Отсроченные нарушения слуха у детей с врожденной цитомегаловирусной инфкцией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.03, кандидат наук Вихнина Софья Модестовна

• Вихнина Софья Модестовна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Вихнина Софья Модестовна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Врожденная цитомегаловирусная инфекция

1.1.1 Распространенность и пути передачи

врожденной цитомегаловирусной инфекции

1.1.2 Варианты клинического течения врожденной цитомегаловирусной инфекции

1.1.3 Патогенез врожденной цитомегаловирусной инфекции

1.1.4 Диагностика врожденной цитомегаловирусной инфекции

1.1.5 Лечение врожденной цитомегаловирусной инфекции

1.1.6 Профилактика врожденной цитомегаловирусной инфекции

1.2 Нарушения слуха при врожденной цитомегаловирусной инфекции

1.2.1 Вклад врожденной цитомегаловирусной инфекции

в общую структуру сенсоневральной тугоухости у детей

1.2.2 Патогенез тугоухости при врожденной цитомегаловирусной инфекции

1.2.3 Отсроченная сенсоневральная тугоухость у детей

с врожденной цитомегаловирусной инфекцией

1.3 Диагностика нарушений слуха у детей раннего возраста

1.3.1 Оценка состояния периферических отделов

слухового анализатора

1.3.2 Диагностика центральных слуховых расстройств

1.4 Особенности реабилитации детей с тугоухостью

вследствие врожденной цитомегаловирусной инфекции

Глава 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КОНТИНГЕНТА ИСПЫТУЕМЫХ,

МЕТОДИК И АППАРАТУРЫ

2.1 Объем исследований. Контингент испытуемых

2.2 Методы аудиологического обследования

2.2.1 Объективные методы обследования

2.2.2 Психоакустические методы обследования

2.2.3 Тесты по оценке состояния центральных отделов

слуховой системы

2.3 Методы статистической обработки результатов

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ ОТДЕЛОВ СЛУХОВОЙ СИСТЕМЫ

3.1 Анализ факторов риска по тугоухости и глухоте у детей

основной группы и группы сравнения

3.2 Результаты аудиологического наблюдения детей

с врожденной цитомегаловирусной инфекцией

3.3 Результаты аудиологического наблюдения детей группы сравнения

3.4 Сравнительный анализ этиологических факторов

и клинического течения тугоухости у детей основной группы и группы сравнения

3.5 Обсуждение полученных результатов

Глава 4 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ЦЕНТРАЛЬНЫХ ОТДЕЛОВ СЛУХОВОЙ СИСТЕМЫ

4.1 Сравнительный анализ результатов оценки состояния центральных отделов слуховой системы у детей разных групп

4.2 Обсуждение полученных результатов

Глава 5 ТИПЫ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ОТСРОЧЕННЫХ НАРУШЕНИЙ СЛУХА

ПРИ ВРОЖДЕННОЙ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

Глава 6 АЛГОРИТМ АУДИОЛОГИЧЕСКОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ ДЕТЕЙ С ВРОЖДЕННОЙ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ

Глава 7 РЕАБИЛИТАЦИЯ ДЕТЕЙ С ТУГОУХОСТЬЮ

НА ФОНЕ ВРОЖДЕННОЙ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

7.1 Лечение и реабилитация при кондуктивных формах тугоухости

7.2 Реабилитация пациентов

при хронической сенсоневральной тугоухости

7.3 Обсуждение полученных результатов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Отсроченные нарушения слуха у детей с врожденной цитомегаловирусной инфкцией»

Актуальность темы исследования

Врожденные инфекции являются в настоящее время одной из ведущих патологий детского возраста. Они не только приводят к высокому проценту летальности, особенно в перинатальном периоде, но и являются в ряде случаев причиной глубокой инвалидности, обусловленной врожденными пороками развития и хроническими заболеваниями [34]. Существенный вклад в заболеваемость врожденными инфекциями вносит цитомегаловирус (ЦМВ). За последние десятилетия проблема врожденной цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) приобретает все большую актуальность. При внутриутробном инфицировании ЦМВ может поражать различные органы и системы [11]. Сенсоневральная тугоухость (СНТ), ассоциированная с врожденной ЦМВИ, является существенной проблемой современной оториноларингологии и сурдологии, частота ее возникновения у детей достигает 30-40% [8, 109]. Диагностика тугоухости не может сводиться только к проведению неонатального аудиологического скрининга, так как, наряду с врожденной СНТ, при ЦМВИ могут развиваться отсроченные нарушения слуха [88]. Между тем протокол динамического аудиологического наблюдения детей с врожденной ЦМВИ отсутствует. Исследование центральных отделов слуховой системы на возможное наличие у них центральных слуховых расстройств (ЦСР) не проводится вовсе. Это указывает на необходимость разработки алгоритма наблюдения за пациентами данной группы с проведением динамического исследования, как периферического, так и центрального отделов слуховой системы.

Степень разработанности темы исследования

Проблема внутриутробных инфекций (ВУИ), в особенности ЦМВИ, актуальна, прежде всего, в таких областях медицины, как инфекционные болезни,

педиатрия, неонатология, акушерство, неврология, оториноларингология и сурдология. В связи с этим исследования ведутся в различных направлениях. Активно разрабатываются эффективные методы диагностики и лечения врожденной ЦМВИ, изучается патогенез заболевания. Повсеместно проводится большая работа по внедрению скрининга, направленного на раннее выявление врожденной ЦМВИ и снижение числа осложнений этой инфекции, в том числе, отсроченных. Многие исследования посвящены разработке прогностических критериев, касающихся исхода ЦМВИ, в первую очередь - неврологического [73]. Однако по-прежнему остается множество неразрешенных научных вопросов. Для сурдологов-оториноларингологов эта проблема также является крайне актуальной в связи с тем, что эффективная перинатальная диагностика ЦМВИ позволит уменьшить число случаев СНТ неясного генеза, повысить эффективность раннего вмешательства и диагностики отсроченных нарушений слуха. Изучение патогенеза отсроченной ЦМВИ-ассоциированной тугоухости необходимо для возможного предотвращения ее развития, а также для оптимизации мероприятий по (ре)абилитации таких пациентов, в частности, для решения вопроса о слухопротезировании или выполнении кохлеарной имплантации (КИ). В большинстве случаев изучение данных вопросов проводится за рубежом. В России проблеме тугоухости при врожденной ЦМВИ посвящено лишь небольшое число работ [1; 8], отсутствуют исследования по разработке алгоритма аудиологического наблюдения таких пациентов.

Разработка алгоритма аудиологического обследования для детей с врожденной ЦМВИ с учетом наиболее вероятных сроков развития у них СНТ приведет к повышению эффективности диагностики тугоухости, а значит, к своевременной успешной (ре)абилитации слабослышащих пациентов.

Цель исследования - повышение эффективности диагностики отсроченных нарушений слуха у детей с врожденной ЦМВИ, оценка частоты и сроков возникновения разных форм тугоухости и особенностей (ре)абилитации пациентов при данной патологии.

Задачи исследования:

1. Оценить частоту встречаемости врожденных и отсроченных нарушений слуха у детей с врожденной ЦМВИ и без ЦМВИ до возраста 4-5 лет.

2. Сформировать комплекс тестов по оценке функционального состояния центральных отделов слуховой системы у детей дошкольного возраста. Определить частоту встречаемости центральных слуховых расстройств у детей этого возраста с врожденной ЦМВИ и без нее.

3. Разработать алгоритм аудиологического наблюдения детей с врожденной ЦМВИ, направленный на оценку состояния периферического и центрального отделов слуховой системы в динамике.

4. Изучить особенности (ре)абилитации детей с различными формами ЦМВИ-ассоциированной тугоухости.

Научная новизна исследования

Впервые в России посредством объективных и субъективных методик проведена оценка частоты встречаемости нарушений слуха, в том числе, отсроченных, у детей с врожденной ЦМВИ.

Впервые изучено состояние центральных отделов слухового анализатора у детей дошкольного возраста с врожденной ЦМВИ посредством специально разработанного набора тестов.

Впервые в России предложен и апробирован алгоритм аудиологического наблюдения детей с врожденной ЦМВИ в динамике.

Теоретическая значимость работы

Теоретическая значимость исследования заключается в получении новых сведений о сроках развития снижения слуха и о состоянии периферического и центрального отделов слуховой системы у детей с врожденной ЦМВИ.

Практическая значимость работы

Практическая значимость работы обусловлена созданием эффективного аудиологического алгоритма наблюдения детей с врожденной ЦМВИ от рождения до 4-5 лет, позволяющего оценить состояние периферического и центрального отделов слухового анализатора. Это будет способствовать улучшению диагностики тугоухости, в том числе отсроченной, у детей с врожденной ЦМВИ и предотвращению коммуникационных расстройств посредством своевременной (ре)абилитации.

База проведения исследования

Лаборатория слуха и речи НИЦ ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава РФ.

Методология и методы исследования

Работа выполнена в дизайне динамического нерандомизированного сравнительного исследования. В рамках исследования использовались клинические, в том числе аудиологические, и статистические методы. Исследование включало в себя ретроспективный этап, заключавшийся в изучении анамнеза, на основании которого были составлены группы пациентов. В дальнейшем выполнялось динамическое наблюдение детей, которое заключалось в проведении регулярного аудиологического обследования всех пациентов с помощью объективных и субъективных методик. Использованы принципы стратификации, сравнения с контролем, дифференцированного статистического анализа полученных результатов.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Врожденная ЦМВИ оказывает повреждающее действие на периферический отдел слуховой системы с развитием сенсоневральной тугоухости, а также

является значимым фактором риска возникновения центральных слуховых расстройств.

2. В связи с высокой частотой возникновения отсроченных нарушений слуха дети с врожденной ЦМВИ нуждаются в длительном регулярном аудиологическом наблюдении с оценкой состояния периферического и центрального отделов слуховой системы.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в педагогический процесс кафедры оториноларингологии лечебного факультета ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет», в научно-исследовательский процесс лаборатории слуха и речи НИЦ ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова», а также в практическую деятельность при обследовании и ведении пациентов в сурдологопедическом кабинете ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова», в отделении оториноларингологии ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» и Санкт-Петербургском бюджетном учреждении здравоохранения «Детский городской сурдологический центр № 1».

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов и выводов подтверждается большим объемом исследований. Выполнен ретроспективный анализ 243 историй болезни. Регулярное аудиологическое обследование в динамике проведено 60 детям с врожденной ЦМВИ и 61 - без ЦМВИ. В процессе 4-х-летнего наблюдения выполнено более 1800 комплексных диагностических обследований, каждое из которых включало от 3-х до 6 аудиологических тестов.

Результаты исследования доложены и обсуждены на следующих научных конференциях: 6-ом международном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения - 2015» (Санкт-Петербург, 2-4 декабря 2015); 3-ей научно-практической конференции с международным участием «Клиническая нейрофизиология и реабилитация - 2015» (Санкт-Петербург, 26-27 ноября 2015); 63-ей научно-практической конференции молодых ученых-оториноларингологов (Санкт-Петербург 29-30 января 2016); 9-ой научно-практической конференции с международным участием «Нарушения слуха и современные технологии реабилитации» (Санкт-Петербург, 24-25 марта, 2016); 29-ой международной конференции молодых оториноларингологов имени М.С. Плужникова (Санкт-Петербург, 19-20 мая 2016); V Петербургском форуме оториноларингологов России (Санкт-Петербург, 21-23 сентября 2016), X ежегодной научно-практической конференции «Нарушения слуха и современные технологии реабилитации» (Санкт-Петербург, 23-24 марта 2017); VI Петербургском форуме оториноларингологов России (Санкт-Петербург, 25-27 апреля 2017); 7-ом Национальном конгрессе аудиологов, 11-ом Международном симпозиуме «Современные проблемы физиологии и патологии слуха» (Суздаль, 12-14 сентября 2017); 65-ой научно-практической конференции «Молодые ученые - российской оториноларингологии» (Санкт-Петербург, 25-26 января 2018); конференции HEAL-2018 «HEaring Across the Lifesplan» (Черноббьо, озеро Комо, Италия, 7-9 июня 2018).

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, из них 5 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертации.

Личный вклад автора в проведение исследования

Автором работы были изучены данные российской и зарубежной литературы по рассматриваемой проблеме, разработан дизайн исследования и карты обследования пациентов. Автор самостоятельно проводила набор групп для исследования, осуществляла обследование пациентов, разработала алгоритм их аудиологического наблюдения. Доля участия автора в сборе информации, обобщении, написании диссертации и анализе материала составляет более 90%.

Объем и структура работы

Рукопись диссертации представлена на 136 страницах машинописного текста. Состоит из введения, литературного обзора, шести глав собственного исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии. Работа содержит 6 таблиц, 15 рисунков. Список литературы включает 156 источников, из них 35 - работы отечественных авторов, 121 - зарубежных.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Врожденная цитомегаловирусная инфекция

Врожденные инфекции (ВУИ) - это группа инфекционных заболеваний эмбриона, плода или новорожденного, вызываемых вирусами, бактериями, простейшими. Некоторые врожденные инфекции, такие как краснуха, могут вызвать пороки развития в результате воздействия на органогенез плода. В этом случае исход заболевания для плода предопределяется его гестационным возрастом на момент инфицирования матери. Другие врожденные инфекции, например, цитомегаловирусная, вызывают поражения уже сформировавшихся органов и тканей и нередко ведут к развитию СНТ. В настоящее время ВУИ являются одной из ведущих патологий детского возраста. Они не только приводят к высокому проценту летальности, особенно в перинатальном периоде, но и являются в ряде случаев причиной глубокой инвалидности, обусловленной врожденными пороками развития и хроническими заболеваниями [34, 71, 72].

В англоязычной литературе для обозначения наиболее опасных для плода инфекций используется термин TORCH (Toxoplasmosis, Rubella, CMV, HSV -токсоплазмоз, краснуха, цитомегаловирус, простой герпес) [22] - их воздействие может вызывать внутриутробную гибель плода, множественные поражения органов и тканей или отсроченные осложнения, которые проявляются впоследствии в процессе роста и развития ребенка [28].

Врожденная ЦМВИ занимает одно из ведущих мест в структуре перинатальной заболеваемости и смертности [8]. ЦМВИ - инфекция, вызываемая возбудителем из группы бетагерпесвирусов, для которого основными клетками-мишенями в организме человека являются моноциты, макрофаги, гранулоциты, эпителиальные и эндотелиальные клетки, фибробласты, гладкомышечные клетки [19]. ЦМВИ признана серьезной проблемой в акушерстве и неонатологии в связи

с широким ее распространением среди беременных женщин и возможностью передачи возбудителя плоду или новорожденному [28].

1.1.1 Распространенность и пути передачи врожденной цитомегаловирусной инфекции

ЦМВИ имеет самый высокий удельный вес среди врожденных инфекций [19, 49, 63]. Значимым фактором в ее распространении является бессимптомное течение у большинства взрослых людей и малая осведомленность врачей об опасности, которую влечет за собой заражение плода и новорожденного ребенка [123]. Число детей с осложнениями ЦМВИ превышает распространенность пациентов с такими заболеваниями, как синдром Дауна, фетальный алкогольный синдром и spina bifida [84]. ЦМВИ выявляется, по разным данным, у 0,18-2,5% новорожденных [42, 106, 134], точная цифра неизвестна. Это объясняется большим числом детей с несвоевременно диагностированной инфекцией, так как неонатальный скрининг на ЦМВИ внедрен всего в нескольких медицинских центрах по всему миру - повсеместно он отсутствует [147]. В России учет заболеваемости ЦМВИ не ведется.

Механизм передачи ЦМВИ плоду вертикальный, заражение может произойти в течение всей беременности [12, 24]. Инфицирование плода возможно как при первичном заражении беременной, так и при реактивации вируса. Первичное инфицирование встречается у 1-4% ранее серонегативных женщин, риск передачи вируса плоду в этом случае составляет 30-40%, реактивация -в 10-30% случаев с риском передачи плоду 1-3% [61, 144]. По другим данным риск инфицирования плода при реактивации вируса еще ниже и составляет 0,1-0,2% [11]. У женщин, сероположительных по ЦМВ до наступления беременности, вероятность инфицирования плода значительно ниже [118]. Это связано с тем, что высокоавидные материнские антитела уменьшают риск

развития ЦМВИ у плода [21, 89]. Также необходимо учитывать возможность заражения ранее инфицированных ЦМВ женщин новым штаммом вируса, что зачастую приводит к манифестации ЦМВИ у новорожденного - в данном случае имеет место суперинфекция [61, 144].

Клинические проявления врожденной ЦМВИ у плода и новорожденного зависят от срока гестации, на котором произошло инфицирование. На ранних сроках вирус обладает выраженным тератогенным действием. Материнская сероконверсия, произошедшая в первом триместре беременности, с большей вероятностью вызывает тяжелую врожденную инфекцию с вовлечением ЦНС по сравнению с более поздним инфицированием [45, 61]. Известно, что от 20 до 30% детей с ВУИ в первом триместре будут иметь различные неврологические нарушения. По мере увеличения срока гестации, на котором произошло инфицирование, риск развития осложнений снижается. Тем не менее, даже при заражении в 3-ем триместре может возникнуть развернутая клиническая картина ЦМВИ, в том числе развитие СНТ [62]. По данным Б. Виошешо е1 а1. (2012), при первичном инфицировании беременной чаще развивается более тяжелая форма инфекции в сравнении с реинфекцией. У этих детей также выше вероятность возникновения отсроченных осложнений [45]. Инфицирование ЦМВ в родах или в послеродовом периоде при грудном вскармливании не вызывает осложнений со стороны центральной нервной системы (ЦНС), за исключением случаев инфицирования недоношенных детей или новорожденных с малым весом [61].

1.1.2 Варианты клинического течения врожденной цитомегаловирусной инфекции

Существуют различные классификации врожденной ЦМВИ. Для оториноларингологов принципиально деление на две формы течения заболевания: манифестную и латентную (бессимптомную). Форма заболевания

классифицируется как манифестная или бессимптомная на основании наличия или отсутствия клинических проявлений ЦМВИ на момент рождения. Врожденная ЦМВИ протекает манифестно в 10% случаев [141], в 90% случаев врожденная ЦМВИ течет бессимптомно [11]. Риск возникновения осложнений со стороны ЦНС и вероятность развития СНТ гораздо выше у детей, перенесших манифестную форму инфекции. Исходы в этом случае, как правило, неблагоприятны: у двух третей детей происходит вовлечение в патологический процесс ЦНС [61, 88].

Основными клиническими проявлениями ЦМВИ, характерными для манифестной формы заболевания, является классическая триада: желтуха (встречается в 62% случаев), петехии (58%) и гепатоспленомегалия (50%). Другими симптомами могут быть: недоношенность плода, отставание внутриутробного развития, асцит, гипотония, церебральная вентрикуломегалия, формирование внутримозговых кальцинатов, микроцефалия, ретинопатия, гепатит, пневмония, остеит, внутримозговые кровоизлияния и другие [138, 141]. Врожденная ЦМВИ ассоциирована с высокой частотой преждевременных родов (более 30%) [12].

Многообразие клинических проявлений заболевания связано со способностью ЦМВ инфицировать практически все клетки организма [11]. Клинические проявления могут варьировать от неспецифических симптомов до развернутой картины заболевания с вовлечением нескольких систем органов [11, 45]. Известно, что при поражении плода на ранних сроках беременности чаще возникает гидроцефалия, микроцефалия, отставание в развитии, хориоретинит, расширение желудочков головного мозга, тромбоцитопения, СНТ [50]. Хориоретинит, микроцефалия и другие неврологические нарушения, выявленные в первые месяцы жизни, являются предикторами неблагоприятного неврологического исхода в последующем [45].

Отдельно выделяют генерализованную форму врождённой ЦМВИ - в этом случае заболевание нередко заканчивается летальным исходом в первые недели жизни [7, 11, 61].

1.1.3 Патогенез врожденной цитомегаловирусной инфекции

Патогенез ЦМВИ обусловлен строением самого вируса. Вирусный геном разделен на ЦЪ и ЦБ области, ответственные за синтез белка ЦЪ54 (ДНК-полимераза). Капсид вируса, покрытый оболочкой, в составе которой содержится фосфопротеин 65 (рр65), является самым иммуногенным его белком и, соответственно, мишенью для Т-лимфоцитов при иммунном ответе [154].

Патогенное действие вируса начинает проявляться еще на этапе внутриутробного развития: вирус поражает ткань плаценты, вызывая последовательно процессы ее воспаления, фиброза и некроза. Следствием этого является плацентарная гипоксия. На первых этапах она является обратимой - по данным ряда исследований, терапия впервые инфицированной беременной женщины гипериммуноглобулином приводит к реваскуляризации плаценты [69, 79, 83].

ЦМВ обладает тропизмом к различным клеткам человеческого организма (эпителий слюнных желез, клетки слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и мочевой системы, печени, легких, селезенки, сердца, головного мозга и др.), вызывая их цитомегалическую трансформацию [11, 142]. Наиболее часто в патологический процесс вовлекаются слюнные железы, почки, желудочно-кишечный тракт и ЦНС [12]. Основными очагами латенции вируса являются моноциты/макрофаги, а также, видимо, Т-лимфоциты, стромальные клетки костного мозга и, возможно, эндотелий сосудов [11].

Значимой особенностью ЦМВ является его нейротропность. В норме нейроны коры мигрируют с места их продукции в перивентрикулярном герминативном центре к коре между 12 и 24-ой неделями гестации. Этот процесс может нарушаться при инфицировании плода ЦМВ, в результате чего возникают мальформации в головном мозге. Также ЦМВ может нарушать процесс миелинизации в ЦНС [61, 79].

Таким образом, механизм иммунопатогенеза при ЦМВИ сложен и до конца не ясен, но доказано, что этот вирус является мощным супрессором Т-клеточного иммунитета. ЦМВ влияет на спектр экспрессии клеточных белков и цитокинов, что позволяет ему оказывать общее иммуносупрессивное воздействие на весь организм [24].

1.1.4 Диагностика врожденной цитомегаловирусной инфекции

Несмотря на широкую распространенность ЦМВИ, в том числе, среди молодых женщин [20], в РФ отсутствуют официальные клинические рекомендации по диагностике и ведению беременных с риском развития врожденной ЦМВИ. Следствием этого является отсутствие настороженности врачей в отношении данной патологии, что приводит к низкой ее выявляемости у беременных и увеличению риска инфицирования плода [8].

Диагностика первичной ЦМВИ обычно основывается на выявлении сероконверсии, наличии высокого титра специфических или

четырехкратного возрастания титра 1§0. Также наличие активной инфекции можно верифицировать путем обнаружения вирусной ДНК с помощью полимеразно-цепной реакции (ПЦР) в различных биологических жидкостях. Положительная реакция ПЦР в фетоплацентарной ткани, околоплодных водах позволяет верифицировать ВУИ. Показанием к выполнению этого инвазивного исследования служит выявление патологии плода при проведении ультразвукового исследования или подозрение на ВУИ по данным исследований, выполненных у матери. Целесообразно проводить кордоцентез или биопсию плаценты в конце второго триместра. В связи с тем, что при отрицательном результате ПЦР нельзя уверенно исключить ни развитие ЦМВИ у плода к более позднему моменту времени, ни ложноотрицательные результаты, необходим дальнейший серологический и сонографический контроль [32, 51].

Ряд сложностей сопряжен с верификацией врожденной ЦМВИ. Диагностика ЦМВИ у новорожденных часто представляет собой сложную задачу в связи с отсутствием в 90% случаев типичных симптомов и признаков заболевания, а также из-за особенностей иммунной системы новорожденных. Для повышения эффективности выявления ЦМВИ у детей раннего возраста необходимо проводить комплексное обследование, включающее, как минимум, два метода [21]. При подозрении на врожденную ЦМВИ обследуют ребенка и его мать. Врожденная инфекция может быть подтверждена либо путем выделения вируса из глоточного мазка или мочи [12, 116, 148], спинномозговой жидкости, ткани плаценты [74], либо путем обнаружения СМУ-1§М в крови младенца или в пуповинной крови методом иммуно-ферментного анализа (ИФА) [12, 61]. Золотым стандартом постановки диагноза врожденной ЦМВИ является выделение ДНК вируса из мочи и слюны в первые три недели жизни новорожденного; в дальнейшем нельзя исключить инфицирование ребенка в родах или раннем послеродовом периоде [42].

Необходимо отметить, что у младенцев с манифестной формой ЦМВИ вирусная нагрузка в крови выше по сравнению с детьми, переносящими бессимптомную форму инфекции, соответственно, в первые месяцы жизни они выделяют больше ЦМВ с мочой. Та же корреляция выявлена и при исследовании околоплодных вод: чем больше титр вируса, тем больше вероятность развития манифестной формы ЦМВИ. Более высокая вирусная нагрузка характерна для детей, чьи матери перенесли первичную инфекцию во время беременности; в случае реинфекции она, как правило, ниже [94, 113].

Ввиду отсутствия неонатального скрининга на ЦМВИ, а также высокой частоты встречаемости латентной ее формы, которая также может приводить к развитию СНТ (в том числе отсроченной), становится актуальным вопрос ретроспективной диагностики врожденной ЦМВИ. В случае выявления у ребенка СНТ требуется по возможности установить ее причину, что необходимо для прогнозирования дальнейшего течения тугоухости, а кроме того, позволяет своевременно выявлять сопутствующую патологию. После 3-х недель жизни

достоверно диагностировать врожденную ЦМВИ возможно только при исследовании «сухого пятна» крови в том случае, если оно было сохранено. В связи с этим крайне актуальным остается вопрос постановки диагноза врожденной ЦМВИ, в том числе бессимптомной ее формы, в раннем неонатальном периоде [6, 44, 133, 149].

1.1.5 Лечение врожденной цитомегаловирусной инфекции

На сегодняшний день своевременно проведенная этиотропная терапия врожденной ЦМВИ позволяет существенно снизить риск развития осложнений этого заболевания [11, 38]. В остром периоде ЦМВИ, при легком ее течении, у новорожденных и детей раннего возраста показано лечение препаратами рекомбинантного интерферона (виферон, интрон-А, роферон-А) или индукторами интерферона (ридостин, неовир) [12]. Также для лечения врожденной ЦМВИ применяют специфические гипериммунные иммуноглобулины: неоцитотект (цитотект) и неогепатект, обогащенный антителами к ньба§. Неоцитотект используется у беременных (для снижения риска антенатальной передачи вируса плоду и поражения плода), а также для лечения манифестной формы ЦМВИ у новорожденных и детей раннего возраста. Применение этого препарата предотвращает развитие вирус-индуцированной лимфопролиферации [13].

Для лечения манифестной формы ЦМВИ применяются противовирусные препараты: ганцикловир (цимевен) или валганцикловир [12, 49, 50, 152]. Ганцикловир был первым препаратом, синтезированным специально для лечения ЦМВИ [12].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Вихнина Софья Модестовна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анализ результатов ранней комплексной диагностики у детей с нарушением слуха / А.И. Крюков [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2018. - Т. 63, № 4. - С. 259-260.

2. Бобошко, М.Ю. Внутриутробные инфекции как фактор риска развития сенсоневральной тугоухости / М.Ю. Бобошко, С.М. Вихнина, И.В. Савенко // Вестн. оториноларингологии. - 2016. - Т. 81, № 2. - С. 82-87.

3. Бобошко, М.Ю. Диагностика центральных нарушений слуха: учебно-метод. пособие / М.Ю. Бобошко, Е.С. Гарбарук, Н.В. Мальцева. - СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2013. - 48 с.

4. Вихнина, С.М. Врожденная цитомегаловирусная инфекция как фактор риска развития центральных слуховых расстройств / С.М. Вихнина, М.Ю. Бобошко, Е.С. Гарбарук // Рос. оториноларингология. - 2019. - Т. 82, № 3. - С. 54-58.

5. Вихнина, С.М. Значимость динамического аудиологического обследования детей с врожденной цитомегаловирусной инфекцией / С.М. Вихнина, М.Ю. Бобошко, Е.С. Гарбарук // Рос. оториноларингология. - 2018. - Т. 93, № 2. - С. 19-24.

6. Вихнина, С.М. Нарушения слуха у детей с врожденной цитомегаловирусной инфекцией / С.М. Вихнина, М.Ю. Бобошко // Рос. оториноларингология. -2016. - Т. 82, № 3. - С. 54-58.

7. Врожденная цитомегаловирусная инфекция - как проблема нейросенсорной тугоухости у детей / Т.А. Артемчик [и др.] // Медицинская панорама. - 2011. - № 2. - С. 21-23.

8. Врожденная цитомегаловирусная инфекция и сенсоневральная тугоухость / Кунельская Н.Л. [и др.] // Вестник оториноларингологии. - 2018. - Т. 83, № 55. - С. 37-39.

9. Гарбарук, Е.С. Сравнительная характеристика отоакустической эмиссии у доношенных и недоношенных новорожденных : автореф. дис. ... канд. биол. наук: 03.00.13 / Гарбарук Екатерина Сергеевна. - СПб., 2007. - 19 с.

10. Гарбарук, Е.С. Стволомозговые слуховые вызванные потенциалы : учеб. пособие / Е.С. Гарбарук, М.Ю. Бобошко, С.А. Артюшкин. - СПб.: РИЦ ПСПбГМУ, 2018. - 60 с.

11. Германенко, И.П. Цитомегаловирусная инфекция у детей : учебно-метод. пособие / И.П. Германенко, А.П. Кудин - Минск: Белорусский гос. мед. ун-т,

2009. - 34 с.

12. Клинические рекомендации по диагностики и лечению врожденных инфекций центральной нервной системы. Гл. 14 / В.И. Гузева [и др.] // Детская неврология. Вып. 3 : клин. Рекомендации. - М.: ООО «МК», 2015. -С. 263-301.

13. Кондратенко, И.В. Внутривенные иммуноглобулины: что и когда? / И.В. Кондратенко, А.Л. Заплатников, А.А. Бологов // Детская больница. -

2010. - № 4. - С. 56-60.

14. Королева, И.В. Аудиологический скрининг новорожденных в России, проблемы и перспективы : пособие для врачей / И.В. Королева, Е.С. Гарбарук.

- СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2013. - 56 с.

15. Королева, И.В. Введение в аудиологию и слухопротезирование / И.В. Королева. - СПб.: КАРО, 2012. - 397 с.

16. Королева, И.В. Диагностика и коррекция нарушений слуховой функции у детей раннего возраста / И.В. Королева. - СПб.: КАРО, 2005. - 288 с.

17. Королева, И.В. Кохлеарная имплантация глухих детей и взрослых (электродное протезирование слуха) / И.В. Королева. - СПб.: КАРО, 2017. -753 с.

18. Лопотко, А.И. Аудиометрический речевой экспресс-тест / А.И. Лопотко, И.П. Бердникова, Ю.В. Коротков // Уч. зап. СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.

- 2002. - Т. IX, № 1. - С. 38-42.

19. Марданлы, С.Г. Цитомегаловирусная инфекция. Этиология, эпидемиология, патогенез, клиника, лабораторная диагностика, лечение, профилактика / С.Г. Марданлы, Г.И. Кирпичникова, В.А. Неверов. - Электрогорск: ЗАО «Эколаб», 2011. - 32 с.

20. Маркеры инфекционных агентов в образцах пуповинной крови общественного регистра доноров / А.Б. Смолянинов [и др.] // Журн. инфектологии. - 2014. - Т. 6, № 3. - С. 39-43.

21. Меджидова, М.Г. Выявление маркеров цитомегаловируса у новорожденных и детей раннего возраста. Развитие апоптоза при цитомегаловирусной инфекции : автореф. дис. ... канд. биол. наук: 03.00.03/ Меджидова Марина Гудовна. - М., 2005. - 28 с.

22. Ньюэлл, М.Л. Врожденные и перинатальные инфекции / М.Л. Ньюэлл. -СПб: Петрополис, 2004. - 428 с.

23. Практическое руководство по сурдологии / А.И. Лопотко [и др.]. - СПб.: Диалог, 2008. - 274 с.

24. Проблема врожденной цитомегаловирусной инфекции / Р.А. Иванова [и др.] // Журн. инфектологии. - 2016. - Т. 8, № 2. - С. 26-31.

25. Савенко, И.В. К диагностике слуховой нейропатии у недоношенных детей / И.В. Савенко, Е.С. Гарбарук // Рос. оториноларингология. - 2010. - № 1. -С. 181-186.

26. Савенко, И.В. Особенности течения слуховой нейропатии у детей, родившихся недоношенными / И.В. Савенко, Е.С. Гарбарук // Рос. оториноларингология. - 2011. - Т. 52, № 3. - С. 132-136.

27. Савенко, И.В. Экссудативный средний отит / И.В. Савенко, М.Ю. Бобошко. -СПб.: Диалог, 2016. - 140 с.

28. Смирнова, А.И. Роль цитомегаловирусов в акушерской патологии и неонатологии / А.И. Смирнова, Е.В. Россихина, Н.С. Дюпин // Вятский мед. вестн. - 2010. - № 4. - С. 41 -47.

29. Современные аспекты детской речевой аудиометрии / М.Ю. Бобошко [и др.] // Сенсорные системы. - 2010. - Т. 24, № 4. - С. 305-313.

30. Современные методы функциональной диагностики слуха / Н.Ю. Шубина [и др.]. - Иваново: ПресСто, 2013. - 188 с.

31. Таваркиладзе, Г.А. Руководство по клинической аудиологии / Г.А. Таваркиладзе. - М.: Медицина, 2013. - 676 с.

32. Фризе, К. Инфекционные заболевания беременных и новорожденных / К. Фризе, В. Кахель. - М.: Медицина, 2003. - 424 с.

33. Центральные слуховые расстройства (обзор литературы) / М.Ю. Бобошко [и др.] // Рос. оториноларингология. - 2014. - № 5. - С. 87-98.

34. Цинзерлинг, В.А. Внутриутробные инфекции: современный взгляд на проблему / В.А. Цинзерлинг // Журн. инфектологии. - 2014. - Т. 6, № 4. -С. 13-18.

35. Цинзерлинг, В.А. Инфекционные поражения нервной системы / В.А. Цинзерлинг, М.Л. Чухловина- СПб.: ЭЛБИ-СПБ, 2011. - 583 с.

36. A rational approach to identifying newborns with hearing loss caused by congenital cytomegalovirus infection by dried blood spot screening / H. Moteki [et al.] // Acta Otolaryngolog. - 2018. - Vol. 138, № 8. - P. 708-712.

37. A 10 year prospective study of sensorineural hearing loss in children with congenital cytomegalovirus infection / I. Foulon [et al.] // J. Pediatr. - 2008. -Vol. 153, № 1. - P. 84-88.

38. Ahmed, A. Antiviral treatment of cytomegalovirus infection / A. Ahmed // Inf. Dis. Drug Targets. - 2011. - Vol. 11, № 5. - P. 475-503.

39. American college of medical genetics and genomics guideline for the clinical evaluation and etiologic diagnosis of hearing loss / B.R. Alford [et al.] // Genetics in medicine. - 2014. - Vol. 16, № 4. - P. 347-355.

40. Amir, J. Treatment of late-onset hearing loss in infants with congenital cytomegalovirus infection / J. Amir, J. Pardo, J. Attias // Clin. Pediatr. (Phila). -2014. - Vol. 53, № 5. - P. 444-448.

41. Assessment of children with suspected auditory processing disorder: a factor analysis study / A.U. Ahmmed [et al.] // Ear and Hearing. - 2014. - Vol. 35, № 3. - P. 295-305.

42. Audiological outcome of infants with congenital cytomegalovirus infection in a prospective / S. Iwasaki [et al.] // Audiol. Neurootol. - 2007. - Vol. 12, № 1. -P. 31-36.

43. Berlin, C.I. Multi-site diagnosis and management of 260 patients with auditory neuropathy/ dys-synchrony (auditory neuropathy spectrum disorder) / C.I. Berlin // Int. J. Audiol. - 2010. - Vol. 49, № 1. - P. 30-43.

44. Bilateral congenital deafness: what investigations should be performed? [Electronic resource] / N. Gurtler [et al.] // Swiss Med. Wkly. - 2017. - Vol. 147.

- Available at: https://smw.ch/article/ doi/smw.2017.14416.

45. Boppana, S.B. Congenital cytomegalovirus infection: clinical outcome / S.B. Boppana, A.S. Ross, K.B. Fowler // Clin. Inf. Dis. - 2013. - Vol. 57, № 4. -P. 178-181.

46. Borges, L. Central auditory processing: the impact of otitis media / L. Borges, D. Paschoal, M. Colella-Santos // Clinics. - 2013. - Vol. 68, № 7. - P. 954-959.

47. Brain magnetic resonance findings of congenital cytomegalovirus infection as a prognostic factor for neurological outcome / M. Kwak [et al.] // Pediatr. neurology.

- 2018. - Vol. 83. - P. 14-18.

48. Central auditory processing disorder profile in premature and term infants / S. Amin [et al.] // Am. J. Perinatol. - 2015. - Vol. 32, № 4. - P. 399-404.

49. Cheeran, M.C. Neuropathogenesis of congenital cytomegalovirus infection: disease mechanism and prospects for intervention / M.C. Cheeran, J.R. Lokensgard, M.R. Schleiss // Clin. Microbiol. Rev. - 2009. - Vol. 22, № 1. -P. 99-126.

50. Clinical Experience with ganciclovir and Anti-Cytomegalovirus Immunoglobulin Treatment for a Severe Case of Congenital Cytomegalovirus Infection / Y.H. Weng [et al.] // Chang Gung Med J. - 2003. - Vol. 26, № 2. - P. 128-132.

51. Clinical predictive value of real-time PCR quantification of human cytomegalovirus DNA in amniotic fluid samples / T. Goegebuer [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2009. - Vol. 47, № 3. - P. 660-665.

52. Clinical predictors of sensorineural hearing loss and cognitive outcomes in infants with symptomatic cytomegalovirus infection / S.G. Pinniti [et al.] // Pediatr. Inf. Dis. J. - 2016. - Vol. 35, № 8. - P. 924-926.

53. Clinical profile of hearing loss in children with congenital cytomegalovirus (CMV) infection: CMV DNA diagnosis using preserved umbilical cord / S. Furutate [et al.] // Acta Otolaryngol. - 2011. - Vol. 131, № 9. - P. 976-982.

54. Cochlear implantation in children with congenital cytomegalovirus infection accompanied by psyho-neurological disorders / H. Yamazaki [et al.] // Acta Otolaryngolol. - 2012. - Vol. 132, № 4. - P. 420-427.

55. Cochlear implantation in children with congenital cytomegalovirus infection / H. Yoshida [et al.] // Otol. Neurol. - 2009. - Vol. 30, № 6. - P. 725-730.

56. Congenital cytomegalic inclusion disease. A longitudinal study of 20 patients / G.H. McCracken [et al.] // Am. J. Dis. Child. - 1969. - Vol. 117, № 5. -P. 522-539.

57. Congenital cytomegalovirus in Japan: more than two years follow up of infected newborns / S. Koyano [et al.] // Pediatr. Int. - 2018. - Vol. 60, № 1. - P. 57-62.

58. Congenital cytomegalovirus in pediatric hearing loss / S. Misono [et al.] // Arch. Otorhinolaryngol. Head Neck Surg. - 2011. - Vol. 137, № 1. -P. 47-53.

59. Congenital cytomegalovirus infection and neonatal auditory screening / T. Hicks [et al.] // J. Pediatr. - 1993. - Vol. 123, № 5. - P. 779-782.

60. Congenital cytomegalovirus infection: association between virus burden in infancy and hearing loss / S.B. Boppana [et al.] // J. Pediatr. - 2005. - Vol. 146, № 6. -P. 817-823.

61. Congenital cytomegalovirus infection: current strategies and future perspectives / D. Buonsenso [et al.] // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2012. - Vol. 16, № 7. -P. 919-935.

62. Congenital cytomegalovirus infection following first trimester maternal infection: symptoms and outcome / R.F. Pass [et al.] // J. Clin. Virol. - 2006. - Vol. 35, № 2. - P. 216-220.

63. Congenital Cytomegalovirus Infection in the Netherlands: Birth Prevalence and Risk Factors / J.J. De Vries [et al.] // J. Med. Virol. - 2011. - Vol. 83, № 10. -P. 1777-1782.

64. Congenital cytomegalovirus infection: the relative importance of primary and reccurent maternal infection / S. Stagno [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1982. -Vol. 306, № 16. - P. 945-949.

65. Contribution of targeted saliva screening for congenital CMV-related hearing loss in newborns who fail screening / D. Ari-even Roth [et al.] // Arch. Dis. Child. Fetal Neonetal. Ed. - 2017. - Vol. 102, № 6. - P. 519-524.

66. Cytomegalovirus blood viral load and hearing loss in young children with congenital infection / S.A. Ross [et al.] // Pediatr. Inf. Dis J. - 2009. - Vol. 28, № 7. - P. 588-592.

67. Cytomegalovirus in perilymphatic fluid / P.W. Bauer [et al.] // Laryngoscope. -2005. - Vol. 115, № 2. - P. 223-225.

68. Cytomegalovirus infection (CMV) causes degeneration of cochlear vasculatare and a hearing loss in a mouse model / M. Carraro [et al.] // J. Assoc. Res Otolaryngol. -2017. - Vol. 18, № 2. - P. 263-273.

69. Cytomegalovirus shedding and delayed sensorineural hearing loss: results from longitudinal follow-up of children with congenital infection / L.S. Rosental [et al.] // Pediatr. Inf. Dis. J. - 2009. - Vol. 28, № 6. - P. 515-520.

70. DeBonis, D.A. It is time to rethink central auditory processing disorder protocols for school-aged children / D.A. DeBonis // Am. J. Audiol. - 2015. - Vol. 24, № 2. - P. 124-136.

71. DECIBEL-study: Congenital Cytomegalovirus infection and newborn hearing screening strategies / M. Korver [et al.] // Abstracts of the 2008 congenital cytomegalovirus conference. - 2009. - Vol. 46, № 4. - P. 27-31.

72. Del Pizzo, J. Focus on Diagnosis: Congenital Infections (TORCH) / J. Del Pizzo // Pediatr. Review. - 2011. - Vol. 32, № 12. - P. 537-542.

73. Developmental disabilities and intracranial abnormalities in children with symptomatic cytomegalovirus and cochlear implants [Electronic resource] /

C. Hart [et al.] // ISRN Otolaryngol. - 2012. - Vol. 2012. - Available at: https: //www.hindawi .com/j ournals/isrn/2012/502746.

74. Diagnosis of congenital CMV using PCR performed on formalin-fixed, paraffin-embedded placental tissue / A.K. Folkins [et al.] // Am. J. Surg. Pathol. - 2013. -Vol. 37, № 9. - P. 1413-1420.

75. Early predictors of neurodevelopmental outcome in symptomatic congenital cytomegalovirus infection / D.E. Noyola [et al.] // J. pediatr. - 2011. - Vol. 138, № 3. - P. 325-331.

76. Edwards, L.C. Children with cochlear implants and complex needs: a review of outcome research and psychological practice / L.C. Edwards // J. of deaf studies and deaf education. - 2007. - Vol. 12, № 3. - P. 258-268.

77. Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: a randomized, controlled trial / D.W. Kimberlin [et al.] // J. Pediatr. - 2003. - Vol. 143, № 1. -P. 16-25.

78. Effects of cytomegalovirus related deafness on pediatric cochlear implant outcomes / D.J. Lee [et al.] // Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2005. - Vol. 133, № 6. - P. 900-905.

79. Epidemiology, pathogenesis and prevention of congenital cytomegalovirus infection / W. Burny [et al.] / Exp. Rev. Anti-infective Therapy. - 2004. - Vol. 2, № 6. - P. 881-894.

80. Etiology and one-year follow-up results of hearing loss identified by screening of newborn hearing in Japan / N. Adachi [et al.] // Otolaryngol. Head Neck Surg. -2010. - Vol. 143, № 1. - P. 97-100.

81. Etiology of severe hearing loss in children: independent impact of congenital cytomegalovirus infection and GJB2 gene mutations / H. Ogawa [et al.] // J. Inf. Dis. - 2007. - Vol. 195, № 6. - P. 782-788.

82. Evaluation of cortical processing of language by use of positron emission tomography in hearing loss children with congenital cytomegalovirus infection /

H. Moteki [et al.] // Int. J pediatr. otorhinolaryngol. - 2014. - Vol. 78, № 2. -P. 285-289.

83. Evaluation of DNA extraction methods for the detection of Cytomegalovirus in dried blood spots / D. Koontz [et al.] // J. Clin. Virol. - 2015. - Vol. 66. -P. 95-99.

84. Fowler, K.B. Congenital cytomegalovirus infection: audiologic outcome / K.B. Fowler // Clin. Infect. Dis. - 2013. - Vol. 57, № 4. - P. 182-184.

85. Grosse, S.D. Congenital cytomegalovirus (CMV) infection as a cause of permanent bilateral hearing loss: a quantitative assessment / S.D. Grosse, D.S. Ross, S.C. Dollard // J. Clin. Virol. - 2008. - Vol. 41, № 2. - P. 57-62.

86. Hayes, D. Catastrophic progressive hearing loss in childhood / D. Hayes, S. Dreith // J. Am. Acad Audiol. - 2000. - Vol. 11, № 6. - P. 300-308.

87. Hearing configuration in children with CMV infection and proposed a flow chart for hearing evaluation / I. Foulon [et al.] // Int. J. Audiol. - 2015. - Vol. 54, № 10. - P. 714-719.

88. Hearing in children with congenital cytomegalovirus infection: results of longitudinal study / J. Goderis [et al.] // J. Pediatr. - 2016. - Vol. 172. -P. 110-115.

89. Hearing loss and congenital CMV infection: a systematic review / J. Goderis [et al.] // Pediatr. - 2014. - Vol. 134, № 5. - P. 972-982.

90. Hearing loss in children with congenital cytomegalovirus infection in relation to the maternal trimester in which the maternal primary infection occurred / I. Foulon [et al.] // Pediatr. - 2008. - Vol. 122, № 6. - P. 1123-1127.

91. Hearing status in children with congenital cytomegalovirus: up-to-6-years audiologic follow-up / L. Royackers [et al.] // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. -

2011. - Vol. 75, № 3. - P. 376-382.

92. Hearing thresholds in children with a congenital cytomegalovirus infection: a prospective study / I. Foulon [et al.] // Int. J. Pediatr. Othorhinolaryngology. -

2012. - Vol. 76, № 5. - P. 712-717.

93. Hearing trajectory in children with congenital cytomegalovirus infection / M.T. Lanzieri [et al.] // Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2018. - Vol. 158, № 4. -P. 736-744.

94. High cytomegalovirus (CMV) DNAemia predicts CMV sequelae in asymptomatic congenitally infected newborns born to women with primary infection during pregnancy / G. Forner [et al.] // J. Infect. Dis. - 2015. - Vol. 212, № 1. - P. 67-71.

95. Hui, L. Perinatal outcome after maternal primary infection in the first trimester: a practical update and counselling aid / L. Hui, G. Wood // Prenat. Diagn. - 2015. -Vol. 35, № 1. - P. 1-7.

96. Human cytomegalovirus (HCMV) and hearing impairment: infection of fibroblast cells with HCMV induces chromosome breaks at 1q23.3, between loci DFNA7 and DFNA49 - both involved in dominantly inherited, sensorineural, hearing impairment / M. Nystad [et al.] // Mutat Res. - 2008. - Vol. 637, № 1-2. -P. 56-65.

97. Human fetal inner ear involvement in congenital cytomegalovirus infection [Electronic resource] / L. Gabrielli [et al.] // Acta Neuropathol. Communications. -2013. - Vol. 63, № 1. - Available at: https://actaneurocomms. biomedcentral.com/articles/10.1186/2051-5960-1-63.

98. Incorporating ceiling effects during analysis of speech perception data from a paediatric cochlear implant cohort / H. Bruijnzeel [et al.] // Int. J. Audiol. - 2017. -Vol. 56, № 8. - P. 550-558.

99. Induction of cytomegalovirus-infected labyrhinthitis in newborn mice: a model for hearing loss in congenital CMV infection / L. Li [et al.] // Laboratory investigation. - 2008. - Vol. 88, № 7. - P. 722-730.

100. Johnson, C.D. Educational audiology handbook / C.D. Johnson, P.V. Benson, J.B. Seaton. - San Diego: Singular publishing group inc., 1997. - 532 p.

101. Kaul, K. Auditory processing training with children diagnosed with auditory processing disorders: therapy based on the buffalo model / K. Kaul, J.R. Lucker // J. Educational, Pediatr. (Re)Habilitative Audiol. - 2016. - Vol. 22. - P. 1-10.

102. Language outcomes for children with cochlear implants enrolled in different communication programs / E. Yanbay [et al.] // Cochlear implants Int. - 2014. -Vol. 15, № 3. - P. 121-135.

103. Long-term audiological follow-up of children with congenital cytomegalovirus / L. Royackers [et al.] // B-ENT. - 2013. - Suppl. 21. - P. 57-64.

104. Longitudinal investigation of hearing disorders in children with congenital cytomegalovirus / A.J. Dahle [et al.] // J. Am. Acad. Audiol. - 2000. - Vol. 11, № 5. - P. 283-290.

105. Lucker, J.R. Auditory processing abilities in children: when do test? / J.R. Lucker // Audiol. today. - 2015. - Vol. 27, № 1. - P. 24-31.

106. Marsico, C. Congenital cytomegalovirus infection: advances and challenges in diagnosis, prevention and treatment [Electronic resource] / C. Marsico, D. Kimberlin // Italian J. pediatr. - 2017. - Vol. 43, № 38. - P. 1-8. - Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5393008/pdf/13052_2017_Article _358.pdf.

107. Medearis, D.N. Viral infections during pregnancy and abnormal human development / D.N. Medearis Jr. // Am. J. Obstet. Gynecol - 1964. - Vol. 90, suppl. 7 - P. 1140-1148.

108. Morton, C.C. Newborn Hearing Screening - A Silent Revolution / C.C. Morton, W.E. Nance // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 354. - P. 2151-2164.

109. Multicity Italian Study of Congenital Cytomegalovirus Infection / M. Barbi [et al.] // Pediatr. Infect. Dis J. - 2006. - Vol. 25, № 2. - P. 156-159.

110. Musiek, F. Handbook of central auditory processing disorders. Vol. 1 / F. Musiek, G. Chermak. - San Diego: plural publishing inc., 2013. - 768 p.

111. Musiek, F. Plasticity, Auditory Training and Auditory Processing disorders / F. Musiek, J. Shinn, C. Hare // Seminars in hearing. - 2002. - Vol. 23, № 4. -P. 263-275.

112. Nance, W.E. Importance of congenital cytomegalovirus infections as a cause for pre-lingual hearing loss / W.E. Nance, B.G. Lim, K.M. Dodson // J. Clin. Virol. -2006. - Vol. 35, № 2. - P. 221-225.

113. Neonatal cytomegalovirus blood load and risk of sequelae in symptomatic and asymptomatic congenitally infected newborns / M. Lanari [et al.] // Pediatr. -2006. - Vol. 117, № 1. - P. 76-83.

114. Newborn hearing screening and detection of congenital cytomegalovirus infection / E.K. Stehel [et al.] // Pediatr. - 2008. - Vol. 121, № 5. - P. 970-975.

115. Newborn hearing screening and strategy for early detection of hearing loss in infants / J. Jakubikova [et al.] // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. - 2009. - Vol. 73, № 4. - P. 607-612.

116. Newborn screening of cytomegalovirus using real-time polymerase chain reaction in umbilical cord blood / G. Barkai [et al.] // Isr. Med. Assoc. J. - 2013. - Vol. 15, № 6. - P. 279-283.

117. Noyola, D.E. Central nervous system disorders in infants with congenital cytomegalovirus infants / D.E. Noyola, M.E. Jimenez-Capdeville, G.J. Demmler-Harrison // Neurologocal. Inf. in Latin America. - 2010. - Vol. 32, № 2. - P. 278284.

118. Nyholm, J.L. Prevention of maternal cytomegalovirus infection: current status and future prospects / J.L. Nyholm, M.R. Schleiss // Int. J. Women's Health. - 2010. -№ 2 - P. 23-35.

119. Observations of permeability of blood-labyrinth barrier during cytomegalovirus-induced hearing loss / X. Li [et al.] // Int. J. pediatr. othorhinolaryngol. - 2014. -Vol. 78, № 7. - P. 995-999.

120. Optimizing detection of congenital cytomegalovirus in infants with hearing loss using a medical directive [Electronic resource] / R. Campbell [et al.] // HEAL. -2018. - Available at: http://www.heal2018.org/public/sitemin/HEAL_2018_ abstracts.pdf.

121. Outcome of cochlear implantation in asymptomatic congenital cytomegalovirus deafened children / V. Malik [et al.] // Laryngoscope. - 2011. - Vol. 121, № 8. -P. 1780-1784.

122. Pass, R.F. Congenital cytomegalovirus infection: impairment and immunization / R.F. Pass // J. Inf. Dis. - 2007. - Vol. 195, № 6. - P. 767-769.

123. Peckham, C.S. Cytomegalovirus in the neonate / C.S. Peckham // J. Antimicrob. Chemotherapy. - 1989. - Vol. 23, suppl. E. - P. 17-21.

124. Pharmacokinetic and pharmacodynamic assessment of oral valganciclovir in the treatment of symptomatic congenital cytomegalovirus disease / D.W. Kimberlin [et al.] // J. Infect. Dis. - 2008. - Vol. 197, № 6. - P. 836-845.

125. Predictors of hearing loss in children with symptomatic congenital cytomegalovirus infection / L.B. Rivera [et al.] // Pediatr. - 2002. - Vol. 110, № 4.

- P. 762-767.

126. Presence of cytomegalovirus in the perilymphatic fluid of patients with profound hearing loss caused by congenital cytomegalovirus infection / H. Ogawa [et al.] // Acta Oto-Laryngol. - 2016. - Vol. 136, № 2. - P. 132-135.

127. Progressive and fluctuating sensorineural hearing loss in children with asymptomatic congenital cytomegalovirus infection / K.B. Fowler [et al.] // J. Pediatr. - 1997. - Vol. 130, № 4. - P. 624-630.

128. Progressive hearing impairment in children with congenital cytomegalovirus infection / A.J. Dahle [et al.] // J. Speech Hear Disord. - 1979. - Vol. 44, № 2. -P. 220-228.

129. Progressive hearing loss in infants with asymptomatic congenital cytomegalovirus infection / W.D. Williamson [et al.] // Pediatr. - 1992. - Vol. 90, № 6. -P. 862-866.

130. Progressive sensorineural hearing loss from infectious agents / C.A. Scasso [et al.] // Acta Otorhinolaryngol. Ital. - 1998. - Vol. 18, suppl. 59. - P. 51-54.

131. Ramirez Inscoe, J.M. Cochlear implantation in children deafened by cytomegalovirus: speech perception and speech intelligibility outcomes / J.M. Ramirez Inscoe, T. Nikolopoulas // Otology & Neurology. - 2004. - Vol. 25, № 4. - P. 479-482.

132. Results of cochlear implantation in children with congenital cytomegalovirus infection versus GJB2 mutation / R. Ferreira [et al.] // JHS. - 2015. - Vol. 5, № 2.

- P. 36-41.

133. Retrospective diagnosis of congenital cytomegalovirus infection at a school for the deaf by using preserved dried umbilical cord / M. Tagawa [et al.] // J. Pediatr. -2009. - Vol. 155, № 5. - P. 749-751.

134. Ross, D.S. Cytomegalovirus: A major cause of hearing loss in children / D.S. Ross, K.B. Fowler // The ASHA leader. - 2008. - Vol. 13, № 6. - P. 14-17.

135. Screening for delayed-onset hearing loss in preschool children, who previously passed the newborn hearing screening / L. Jingrong [et al.] // Int. J. Pediatr. otorhinolaryngol. - 2011. - Vol. 75, № 8. - P. 1045-1049.

136. Shi, X. Pathophysiology of the cochlea intrastrial fluid-blood barrier (review) / X. Shi // Hear Res. - 2016. - Vol. 338. - P. 52-63.

137. Smiechura, M. Congenital and acquired cytomegalovirus infection and hearing evaluation in children / M. Smiechura, M. Struzycka, W. Konopka // Otolaryngol. Polska. - 2014. - Vol. 68, № 6. - P. 303-307.

138. Spectrum of disease and outcome in children with symptomatic congenital cytomegalovirus infection / A.M. Dreher [et al.] // J. Pediatr. - 2014. - Vol. 164, № 4. - P. 855-859.

139. Speech perception, production and intelligibility in French-speaking children with profound hearing loss and early cochlear implantation after congenital cytomegalovirus infection / L. Laccourreye [et al.] // Eur. Annal. otorhinolaryngol,. head and neck surgery. - 2015. - Vol. 132, № 6. - P. 317-320.

140. Stich-Hennen, J. Implementing a two class system for monitoring risk indicators for delayed-onset hearing loss / J. Stich-Hennen, G.A. Bargen // J. Early Hearing Det. Interv. - 2017. - Vol. 2, № 1. - P. 55-63.

141. Swanson, E.C. Congenital cytomegalovirus infection: new prospects for prevention and therapy / E.C. Swanson, M.R. Schleiss // Pediatr. Clin. North AM. - 2013. - Vol. 60, № 2. - P. 335-349.

142. Tardieu, M. Virus-induced lesions and the fetal brain: examples of the transmission of HIV-1 and CMV from mother to offspring / M. Tardieu, M. Teijokem, S. Nquefack // Hand Clin. Neurol. - 2013. - Vol. 112. - P. 11031108.

143. Tharpe, A.M. Causation of permanent unilateral and mild bilateral hearing loss in children / A.M. Tharpe, D.P. Sladen // Trends in amplification. - 2008. - Vol. 12, № 1. - P. 17-25.

144. The apparent paradox of maternal seropositivity as a risk factor for congenital cytomegalovirus infection: a population-based prediction model / J.J. de Vries [et al.] // Rev. Med. Virol. - 2013. - Vol. 23, № 4. - P. 241-249.

145. The influence of (central) auditory processing disorder on the severity of speechsound disorders in children / N. Viela [et al.] // Clinics (Sao Paulo). - 2016. -Vol. 71, № 2. - P. 62-68.

146. The «silent» global burden of congenital cytomegalovirus / S. Manickal [et al.] // Clin. Microbiol. Rev. - 2013. - Vol. 26, № 1. - P. 86-102.

147. Universal neonatal cytomegalovirus, using saliva - report of clinical experience / G. Barkai [et al.] // J. Clin. Virol. - 2014. - № 60, № 4. - P. 361-366.

148. Urine collection method for the diagnosis of congenital cytomegalovirus infection / S.A. Ross [et al.] // Pediatr. Inf. Dis J. - 2015. - Vol. 34, № 8. - P. 903-905.

149. Use of stored dried blood spots for retrospective diagnosis of congenital CMV /

C. Atkinson [et al.] // J. Med. Virol. - 2009. - Vol. 81. - P. 1394-1398.

150. Using assessment of higher brain functions of children with GJB2-associated deafness and cochlear implants as a procedure to evaluate language development / A. Kawasaki [et al.] // Int. J. pediatr. otorhinolaryngol. - 2006. - Vol. 70, № 8. -P. 1343-1349.

151. Valganciclovir for symptomatic congenital cytomegalovirus disease /

D.W. Kimberlin [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2015. - Vol. 372, № 10. -P. 933-943.

152. Value of prenatal ultrasound and magnetic resonance imaging in assessment of congenital primary cytomegalovirus infection / S. Lipitz [et al.] // Ultrasound in Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 36, № 6. - P. 709-717.

153. Vestibular disorders in children with congenital cytomegalovirus infection / S. Bernard [et al.] // Pediatr. - 2015. - Vol. 136, № 4. - P. 887-895.

154. Wang, S.K. Human cytomegalovirus UL76 encodes a novel virion-associated protein to inhibit viral replication / S.K. Wang, C.Y. Duh, C.W. Wu // J. Virol. -2004. - Vol. 78, № 18. - P. 9750-9762.

155. Year 2007 position statement: Principles and guidelines for early hearing detection and intervention / Joint Committee on Infant Hearing // Pediatr. - 2007. -Vol. 120, № 4. - P. 898-921.

156. Yoshinaga-Itano, C. Principles and guidelines of early intervention after confirmation that a child is deaf or hard of hearing / C. Yoshinaga-Itano // J. Deaf studies and deaf education. - 2014. - Vol. 19, № 2. - P. 143-75.