хабриев, Р. У Методологические основы фармакоэкономического анализа // Хабриев Р. У., Куликов А. Ю., Аринина Е. Е. // М. - 2011.

128. Ягудина, Р. И. Фармакоэкономика для организаторов здравоохранения. Алгоритм принятия решений на основе фармакоэкономической оценки // Ягудина Р. И., Серпик В. Г., Куликов

A. Ю. // Фармакоэкономика: теория и практика - 2014. - Т. 2, № 1. -С. 125-127.

129. Ягудина, Р. И. Современная методология анализа чувствительности в фармакоэкономических исследованиях / Ягудина Р. И., Куликов А. Ю., Новиков И. В. // Фармакоэкономика. - 2010. -Т.4. - С.8-12.

130. Ягудина, Р. И. Методология анализа затрат / Ягудина Р. И., Серпик В. Г. // Фармакоэкономика: теория и практика - 2016. - Т. 4, № 2. - С. 5-9.

131. Ягудина, Р. И., Критерии эффективности в фармакоэкономическом анализе / Ягудина Р. И., Серпик В.Г., Бабий

B. В., Угрехелидзе Д. Т. // Фармакоэкономика: теория и практика. -2017. - Т.5, № 3. - С. 5-10.

132. Ягудина, Р. И. Фармакоэкономика в онкологии / Ягудина Р. И., Куликов А. Ю., Аринина Е. Е. // Москва: Издательство Шико. - 2011.

133. Ягудина Р. И. Методология анализа «затраты-эффективность» при проведении фармакоэкономических исследований/ Ягудина Р. И., Куликов А. Ю., Метелкин И. А. //Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. - 2012. - Т.5., №. 4. - С. 3-8.

Схемы ПХТ

Программа R-DA-EPOСH-21:

• ритуксимаб 375 мг/м2 - 0 день;

• этопозид 50 мг/м2 /сутки непрерывно 24 часа, 1-4 день;

• доксорубицин 10 мг/м2 /сутки непрерывно 24 часа, 1-4 день;

• винкристин 0,4 мг/м2 /сутки непрерывно 24 часа, 1-4 день;

• преднизолон 60 мг/м2 /2 раза в сутки внутрь 1-5 день;

• циклофосфан 750 мг/м2 внутривенно на 5 день.

Следующий цикл проводится на 22 день. Коррекция доз химиопрепаратов в программе Я-ОА-ЕРОСН-21 осуществляется в зависимости от индивидуальной токсичности (N0100001337).

Программа R-mNHL-BFM-90: Блок А:

• Ритуксимаб 375 мг/м2 внутривенно 0 день;

• Ифосфамид 800 мг/м2 внутривенно 1-5 день;

• Метотрексат 1000 мг/м2 внутривенно в течение 12 часов 1 день;

• Винкристин 2 мг внутривенно струйно 1день;

• Доксорубицин 25 мг/м2 внутривенно 1-2 день;

• Цитарабин 100 мг/м2 внутривенно 2 раза в день 4-5 день;

• Этопозид 100 мг/м2 внутривенно 1 раз в день 4-5 день;

• Дексаметазон 10 мг/м2 внутривенно 1-5 день.

Блок B:

• Ритуксимаб 375 мг/м2 внутривенно 0 день;

• Циклофосфамид 200 мг/м2 внутривенно 1 -5 день;

• Метотрексат 1000 мг/м2 внутривенно в течение 12 часов, 1 день;

• Винкристин 2 мг внутривенно 1 день, 1 день;

• Доксорубицин 25 мг/м2 внутривенно, 4-5 день;

• Дексаметазон 10 мг/м2 внутривенно 1-5 день.

Следующий цикл проводился на 22 день от начала предыдущего курса. Курсы химиотерапии ротируются между собой.

Кондиционирование в режиме СЕАМ:

• Ритуксимаб 375 мг/м2 внутривенно 0 день;

• Ломустин 200 мг/м2 внутривенно 1день;

• Этопозид 150 мг/м2 внутривенно 2 раза в день, 2-5 сутки;

• Цитарабин 200 мг/м2 внутривенно 2 раза в день, 2-5 сутки;

• Мелфалан 140 мг/м2 внутривенно, 6 день;

• ауто-ТГСК не менее 2,0 млн. CD34+ клеток/кг, 7 день.

Программа R-CHOP-21:

• Ритуксимаб 375 мг/м2 внутривенно в 0 день;

• Циклофосфамид 750 мг/м2 внутривенно в 1 день;

• Доксорубицин 50 мг/м2 внутривенно в 1 день;

• Винкристин 2 мг внутривенно в 1 день;

• Преднизолон 100 мг внутривенно или перорально, 1-5 день.

Следующий цикл проводится на 22 день от начала предыдущего курса.

Программа R-DHAP:

• Ритуксимаб 375 мг/м2 внутривенно в 0 день;

• Цисплатин 100 мг/м2 внутривенно в 1 день;

• Цитозар 2000 мг/м2 внутривенно 2 раза в день, на 2 сутки;

• Дексаметазон 40 мг внутривенно 1 раз в день, 1-4 сутки.

Следующий цикл проводится на 22 день от начала предыдущего курса.

Классификации, применяемые при стадировании ДБККЛ. Классификация по стадиям (Ann Arbor, 1971).

Стадия Критерий

I Поражение одной лимфатической зоны (I), или локализованное поражение одного экстралимфатического органа или ткани (IE).

II Поражение двух или более лимфатических областей по одну сторону диафрагмы (II), или локализованное поражение одного экстралимфатического органа или ткани и их регионарных лимфатических узлов(а) с/или без поражения других лимфатических областей по ту же сторону диафрагмы (IIE).

III Поражение лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы (III), которое может сочетаться с локализованным поражением одного экстралимфатического органа или ткани (IIIE), или с поражением селезенки (IIIS), или поражением того и другого (IIIE+S).

IV Диссеминированное (многофокусное) поражение одного или нескольких экстралимфатических органов с или без поражения лимфатических узлов; или изолированное поражение экстралимфатического органа с поражением отдаленных (не регионарных) лимфатических узлов.

Признаки неблагоприятного прогноза по Международному прогностическому индексу (МПИ):

• возраст > 60 лет

• III-IV стадия заболевания по Ann-Arbor

• ЛДГ > нормы

• ECOG =/> 2 баллов

• 1 очаг экстранодального поражения

Категория риска Кол-во факторов риска

Низкая 0-1

Низкая промежуточная 2

Высокая промежуточная 3

Высокая 4-5

Признаки неблагоприятного прогноза по МПИ, скорректированного по возрасту для больных моложе 60 лет (aa-IPI):

• III-IV стадия заболевания по Ann-Arbor

• ЛДГ > нормы

• ECOG =/> 2 баллов

Категория риска Кол-во факторов риска

Низкая 0

Низкая промежуточная 1

Высокая промежуточная 2

Высокая 3

Прейскурант цен на платные медицинские услуги, предоставляемые ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ в 2018-2021 гг.

Код услуги по Приказу МЗ РФ №804н Код услуги по Приказу МЗ РФ №804н Стоимость услуги, руб.

ЭНДОСКОПИЯ

A03.16.001.001 Эзофагогастродуоденоскопия диагностическая 4 970

A03.16.001.002 Эзофагогастродуоденоскопия с взятием биопсийного материала 6 710

A11.09.005 Бронхо-альвеолярный лаваж 9 950

A11.18.001.001 Колоноскопия диагностическая с взятием биопсийного материала 8 760

A03.18.001.001 Видеоколоноскопия 8 330

КОМПЬЮТЕРНАЯ ТОМОГРАФИЯ

A06.01.001 Компьютерная томография мягких тканей 6 270

A06.03.058 Компьютерная томография позвоночника (один отдел) 6 270

A06.09.005 Компьютерная томография органов грудной полости 6 270

A06.09.005.002 Компьютерная томография органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием 15 040

A06.23.004 Компьютерная томография головного мозга 6 710

A06.23.004.006 Компьютерная томография головного мозга с внутривенным контрастированием 15 040

A06.30.005.001 Компьютерная томография органов брюшной полости и забрюшинного пространства 6 270

A06.30.005.002 Компьютерная томография органов брюшной полости и забрюшинного пространства с внутривенным болюсным контрастированием 15 040

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

A05.10.006 Регистрация электрокардиограммы 1 150

A05.10.008 Холтеровское мониторирование сердечного ритма 4 940

МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНАЯ ТОМОГРАФИЯ

A05.23.009 Магнитно-резонансная томография головного мозга 8 110

A05.23.009.001 Магнитно-резонансная томография головного мозга с контрастированием 15 520

A05.01.002 Магнитно-резонансная томография мягких тканей 7 850

A05.03.002 Магнитно-резонансная томография позвоночника (один отдел) 6 490

УЛЬТРАЗВУКОВЫЕ ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

A04.01.001 Ультразвуковое исследование мягких тканей (одна анатомическая зона) 1 330

A04.06.002.001 УЗИ периферических лимфоузлов (все зоны) 2 50

A04.09.001 Ультразвуковое исследование плевральной полости 1 660

A04.10.002 Эхокардиография 2 500

A04.12.005.004 Дуплексное сканирование вен верхних конечностей 2 500

A04.12.006.002 Дуплексное сканирование вен нижних конечностей 2 500

A04.16.001 Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) 4 370

A04.28.002.001 Ультразвуковое исследование почек 1 190

A04.28.002.003 Ультразвуковое исследование мочевого пузыря 1 190

A04.30.010.001 Ультразвуковое исследование органов малого таза 2 500

ОБЩЕКЛИНИЧЕСКИЕ ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

B03.016.002 Общий (клинический) анализ крови 470

B03.016.003 Общий (клинический) анализ крови развернутый 850

ЦИТОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

A08.03.001 Цитологическое исследование микропрепарата пунктатов опухолей, опухолеподобных образований костей 2 000

A08.05.001 Цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) 2 500

A08.06.001 Цитологическое исследование препарата тканей лимфоузла 2 000

A08.14.002 Цитологическое исследование микропрепарата тканей печени 2 000

A08.14.002.001 Цитологическое исследование препарата тканей селезёнки 200

A08.16.007 Цитологическое исследование микропрепарата тканей желудка 2 000

A08.23.007 Цитологическое исследование клеток спинномозговой жидкости 1 100

АНАЛИЗЫ МОЧИ

B03.016.006 Общий (клинический) анализ мочи 750

АНАЛИЗЫ СПИННОМОЗГОВОМ ЖИДКОСТИ И ВЫПОТНЫХ

B03.016.012 Общий (клинический) анализ плевральной жидкости 1 800

B03.016.013 Общий (клинический) анализ спинномозговой жидкости 750

ИММУНОФЕНОТИПИРОВАНИЕ

A12.30.012.001.007 Иммунофенотипирование биологического материала для выявления маркеров гемобластозов. Лимфомы 13 600

A12.30.012.001.011 Иммунофенотипирование биологического материала для выявления маркеров гемобластозов. Лимфомы/ Острые лейкозы - малый объем образца (ликвор и другие биоматериалы) 8 500

A12.30.012.005.001 Иммунофенотипирование периферической крови для выявления субпопуляционного состава лимфоцитов (основные). Скрининг ЛПЗ 8800

БИОХИМИЧЕСКИЕ ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

A09.05.004 Исследование уровня холестерина липопротеинов высокой плотности в крови 320

A09.05.004.001 Определение индекса атерогенности крови 100

A09.05.007 Исследование уровня железа сыворотки крови 320

A09.05.009 Исследование уровня С-реактивного белка в сыворотке крови 550

A09.05.010 Исследование уровня общего белка в крови 310

A09.05.011 Исследование уровня альбумина в крови 330

A09.05.013 Определение альбумин/глобулинового соотношения в крови 100

A09.05.017 Исследование уровня мочевины в крови 340

A09.05.018 Исследование уровня мочевой кислоты в крови 320

A09.05.020 Исследование уровня креатинина в крови 350

A09.05.021 Исследование уровня общего билирубина в крови 310

A09.05.022.001 Исследование уровня билирубина связанного (конъюгированного) в крови 320

A09.05.022.002 Исследование уровня билирубина свободного (неконъюгированного) в крови 100

A09.05.023 Исследование уровня глюкозы в крови 300

A09.05.026 Исследование уровня холестерина в крови 310

A09.05.028 Исследование уровня холестерина липопротеинов низкой плотности 350

A09.05.030 Исследование уровня натрия в крови 240

A09.05.031 Исследование уровня калия в крови 240

A09.05.032 Исследование уровня общего кальция в крови 320

A09.05.033 Исследование уровня неорганического фосфора в крови 340

A09.05.034 Исследование уровня хлоридов в крови 240

A09.05.039 Определение активности лактатдегидрогеназы в крови 300

A09.05.041 Определение активности аспартатаминотрансферазы в крови 300

A09.05.042 Определение активности аланинаминотрансферазы в крови 300

A09.05.044 Определение активности гамма-глютамилтрансферазы в крови 320

A09.05.045 Определение активности амилазы в крови 440

A09.05.046 Определение активности щелочной фосфатазы в крови 300

A09.05.083 Исследование уровня гликированного гемоглобина в крови 700

A09.05.127 Исследование уровня общего магния в сыворотке крови 340

A09.05.180 Определение активности панкреатической амилазы в крови 440

КОМПЛЕКС ИССЛЕДОВАНИИ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ АНЕМИИ

A09.05.008 Исследование уровня трансферрина сыворотки крови 620

A09.05.076 Исследование уровня ферритина в крови 1 030

A09.05.080 Исследование уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови 1 030

A09.05.082 Исследование уровня эритропоэтина крови 2 500

A12.05.011 Исследование железосвязывающей способности сыворотки 400

A12.05.019 Исследование насыщения трансферрина железом 100

A12.06.060 Определение уровня витамина В12 (цианокобаламин) в крови 1 100

БИОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ УРОВНЯ ГОРМОНОВ В КРОВИ

A09.05.058 Исследование уровня паратиреоидного гормона в крови 1 350

A09.05.135 Исследование уровня общего кортизола в крови 630

ИЗМЕРЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ПЛАЗМЕ

A09.05.035.002 Исследование уровня метотрексата 1 730

ИССЛЕДОВАНИЕ ФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОМ ЖЕЛЕЗЫ

A09.05.061 Исследование уровня свободного трийодтиронина (СТ3) в крови 570

A09.05.063 Исследование уровня свободного тироксина (СТ4) сыворотки крови 570

A09.05.065 Исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови 600

КОАГУЛОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

A09.05.047 Определение активности антитромбина III в крови 520

A09.05.050 Исследование уровня фибриногена в крови 250

A09.05.051.001 Определение концентрации Д-димера в крови 1 790

A09.05.214 Исследование уровня гомоцистеина в крови 2 380

A12.05.015.001 Время свертывания крови 180

A12.05.017.001 Исследование агрегации тромбоцитов с АДФ 1 460

A12.05.027 Определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме 310

A12.05.028 Определение тромбинового времени в крови 210

A12.05.039 Активированное частичное тромбопластиновое время 260

ИММУНОХИМИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

A09.05.009.001 Исследование уровня С-реактивного белка в сыворотке крови методом нефелометрии 690

A09.05.106.002 Иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи 4 600

A09.05.245 Исследование уровня бета-2-микроглобулина в крови 730

МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ (БАКТЕРИОЛОГИЧЕСКИЕ) ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

A26.02.001 Микробиологическое (культуральное) исследование раневого отделяемого на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы 1 860

A26.05.001 Микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность 1 970

A26.05.001.001 Посев центрального венозного катетера (ЦВК) (определение микроорганизмов количественным методом, идентификация бактерий до вида - MALDI-TOF MS, идентификация дрожжевых и плесневых грибов до вида, определение чувствительности) 1 380

A26.06.006.001 Антитела (антиманнан) грибов рода Candida - определение в крови иммуноферментный метод, Bio Rad,США) 2 400

A26.06.006.001.001 CITO_ Антитела (антиманнан) грибов рода Candida -определение в крови (иммуноферментный метод, Bio Rad) 8 635

A26.06.015.002 Определение антител класса М к хламидиям (Chlamydia spp.) в крови 600

A26.06.015.003 Определение антител класса G к хламидиям (Chlamydia spp.) в крови 600

A26.06.057 Определение антител классов М, G (IgM, IgG) к микоплазме пневмонии (Mycoplasma pneumoniae) в крови 650

A26.06.108.001 Определение антигена криптококка (Cryptococcus neoformans) в спинномозговой жидкости, в моче, в жидкости БАЛ (метод латекс-агглютинации, Bio Rad,США) 1 180

A26.06.108.002 Определение антигена Aspergillus spp. (галактоманнана) в биологических жидкостях 2 260

A26.06.108.002.001 CITO_ Антиген Aspergillus spp. (галактоманнан) -определение в крови, жидкости бронхоальвеолярного лаважа и спинномозговой жидкости (иммуноферментный метод Bio Rad) 13 800

A26.06.108.003 Антиген (маннан) грибов рода Candida - определение в крови иммуноферментный метод, Bio Rad,США) 2 600

A26.06.108.003.001 CITO_ Антиген (маннан) грибов рода Candida -определение в крови (иммуноферментный метод Bio Rad) 8 540

A26.08.005 Микробиологическое (культуральное) исследование слизи с миндалин и задней стенки глотки на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы 1 780

A26.09.011 Микробиологическое (культуральное) исследование лаважной жидкости на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы 2 270

A26.09.049.001.001 Определение ДНК Legionella pheumophila в бронхоальвеолярном лаваже, мокроте (индуцированной мокроте, фаринго-трахеальных аспиратах), мазки со слизистой носоглотки и ротоглотки методом ПЦР 1 200

A26.19.008 Микробиологическое (культуральное) исследование кала на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы 2 620

A26.19.081 Исследование кала на наличие токсина клостридии диффициле (Clostridium difficile) 1 780

A26.28.003 Микробиологическое (культуральное) исследование мочи на аэробные и факультативно-анаэробные условно-патогенные микроорганизмы 1 380

ВИРУСОЛОГИЧЕСКИЕ ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

A26.05.020.001.1 Определение ДНК вируса гепатита В (Hepatitis В virus) в крови методом ПЦР, качественное исследование 800

A26.05.020.002 Определение ДНК вируса гепатита В (Hepatitis В virus) в крови методом ПЦР, количественное исследование 2 090

A26.05.019.001.1 Определение РНК вируса гепатита С (Hepatitis С virus) в крови методом ПЦР, качественное исследование 960

A26.05.019.002 Определение РНК вируса гепатита С (Hepatitis С virus) в крови методом ПЦР, количественное исследование 2 510

B03.014.002.001 Определение ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus), вируса Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus), вируса герпеса 6 типа (HHV6) методом ПЦР, количественное исследование 2 340

A26.05.035.001 Определение ДНК вируса простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) методом ПЦР в крови, качественное исследование 800

A26.05.035.002 Определение ДНК простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) методом ПЦР в крови, количественное исследование 930

A26.08.027.002 Молекулярно-биологическое исследование на возбудитель COVID-19 (SARS-CoV-2) 1 560

A26.06.035 Определение антигена (HbeAg) вируса гепатита В (Hepatitis В virus) в крови 800

A26.06.036 Определение антигена (HbsAg) вируса гепатита В (Hepatitis В virus) в крови 780

A26.06.038 Определение антител к е-антигену (anti-HBe) вируса гепатита В (Hepatitis В virus) в крови 800

ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ (операционный и биопсийный материал)

A08.06.002 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала лимфоузла 5 680

A08.06.004 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала селезенки 3 690

A08.06.004.001 Патолого-анатомическое исследование операционного материала селезенки с биоптатом печени 3 690

08.16.002 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала желудка 2 180

A08.30.006.001 Консультация готовых препаратов 1-5 стекол 3 170

A08.30.006.002 Консультация готовых препаратов от 6 до 10 стекол 4 730

A27.05.043.001 Изготовление срезов с присланных парафиновых блоков без перезаливки для молекулярно-генетического исследования Т-/В-клеточной клональности 540

A08.05.002 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга 5 630

ИММУНОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

A12.05.005 Определение основных групп по системе АВО 450

A12.05.006 Определение антигена D системы Резус (резус-фактор) 300

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

A26.05.020.001 Определение ДНК вируса гепатита В (Hepatitis В virus) в крови методом ПЦР, качественное исследование 800

A27.05.006.001 Определение полиморфизмов G20210A и Т165М протромбина в гене фактора II свертывания крови, полиморфизмов С677Т и А1298С в гене метилентетрагидрофолатредуктазы, полиморфизма G1691A в гене фактора V (мутация Лейдена) и полиморфизма 675 4G/5G (инсерция гуанина в позиции 5 010

675) в гене ингибитора активатора плазминогена I типа (PAI-1) (комплексное исследование)

A27.05.043 Молекулярно-генетическое исследование Т-клеточной клональности (по генам бэта, гамма и дельта цепей Т-клеточного рецептора) 6 060

A27.05.044 Молекулярно-генетическое исследование В - клеточной клональности (по генам IgH, IgK, IgL и KDE) 5 010

A27.05.048 Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене ТР53 в крови 17 680

ЦИТОГЕНЕТИКА, FISH

A08.30.035.001 Цитогенетическое исследование биопсийного (операционного) материала. FISH - исследование клеток костного мозга, крови и биоптата опухоли с использованием одного ДНК - зонда 7 970

A08.30.035.004 Цитогенетическое исследование биопсийного (операционного) материала. FISH - исследование цитологических препаратов (мазки костного мозга, крови 6 600

или отпечатки опухоли) с использованием одного ДНК-зонда

A08.30.035.005 Цитогенетическое исследование биопсийного (операционного) материала. FISH - исследование срезов парафиновых блоков биопсийного материала (гистологический FISH) с использованием одного ДНК-зонда 17 370

A08.30.035.006 Цитогенетическое исследование биопсийного (операционного) материала. FISH-исследование с использованием одного дополнительного ДНК-зонда на готовом материале 2 800

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ

A07.30.025.002 Дистанционная гамма-терапия при поражении мягких тканей 3 430

ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ОЧИЩЕНИЯ КРОВИ

A18.05.001.003 Плазмаферез лечебный без замещения/с замещением альбумином/синтетическими коллоидами (без стоимости замещающего раствора) 7 400