ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ВИДЕОТОРАКОСКОПИИ В ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ МИАСТЕНИИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.17, кандидат наук Сигал Альберт Мойшевич

• Сигал Альберт Мойшевич
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Сигал Альберт Мойшевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Общие сведения о миастении

1.2. Классификация опухолей вилочковой железы и миастении

1.3. Диагностика миастении

1.4. Лечение миастении

1.5. Оценка моторной функции пищевода при миастении 31 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая клиническая характеристика больных

2.2. Методы исследования 38 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Детализация показаний к оперативному вмешательству

3.2. Непосредственные результаты видеоторакоскопической тимэк-томии с удалением клетчатки средостения

3.3. Отдаленные результаты видеоторакоскопической тимэктомии с удалением клетчатки средостения

3.4. Ценность внутриполостной моторографии пищевода в диагностике моторики пищевода у больных с различными формами миастении 77 3.5 Алгоритм предоперационного и послеоперационного ведения больных миастенией 84 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 91 ВЫВОДЫ 99 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 101 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АХЭ - антихолинэстераза

АХЭП - антихолинэстаразные препараты

ВЖ - вилочковая железа

ВТС - видеоторакоскопия

ВПМГ - внутрипросветная пульсмоторография

ВТС - видеоторакоскопия

МДФ - монитор диагностический функциональный

РКТ - рентгеновская компьютерная томография

О ГК - органы грудной клетки

ФКД - фотокристаллический датчик

ЭМГ - электромиография

MGFA - Myasthenia gravis foundation of America

MG-ADL - Myasthenia Gravis-specific Activities of Daily Living scale

QMGS - The Quantitative Myasthenia Gravis

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ВИДЕОТОРАКОСКОПИИ В ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ МИАСТЕНИИ»

Введение

Актуальность темы. Эндовидеохирургические вмешательства в лечении и диагностике патологии вилочковой железы в настоящее время во многих случаях являются операциями выбора. Изменения в вилочковой железе нередко сочетаются с аутоиммунным заболеванием - миастенией, что делает необходимым применение персонализированного подхода к ведению каждого пациента. Патологическая утомляемость поперечно-полосатой мускулатуры может протекать как в легкой форме - изолированной глазной слабости, так и в наиболее тяжелой - с поражением бульбарной мускулатуры. В последние десятилетия количество пациентов с миастенией неуклонно растет, однако существует проблема ранней выявляемости болезни: с одной стороны, миастенические расстройства, существенно не влияющие на качество жизни больного, отсрочивают обращение к врачу, с другой стороны, многие врачи не диагностируют это заболевание в связи с его относительной редкостью и спецификой клинических симптомов - с отсутствием «органической» неврологической симптоматики (Сепп Е.К., Ланцова В.Б., 2008). Между тем именно скорейшее начало лечения пациентов с миастенией дает высокие шансы на полное излечение и предотвращение прогрессирования болезни (Nagane Y. et al. 2011, Zach H. et al., 2013).

Изначальное облегчение течения миастении при назначении симптоматической терапии в виде ингибиторов АХЭ также оттягивает проведение специфической патогенетической терапии, среди которой особое место занимает операция по удалению вилочковой железы - тимэктомия. Противоречивое отношение к тимэктомии при миастении сохраняется до сегодняшнего дня (Mineo T. C., Ambrogi V., 2015). Наличие признаков опухолевого поражения вилочковой железы является абсолютным показанием к оперативному вмешательству, однако в случае косвенных признаков гиперплазии тимуса на РКТ мнения врачей расходятся. Так, сторонники консервативного подхода предпочитают терапию глюкокортикостероидами или цитостатиками (Haines S.R., Thurtell M.J., 2012), лишь неэффективность данных мероприятий явля-

ется основанием для направления на оперативное вмешательство (Gilhus N. E., Verschuuren J.J., 2015). Другие авторы указывают, что удаление вилочко-вой железы оказывает положительное влияние на течение миастении, если оно выполнено в течение двух лет с момента дебюта заболевания (Uzawa A., Kawaguchi N., Kanai T. et al., 2015).

Для удаления вилочковой железы используют ряд доступов: цервико-томию, торакотомию, стернотомию (Zahid I., Sharifa S., Routledgeb T., Scarcib M., 2011), торакоскопический доступ. Ведущие клиники мира, занимающиеся данной проблемой, применяют торакотомный и стернотомный доступы, которые позволяют выполнить тимэктомию с удалением клетчатки переднего средостения, в которой нередко выявляются эктопически расположенные дольки тимической ткани. Недостатками данных доступов являются их высокая травматичность, тяжело протекающий ближайший послеоперационный период, что становится основным препятствующим фактором к расширению показаний к тимэктомии при миастении.

С 1992 г. при тимэктомии используется торакоскопический доступ (Roviaro G. et al.., 1993; Yellin A., 1996; Kogut K.A. et al., 2000, Разумовский А.Ю., Хаметханова 2003), который отличается малой травматичностью и более быстрым восстановительным периодом. Вопрос эффективности такого рода вмешательства остается открытым ввиду малого количества исследований, соответствующих единому стандарту. Кроме того, отсутствие единого стандарта в ведении пациентов в пред- и послеоперационных периодах не исключает специфических осложнений даже при малоинвазивных вмешательствах. Исходя из вышеизложенного, были определены цель и основные задачи исследования.

Цель исследования: улучшение результатов лечения больных миастенией, путем выполнения видеоторакоскопической тимэктомии с удалением клетчатки средостения.

В соответствии с поставленной целью сформулированы следующие задачи исследования:

1. Уточнить показания к оперативному лечению больных с миастенией.

2. Оценить непосредственные и отдаленные результаты эндохирур-гического лечения миастении.

3. Определить ценность внутриполостной моторографии пищевода в диагностике моторики пищевода у больных с различными формами миастении.

4. Разработать алгоритм пред- и послеоперационного ведения больных миастенией.

Научная новизна. Впервые проведено изучение моторики верхней трети пищевода с помощью аппарата МДФ 20-01 у больных с миастенией, что позволило уточнить распространенность миастенических расстройств и детализировать показания к оперативному вмешательству.

Впервые проведено исследование изменения моторики верхней трети пищевода до и после видеоторакоскопической тимэктомии, тем самым оценена эффективность оперативного вмешательства.

Впервые проведен комплексный анализ эффективности видеоторако-скопической тимэктомии у больных с миастенией в зависимости от морфологических изменений в вилочковой железе, включающий динамику изменения следующих параметров: стадия миастении по MGFA, двигательные расстройства по шкале QMGS, влияние миастении на повседневную деятельность по опроснику MG-ADL, классификация оценки эффективности тимэк-томии по G.Keynes, постинтервенционный статус MGFA.

В клинике разработан лечебно-диагностический алгоритм ведения пациентов с миастенией, которым выполнялась эндовидеохирургическая тим-эктомия с удалением клетчатки средостения, что позволило уменьшить количество специфических осложнений в послеоперационном периоде и улучшить отдаленные результаты.

Практическая значимость работы. Эндохирургическое лечение с применением разработанного алгоритма при различных вариантах миастении позволяет снизить летальность, уменьшить количество осложнений, сокра-

тить сроки госпитализации и улучшить отдаленные результаты лечения миастении.

Положения, выносимые на защиту:

1. Несмотря на дискутабельность показаний и выбора доступа при тимэктомии у больных с миастенией, выполнение эндовидеохирургической тимэктомии с удалением клетчатки средостения является методом выбора в лечении данной патологии.

2. Внедрение разработанного лечебно-диагностического алгоритма позволяет снизить количество осложнений и улучшить отдаленные результаты лечения миастении.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику ГАУЗ Республиканского клинического онкологического диспансера Минздрава Республики Татарстан. Используются в учебном процессе на кафедре онкологии, радиологии и паллиативной медицины ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Апробация работы. Материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на: Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Пути повышения эффективности онкологической службы Российской Федерации» (Казань 2009); Российской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 30-летию НИИ онкологии СО РАМН; XIV съезде Российского Общества Эндоскопических хирургов (Москва, 2011); XI Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Москва, 2011); конференции, посвященной 80-летию онкологической службы Нижегородской области (Нижний Новгород, 2013); Первой общероссийской научно-практической конференции по торакальной хирургии с международным участием молодых ученых и практикующих врачей, посвященной памяти академика РАМН М.И. Перельмана (Ярославль 2014); Ежегодной конференции актуальные вопросы диагностики и лечения злокаче-

ственных новообразований торакоабдоминальной локализации «Камские зори» (Набережные Челны 2015); совместном заседании кафедры онкологии, радиологии и паллиативной медицины, кафедры эндоскопии, общей и эндо-сокпической хирургии, кафедры неврологии и мануальной терапии ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ.

Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, из них 5 статей в журналах рекомендованных ВАК МО и Н РФ. Получен патент РФ на изобретение от 10.08. 2011 г. за №2425619: «Способ оценки адекватности лечения больных миастенией».

Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 2-х глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы состоит из 228 источников и включает 69 работ отечественных авторов и 159 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 38 рисунками и 22 таблицы

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Общие сведения о миастении

Миастения - это нейромышечное заболевание, характеризующееся патологическим истощением произвольной мускулатуры, связанное с нарушением иммунных механизмов, отрицательно влияющее на нервно-мышечную передачу. Оно проявляется слабостью и патологической утомляемостью разных групп поперечно-полосатых мышц, имеет прогрессирующее течение и приводит к инвалидизации в 60-70% случаев (Скворцов М.Б., Шинкарев Н.В., 2009).

Первые упоминания о симптомах, характерных для миастении, датировались серединой 17-го века и принадлежали английским физиологам J. Mapplet (1658) и T. Willis (1672). Оба ученых описывали мышечную слабость у ряда пациентов, не характерную для ранее известных заболеваний. J. Map-plet предположил закупорку патологическим веществом нервных окончаний. T. Willis выдвинул теорию о существовании иммунных антител, вызывающих мышечную слабость (Keynes G., 1961; Conti-Fine B.M., Milani M., Kaminski H.J., 2006).

Более подробное изучение миастении датировано концом 19 века. Целый ряд европейских ученых: S. Willks (1877), C. Eisenlohr (1886), H. Oppenheim (1887) описывали смертельные исходы вследствие паралича дыхательной мускулатуры без наличия органической патологии (Keynes G., 1961).

Большая роль в исследовании миастении принадлежит немецкому врачу W. Erb, который в конце 19-го века впервые систематизировал общие признаки болезни: диплопия, птоз век, дисфагия, слабость в мышцах, периоды ремиссии и обострения, а также применил лечение гальваническим током у данной категории больных (Hughes Т., 2005).

В 1893 году S. Goldflam опубликовал статью, посвященную миастении,

в которой объединил множество наблюдений данной болезни и отдельно выделил бульбарную форму миастении. После этого миастения получила название болезни Эрба-Гольдфрама в честь двух ученых, наиболее подробно описавших симптомы болезни (Conti-Fine B.M., Milani M., Kaminski H.J., 2006).

В 1895 году впервые было использовано название «миастения гравис псевдопаралитика» (перевод с греческого: «мышца» и «слабость», гравис означает «сильный» или «тяжелый»), предложенное немецким врачом F. Jolly, которое было принято на собрании Берлинского общества психиатрии и неврологии. С тех пор оно широко используется и по настоящее время, без добавления эпонима «псевдопаралитика» (цит. по Keynes G. 1961).

H. Oppenheim в 1899 году и K. Weigert в 1901 году при вскрытии трупов пациентов с миастенией обнаружили у обоих опухоль вилочковой железы (ВЖ) (Givel J.C., 1990). В 1911 году немецкий хирург F. Sauerbruch впервые успешно выполнил тимэктомию у больной миастенией, при этом первоначально предполагалась операция в объеме тиреоидэктомии по поводу ги-пертиреоза. После проведенной операции признаки проявления миастении значительно уменьшились (цит. по Keynes G., 1961). В 1939 году A. Blalock опубликовал данные об улучшении состояния больной с миастенией после выполнение тимэктомии пациентке с доброкачественной тимомой, ремиссия миастении составила в дальнейшем более 20 лет (Thomas T.V., 1972).

В 1904 году T. Elliott предположил наличие химического вещества, отвечающего за нервно-мышечную передачу. Данное вещество спустя 28 лет профессор O.Loewi назовет ацетилхолином, которому в дальнейшем отдадут ведущую роль в патогенезе миастении (Keynes G., 1961).

В 1929 году американский доктор H. Edgeworth, будучи сама больной миастенией, в одном из экспериментов отметила улучшение состояние после приема эфедрина и амидопирина. В 1934 году английский врач M. Walker применил физостигмин, и на этом фоне у пациентов произошло снижение мышечной слабости (Poudel M., Angel G.M., Neupane A., Karki D.B., 2003).

Спустя несколько лет во всем мире распространилось использование про-стигмина (модификация физостигмина), при этом отмечалось улучшение качества жизни больных миастенией (Thomas T.V., 1972). Одним из инициаторов применения простигмина в лечении больных миастенией стал американский доктор H. Viets. Воодушевленный данным открытием, он организовал первую специализированную клинику для больных миастенией в Бостоне (Keesey J.K., 2004).

Среди отечественных ученых ценный вклад в изучении миастении внесли А.Я. Кожевников (1896), Г.И. Маркелов (1910, 1912), которые впервые сообщили о существования феномена миастенического истощения и возможности возникновения мышечных атрофий, а также о возможном влиянии эндокринной системы на возникновении миастении (Кузин М.И., 1965).

Большая заслуга в разработке методов лечения миастении принадлежала целой плеяде отечественных ученых: Н.Н. Еланскому, А.А. Вишневскому, С.А. Гаджиеву, Б.М. Гехту, М.И. Кузину, Л.В. Успенскому, О.С. Шкробу, В.С. Лобзину, И.Х. Ипполитову, В.Г. Цуману и др. (цит. по Шевченко Ю.Л., Ветшев П.С., Ипполитов Л.И. и др., 2003).

Последующая история изучения и лечения миастении тесно перекликалась с современными представлениями, поэтому дальнейшая историческая информация будет представлена в каждом подразделе отдельно.

1.2. Классификация опухолей вилочковой железы и миастении

Существует несколько вариантов классификации миастении. Наиболее распространенной в мире являлась классификация по K. Osserman (1959, 1971), в которой отдельно выделяли глазную (юношескую и взрослую) и генерализованную формы миастений. В свою очередь генерализованную миастению разделили соответственно возрасту, в котором возникла миастения, характеру течения и тяжести проявлений заболевания (Сепп Е.К., Ланцова В.Б., 2008).

В настоящее время наиболее широко используется классификация, принятая Myasthenia gravis foundation of America (Американский комитет по изучению миастении) (MGFA) и одобренная ВОЗ для проведения исследований по миастении.

Классификация степени тяжести миастении (MGFA, 2000):

Первый класс - любая слабость глазных мышц (во всех других группах мышц сила нормальная);

Второй класс - легкая мышечная слабость других групп (помимо глазных мышц), слабость глазных мышц любой степени тяжести не исключается: 2а класс - преобладание слабости мышц конечностей. Вовлечение в процесс орофарингеальных (бульбарных) мышц умеренное, в меньшей степени, чем мышц конечностей; 2b класс - преобладание слабости бульбарных и/или дыхательных мышц, возможно вовлечение мышц конечностей той же степени выраженности;

Третий класс - генерализованная мышечная слабость средней степени, слабость глазных мышц любой степени тяжести не исключается: 3 а класс -преобладание слабости мышц конечностей, нарушение функции бульбарных мышц в меньшей степени, чем мышц конечностей; 3b класс - преобладание в клинической картине слабости бульбарных и/или дыхательных мышц, возможна слабость мышц конечностей той же степени выраженности;

Четвертый класс - тяжелая генерализованная мышечная слабость, слабость глазных мышц любой степени тяжести не исключается: 4а класс - преобладание выраженной слабости мышц конечностей, нарушение функции бульбарных мышц в меньшей степени, чем мышц конечностей; 4b класс -преобладание выраженной слабости бульбарных и/или дыхательных мышц, возможна слабость мышц конечностей той же степени выраженности;

Пятый класс - тяжелая дыхательная недостаточность, требующая искусственной вентиляции легких, исключая рутинное ведение послеоперационного периода (Jaretzki A., Barohn R.J., Ernstoff R.M. et al., 2000).

В нашей стране активное исследование миастении началось в середине

20-го века. Ряд отечественных авторов предлагали в различное время свои варианты классификаций: по течению патологического процесса (Лобзин В.С., 1960), по локализации патологического процесса (Панов А.Г., Довгел Л.В., Лобзин В.С., 1965).

Наиболее популярной среди отечественных клиницистов стала классификация, предложенная Б.М. Гехтом в 1965 году, в которой учитывался характер течения заболевания, степень генерализации миастенического процесса, тяжесть двигательных расстройств и степень их компенсации на фоне ингибиторов антихолинэстеразы (АХЭ) (Гехт Б.М., Ильина Н.А., 1982).

В 75-80% случаев заболевание связано с гиперплазией и опухолями ви-лочковой железы (ВЖ), а частота нарушений ее функции практически равна 100% (Poudel M., Angel G.M., Neupane A., Karki D.B., 2003; Харченко В.П., Саркисов Д.С., Ветшев П.С. и др., 199S). Обнаруженная связь миастении с хирургической патологией ВЖ послужила основанием для исследования этой зависимости и поиска хирургических методов лечения этого заболевания (Castleman В., Norris E.H., 1949; Buckingham J.M., Howard Jr.F.M., Bernatz P.E. et al., 1976; Berrih Aknin S., Morel E., Raimond F. et al., 19S7; Sommer N., Willcox N., Harcourt G.C., Newsom Davis J., 1990).

Опухоли ВЖ разделяются на две группы: первая группа (органоспеци-фическая) - гистиогенез которых связан с ее эпителиальным компонентом (тимома, рак тимуса), Вторая группа (органонеспецифическая) - гистогенез не связан с эпителиальным компонентом (карциноиды, герминогенные опухоли, лимфомы, мягкотканые опухоли, гиперплазия и кисты вилочковой железы) (Полоцкий Б.Е., Мачаладзе З.О., Давыдов М.И. и др., 2008).

Наиболее часто используется гистологическая классификация тимом ВОЗ (2-е издание 1999 года). Тип А: медуллярноклеточная, темноклеточная, веретеноклеточная. Тип АВ: смешанная тимома. Тип B1: преимущественно кортикально-клеточная; лимфоидная; органоидная. Тип В2: кортикально-клеточная. Тип B3: эпителиальная; плоскоклеточная; атипичная; высокодиф-ференцированный рак ВЖ (Chen G., Marx A., Wen Hu C. et al., 2002; Tomiya-

ma М, Johkoh T., Mihara N. et а1., 2002).

Трудности прогнозирования злокачественности тимом привели к предложению различать эти опухоли только в зависимости от наличия и степени инвазии. Степень выраженности инвазивного роста определяется по критериям А. Masaoka, в модификации Y. Shimosato, К. Mukai (1997). Стадирова-ние обосновано патоморфологическими исследованиями:

I стадия (ТШ0М0) - полностью инкапсулированная опухоль без инвазии в медиастинальную жировую клетчатку;

II стадия (Т2ШМ0) - инфильтрация в пределах жировой клетчатки;

III стадия (Т3^М0) - инфильтрация медиастинальной плевры, или перикарда, или прилежащих органов: а) отсутствие инвазии крупных сосудов; б) инвазия крупных сосудов;

IV стадия: а) опухоль с имплантацией плевры и перикарда (Т4^М0); б) опухоль с лимфогенными метастазами (Т1-4Ш-2М0); в) опухоль с гематогенными метастазами (Т1-4Ш-2М1) (Nakagawa К., Asamura H., Matsuno Y. et а1., 2003).

1.3. Диагностика миастении

Основными критериями диагностики миастении при первичном осмотре являются подробный сбор анамнеза заболевания, клинический осмотр с определением мышечной силы, обследование после физической нагрузки, проведение фармакологического теста с антихолинэстеразными препаратами, электромиография и иммунологические методы исследования (Лобзин В.С., Сайкова Л.А., Полякова Л.А., 1984; Сиднев Д.В., Карганов М.Ю., Щербакова Н.И. и др., 2006; Неретин В.Я., Агафонов Б.В., Сидорова О.П., Кильдюшев-ский А.В., 2009; Романова Т.В., 2012).

При применении фармакологического теста обычно используют ингибиторы АХЭ короткого действия (прозерин, калимин форте, эдрофиниум), затем через 40 минут оценивают компенсацию двигательных и других нару-

шений, отмечаемых у пациента с миастенией (Лайсек Р.П., Барчи Р.Л., 1984; Гехт Б.М., Санадзе А.Г., 2003; Шалькевич Л.В., Пономарева Е.Н., 2011).

Для объективной оценки тяжести клинических проявлений миастении используют количественную шкалу «The Quantitative Myasthenia Gravis» (QMGS) Test, предложенную R.J. Вашкл (1998). Применение этой шкалы позволило оценить важный клинический симптом - мышечную утомляемость (Gajdos P., Sharshar T., Chevret S., 2003). Данное исследование проводится на фоне полной отмены АХЭ препаратов за 12 часов до исследования при помощи секундомера, динамометра, спирометра, стакана воды.

В 2012 году С. Barnett, H. Katzberg, M. Nabavi, V. Bril провели рандомизированные исследования, сравнив количественную шкалу QMGS с другими методами, применяемыми в диагностике миастении: оценка качества жизни по шкале MGFA, электромиография, концентрация антител к рецепторам АХЭ. Был сделан вывод о высокой корреляции с данными методами, а также признана эффективность применения данной шкалы в исследованиях, посвященных миастении. C 2000 года MGFA рекомендовал QMGS для оценки эффективности лечения миастении при проведении клинических исследований.

Другой методикой, набирающей все большую популярность, является простой по своей структуре опросник, посвященный влиянию миастении на повседневную деятельность, Myasthenia Gravis-specific Activities of Daily Living scale (MG-ADL), впервые опубликованный в 1999 г. G.I. Wolfe, L. Herbelin, S.P. Nations и др. В свою очередь высокая корреляция MG-ADL с QMGS делает возможным исследование эффективности лечения миастении не только неврологами, но и врачами других специальностей: хирургов, терапевтов, анестезиологов и др. (Muppidi S., 2012).

Электромиография (ЭМГ) применяется для оценки состояния нервно-мышечной передачи. При миастении производят стимуляции мышц частотами 3 и 40 имп/с. В результате у 30% исследованных мышц отмечается феномен посттетанического облегчения, а в 84% - феномен посттетанического ис-

тощения. Величина декремента при низкочастотной стимуляции была пропорциональна степени их клинического поражения (Федоров И.В., Сигал Е.И., Славин Л.Е., 2009).

В настоящее время все больше применяются иммунологические методы исследования при миастении. В крови больных миастенией определяют антитела к ацетилхолиновым рецепторам, титин белку, к поперечнополосатой мускулатуре, рианодиновым рецепторам, саркоплазматического ретику-лума, мышечной специфической тирозинкиназе и др. (Щербакова Н.И., 2008; Бойко В.В., 2013; Конькова Д.Ю., 2015; Drachman D., 1987).

Для определения антител против АХЭ постсинаптической мембраны использовался меченый радиоактивным йодом (125 J) альфа-бунгаротоксин (яд змеи). В сыворотке крови здоровых пациентов концентрация антител к АХЭ не превышала 0,15 nmol/L, тогда как у больных миастенией вне зависимости от формы болезни она была более 0,50 nmol/L (Vincent A., 1987). Отсутствие антител против АХЭ у больных миастенией называют серонегатив-ной миастенией.

У большинства больных миастенией с наличием тимомы появляются аутоантитела против титина - белка поперечно-полосатой мускулатуры с высокой молекулярной массой. Если уровень антител к титину более 1,0, то вероятность наличия тимомы существенно выше, нежели гиперплазии ВЖ (Са-надзе А.Г., Сиднев Д.В., Ветшев П.С., Ипполитов Л.И., 2006).

Антитела к мышечной специфичной тирозинкиназе чаще всего выявлялись у пациентов с серонегативной миастенией (Zouvelou V., Zisimopoulou P., Karandreas N. еt al., 2013), при этом отмечался целый ряд особенностей заболевания: женский пол, преобладание поражения бульбарной мускулатуры, электрофизиологические особенности, малая эффективность АХЭП (Санадзе А.Г., Сиднев Д.В., Карганов М.Ю., 2010) и тимэктомии (Evoli A., Padua L., 2013).

Н.И. Щербакова, А.М. Павлова, А.Н. Пирогов и др. (2008) связывали патогенез серонегативной миастении с другим типом поражения нервно-

мышечного синапса, обусловленным не дефицитом ацетилхолиновых рецепторов на постсинаптической мембране, а нарушением функции их ионных каналов с повышенной готовностью к развитию десенситизации.

Одним из важнейших аспектов диагностики миастении является изучение поражения поперечнополосатой мускулатуры верхних отделов желудочно-кишечного тракта, результаты исследования которого будут изложены отдельно.

1.4. Лечение миастении

Консервативное лечение. Несмотря на то, что вопросы индивидуализации подхода к лечению каждого пациента с миастенией обсуждались с середины 70-х годов прошлого века, до сегодняшнего дня нет единого мнения (Drachman D.B., 1978; Rowland L.P., 1980).

Лечение миастении можно разделить на симптоматическое и патогенетическое: первое направлено на улучшение нервно-мышечной передачи в синапсе, второе - на ликвидацию аутоиммунного процесса, лежащего в основе миастенических нарушений, как консервативным, так и оперативным способами (Шалькевич Л.В., 2007).

Симптоматическая терапия включает в себя применение АХЭП, калий сберегающих диуретиков, препаратов калия. АХЭП улучшают нервно-мышечную передачу за счет блокирования АХЭ, в результате чего количество АХЭ, способное взаимодействовать с рецепторами, увеличивается в синоптической щели (Сепп Е.К., Ланцова В.Б., 2008). Несмотря на высокую эффективность препаратов данной группы, существует ряд пациентов, которые устойчивы к данной терапии (Бойко В.В., 2009).

Наиболее эффективными АХЭП в лечении миастении являлись прозе-рин и калимин. В экстренной ситуации целесообразно введение прозерина с дальнейшим приемом калимина (Федоров И.В., Сигал Е.И., Славин Л.Е., 2009). Одним из важнейших условий применения АХЭП являлась подборка

адекватной дозировки препарата и кратности его приема, так как передозировка приводила к грозному осложнению - холинергическому кризу (Василевская О.В., Морозова Е.Г., 2011).

Препараты калия (хлорид калия, верошпирон) использовали с целью улучшения функции калиевых каналов и усиления действия АХЭП (Неретин В.Я., Агафонов Б.В., Сидорова О.П., Кильдюшевский А.В., 2009; Федоров И.В., Сигал Е.И., Славин Л.Е., 2009).

Патогенетическая терапия проводится в основном глюкокортикостеро-идами. До сих пор нет единого подхода к применению такого рода терапии, варьируют как показания, так вид и дозировка препарата.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сигал Альберт Мойшевич, 2016 год

/ - —

Рис. 3.14. Моторика пищевода на фоне полной отмены ингибиторов АХЭ за 12 часов до исследования пациента с миастенией 2В., максимальная амплитуда моторной волны 22 мм.

\ Л

ш I л

1 Л р

| и V V

штт | гт*" ш | > V й лХи

Рис. 3.15. Моторика пищевода через 40 минут после введения прозерина, максимальная амплитуда моторной волны 34 мм.

Таблица 3.15

Моторика пищевода у пациентов в зависимости от тяжести миастении по MGFA

MGFЛ N Мт Мах М М

1 до введения прозерина 3 30 44 35 4,5

после введения прозерина 2 37 45 41 4,0

2 А до введения прозерина 9 28 34 31,4 0,7

после введения прозерина 9 36 45 40,4 1,2

2 В до введения прозерина 15 16 29 22,9 1,0

после введения прозерина 15 24 37 30,8 1,1

3 А до введения прозерина 4 26 30 28,8 0,9

после введения прозерина 4 33 38 35,8 1,0

3 В до введения прозерина 14 9 23 14,9 1,1

после введения прозерина 14 14 31 22,9 1,2

Наиболее выраженные изменения моторики у пациентов с преимущественно бульбарной симптоматикой легкой и средней степени тяжести пред-

ставлены на рис. 3.16 2

2 45.0 40.0 35.0 30.0 25.0 20.0 15.0 10.0 5.0 0.0

1 2А 2В ЗА ЗВ класс МбРА

■ без прозерина а с прозерином

Рис 3.16. Показатели моторики пищевода в предоперационном периоде до- и после введения прозерина.

Как видим на представленной диаграмме, даже у двух пациентов с глазной формой миастении показатели моторики пищевода были несколько ниже, чем в группе здоровых. Гистологически у обоих больных выявлены тимомы, длительность анамнеза не превышала 6 месяцев, отсюда можно сделать вывод о наличии генерализованной формы миастении и высокой вероятности нарастания бульбарных расстройств в случае отсрочивания ВТС тимэктомии.

Одним из методов оценки эффективности ВТС тимэктомии являлось измерение моторики пищевода на различных сроках проводимого вмешательства. На рис. 3.17. представлена динамика изменения среднего значения мотрики пищевода.

Средние значения моторики пищевода в зависимости от сроков проведенной операции менялись в сторону увеличения до срока 36 месяцев, далее отмечалась стабилизация положительного эффекта ВТС тимэктомии на моторику пищевода.

Q_

I-

<u

I 45

40

35

30

25

20

норма: 4 1,4- 47,1

33,4 33,7

28,9 --

23,5

до операции 12 24 36 48 60 месяцы

Рис. 3.17. Динамика изменений средних значений моторики пищевода в зависимости от сроков проведения видеоторакоскопической тимэктомии.

Приводим клинический пример изменения моторики пищевода пациента Х., 36 лет, в зависимости от сроков проведенной операции.

Пациентка впервые обратилась в РКОД в 20.05. 2008 года с жалобами на дисфагию твердой пищей, мышечную слабость в конечностях, эпизоды затруднения дыхания, выраженный птоз правого века. На момент обращения принимает 3,5-4 таблетки калимина в сутки, влияние миастении на повседневную деятельность по шкале МО-ЛОЬ 6 баллов, клинический статус по шкале РМОБ 12 баллов, максимальная амплитуда моторной волны 10 мм (рис. 3.18).

Рис. 3.18. Моторика пищевода пациентки Х. до ВТС тимэктомии, максимальная амплитуда моторной волны 10 мм

24.05.2008 года проведено оперативное вмешательство - видеоторакоскопия слева, тимэктомия с удалением клетчатки средостения. По результатам гистологического исследования выявлена тимома тип АВ без инвазии в капсулу (1 стадия по МаБаока).

Контрольный осмотр в РКОД через 12 месяцев (рис. 3.19). Субъективно больная отмечает снижение мышечной слабости, выраженности птоза правого века, однако дисфагия появляется периодически на фоне эмоционального стресса, для приема твердой пищи эпизодически требуются отдых и запивание жидкостью, при котором может возникнуть поперхивание. Влияние миастении на повседневную деятельность по шкале МО-ЛОЬ 4 балла, клинический статус по шкале РМОБ 8 баллов, максимальная амплитуда моторной волны 19 мм.

(V

г\ г > рМ А

. ш 1 1Г гЛ

Ч] Ж 3 й

Рис. 3.19. Моторика пищевода пациентки Х. через 12 месяцев после ВТС тимэктомии.

Контрольный осмотр в РКОД через 36 месяцев после оперативного вмешательства (рис. 3.20). С момента последнего осмотра отмечался эпизод дисфагии однократно на фоне отсутствия приема калимина в течение трех суток, иногда ощущает мышечную слабость после рабочего дня, птоз правого века отсутствует. Принимает калимин 1,5 таблетки в стуки, влияние миастении на повседневную деятельность по шкале МО-ЛОЬ 2 балла, клинический статус по шкале РМОБ 4 балла, максимальная амплитуда моторной волны 30 мм.

Контрольный осмотр в РКОД через 60 месяцев (рис. 3.21). У пациентки отсутствуют жалобы. Последний прием 1 таблетки калимина около одного

года назад, когда на фоне эмоционального стресса появилось поперхивание, влияние миастении на повседневную деятельность по шкале МО-ЛОЬ 0 баллов, клинический статус по шкале РМОБ 1 балл, максимальная амплитуда моторной волны более 42 мм, что соответствует границам нормы.

Рис. 3.20. Моторика пищевода пациентки Х. через 36 месяцев после ВТС тимэктомии.

ТДТ 1 Чтг -лги) II т! Н ТГ— Р, Й 1л Г

|! 1/ V 1

1 1 |1 I и «ЧГ

Рис. 3.21. Моторика пищевода пациентки Х. через 60 месяцев после ВТС тимэктомии.

Изучая моторику пищевода, как один из критериев эффективности проведенной ВТС тимэктомии, сроки измерений соответствовали 12, 36, 60 месяцам (рис. 3.22).

На представленной диаграмме (рис. 3.22) мы видим динамику изменения значений моторики пищевода после ВТС тимэктомии. На сроках 36 и 60 месяцев большинство пациентов, у которых моторика пищевода составляет более 30 мм, на фоне приема 1 таблетки калимина достигает показателей моторики здоровых людей. Данный факт свидетельствует об эффективности оперативного вмешательства и снижении проявлений бульбарных расстройств. Лишь у двух пациентов с инвазивными тимомами (2 стадия по МаБаока) на сроке 60 месяцев отмечается выраженное снижение моторики (менее 20 мм).

Без прозерина (45 чел.)

С прозерином (44 чел.)

Через 12 мес. (38 чел.)

Через 36 мес. (24 чел.)

Через 60 мес. (9 чел.)

Здоровые (25 чел.)

37,8 44,4 15,6 2,2

9,1 36,4 43,2 11,4

15,8 31,6 44,7 7,9

8,3 33,3 33,3 25,0

11,1 33,3 33,3 22,2

100,0

111111111

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

□ До 20 □ 21-30 □ 31-40 □ Более 40

Рис. 3.22. Динамика изменения моторики пищевода исследовалась в зависимости от сроков оперативного вмешательства 12, 36 и 60 месяцев.

При анализе показателей моторики пищевода у больных миастенией в период послеоперационного наблюдения в зависимости от результатов гистологического исследования вилочковой железы мы наблюдали улучшение моторики в обеих группах (рис. 3.23).

К 50

I—

ф

I 45

40

35

30

25

20

34,1 33,0

29,9

. 1

23,8 ■ ■26,8 * * 32,0 31,5

г 22,9

до операции 12 24 36

гиперплазия + инволюция

48 60 месяцы

<-- тимома

Рис. 3.23. Средние показатели моторики пищевода в зависимости от гистологических изменений вилочковой железы.

Как мы видим на рис. 3.23 изначально моторика пищевода была несколько ниже у пациентов с тимомами, что и повлияло на конечные показатели по сравнению с моторикой здоровых людей.

3.5. Алгоритм предоперационного и послеоперационного ведения больных миастенией

Таким образом, на основании результатов проведенного исследования нами был разработан лечебно-диагностический алгоритм ведения пациентов с миастенией рис. 3.24.

На этапе диагностики помимо общепринятых исследований, применяемых у пациентов с подозрением на миастению (электромиография, прозери-новый тест, забор крови на предмет наличия антител к ацетилхолиновому рецептору, РКТ органов грудной клетки), целесообразно проводить измерение моторики пищевода. С одной стороны, у пациентов с отсутствием клиники бульбарных расстройств данное исследование позволит подтвердить или исключить скрытые нарушения моторной функции поперечно-полосатой мускулатуры верхней трети пищевода, с другой - послужит методом числовой объективизации степени поражения у больных с эпизодами дисфагии. В дальнейшем полученные числовые значения позволяют судить об эффективности проводимой терапии и необходимости корректировки лечебных мероприятий, в связи с чем повторное измерение моторики пищевода необходимо проводить через 12, 36, 60 месяцев после проведенной ВТС тимэктомии.

Дополнительными методиками, которые могут быть применены врачами всех специальностей, являются шкала измерения двигательных расстройств QMGS, опросник влияния миастении на повседневную деятельность MG ADL. Важным фактором является именно их сочетанное применение для более объективного исследования как пациентов с преимущественным поражением двигательной мускулатуры, так и больных с бульбарными нарушениями.

ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ ЭТАП

прозериновый тест электромиография определение антител к ацетилхолиновому рецептору при миастении

КОНСУЛЬТАЦИЯ НЕВРОЛОГА на предмет подтверждения диагноза миастении и подбора начальной дозировки АХЭ-препаратов

+ + + +

измерение моторики пищевода

РКТ ОГК

оценка двигательных расстройств по шкале

определение степени тяжести миастении по классификации

НАЛИЧИЕ

ОТСУТСТВИЕ

ЛЕЧЕБНЫЙ ЭТАП

ПРЕДОПЕРАЦИОННЫЙ КУРС ПЛАЗМАФЕРЕЗА

от 2 до 4 сеансов (однократный забор плазмы 800 мл), в зависимости от степени тяжести миастении

НАЛИЧИЕ

ОТСУТСТВИЕ

при тяжелых бульварных расстройствах

введение имунно-глобулина б

гемо-сорбция 2 сеанса

видеотора коскоп и ческая тимэктомия

с удалением клетчатки средостения в условиях однолегочной ИВЛ в сочетании эпидуральной анестезии

ранняя экстубация в послеоперационном периоде

(в первые 4 часа после завершения видеоторакоскопи ческой тимэктомии)

минимизация потребления наркотических анальгетиков в послеоперационном периоде путем обезболивания через эпидуральный катетер

проведение курса послеопераци онного плазмафереза от 2-5 сеансов в зависимости от тяжести миастенических расстройств

I ИВЛ

I полная отмена АХЭ-препаратов I гемосорбция

при неэффективности плазмафереза I иммуноглобулины I пульстерапия стероидами I трахеостомия

при продленном ИВЛ

выписка пациента с последующим наблюдением

при наличии опухолевого поражения вилочковои железы 2-3 степени инвазии по классификации А. МаБаока ДЛТ на ложе опухоли 40 грей через 3 недели после выписки из хирургического стационара

консультация невролога

на предмет корректировки дозировки АХЭ препаратов

ДИСПАНСЕРНЫЙ ЭТАП

через 12,36,60 месяцев

корректировка доз АХЭ-преапаратов

в случае необходимости

проведение дополнительных лечебных мероприятий:

плазмаферез

иммуносупрессивная терапия

терапия стероидами

Рис. 3.24. Лечебно-диагностический алгоритм ведения пациентов с миастенией.

При подготовке к ВТС тимэктомии считаем необходимым, помимо максимальной компенсации миастенических расстройств с помощью подборки адекватной дозы АХЭ препаратов, проведение курсового плазмафереза от 2 до 4 сеансов (минимальный забор 800 мл) в зависимости от степени ми-астенических расстройств. Кроме того, в послеоперационном периоде с целью профилактики кризовых состояний проведение 2-4 сеансов плазмафереза играет одну из решающих ролей, что и было внедрено в рутинную практику. Другим методом, используемым при неэффективности плазмафереза, является гемосорбция.

Проведение эпидуральной анестезии, по нашему мнению, является существенным фактором в быстрой реабилитации больных после ВТС тимэк-томии. Именно внедрение дополнительного метода интра- и пост- операционной анальгезии позволяет провести раннюю экстубацию больного миастенией вне зависимости от дооперационной тяжести миастении, что в свою очередь является профилактикой возникновения дыхательных нарушений у данной категории пациентов.

ежегодно через

первые 5 лет 12,36,60 месяцев

РКТОГК измерение моторики пищевода

рентгенография ОГК оценка двигательных расстройств по шкале (ЗМСБ

ул ьтразвуковое исследование органов брюшной полости оценка влияния миастении на качество жизни с помощью опросника МС-А01_

оценка постинтервенционного статуса по МСРА

С целью достижения максимальной выживаемости пациентов с опухолевым поражением вилочковой железы выполнение общепринятого стандарта - ДЛТ при наличии инвазии тимомы в собственную капсулу или в соседние структуры актуально для пациентов с миастенией вне зависимости от тяжести миастении. При необходимости для уменьшения клинических проявлений возможно проведение курсового плазмафереза перед ДЛТ.

Оценка эффективности ВТС тимэктомии (измерение моторики пищевода, оценка двигательных расстройств по шкале QMGS, оценка влияния миастении на качество жизни с помощью опросника MG-ADL) и определение постинтервенционного статуса по MGFA через 6, 12, 36 и 60 месяцев после оперативного вмешательства позволяет проводить корректировку лечебных мероприятий (доза АХЭ препаратов, назначение стероидов и иммуносупрес-соров).

Не менее важным является наблюдение пациентов на предмет возникновения рецидива или метастазирования при опухолевом поражении вилоч-ковой железы. В связи с топографо-анатомическими особенностями вилоч-ковой железы наиболее значимым методом является РКТ ОГК, которое должно проводиться ежегодно в течение пяти лет после видеоторакоскопи-ческой тимэктомии.

Данный лечебно-диагностический алгоритм внедрен в рутинную практику РКОД МЗ РТ с 2008, на момент исследования применен у 30 пациентов. На применение метода измерения моторики пищевода в качестве одного из критериев адекватности проводимого лечения получен патент РФ на изобретение от 10.08. 2011 года за №2425619: «Способ оценки адекватности лечения больных миастенией».

Нами проведен анализ специфических послеоперационных осложнений, выживаемости (рис. 3.25) эффективности ВТС тимэктомии по классификации G.Keynes у пациентов с применением (группа 1 - 30 пациентов) -основная группа и без применения разработанного алгоритма (группа 2 - 41 пациент) - контрольная группа.

Рис. 3.25 Изменение клинической картины миастении в ближайший послеоперационный период после ВТС тимэктомии с удалением клетчатки средостения.

Как видно из диаграммы 3.25, послеоперационный период в группе 1 достоверно (Р<0,01) протекал благоприятней, нежели в группе 2. Стоить отметить также, что возникновение кризовых состояний после начала применения лечебно-диагностического алгоритма уменьшилось: у 5-ти пациентов до внедрения, у 2-х пациентов после внедрения.

Трехлетняя выживаемость по Каплан-Майеру в обоих группах представлена на рис. 3.26.

Как мы видим, в группе 1 достигнута 100% выживаемость больных перенесших ВТС тимэктомию у которых применялся разработанный лечебно -диагностический алгоритм, обязательным компонентом которого является проведение курса лучевой терапии на ложе вилочковой железы при наличии даже микроинвазии в собственную капсулу тимуса.

Рис. 3.26. Выживаемость больных по Каплан-Майер у больных с применения лечебно-диагностического алгоритма (группа 1) и без применения лечебно-диагностического алгоритма (группа 2).

Эффективность ВТС тимэктомии по шкале G. Keynes представлена на рис. 3.27.

Рис. 3.27. Эффективность видеоторакоскопической тимэктомии на сроке

трехлетнего наблюдения у больных без применения лечебно-

диагностического алгоритма (группа 1) и с применением лечебно-диагностического алгоритма (группа 2).

На рис. 3.27 мы видим, что несмотря на отсутствие статически достоверной разности в группе 1 (с применением лечебно-диагностического алгоритма) увеличились случаи эффекта А - полной фармакологической ремиссии, а также отсутствовали эффект Е - смертельный случаи в результате про-грессирования миастении.

Подводя итоги промежуточной эффективности применения разработанного лечебно-диганостического алгоритма, несмотря на отсутствие статистически достоверной разницы ввиду малого количество наблюдений ввиду редко встречаемой патологии, имеется тенденция к уменьшению специфических осложнений в послеоперационном периоде, увеличению отдаленной выживаемости и нивелированию миастенических расстройств.

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Анализируя публикации последних лет в отечественной и зарубежной литературе, посвященных тимэктомии при миастении, можно отметить следующие тенденции: большинство оперативных вмешательств выполняется малоинвазивными доступами (видеоторакоскопии, робот da Vinci); для оценки эффективности оперативных вмешательств чаще используется классификация, предложенная A.Jaretzki et al. (2000) и рекомендованная ВОЗ в 2000 г. для проведения клинических исследований по лечению миастении; представляемые отдаленные результаты эндовидеохирургических вмешательств коррелируют с операциями, проводившимися из открытых доступов (стерното-мия, торакотомия); удаление клетчатки средостения является обязательным условием адекватности операции при миастении. Между тем обсуждаемые с середины 20-го века показания к оперативному вмешательству, проблемы подготовки пациентов к оперативному вмешательству, а также критерии эффективности самого хирургического вмешательства формируют научную дискуссию врачей различных специальностей, не прекращающуюся по сей день. Имея значительный опыт выполнения видеоторакоскопических тимэк-томий в нашей стране, нами были поставлены следующие задачи: детализация показаний к оперативному вмешательству, оценка результатов видеото-ракоскопической тимэктомии, в том числе у пациентов с бульбарной симптоматикой, разработка алгоритма ведения пациентов в пред- и после- операционных периодах.

Показания к тимэктомии при миастении в настоящий момент остаются дискутабельными, абсолютным лишь является наличие опухолевого процесса в вилочковой железе. Однако учитывая анатомо-гистологические особенности тимуса, несмотря на современные методы исследования, вероятность ошибки в распознавании объемного процесса вилочковой железы остается достаточно высокой, а применение дополнительных методов (МРТ ОГК, сцинтиграфия) не дает 100-процентной гарантии в предполагаемом диагнозе.

По нашим данным, чувствительность РКТ среди прооперированных нами пациентов составила 66%. У двоих пациентов, первоначально принимавших консервативную терапию, опухолевая патология тимуса наряду с усилением бульбарной симптоматики миастении возникли через 5 и 7 лет с начала миастении.

Отдельного внимания заслуживают пациенты с изолированной глазной слабостью. По мнению большинства авторов, оперативное вмешательство у данной категории пациентов не ведет к улучшению в связи с чем предпочтительнее консервативная терапия. Однако находятся сторонники тимэктомии и при глазной форме миастении (Nakamura H. et al., 1996; Liu Z. et al., 2011; Roberts P.F. et al., 2001; Mineo T.C., Ambrogi B., 2013). Стоит отметить, что среди наших пациентов в 70,1% (61) именно глазные нарушения являлись дебютом миастении, среди них генерализация процесса произошла в 82% (56). У других пяти пациентов сроки миастенических расстройств не превышали восемь месяцев, при дальнейшем наблюдении в послеоперационном периоде прогрессирования миастении не наблюдалось, при этом у троих из них в удаленном тимусе обнаружены неинвазивные тимомы. По нашему мнению, с внедрением малоинвазивных доступов при удалении вилочковой железы не стоит ограничивать показания к оперативному вмешательству при глазной форме миастении, которое может служить методом профилактики прогрессирования миастении, так и собственно лечебным мероприятием по удалению опухоли вилочковой железы, не всегда четко дифференцируемой при КТ.

По сей день дискутабельным вопросом остается выбор стороны доступа при выполнении ВТС тимэктомии. Наряду с большой группой хирургов, предпочитающих правосторонний доступ (Яблонский П.К., 2008; Никитенко А.И. и др., 2002; Tan Q.Y. et al., 2008; Toolabi K., 2009; Zielinski M., 2012), имеются сторонники исключительно левосторонней ВТС тимэктомии (Кондратьев A.B., 2005; Gellert K., Boettger J., Martin T., 2005; Li Y., Wang J., 2014). В нашем исследовании удалось сравнить и достоверно доказать отсут-

ствие принципиального значения стороны доступа на особенности методики операции, интраоперационных осложнений, течения послеоперационного периода.

Особенностью послеоперационного периода у больных с миастенией является вероятность возникновения специфических осложнений в виде кри-зовых состояний. Ряд исследований, посвященных поиску предикторов возникновения миастенических кризов после тимэктомии, выявили следующие факторы: снижение жизненной емкости легких (Lee H. et al., 2015); длительность симптомов более двух лет, комбинированные операции при инвазии опухоли вилочковой железы в окружающие ткани (Leuzzi G. et al., 2014); выраженная бульбарная симптоматика, наличие тимомы (Chu X. et al., 2011; Kalita J. et al., 2014; Yu S. et al., 2014). С помощью дискриминатного анализа в нашем исследовании выявлены факторы, наиболее существенно влияющие на возникновение миастенических кризов и усиление бульбарной симптоматики в послеоперационном периоде, а именно дозировка более 3,5 таблеток в сутки и длительный прием ингибиторов АХЭ. Аналогичные данные приводят W.B. Liu и др. (2006), исследовав причины 36 миастенических кризов, возникавших в период до одного месяца после тимэктомии. Стоит заметить, что у всех пациентов в проведенном исследовании характер изменений в ви-лочковой железе соответствовал гиперплазии, в связи с чем проблема подготовки пациента к оперативному вмешательству является весьма актуальной вне зависимости от морфологических изменений в тимусе.

Ряд авторов в целях снижения вероятности возникновения кризов предпочитают назначение стероидов в предоперационном периоде (Zielinski M., 2004; Yamada Y., 2013). Между тем исследование A. Soleimani et. al. (2004), в котором подводяться итоги 17-летнего наблюдения, доказывает существенно меньшую частоту миастенических кризов у пациентов, перенесших тимэктомию, нежели получавших консервативную терапию стероидами. А.И.Хамитов (2005), представляя в диссертационном исследовании алгоритм ведения больных, в предоперационном периоде акцентирует внимание на

полную компенсацию миастенических расстройств с помощью подбора адекватной дозы АХЭ, что по нашему мнению, конечно же, является одним из ключевых факторов. Однако стоит отметить, что в случаях с преимущественно бульбарной симптоматикой это не всегда удается. По данным того же автора, при отсутствии должной компенсации необходимо последовательно назначать глюкортикоиды и цитостатики и лишь затем при необходимости проводить плазмаферез и инфузию иммуноглобулинами. По нашему мнению, в целях предоперационной подготовки всем больным следует выполнять курс плазмафереза (при бульбарной симптоматике не менее трех сеансов), а патогенетическую терапию использовать при рецидивирующей тяжелой симптоматике спустя 6 месяцев после операции. Данные о положительном эффекте плазмафереза, проведенного перед оперативным вмешательством, приводят Yeh J.H. и др. (2005), T.Nagayasu (2005). Другая группа исследователей S.Saeting (2010) оспаривают данную точку зрения, публикуя данные об отсутствии разницы в возникновении осложнений между группами пациентов, перенесших плазмаферез и не получавших его в предоперационном периоде.

По результатам нашего исследования, наименьшее число осложнений и эпизодов усиления мышечной слабости наблюдалось у пациентов, прошедших предоперационную подготовку в виде курсового плазмафереза (последний сеанс за 24 часа до оперативного вмешательства), путем которого удалось снизить суточную дозу АХЭ препаратов на 60-120 мг и без осложнений применить раннюю экстубацию (от 15-240 минут) после завершения оперативного вмешательства. Другим фактором снижения частоты возникновения специфических послеоперационных осложнений является раннее начало реабилитации больного. С целью снижения потребления наркотических анальгетиков обезболивание у данной группы достигалось с помощью эпидураль-ной анестезии.

С 2009 года на базе РКОД МЗ РТ всем пациентам, перенесшим ВТС тимэктомию, в послеоперационном периоде рутинно проводился курс плаз-

мафереза. Количество сеансов определяется по двум тесно взаимосвязанным критериям: тяжесть миастенических расстройств до операции (чем тяжелее проявления, тем больше сеансов, максимальное количество - пять), вариабельность клинической картины после видеоторакоскопической тимэктомии (основной метод купирования миастенического криза).

A.Diaz и др. (2014), проанализировав 136 публикаций о результатах тимэктомии при неопухолевом поражении вилочковой железы, выделяет ряд проблем для оценки эффективности операции в лечении миастении: неоднородность клинической картины и различные патогенетические механизмы (на основе исследования иммунологических параметров), разносторонние подходы к дооперационному лечению пациентов, сравнительно недолгий период использования единой терминологии в трактовании улучшения и фармакологической ремиссии, различный объем выполняемого оперативного вмешательства, послеоперационное применение патогенетической терапии. Тем не менее с внедрением видеоторакоскопии и роботизированной тимэк-томии, ввиду снижения травматичности и быстрой реабилитации пациентов, операции по удалению гиперплазированной вилочковой железы стали выполняться гораздо чаще. Однако согласно данным этого же обзора в среднем полная ремиссия и значительное клиническое улучшение наблюдается у 54% пациентов. Наличие тимомы несколько ухудшало прогноз на полную ремиссию, тем не менее у большинства больных отмечались стабилизация или улучшение клинической картины проявления миастении. Отдаленные результаты нашего исследования по эффекту оперативного вмешательства на клиническое течение миастении, как по данным шкалы Keynes, так и по классификации MGFA, в целом сравнимы с данными отечественных (Кондратьев А.В., 2006; Пищик В.Г., 2008, Смолин А.И.,2015) и зарубежных авторов (Dash D. et al., 2014; Mineo T.C. et al., 2015; Uzawa A. et al., 2015). На сроках трех- и пятилетнего наблюдения по шкале Keynes эффект А и В в группе с неопухолевой патологией достигнут в 79,4% и 76,5%, в группе с опухолевой патологией тимуса - в 55,9% и 78,5% соответственно. Анализи-

руя представленные результаты, нами выделены еще несколько объективных факторов, не позволивших достичь более качественных результатов: время от первого симптома до проведения оперативного вмешательства 26,3±3,5 месяца, бульбарная симптоматика, усугублявшаяся длительным приемом АХЭ препаратов в дозировке от трех и более таблеток в сутки.

Одним из критериев оценки эффективности торакоскопической тимэк-томии является изменение стадии миастении в зависимости от тяжести ми-астенических расстройств. В нашем исследовании, вне зависимости от результатов гистологического исследования, четко имеется нивелирование проявлений миастении с тяжелой степени нарушений до легкой степени. Подобные данные приводят Т.С.Фатьянова (2009), С.И.Дедаев (2012) для операций, выполненных из стернотомического доступа.

С целью повышение объективности данных нашего исследования впервые в нашей стране проведен анализ влияния миастенических расстройств на повседневную деятельность до и после тимэктомии по опроснику MG ADL. Полученные результаты свидетельствуют, что вне зависимости от изменений, выявленных в вилочковой железе у пациентов с миастениче-скими расстройствами, клинических проявлений существенно влияющих на повседневную деятельность (более 12 баллов), спустя 36 и 60 месяцев после операции не наблюдалось.

Прослеживая отдаленную выживаемость в группе больных с опухолевым поражением вилочковой железы, мы получили следующие данные: одногодичная выживаемость 91,8%, трехгодичная 88,9%, пятилетняя выживаемость 85,1%. От прогрессирования злокачественной тимомы умерло два пациента. С целью улучшения прогноза выживаемости при наличии инвазив-ных тимом десяти пациентам проводили ДЛТ на ложе опухоли. Схожие данные после проведения видеоторакоскопической тимэктомии пациентам в сочетании тимомы и миастении публикуют отечественные и зарубежные авторы ^е В. et а1., 2014; Tagawa ^ et б1., 2014; Chao Т ^ et б1., 2015; Maniscalo P. еt al., 2015), отмечая при этом аналогичные цифры при открытых операци-

ях (Аллахвердян А.С., Мазурин В.С., Фролов А.В., 2015,Харченко В.П., Чхиквадзе В.Д., Колесников П.Г. и др., 2011, Колесников П.Г., 2011). Таким образом, полученные результаты говорят о возможности сохранения онкологических принципов при выполнении видеоторакоскопической тимэктомии, что позволяет добиться высоких цифр выживаемости, уменьшая при этом травматичность операции.

Учитывая преобладание пациентов с преимущественно выраженной бульбарной симптоматикой, нами была внедрена методика внутриполостного исследования моторики верхней трети пищевода, где мышечный слой представлен поперечно-полосатой мускулатурой. У 2 пациентов с глазной формой миастении, а также у 13 больных с преимущественной мышечной слабостью в конечностях, несмотря на отсутствие жалоб при приеме пищи (попер-хивание, чувство кома, боли за грудиной, чувство застревания пищевого комка), были выявлены умеренные нарушения моторики по сравнению со здоровыми людьми, в основном купировавшиеся после введения ингибиторов АХЭ. Отметим, что длительность анамнеза у данных пациентов не превышала 12 месяцев (в том числе у больных с окулярной формой - не более 6 месяцев), в связи с чем можно предположить о скором прогрессировании миастении в виде присоединения бульбарной симптоматики. Измерение моторики верхней трети пищевода проводилось пять раз: до операции на фоне отмены ингибиторов АХЭ за 8 - 12 часов до исследования, через 40 минут после введения ингибиторов АХЭ, далее через 12, 36, 60 месяцев после ви-деоторакоскопической тимэктомии. Выявленная положительная динамика изменения моторики верней трети пищевода в целом коррелирует как с вышеприведенными методами оценки эффективности оперативного вмешательства, так и с примененной количественной шкалой оценки клинических проявлений миастении.

Таким образом, на основании анализа полученных данных нами был разработан и внедрен лечебно-диагностический алгоритм ведения пациентов с миастенией, ключевым компонентом которого является видеоторакоскопи-

ческая тимэктомия. Предоперационная подготовка, непосредственно оперативное вмешательство и ведение пациента в послеоперационном периоде направлены на минимизацию специфических осложнений, характерных для больных с миастенией, быструю реабилитацию и улучшение отдаленных результатов вне зависимости от первоначальной клинической картины и длительности болезни. Применяемые доступные для врачей различных специальностей дополнительные диагностические методики (шкала QMCS, опросник MG ADL, измерение моторики пищевода) наряду с широко используемым неврологами основным диагностическим тестом - электромиографией дают более объективную картину течения миастении и позволяют корригировать проводимую терапию, тем самым существенно улучшая качество жизни пациентов, особенно при бульбарной форме миастении.

ВЫВОДЫ

1. Абсолютным показанием к выполнению видеоторакоскопической тимэктомии с удалением клетчатки средостения при миастении является наличие признаков объемного образования в переднем средостении. Ви-деоторакоскопическая тимэктомия с удалением клетчатки средостения является эффективным методом в комплексном лечении миастении, снижающим количество потребляемых антихолинэстеразных препаратов более чем 2 раза уже на сроках 36 месяцев с момента операции: у 91,2% пациентов с неопухолевыми изменениями вилочковой железы и у 79,2 % пациентов с тимомами.

2. Видеоторакоскопическая тимэктомия с удалением клетчатки средостения согласно оценке количественного влияния миастении на повседневную деятельность через 60 месяцев позволяет более чем в 2,5 раза повысить качество жизни пациентов вне зависимости от выявленных морфологических изменений тимуса. Малотравматичный эндовидеохирургический доступ при операции по удалению опухоли вилочковой железы в сочетании с миастенией позволяет добиться 85,1% пятилетней выживаемости, что сопоставимо с открытыми вмешательствами.

3. Внутриполостная моторография верхней трети пищевода позволяет выявить нарушения моторики пищевода при миастении, тем самым применение данной методики улучшает диагностику миастенических расстройств, уточняет класс тяжести миастении, что расширяет показания к тимэктомии, а также может использоваться для контроля проводимого лечения. Видеоторакоскопическая тимэктомия с удалением клетчатки средостения улучшает моторику верхней трети пищевода у пациентов с неопухолевыми изменениями вилочковой железы на 32,3%, у пациентов с тимомами на 37,5 %.

4. Разработанный лечебно-диагностический алгоритм ведения пациентов с миастенией достоверно улучшил непосредственные и отдаленные результаты лечения, путем применения малоинвазивного доступа при вы-

полнении тимэктомии с удалением клетчатки средостения, экстрокорпор-ральных методов очистки крови в пред- и после- операционных периодах, уточняющей диагностики бульбарных нарушений - моторографии пищевода.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выявлении у пациента диагноза миастения, в том числе при изолированной глазной форме необходимо проводить измерение моторики верхней трети пищевода с целью исключения поражения поперечнополосатой мускулатуры пищевода.

2. В процессе подготовки к тимэктомии и в ближайшем послеоперационном периоде необходимо использование экстракорпоральных методов очистки крови: плазмаферез, при неэффективности гемосорбция - вне зависимости от первоначальных клинических проявлений.

3. Выполнение видеоторакоскопической тимэктомии с удалением клетчатки средостения ввиду малоинвазивного характера и безопасности методики позволяет расширить показания к хирургическому подходу в лечении миастении и значительно улучшить качество жизни пациентов с данной патологией.

4. Выполнение эндовидеохирургической тимэктомии допустимо только в специализированных хирургических торакальных отделениях.

СПИСОК ОСНОВНОЙ ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аллахвердян А.С. Преимущества видеоторакоскопической ти-момтимэктомии / А.С. Аллахвердян, В.С. Мазурин, А.В. Фролов // Альманах Института хирургии им. А.В. Вишневского. - 2015. - №2. - С. 1259. (Тез. докл. XII Съезда хирургов России, Ростов-на-Дону, 7-9 октября 2015 г.).

2. Белоконь Н.И. Особенности анестезии и интенсивной терапии интра- и периоперационного периода у больных миастенией / Н.И. Белоконь, Е.Г. Корнев // Медицина в Кузбассе. - 2008. - №3. - С. 3-4.

3. Бойко В.В. Современные взгляды на диагностику и лечение миастении / В.В. Бойко, Н.П. Волошина, О.В. Егоркина [и др.] // Нейро News. -2009. - №1. - С. 50-53.

4. Бойко Л.Т. Иммунологические исследования при аутоиммунных демиелинизирующих заболеваний нервной системы / Л.Т. Бойко // Украинский вестник психоневрологии. - 2013. - №2. - С. 10-11.

5. Василевская О.В. Неотложные состояния в неврологии: методическое пособие / О.В. Василевская, Е.Г. Морозова. - Казань, 2011 - С. 99-104.

6. Ветшев П.С. Опухоли тимуса у больных миастенией / П.С. Вет-шев, О.С. Шкроб, И.Х. Ипполитов [и др.] // Неврологический журнал. - 2004. - Т.3, №4. - С. 32-35.

7. Ветшев П.С. Хирургической лечение детей, больных генерализованной миастенией / П.С. Ветшев, О.С. Шкроб, И.Х. Ипполитов, А.В. Куроч-кин // Хирургия им. Н.И. Пирогова. - 1996. - №3. - С. 24-30.

8. Вишневский А.А. Первый опыт видеоторакоскопических вмешательств - удаление доброкачественных образований легких и средостения / А.А. Вишневский, В.П. Стрекаловский, М.Ю. Пискунов [и др.] // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. - 1997. - Т. 2. - С. 57-61.

9. Гехт Б.М. Миастения: диагностика и лечение / Б.М. Гехт, А.Г. Санадзе // Неврологический журнал. - 2003. - Т. 8, №1. - С. 8-12.

10. Гехт Б.М. Нервно-мышечные болезни / Б.М. Гехт, Н.А. Ильина. -М.: Медицина, 1982. - 352 с.

11. Дедаев С.И. Значение антител к ацетилхолиновым рецепторам в оценке эффективности лечения больных миастенией: автореф. дис. ... канд. мед. наук / С.И. Дедаев. - М., 2012. - 24 с.

12. Дедаев С.И. Использование шкалы QMGS для количественной оценки тяжести двигательных расстройств у больных миастенией / С.И. Дедаев, А.Г. Санадзе, Д.В. Сиднев // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2012. - Т. 112, №7. - С. 32.

13. Еникеев Р.Ф. Профилактика несостоятельности эзофагогастро-анастомоза на шее после экстирпации пищевода по поводу рака: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Р.Ф. Еникеев. - Казань, 2011 - 24 с.

14. Камашев В.М. Оценка жизнеспособности эзофаготрансплантатов из большой кривизны желудка при хирургическом лечении рака пищевода: автореф. дис. ... канд. мед. наук / В.М. Камашев. - Ижевск, 1997. - 20 с.

15. Ковалев Д.В. Торакоскопия в современной онкологии / Д.В. Ковалев // Анналы хирургии. - 2000. - №3. - С. 23-26.

16. Колесников П.Г. Диагностика и лечение тимом: автореф. дис. ... канд. мед. наук / П.Г.Колесников. - М., 2011 - 22 с.

17. Кондратьев А.В. Клинические и патофизиологические аспекты видеоторакоскпической тимэктомии в хирургическом лечении генерализованной миастении: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / А.В. Кондратьев. - М., 2006. - 43 с.

18. Кондратьев А.В. Результаты выполнения тимэктомии из идеото-ракоскопического и трансстернального доступов при хирургическом лечении больных генерализованной миастенией / А.В. Кондратьев // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. - 2005. - №1. - С. 118-119.

19. Кондратьев А.В. Эффективность видеоторакоскопической тимэктомии при лечении генерализованной миастении / А.В. Кондратьев, А.Н. Се-верцев // Российский медицинский журнал. - 2006. - №6. - С. 21-23.

20. Конькова Д.Ю. История исследования миастении - от описания

симптомов до изучения патогенеза / Д.Ю. Конькова // Дальневосточный медицинский журнал. - 2015. - №1. - С.103-105.

21. Косачев В.Д. Особенности послеоперационного периода у больных миастенией / В.Д. Косачев, А.Б. Хуршилов, С.Л. Бечик // Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения. - 2011. - Т. 6, - №1. - С.166.

22. Кузин М.И. Хирургическое лечение миастении // Миастениче-ские расстройства. Физиология, патофизиология, клиника. - М.: Наука, 1965. -С.266-272.

23. Лайсек Р.П. Миастения: пер. с англ. / Р.П. Лайсек, Р.Л. Барчи. -М.: Медицина, 1984. - 271 с.

24. Лобзин В.С. Диагностика и лечение миастении / В.С. Лобзин, Л.А. Сайкова, Л.А. Полякова. - Л., 1984. - 20 с.

25. Лобзин В.С. Миастения / В.С. Лобзин - М.: Медицина, 1960. -

156 с.

26. Мазурин B.C. Видеоторакоскопия с равномерной двусторонней элевацией грудины при операциях по поводу опухолей и кист переднего средостения (анатомо-клиническое исследование) / B.C. Мазурин, С.С. Дыды-кин, A.B. Николаев [и др.] // Альманах клинической медицины. - 2007. - Т. 16. - С. 117-122.

27. Макаров A.C. Интрамуральная гемодинамика и моторная актив-ност желудка и двенадцатиперстной кишки после ваготомии: автореф. дис. .... канд. мед. наук / A.C. Макаров. - Ижевск, 1987. - 24 с.

28. Медведев А.П. Опыт видеоторакоскопических вмешательств при заболеваниях легких, плевры и средостения / А.П. Медведев, А.В. Павлунин,

B.Ю. Горшков // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. - 2001. - №1. - С. 40-46.

29. Неретин В.Я. Причины и лечение миастении: монография / В.Я. Неретин, Б.В. Агафонов, О.П. Сидорова, А.В. Кильдюшевский. - М., 2009. -

C. 8-196.

30. Никитенко А.И. Видеоторакоскопическая тимэктомия в лечении миастении. Техника и первые результаты / А.И. Никитенко, А.М. Желаннов, А.В. Пузанков // Эндоскопическая хируругия. - 2001. - Т. 2. - С. 44-45.

31. Никитенко А.И. Торакоскопииеская тимэктомия при миастении / А.И. Никитенко, Е.Г. Никитенко, А.М. Желаннов [и др.] // Эндоскопическая хирургия. - 2006. - Т. 12, №2. - С. 94-95.

32. Нуралиев С.М. Алгоритм диагностики и хирургического лечения заболеваний вилочковой железы и ассоциированных с ними синдромов: ав-тореф. Дис. ... канд. мед. наук / С.М. Нуралиев. - СПб., 2007. - 24 с.

33. Панов А.Г. Актуальные вопросы клиники миастении / А.Г. Панов, Л.В. Догель, B.C. Лобзин // Миастенические расстройства: Физиология, патофизиология, клиника. - М., 1965. - С.140-146.

34. Пищик В.Г. Новообразования средостения: принципы дифференциальной диагностики и хирургического лечения: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / В.Г. Пищик. - СПб., 2008. - 30 с.

35. Пищик В.Г. Результаты тимэктомии для лечения аутоиммунной миастении при поражении вилочковой железы / В.Г. Пищик, П.К. Яблонский, С.М. Нуралиев // Научно-медицинский вестник Центр. Черноземья (Воронеж). - 2007. - №30. - С. 37-39.

36. Полоцкий Б.Е. Новообразования вилочковой железы / Б.Е. Полоцкий, З.О. Мачаладзе, М.И. Давыдов [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - №25 (1). - С. 75-84.

37. Разумовский А.Ю. Торакоскопическая тимэктомия у детей / А.Ю. Разумовский, З.Б. Митупов, А.Л. Чернышов [и др.] // Детская хирургия.-2005. - №6. - С. 4-5.

38. Разумовский, А.Ю. Оперативная видеоторакоскопия у детей / А.Ю. Разумовский, Е.М. Хаматханова // Хирургия. 2003. - № 9. - С. 52-56.

39. Романова Т.В. Оценка эффективности тимэктомии у пациентов с миастенией / Т.В. Романова, М.Ю. Белякова, С.Ю. Пушкин // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2009. - Т. 5, №2. - С. 234-237.

40. Романова Т.В. Пути оптимизации диагностической и лечебной помощи больным миастенией (анализ опыта работы регионального миасте-нического центра) / Т.В. Романова // Практическая медицина. - 2012. - №57. - С. 153-157

41. Санадзе А.Г. Клинические особенности миастении, связанной с наличием аутоантител к мышечной специфической тирозинкиназе (МиБк) / А.Г. Санадзе, Д.В. Сиднев, М.Ю. Карганов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2010. - №12. - С.72-76.

42. Санадзе А.Г. Титин, тимома и миастения / А.Г. Санадзе, Д.В. Сиднев, П.С. Ветшев, Л.И. Ипполитов // Нейроиммунология. - 2006. - Т. 4, №3-4. - С. 31-32.

43. Седышев Д.В. Особенности восстановительной терапии больных миастении после тимэктомии: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Д.В. Седышев. - Н. Новгород, 2006. - 24 с.

44. Сепп Е.К. Миастения: монография / Е.К. Сепп, В.Б. Ланцова. -М., 2008. - 112 с.

45. Сигал Е.И. Опыт проведения видеоторакоскопических операций / Е.И. Сигал, Р.Г. Хамидуллин, В.П. Потанин // Эндоскопическая хирургия. -1995. - №4. - С. 30-34.

46. Сигал З.М. Жизнеспособность органов брюшной полости при оперативных вмешательствах / З.М. Сигал, А.П. Кравчук, И.С. Кузнецов. -Ижевск: Удмуртия, 1988. - 210 с.

47. Сигал З.М. Метод изучения жизнеспособности и моторики полых органов без оперативного вмешательства / З.М. Сигал // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1984. - №5. - С.82-84.

48. Сиднев Д.В. Антитела к ацетилхолиновому рецептору у больных с различными клиническими формами миастении и миастеническим синдромом Ламберта-Итона / Д.В. Сиднев, М.Ю. Карганов, Н.И. Щербакова [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2006. - Т. 106, №1.- С. 1.

49. Скворцов М.Б. Итоги и клинические результаты использования тимэктомии при миастении / М.Б. Скворцов, Н.В. Шинкарев // Сибирский медицинский журнал. - 2009. - №5. - С. 61-72.

50. Скворцов М.Б. Миастения. Хирургическое лечение и его эффективность / М.Б. Скворцов, А.И. Смолин // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра. - 2012. - №4(86). - Ч. 1. - С. 93-94.

51. Скворцов М.Б., Тимэктомия - обоснование и ее роль в лечении миастении / М.Б. Скворцов, Н.В. Шинкарев // Сибирский медицинский журнал. - 2009. - №3. - С. 15.

52. Смолин А.И. Миастения: варианты клинического течения, дифференцированное лечение и качество жизни пациентов: автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.И.Смолин. - Иркутск, 2015 - 22 с.

53. Ступанченко Д.О. Видеоторакоскопические операции при новообразованиях тимуса / Д.О. Ступанченко // Украинский медицинский альманах. - 2008. - Т. 11, №1. - С.111-112.

54. Тунян Г.В. Выбор вида анастомоза при проксимальной резекции желудка по поводу рака: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Г.В. Тунян. -Ижевск, 2000. - 22 с.

55. Фатьянова А.С. Отдаленные результаты хирургического лечения миастении генерализованной миастении при опухолевом поражении вилоч-ковой железы: автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.С. Фатьянова. - М., 2009. -16 с.

56. Федоров И.В. Эндоскопическая хирургия: Руководство для врачей / И.В. Федоров, Е.И. Сигал, Л.Е. Славин. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. -544 с.

57. Хамидуллин Р.Г. Диагностика и лечение новообразований средостения / Р.Г. Хамидуллин, Е.И. Сигал, Р.Р. Гамиров // Анналы хирургии. -1997. - Т. 2., №2 - С. 56-59.

58. Хамитов А.А. Комплексная диагностика и хирургическое лечение генерализованной миастении: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / А.А. Ха-

митов. - Уфа, 2005. - 45 с.

59. Харченко В.П. Болезни вилочковой железы / В.П. Харченко, Д.С. Саркисов, П.С. Ветшев [и др.]. - М.: Триада-Х, 1998. - 232 с.

60. Харченко В.П. Лечение тимом ассоциированных с миастенией / В.П. Харченко, В.Д. Чхиквадзе, П.Г. Колесников [и др.] // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава России. - 2011. - №2.

- С. 14.

61. Шалькевич Л.В. Миастения у детей и подростков: учебно-методическое пособие / Л.В. Шалькевич. - Минск: Белмапо, 2007. - 26 с.

62. Шалькевич Л.В. Прозериновый тест в прогнозировании течения миастении у детей / Л.В. Шалькевич, Е.Н. Пономарева // Актуальные вопросы клинической неврологии и нейрохирургии: материалы Респ. Конф. с меж-дунар. участием, посвящ. 50-летию каф. неврологии УО «ГрГМУ». - Гродно, 2011. - С. 136.

63. Шевченко Ю.Л. Сороколетний опыт лечения генерализованной миастении / Ю.Л. Шевченко, П.С. Ветшев, Л.И. Ипполитов [и др.] // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2004. - №5. - С. 32-38.

64. Шкроб О.С. Тимомы с миастеническим синдромом / О.С. Шкроб, П.С. Ветшев, И.Х. Ипполитов [и др.] // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова.

- 1998 - №6. - С. 95-99.

65. Щербакова А.И. Причины, факторы риска, клинические предикторы развития кризов у больных миастенией / А.И. Щербакова, А.М. Павлова, А.Н. Пирогов [и др.] // Неврологический журнал. - 2015. - Т. 18, №2. - С. 11-19.

66. Щербакова Н.И. Патогенетические обоснования стратегии и тактики лечения миастении: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Н.И. Щербакова. -М., 2008. - 50 с.

67. Щербакова Н.И. Серонегативная миастения: клинические, иммунологические и электрофизиологические характеристики / Н.И. Щербакова, А.Г. Санадзе, Д.В. Сиднев [и др.] // Клиническая неврология. - 2008. - №1. -

С. 3-10.

68. Яблонский П.К. Диагностические и тактические подходы в лечении опухолевых заболеваний средостения / П.К. Яблонский, И.М. Кузнецов, Б.Б. Шафировский, В.Г. Пищик // Материалы Всероссийской научно-практ. конференции, посвящ. 30-летию ГНЦ пульмонологии МЗ РФ. - СПб., 1997. -С. 242-243.

69. Яблонский П.К. Торакоскопические операции при новообразованиях средостения / П.К. Яблонский, В.Г. Пищик, С.М. Нуралиев [и др.] // Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 11. Медицина. - 2008. -Вып. 2. - С. 119.

70. Abe S. Propofol anesthesia combined with thoracic epidural anesthesia for thymectomy for myasthenia gravis-a report of eleven cases / S. Abe, C. Takeuchi, T. Kaneko [et al.] // Masui. The Japanese journal of anesthesiology. -2001. - Vol. 50, №11. - P. 1217-1220.

71. Agasthian T. Clinical outcome of video-assisted thymectomy for myasthenia gravis and thymoma / T. Agasthian, S.J. Lin // Asian Cardiovascular and Thoracic Annals. - 2010. - Vol. 18, №3. - P. 234-239.

72. Alkhawajah N.M. Late onset myasthenia gravis: A review when incidence in older adults keeps increasing / N.M. Alkhawajah, J. Oger // Muscle & nerve. - 2013. - Vol. 48, №5. - P. 705-710.

73. Ambrogi V. Active ectopic thymus predicts poor outcome after thymectomy in class III myasthenia gravis / V. Ambrogi, T.C. Mineo // J. Thoracic and Cardiovascular Surgery. - 2012. - Vol. 143, №3. - P. 601-606.

74. Ampollini L. Transcervical video-assisted thymectomy: preliminary results of a modified surgical approach / L. Ampollini, P. Del Rio, M. Sianesi [et al.] // Langenbeck's Archives of Surgery. - 2011. - Vol. 396, №2. - Р. 267-271.

75. Bagshaw O. A combination of total intravenous anesthesia and thoracic epidural for thymectomy in juvenile myasthenia gravis / O. Bagshaw // Pediatric Anesthesia. - 2007. - Vol. 17, №4. - P. 370-374.

76. Barnett C. The quantitative myasthenia gravis score: comparison with

clinical, electrophysiological, and laboratory markers / C. Barnett, H. Katzberg, M. Nabavi, V. Bril // J. Clinical Neuromuscular Disease. - 2012. - Vol. 13, №4. - P. 201-205.

77. Benatar M. Design of the efficacy of prednisone in the treatment of ocular myasthenia (Epitome) trial / M. Benatar, D.B. Sanders, G.I. Wolfe [et al.] // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2012. - Vol. 1275, №1. - P. 1722.

78. Berrih-Aknin S. The Role of the Thymus in Myasthenia Gravis: Im-munohistological and Immunological Studies in 115 Casesa / S. Berrih-Aknin, E. Morel, F. Raimond [et al.] // Annals of the New York Academy of Sciences. -1987. - Vol. 505, №1. - P. 50-70.

79. Beydon N. Congenital myasthenia with esophageal involvement / N. Beydon, C. Faure, M. Mayer, A. Bourrillon // Arch Fr Pediatr. - 1993. - Vol. 50. (3). - P. 219-222.

80. Blalock A. Myasthenia gravis and tumors of the thymic region: report of a case in which the tumor was removed / A. Blalock, M.F. Mason, H.J. Morgan, S.S. Riven // Annals of surgery. - 1939. - Vol. 110, №4. - P. 544.

81. Blichfeldt-Lauridsen L. Anesthesia and myasthenia gravis / L. Blich-feldt-Lauridsen, B.D. Hansen // Acta Anaesthesiologica Scandinavica. - 2012. -Vol. 56, №1. - P. 17-22.

82. Bouchikh M. Thymoma-associated myasthenia gravis: Clinical features and surgical results / M. Bouchikh, H.O. El Malki, F. Ouchen [et al.] // Revue neurologique. - 2013. - Vol. 169, №11. - P. 879-883.

83. Brannagan T.H. Complications of intravenous immune globulin treatment in neurologic disease / T.H. Brannagan, K.J. Nagle, D.J. Lange, L.P. Rowland // Neurology. - 1996. - Vol. 47, №3. - P. 674-677.

84. Buckingham J.M. The value of thymectomy in myasthenia gravis: a computer-assisted matched study / J.M. Buckingham, Jr.F.M. Howard, P.E. Bernatz [et al.] // Annals of surgery. - 1976. - Vol. 184, №4. - P. 453.

85. Calhoun R.F. Results of transcervical thymectomy for myasthenia

gravis in 100 consecutive patients / R.F. Calhoun, J.H. Ritter, T.J. Guthrie [et al.] // Annals of Surgery. - 1999. - Vol. 230, №4. - P. 555.

86. Carr A.S. A systematic review of population based epidemiological studies in Myasthenia Gravis / A.S. Carr, C.R. Cardwell, P.O. Mccarron, J. McConvile // BMC Neurology. - 2010. - Vol.18, № 10. - P. 2-10.

87. Castleman B. The pathology of the thymus in myasthenia gravis: A study of 35 cases / B. Castleman, E.H. Norris // Medicine. - 1949. - Vol. 28. №1.

- P. 27-58.

88. Chao Y.K. Long-term outcomes after thoracoscopic resection of stage I and II thymoma: a propensity-matched study/ Y.K. Chao, Y.H. Liu, M.J. Hsieh [et al.] // Annals of Surgical Oncology. - 2015. - Vol. 22, №4. - P. 1371-1376.

89. Chen G. New WHO histologic classification predicts prognosis of thymic epithelial tumors / G. Chen, A. Marx, C. Wen Hu [et al.] // Cancer. - 2002.

- Vol. 95, №2. - P. 420-429.

90. Chicaiza-Becerra L.A. The cost-effectiveness of open or thoracoscopic thymectomy compared to medical treatment in managing Myasthenia gravis without thymomas / L.A. Chicaiza-Becerra, M. Garcia-Molina, O. Gamboa, C. Castañeda-Orjuela // Revista de Salud Pública. - 2012. - Vol. 14, №2. - P. 260270.

91. Choudhury B.M. Thoracic epidural anaesthesia for thymectomy in myasthenia gravis / B.M. Choudhury, M. Alauddin // J. of BSA. - 2008. - Vol. 21 (2). - P. 86-87.

92. Chu X.Y. Predictors of postoperative myasthenic crisis in patients with myasthenia gravis after thymectomy/ X.Y. Chu, Z.Q. Xue, R.W. Wang, Q.Y. Tan // Chinese medical journal. - 2011. - Vol. 124, №8. - P. 1246-1250.

93. Conti-Fine B.M. Myasthenia gravis: past, present, and future / B.M. Conti-Fine, M. Milani, H.J. Kaminski // J. Clin. Invest.- 2006. - Vol. 116 (11). - P. 2843-2854.

94. Dash D. Efficacy and Safety of Video Assisted Thoracoscopic Surgery Thymectomy for Myasthenia Gravis With and Without Thymoma: A Com-

parative Study (P7. 112) / D. Dash, V. Goyal, A. Kumar [et al.] // Neurology. -2014. - Vol. 82, №10. (Supp.). - P. 112-117.

95. Diaz A. Is thymectomy in non-thymomatous myasthenia gravis of any benefit? / A. Diaz, E. Black, J. Dunning // Interactive cardiovascular and thoracic surgery. - 2014. - Vol. 18, №3. - P. 381-389.

96. Drachman D.B. Myasthenia gravis (second of two parts) / D.B. Drachman // The New England journal of medicine. - 1978. - Vol. 298, №4. - P. 186-193.

97. Drachman D.B. Myasthenia gravis: biology and treatment / D.B. Drachman // Ann. N. Y. Acad. of Sci. - 1987. - Vol. 505. - P. 718-724.

98. Edwards J.W. Barium swallow examination in myasthenia gravis / J.W. Edwards, J.P. Murray // The British J. of Radiology. - 1957. - Vol. 30, №353. - P. 263-268.

99. El-Bawab H. Plasmapheresis before thymectomy in myasthenia gravis: routine versus selective protocols / H. El-Bawab, W. Hajjar, M. Rafay [et al.] // European J. of Cardio-Thoracic Surgery. - 2009. - Vol. 35, №3. - P. 392-397.

100. El-Dawlatly A. Anesthetic implications for video assisted thoraco-scopic thymectomy in myasthenia gravis / A. El-Dawlatly, K. AlKattan, W. Hajjar [et al.] // Internet J. of Anesthesiology. - 2004. - Vol. 1. - C. 1-7.

101. El-Dawlatly A.A. Anesthesia for thoracoscopic themectomy: modified non-muscle relaxant technique / A.A. El-Dawlatly // Middle East J. of Anesthesiology. - 2007. - Vol. 19 (1). - P. 219-224

102. El-Dawlatly A.A. Anesthetic implications for video assisted thoracoscopic thymectomy in myasthenia gravis / A.A. El-Dawlatly, K. Al Kattan, W. Hajjar [et al.] // Middle East J. of Anesthesiology. - 2005. - Vol. 18 (2). - P. 339345.

103. Eretkin C. Clinical and electrophysiological evaluation of dysphagia in myasthenia gravis / C. Eretkin, N. Yuceyar, I. Aydogdu // J. Neurol Neurosorg Psychiatry. - 1998. - Vol. 65 (6). - P. 848-856.

104. Evoli A. Diagnosis and therapy of myasthenia gravis with antibodies

to muscle-specific kinase / A. Evoli, L. Padua // Autoimmun Rev. - 2013. - Vol. 12 (9). - P. 931-935.

105. Evoli A. Successful treatment of myasthenia gravis with tacrolimus / A. Evoli, C. Di Schino, F. Marsili, C. Punzi // Muscle Nerve. - 2002. - Vol. 25 (1).

- P. 111-114.

106. Evoli A. Thymoma in patients with MG Characteristics and long-term outcome / A. Evoli, C. Minisci, C. Di Schino [et al.] // Neurology. - 2002. - Vol. 59, №12. - P. 1844-1850.

107. Feng H.Y. Analysis of prognostic factors and efficacy of plasmapheresis in the treatment of myasthenia crisis / H.Y. Feng, W.B. Liu, L. Qiu [et al.] // Zhonghua yi xue za zhi. - 2010. - Vol. 90, №47. - P. 3343-3346.

108. Ferretti F. Can one use high thoracic epidural analgesia in postoperative intensive care of the myasthenia patient following trans-sternal thymectomy? / F. Ferretti, S. Crestani, N.J. Rodriguez [et al.] // Schweizerische medizinische Wochenschrift. - 1987. - Vol. 117, №12. - P. 438-441.

109. Fujino Y. A case of anesthetic management using levobupivacaine in epidural anesthesia combined with general anesthesia for thymectomy with thoracoscopy for generalized type myasthenia gravis / Y. Fujino, K. Maeda, N. Ogawa [et al.] // Masui. The Japanese J. of Anesthesiology. - 2012. - Vol. 61, №5. - P. 535-537.

110. Gajdos P. Standards of measurements in myasthenia gravis / P. Gaj-dos, T. Sharshar, S. Chevret // Annals of the New York Academy of Sciences. -2003. - Vol. 998, №1. - P. 445-452.

111. Gajdos P. Treatment of myasthenia gravis exacerbation with intravenous immunoglobulin: a randomized double-blind clinical trial / P.Gajdos, C. Tranchant, B. Clair [et al.] //Archives of neurology. - 2005. - Vol. 62, №. 11. - P. 1689-1693.

112. Gellert K. The thoracoscopic thymectomy for myasthenia gravis / K. Gellert, J. Boettger, T. Martin // Zentralblatt fur Chirurgie. - 2005. - Vol. 130, №5.

- P. 422-427.

113. Givel J.C. Historical review / J.C. Givel // Surgery of the thymus. -Springer Berlin Heidelberg, 1990. - P. 1-9.

114. Goldstein S.D. Assessment of robotic thymectomy using the Myasthenia Gravis Foundation of America Guidelines / S.D. Goldstein, S.C. Yang // The Annals of thoracic surgery. - 2010. - Vol. 89, №4. - P. 1080-1086.

115. Gorback M.S. Extubation after transsternal thymectomy for myasthenia gravis: a prospective analysis / M.S. Gorback, R.E. Moon, J.M. Massey // Southern medical journal. - 1991. - Vol. 84, №6. - P. 701-706.

116. Haines S.R. Treatment of ocular myasthenia gravis / S.R. Haines, M.J. Thurtell // Current Treatment Options in Neurology. - 2012. - Vol. 14, №1. - P. 103-112.

117. Haniuda M. Is postoperative radiotherapy for thymoma effective? / M. Haniuda, M. Miyazawa, K. Yoshida [et al.] // Annals of Surgery. - 1996. - Vol. 224, №2. - P. 219.

118. Hart I.K. Immunosuppressant drugs for myasthenia gravis / I.K. Hart, T. Sharshar, S.Sathasivam // J. of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. - 2009. - Vol. 80, №1. - P. 5-6.

119. Hsu C.P. Subxiphoid approach for video-assisted thoracoscopic extended thymectomy in treating myasthenia gravis / C.P. Hsu, C.Y. Chuang, N.Y. Hsu, S.E. Shia // Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery. - 2002. - Vol. 1, №1. - P. 4-8.

120. Huang C.S. Video-assisted thoracoscopic surgery versus sternotomy in treating myasthenia gravis: Comparison by a case-matched study / C.S. Huang, C. Y. Cheng, H.S. Hsu [et al.] // Surgery today. - 2011. - Vol. 41, №3. - P. 338345.

121. Huang M.H. Esophageal manometric studies in patients with myasthenia gravis / M.H. Huang, K.L. King, H.K. Hsu, K.Y. Chien // Diseases of the Esophagus. - Springer Berlin Heidelberg, 1988. - P. 893-896.

122. Hughes T. The early history of myasthenia gravis / T. Hughes // Neu-romuscul Disord. 2005. - Vol. 15 (12). - P. 878-886.

123. Jaretzki A. Myasthenia gravis Recommendations for clinical research standards / A. Jaretzki, R.J. Barohn, R.M. Ernstoff [et al.] // Neurology. - 2000. -Vol. 55, №1. - P. 16-23.

124. Joshita Y. Manometric study of the pharynx pharyngoesophageal sphincter in myasthenia gravis / Y. Josphita, M. Yoshida, Y. Yoshida, K. Kimura // Rinsho Shinkeigaku. - 1990. - Vol. 30 (9). - P. 944-951.

125. Kalita J. Predictors of outcome of myasthenic crisis / J. Kalita, A.K. Kohat, U.K. Misra // Neurological Sciences. - 2014. - Vol. 35, №7. - P. 1109-1114.

126. Kataoka H. Complete Remission of Generalized Myasthenia Gravis by Corticosteroid Treatment Alone without Thymectomy / H. Kataoka, Y. Furiya, S. Ueno // Case Rep. Neurol. - 2011. - Vol. 3(3). - P. 239-241.

127. Keating C. P. VATS thymectomy for nonthymomatous myasthenia gravis: standardized outcome assessment using the myasthenia gravis foundation of America clinical classification / C.P. Keating, Y.X. Kong, V. Tay [et al.] // Innovations: Technology and Techniques in Cardiothoracic and Vascular Surgery. -2011. - Vol. 6, №2. - P. 104-109.

128. Keesey J.C. A history for treatments for myasthenia gravis / J.C. Keesey // Seminars in Neurology. - 2004. - Vol. 24 (1). - P. 5-15.

129. Keesey J.C. Clinical evaluation and management of myasthenia gravis / J.C. Keesey // Muscle and Nerve. - 2004. - Vol. 29. - P. 484-505.

130. Keynes G. The history of myasthenia gravis / G. Keynes // Med. History. - 1961. - Vol. 5. - P. 313-326.

131. Kirchner T. Pathogenesis of myasthenia gravis. Acetylcholine receptor-related antigenic determinants in tumor-free thymuses and thymic epithelial tumors / T. Kirchner, S. Tzartos, F. Hoppe [et al.] // The American J. of Pathology. - 1988. - Vol. 130, №2. - P. 268.

132. Kodama H. Effect of extended thymectomy in myasthenia gravis of pure ocular type] / H. Kodama, I. Yoshida, T. Iijima [et al.] // Kyobu geka. The Japanese J. of Thoracic Surgery. - 1993. - Vol. 46, №12. - P. 1017-1020.

133. Kogut K. Thoracoscopic thymectomy for myasthenia gravis in chil-

dren / K. A. Kogut, A.J. Bufo, S.S. Rothenberg, T.E. Lobe // J. of Pediatric Surgery. - 2000. - Vol. 35, №11. - P. 1576 -1577.

134. Komanapalli C.B. Extended transcervical video-assisted thymectomy / C.B. Komanapalli, J.I. Cohen, M.S. Sukumar // Thoracic. Surgery. Clinics. - 2010. - Vol. 20, №2. - P. 235-243.

135. Konishi T. Plasmapheresis in patients with myasthenia gravis / T. Konishi // Nihon rinsho. Japanese journal of clinical medicine. - 2008. - Vol. 66, №6. - P. 1165-1171.

136. Lebrun C. Successful treatment of refractory generalized myasthenia gravis with rituximab / C. Lebrun, V. Bourg, N. Tieulie, P. Thomas // Eur. J. Neurol. - 2009. - Vol. 16 (2). - P. 246-250.

137. Lee C.Y. Bilateral video-assisted thoracoscopic thymectomy has a surgical extent similar to that of transsternal extended thymectomy with more favorable early surgical outcomes for myasthenia gravis patients / C.Y. Lee, D.J. Kim, J.G. Lee [et al.] // Surgical Endoscopy. - 2011. - Vol. 25, №3. - P. 849-854.

138. Lee H.S. Predictive factors for myasthenic crisis after videoscopic thymectomy in patients with myasthenia gravis / H.S. Lee, H.E. Lee, M.K. Bae, [et al.] // Muscle & Nerve. - 2015. - Vol. 52. - P. 216-220.

139. Leuzzi G. Thymectomy in myasthenia gravis: proposal for a predictive score of postoperative myasthenic crisis / G. Leuzzi, E. Meacci, G. Cusumano [et al.] // European. J. of Cardio-Thoracic Surgery. - 2014. - Vol. 45, №4. - P.1-13.

140. Li Y. Left-sided approach video-assisted thymectomy for the treatment of thymic diseases / Y. Li, J. Wang // World. J. of Surgical. Oncology. -2014. - Vol. 12, №1. - P. 1-7.

141. Lin M.W. Thymectomy for non-thymomatous myasthenia gravis: a comparison of surgical methods and analysis of prognostic factors / M.W. Lin, Y. L. Chang, P.M. Huang, Y.C. Lee // European J. of Cardio-Thoracic Surgery. -2010. - Vol. 37, №1. - P. 7-12.

142. Linke R. Assessment of esophageal function in patients with myasthe-

nia gravis / R. Linke, T.N. Witt, K. Tatsch // J.Neurol. - 2003. - Vol. 250. (5). - P. 601- 606.

143. Liu C.W. Perioperative and long-term outcome of thymectomy for myasthenia gravis: comparison of surgical approaches and prognostic analysis / C.W. Liu, M. Luo, J.D. Mei [et al.] // Chinese medical journal. - 2013. - Vol. 126, №1. - P. 34.

144. Liu W.B. Prognostic factors of myasthenic crisis after extended thymectomy in patients with generalized myasthenia gravis / W.B. Liu, L.N. Men, B.Y. Tang, R.X. Huang // Zhonghua yi xue za zhi. - 2006. - Vol. 86, №39. - P. 2737-2740.

145. Liu Z. Extended transsternal thymectomy for the treatment of ocular myasthenia gravis / Z. Liu, H. Feng, J.Y. Sai-Ching [et al.] // The Annals of Thoracic Surgery. - 2011. - Vol. 92, №6. - P. 1993-1999.

146. Llabrés M. Dysphagia as the sole manifestation of myasthenia gravis. / Llabrés M., Molina-Martinez F.J., F. Miralles // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2005. - Vol. 76. (9). - P. 1297-1300.

147. Loscertales J. The treatment of myasthenia gravis by video thoraco-scopic thymectomy. The technic and the initial results / M.R. Loscertales, L.C. Jiménez, D.F. Arenas [et al.] // Archivos de bronconeumologia. - 1999. - Vol. 35, №1. - P. 9-14.

148. Lucchi M. Association of thymoma and myasthenia gravis: oncological and neurological results of the surgical treatment / M. Lucchi, R. Ricciardi, F. Melfi [et al.] // Eur. J. Cardiothorac Surg. - 2009. - Vol. 35 (5). - P. 812-816.

149. Mack M.J. Results of video-assisted thymectomy in patients with myasthenia gravis / M.J. Mack, R.J. Landreneau, A.P. Yim [et al.] // J. Thoracic and Cardiovascular Surgery. - 1996. - Vol. 112, №5. - P. 1352-1360.

150. Maggi L. Thymoma-associated myasthenia gravis: outcome, clinical and pathological correlations in 197 patients on a 20-year experience / L. Maggi, F. Andreetta, C. Antozzi [et al.] // J. of Neuroimmunology. - 2008. - Vol. 201. - P. 237-244.

151. Maniscalco P. Long-term outcome for early stage thymoma: comparison between thoracoscopic and open approaches / P. Maniscalco, N. Tamburini, F. Quarantotto [et al.] // The Thoracic and Cardiovascular Surgeon. - 2015. - Vol. 63, №3. - P. 201-205.

152. Mantegazza R. Myasthenia gravis (MG): epidemiological data and prognostic factors / R. Mantegazza, F.Baggi, C. Antozzi [et al.] // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2003. - Vol. 998, №1. - P. 413-423.

153. Mantegazza R. Video assisted Thoracoscopic Extended Thymectomy (VATET) in Myasthenia Gravis Two Year Follow up in 101 Patients and Comparison with the Transsternal Approach / R. Mantegazza, P. Confalonieri, C. Antozzi [et al.] // Annals of the New York Academy of Sciences. - 1998. - Vol. 841, №1. -P. 749-752.

154. Marulli G. Surgical treatment of stage III thymic tumors: a multi-institutional review from four Italian centers / G. Marulli, M. Lucchi, S. Margar-itora [et al.] // European J. of Cardio-Thoracic Surgery. - 2011. - Vol. 39, №3. - P. e1-e7.

155. Melfi F. Ten-year experience of mediastinal robotic surgery in a single referral centre / F. Melfi, O. Fanucchi, F. Davini [et al.] // European J. of Cardio-Thoracic Surgery. - 2012. - Vol. 41, №4. - Р. 847-851.

156. Mineo T.C. Adjuvant pneumomediastinum in thoracoscopic thymectomy for myasthenia gravis / T.C. Mineo, E. Pompeo, V. Ambrogi [et al.] // The Annals of Thoracic Surgery. - 1996. - Vol. 62, №4. - P. 1210-1212.

157. Mineo T.C. Outcomes after thymectomy in class I myasthenia gravis / T.C. Mineo, V. Ambrogi // J. Thoracic and Cardiovascular Surgery. - 2013. - Vol. 145, №5. - P. 1319-1324.