Патофизиологический подход для снижения системных токсических эффектов доксорубицина, основанный на внутривенном введении никотинамид рибозида тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Подъячева Екатерина Юрьевна

• Подъячева Екатерина Юрьевна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Подъячева Екатерина Юрьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 - ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 - Общие механизмы противоопухолевой активности антрациклиновых антибиотиков, их место в современной онкологии

1.2 - Механизмы системных токсических эффектов доксорубицина

1.3 - Механизмы повреждающего действия доксорубицина на уровне клетки

1.3.1 - Механизмы повреждения ДНК

1.3.2 - Механизмы повреждения митохондрий

1.3.3 - Механизмы повреждения саркоплазматического ретикулума

1.3.4 - Типы гибели клеток в условиях воздействия доксорубицина

1.3.5 - Влияние доксорубицина на уровень провоспалительных факторов

1.4 - Молекулярно-биохимические механизмы повреждения эндотелиальных клеток на фоне воздействия доксорубицина

1.5 - Дополнительные механизмы повреждающего действия доксорубицина

1.6 - Механизмы токсических эффектов доксорубицина на уровне миокарда

1.7 - Подходы к снижению кардиотоксического действия доксорубицина

1.8 - Кардиопротективный потенциал НАД+

1.8.1 - Пути синтеза НАД+

1.8.2 - Фармакологические эффекты никотинамид рибозида в экспериментальных моделях

1.8.3 - Метаболизм НАД+

1.8.3.1 - Роль сиртуинов в доксорубицин-индуцированном повреждении миокарда

1.8.3.2 - Основные эффекты PARPs, CD38/157, SARM1

1.9 - Резюме к Главе

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО МАТЕРИАЛАМ ГЛАВЫ

ГЛАВА 2 - МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 - Соблюдение этических стандартов

2.2 - Фармакологические агенты и дозы

2.3 - Дизайн исследования

2.4 - Проведение морфологического анализа

2.5 - Проведение гематологического анализа

2.6 - Проведение биохимического анализа

2.7 - Проведение эхокардиографического анализа

2.8 - Проведение тредмил-теста

2.9 - Проведение хемилюминесцентного анализа

2.10 - Проведение проволочной миографии

2.11 - Критерии исключения

2.12 - Статистический анализ

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО МАТЕРИАЛАМ ГЛАВЫ

ГЛАВА 3 - РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 - Анализ отдельных параметров безопасности никотинамид рибозида у интактных крыс и у крыс в условиях хронического повреждающего действия доксорубицина

3.1.1 - Морфологические особенности миокарда, печени, почек крыс

3.1.2 - Оценка гематологических параметров

3.1.3 - Оценка биохимических параметров

3.2 - Оценка сократительной способности миокарда и толерантности к физической нагрузке крыс в условиях хронического доксорубицин-индуцированного повреждения миокарда при многократном внутривенном введении различных доз никотинамид рибозида в превентивном и сочетанном режимах

3.3 - Оценка интенсивности генерации активных форм кислорода в крови крыс в условиях хронического воздействия доксорубицина при многократном внутривенном введении крысам различных доз никотинамид рибозида в превентивном и сочетанном режимах

3.4 - Характер и выраженность вазомоторных нарушений у крыс в условиях хронического повреждающего действия доксорубицина при многократном внутривенном введении различных доз никотинамид рибозида в превентивном и сочетанном режимах

3.5 - Оптимальный режим и доза внутривенного введения никотинамид рибозида крысам в условиях хронического доксорубицин-индуцированного повреждения

миокарда

3.6 - Резюме к Главе

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО МАТЕРИАЛАМ ГЛАВЫ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

АСТ - аспартатаминотрансфераза

АФК - активные формы кислорода

АХ - ацетилхолин

БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина

в/б - внутрибрюшинное введение

в/в - внутривенное введение

ГТФ - гуанозинтрифосфат

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДОКС - доксорубицин

К-Х - раствор Кребса-Хензеляйта

ММ-КК - миофибриллярная изоформа креатиновой киназы

НАД+ - никотинамидадениндинуклеотид

НАДФН - никотинамидадениндинуклеотидфосфат

НР / Ж - никотинамид рибозид

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РФА - реактивные формы азота

С0Д/S0D - супероксиддисмутаза

ФС - фосфатидилсерин

ФЭ - фенилэфрин

ЭПР^ - эндоплазматический ретикулум

ЭТЦ - электрон-транспортная цепь

АШ - фактор, индуцирующий апоптоз

А^1 - 5'-аминолевулинатсинтаза

ап§-11 - ангиотензин II

АРС - активированный белок С

АТБ - активирующий фактор транскрипции

AT-R - рецептор ангиотензина II

Bcl-2 - белки семейства В-клеточной лимфомы

Bnip3 - BCL2 / adenovirus E1B 19 kDa protein-interacting protein

BSA - площадь поверхности тела

CamkII - Ca2+ / кальмодулин-зависимая протеинкиназа II

CAT - каталаза

CD - кластеры дифференцировки

CHOP - гомологичный белок C / EBP

CTGF - фактор роста соединительной ткани

Cyt - цитохром

DR - семейство рецепторов смерти

DRP1 - белок 1, родственный динамину

EGF - эпидермальные факторы роста

ENDMT - эндотелиально-мезенхимальный переход

eNOS - эндотелиальная NO-синтаза

EPCR - рецептор эндотелиального белка С

ERK1/2 - внеклеточные сигнальные киназы

ET - эндотелин

FasL - система Fas/Fas-лиганда

FGF - фактор роста фибробластов

FS - фракция укорочения

GPX - глутатионпероксидаза

GRP78 - регулируемый глюкозой белок массой 78 кДа

GSDMD - гасдермин D

GSH - глутатион

GST - глутатион^-трансфераза

HMOX1 /HO-1 - гемоксигеназа-1

HSF2 - фактор транскрипции теплового шока

HUVEC - эндотелиальные клетки пупочной вены человека

IL - интерлейкин

iNOS - индуцибельная NO-синтаза

IVS - размер передней стенки в диастолу

Keap1 - Kelch-подобного ECH-ассоциированный белок

LKB1 - серин/треонинкиназа

LVIDd - конечно-диастолический внутренний диаметр левого желудочка

LVIDs - конечно-систолический внутренний диаметр левого желудочка

LVPW - размер задней стенки в диастолу

MAPKs - митоген-активируемые протеинкиназы

MARCHF5 - убиквитинлигаза внешней мембраны митохондрий

MFN2 - митофузин

MLK1 - the mixed lineage kinase domain-like protein

MMPs - матриксные металлопротеиназы

mPTP - митохондриальные поры / mitochondrial permeability transition pore

mTOR - мишень рапамицина млекопитающих / target of rapamycin (TOR) / mammalian target of rapamycin (mTOR)

MuRF1 - мшс1е ring finger-1

NA - никотиновая кислота

NAADP - адениндинуклеотидфосфат никотиновой кислоты

NAM - никотинамид

NAMN - мононуклеотид никотиновой кислоты

NAMPT - никотинамидфосфорибозилтрансфераза

NAPRT - фосфорибозилтрансфераза NA

NF-kB - ядерный фактор каппа B

NGF - фактор роста нервов

NMN - никотинамидмононуклеотид

NMNAT - никотинамидмономнуклеотид-аденилилтрансфераза

NO - оксид азота

NOS - синтаза оксида азота

NOX - никотинамидадениндинуклеотидфосфат оксидаза

NQO1 - НАДФН хинондегидрогеназа

Nrf2 - nuclear factor erythroid 2-related factor

NRG - нейрегулин

NRK - НР-киназа

PARP - поли (АДФ-рибоза)-полимераза / Poly(ADP-ribose) polymerase

PEPCK - фосфоенолпируваткарбоксикиназа

PERK - протеин-РНК-подобная киназа ER

PGC-1a - гамма-коактиватор 1-альфа рецептора, активирующего пролифератор пероксисомы

Pol - полимераза

PPARa - пероксисомные пролифераторы a

PRPP - фосфорибозилпирофосфат

QA - хинолиновая кислота

QPRT - хинолинатфосфорибозилтрансфераза

RIPK - рецептор протеинкиназы

RyR2 - рианодиновый рецептор

SARM1 - адаптерный белок Toll-подобного рецептора / sterile alpha and TIR motif containing

SERCA - Са2+ -АТФаза саркоплазматического/эндоплазматического ретикулума

SGLT2 - натрий-глюкозный котранспортер 2-го типа

SIRTs - silent information regulator 2 (Sir2) proteins

TGF-P - трансформирующий фактор роста бета

TIMPs - ингибиторы MMPs

TIR - рецепторы Toll-интерлейкина

TLR - Toll-подобные рецепторы

TM - тромбомодулин

TNF - фактор некроза опухоли

Top2 - топоизомераза II

TRADD - TNFR-белок, ассоциированный с доменом смерти

TxB - тромбоксан

ZPC - зимогенный белок С

a-SMA - альфа-гладкомышечный актин

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патофизиологический подход для снижения системных токсических эффектов доксорубицина, основанный на внутривенном введении никотинамид рибозида»

ВВЕДЕНИЕ

Совершенствование подходов к лечению онкологических заболеваний способствовало существенному увеличению продолжительности жизни пациентов [122]. Однако использование химиотерапевтических препаратов зачастую сопровождается развитием различных тяжелых осложнений, связанных с неспецифичностью их воздействия. Основой многих современных схем полихимиотерапии являются антрациклиновые антибиотики, такие как доксорубицин (ДОКС), даунорубицин, эпирубицин и идарубицин. В настоящее время ДОКС широко используется при лечении различных злокачественных новообразований, включая рак молочной железы, лейкозы, лимфомы, саркомы и другие [86, 171, 188]. Для препаратов данного ряда характерно наличие выраженного кардиотоксического эффекта, который носит дозозависимый характер [302] и может реализовываться как в процессе противоопухолевого лечения (в виде острой кардиомиопатии), так и в отсроченном периоде (хроническая кардиомиопатия). Отсроченные эффекты характеризуются развитием отдаленной систолической и диастолической дисфункции левого желудочка и, в конечном счете, хронической сердечной недостаточности, что значительно ухудшает прогноз и качество жизни пациентов. Установлено, что частота возникновения хронической сердечной недостаточности у взрослого населения составляет 3-5%, 6-28% и 25-48% при используемых кумулятивных дозах 400, 500 и 700 мг/м2 (дозировка, рассчитанная исходя из площади поверхности тела (BSA)), соответственно [22, 77, 184, 300].

На сегодняшний день отсутствуют подходы, обеспечивающие комплексное протективное воздействие на сердечно-сосудистую систему при применении ДОКС. Единственный препарат, который одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA, США), является дексразоксан [57, 215], действие которого основано на снижении окислительного стресса и процессов воспаления.

В качестве перспективного кандидата для снижения кардиотоксических эффектов ДОКС может рассматриваться предшественник

никотинамидадениндинуклеотида (НАД+) - никотинамид рибозид (НР) [197, 229].

НАД+ регулирует работу ряда жизненно важных клеточных процессов, необходимых для нормального функционирования сердечно-сосудистой системы: энергетический обмен в клетках [65, 175], функция митохондрий, антиоксидантная активность, поддержание геномной стабильности, работа иммунной системы (включая выработку цитокинов) и др. [192]. Известно, что НР способен дозозависимо повышать уровни НАД+ в клетках млекопитающих при пероральном использовании [61, 62, 204]. На сегодняшний день существует большое количество работ, посвященных исследованию кардиопротективных эффектов НР при его пероральном введении [206, 208, 211].

Однако у пациентов, проходящих химиотерапевтическое лечение с использованием антрациклинов, зачастую развивается ряд негативных эффектов в отношении желудочно-кишечного тракта (мукозит кишечника) [124, 148]. В этом случае развивающиеся нарушения всасывания в кишечнике могут приводить к снижению выраженности эффектов НР при его пероральном использовании [37, 199]. Решением данной проблемы может явиться внутривенный способ введения НР. Однако при таком варианте применения биологические эффекты НР не изучены, что обусловливает необходимость исследования его кардиопротективных и побочных влияний при данном способе использования, а также определение диапазона терапевтически эффективных и безопасных доз. С учетом возможного кумулятивного эффекта НР, целесообразным при этом представляется исследование его влияний при применении одновременно с химиопрепаратом (сочетанный режим) или до начала проведения химиотерапии (превентивный режим).

Цель работы: исследовать биологические эффекты многократного внутривенного введения различных доз никотинамид рибозида в превентивном и сочетанном режимах крысам стока Wistar в условиях хронического доксорубицин-индуцированного воздействия.

Задачи исследования:

1. Проанализировать отдельные параметры безопасности никотинамид рибозида у интактных крыс и у крыс в условиях хронического повреждающего действия доксорубицина.

2. Оценить сократительную способность миокарда и толерантность к физической нагрузке крыс в условиях хронического доксорубицин-

индуцированного повреждения миокарда при многократном внутривенном введении различных доз никотинамид рибозида в превентивном и сочетанном режимах.

3. Оценить интенсивность генерации активных форм кислорода в крови крыс в условиях хронического воздействия доксорубицина при многократном внутривенном введении крысам различных доз никотинамид рибозида в превентивном и сочетанном режимах.

4. Исследовать характер и выраженность вазомоторных нарушений у крыс в условиях хронического повреждающего действия доксорубицина при многократном внутривенном введении различных доз никотинамид рибозида в превентивном и сочетанном режимах.

5. Определить оптимальный режим внутривенного введения крысам никотинамид рибозида и его терапевтически эффективные и безопасные дозы в условиях хронического доксорубицин-индуцированного повреждения миокарда.

Новизна исследования

Получены приоритетные данные о воздействии многократного внутривенного введения различных доз никотинамид рибозида в превентивном и сочетанном режимах в условиях хронического повреждающего действия доксорубицина на сократительную способность миокарда и толерантность к физической нагрузке крыс.

Впервые проведена оценка интенсивности генерации активных форм кислорода в крови животных в условиях хронического повреждающего действия доксорубицина при многократном внутривенном введении крысам различных доз никотинамид рибозида в превентивном и сочетанном режимах.

Впервые получены результаты характера и выраженности вазомоторных нарушений у крыс в условиях хронического повреждающего действия доксорубицина при многократном внутривенном введении различных доз никотинамид рибозида в превентивном и сочетанном режимах.

Теоретическая и практическая значимость работы

Получены новые данные, раскрывающие патофизиологические аспекты протективного влияния многократного внутривенного введения различных доз и режимов никотинамид рибозида на основные органы-мишени, на которые

направлено токсическое действие доксорубицина, при развитии хронического доксорубицин-индуцированного повреждения миокарда.

Впервые исследованы параметры безопасности многократного внутривенного применения различных доз никотинамид рибозида в отношении отдельных органов интактных животных и животных в условиях воздействия доксорубицина.

Определён оптимальный режим введения и терапевтически эффективные и безопасные дозы никотинамид рибозида при его многократном применении у крыс.

Полученные результаты представляют собой основу для разработки новых подходов профилактики и лечения хронического доксорубицин-индуцированного повреждения миокарда для пациентов, проходящих химиотерапевтическое лечение с использованием доксорубицина.

Положения, выносимые на защиту:

1. Многократное внутривенное введение никотинамид рибозида интактным крысам в дозах 150, 300, 450 мг/кг не оказывает негативных эффектов в отношении сердца, печени, почек.

2. Многократное внутривенное введение в превентивном и сочетанном режимах никотинамид рибозида в диапазоне доз 150-450 мг/кг крысам в условиях хронического повреждающего действия доксорубицина обеспечивает дозозависимый протективный эффект в отношении миокарда и сосудов.

3. Многократное превентивное внутривенное введение крысам никотинамид рибозида в дозе 450 мг/кг характеризуется наилучшим профилем эффективности и безопасности в условиях хронического воздействия доксорубицина.

Внедрение результатов исследования в практику. Полученные результаты внедрены в учебный процесс кафедры патологической физиологии Института медицинского образования ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России для разработки учебных пособий, курсов лекций, практикумов для студентов, слушателей циклов повышения квалификации.

Степень достоверности результатов. Достоверность результатов обеспечивается большим объемом экспериментального материала в различных экспериментальных протоколах, набором современных методов, использованием высокотехнологичного оборудования и корректных подходов к статистической

обработке.

Публикации. По результатам диссертационного исследования опубликовано 10 работ в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, и индексируемых в международных базах данных Web of Science и Scopus.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на международной конференции Future Physiology-2021 (онлайн, 2021), Алмазовском молодежном медицинском форуме (г. Санкт-Петербург, 2022, 2023 и 2024 гг.), XXVII, XXVIII, XXVIX и XXX Всероссийской конференции молодых учёных с международным участием «Актуальные проблемы патофизиологии и биохимии» (г. Санкт-Петербург, 2021, 2022, 2023 и 2024 гг.), Всероссийской конференции молодых ученых с международным участием «Фундаментальная и прикладная медицина "Biomeeting"» (г. Саратов, 2022), XXVI и XXVII Международной медико-биологической конференции молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина — человек и его здоровье» (г. Санкт-Петербург, 2023 и 2024 гг.), Всероссийской научной конференции с международным участием «Биохимия человека 2024» (г. Москва, 2024).

Личный вклад автора состоит в выборе направления и организации исследования, разработке экспериментальных протоколов, а также непосредственном участии на всех этапах получения результатов, анализа экспериментальных данных, подготовки публикаций. Морфологический анализ образцов проведен совместно с заведующим Научно-исследовательского отдела патоморфологии Института экспериментальной медицины (ИЭМ) Центра Алмазова Цинзерлингом В.А. Соискатель выражает коллегам глубокую признательность, а также благодарит сотрудников научно-исследовательской лаборатории (НИЛ) биопротезирования и кардиопротекции ИЭМ и ветеринарной службы Центра Алмазова за активное участие в проведении исследования.

Структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», одной главы результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов. Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста. Диссертация содержит 11 таблиц, 29 рисунков. Указатель литературы включает 315 источников.

ГЛАВА 1 - ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 - Общие механизмы противоопухолевой активности антрациклиновых антибиотиков, их место в современной онкологии

Антибиотики антрациклинового ряда (антрациклины) представляют собой класс химиотерапевтических средств, обладающих противомикробной и противоопухолевой активностью, и входят в комбинированные протоколы лечения злокачественных опухолей различного происхождения, таких как: острые лимфобластные и миелобластные лейкозы, саркомы мягких тканей, карциномы и другие солидные опухоли (рак молочной железы, легких, мочевого пузыря, костей, шейки матки).

Первым обнаруженным антрациклином явился даунорубицин, который был выделен из бактерии Streptomyces репсеИш в 1964 году. На сегодняшний день существует несколько препаратов этого класса: широко используемые (даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин) и препараты, не получившие широкого распространения в мировой клинической практике (валрубицин, амрубицин, пирарубицин, акларубицин, неморубицин и сабарубицин) [171]. Доксорубицин (ДОКС) является одним из наиболее активно используемых в клинической практике химиотерапевтических агентов из семейства антрациклинов [171, 223].

Применяемые в клинических условиях представители антрациклинов обладают характерной структурой тетрациклического кольца с гликозидной частью. На соседних кольцах также присутствуют хиноновые и гидрохиноновые фрагменты, которые обеспечивают получение и потерю электронов (Рисунок 1).

Рисунок 1 - Химические структуры отдельных представителей антрациклинов (доксорубицина, даунорубицина, эпирубицина, идарубицина)

Примечание: Цветными линиями обозначены основные домены антрациклина, имеющие отношение к связыванию с ДНК и топоизомеразой II и, следовательно, к фармакологической активности. Рисунок адаптирован из [171].

Существует три предполагаемых механизма реализации противоопухолевого эффекта антрациклинов. К ним относятся: встраивание в нити ДНК, повреждение ДНК за счет подавления активности топоизомеразы II (Top2) с формированием тройных комплексов ДОКС-ДНК-Top2, а также образование свободных радикалов [171]. Комбинация данных процессов вызывает последующее алкилирование белков, перекисное окисление липидов, прямое повреждение ДНК, за которыми следуют молекулярно-биохимические каскады, приводящие к гибели клеток.

1.2 - Механизмы системных токсических эффектов доксорубицина

Антрациклиновые антибиотики оказывают системное токсическое влияние на организм, связанное с неспецифичностью действия препарата. ДОКС вызывает выраженные нефротоксические эффекты, воздействуя как на почечные канальцы, так и на почечные клубочки, приводя к выраженной протеинурии [97, 120]. В свою

очередь, протеинурия на фоне стойкого системного воспаления и активации оксидативного стресса со временем индуцирует формирование фиброзных изменений в почках, что может значимо усугублять дальнейшее нарушение их функции.

В ряде работ была продемонстрирована гепатотоксичность ДОКС, которая также была сопряжена с воспалительной инфильтрацией, увеличением стромального компонента, развитием фиброза, а также апоптозом и локальным некрозом гепатоцитов [63, 166].

Кроме того, на фоне применения ДОКС может наблюдаться целый ряд нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта. Пациенты зачастую испытывают тошноту, рвоту, диарею и мукозит [148, 178, 283]. Данные побочные эффекты могут способствовать нарушению всасывания питательных веществ, потере веса и снижению качества жизни.

Считалось, что ДОКС неспособен проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), но последние работы показали обратное. Антрациклины могут проходить через ГЭБ, задействуя при этом сосудисто-ассоциированные апикальные выступы нейральных стволовых клеток (диаметром около 30 нм) [78, 132], тем самым вызывая нейротоксические эффекты, проявляющиеся в виде когнитивных нарушений, периферической нейропатии и анатомических изменений в головном мозге [153].

В литературе мало описаны проявления токсичных эффектов ДОКС в отношении бронхолегочной системы, однако развитие выраженного оксидативного стресса также нарушает биохимические процессы в тканях легкого, повреждая как эпителий бронхов и сосудистый компонент, так и клеточный баланс в ткани. Этому способствует их большая площадь поверхности и усиленное кровоснабжение [58].

В дополнение к описанным выше системным эффектам ДОКС может также вызывать угнетение костного мозга, что приводит к снижению выработки клеток крови. Это может провоцировать развитие анемии, нейтропении и тромбоцитопении.

Наиболее распространенными побочными эффектами антрациклиновых антибиотиков являются прогрессирующие заболевания сердечно-сосудистой системы, приводящие к сердечной недостаточности [75, 83, 161, 184, 273].

Кардиотоксические эффекты ДОКС приводят к прогрессирующей как систолической, так и диастолической дисфункциям левого желудочка сердца с последующим развитием хронической сердечной недостаточности. Факторами риска, при которых пациенты подвергаются более высокой вероятности развития данного сердечно-сосудистого осложнения, является возраст пациентов: дети в возрасте до 4 лет и взрослые старше 65 лет, а также избыточный вес [306]. Показано, что 60% пациентов детского возраста получают схему лечения, содержащую антрациклины, и ожидается, что у 10% из них разовьется симптоматическая кардиомиопатия в течение 15 лет после завершения терапии [20, 56]. Кардиотоксические эффекты ДОКС (внутривенный способ введения), наблюдавшиеся у взрослых онкологических пациентов в виде клинической застойной сердечной недостаточности, впервые были описаны в 1979 году Von Hoff et al. [251]. В частности, было установлено, что кумулятивная дозозависимая частота возникновения застойной сердечной недостаточности равнялась 3%, 7% и 18% при дозах 400, 550 и 700 мг/м2 (дозировка, рассчитанная исходя из площади поверхности тела (BSA)), соответственно (Таблица 1). Дальнейший анализ ряда исследований выявил более высокие показатели развития хронической сердечной недостаточности - 4,7%, 26% и 48% при 400, 550 и 700 мг/м2, соответственно [275]. В другой работе сообщалось, что частота субклинического и явного кардиотоксического эффекта ДОКС составила 17,9% и 6,3%, соответственно, у онкологических больных, получавших антрациклины, после 9 лет наблюдения [21].

Таблица 1 - Частота встречаемости кардиотоксических эффектов наиболее часто используемых антибиотиков антрациклинового ряда

Антрациклин Ссылки Токсическая доза Кардиотоксический эффект Частота встречаемости

Доксорубицин, Даунорубицин [1, 184] 450 мг /м2 500 мг /м2 700 мг /м2 > 5% > 28% > 48%

Эпирубицин (аналог доксорубицина, в котором конфигурация гидроксильной группы C-4' инвертирована) [22, 171] 900 мг/м2 Сосудистые заболевания, миокардиальная дисфункция, инфаркт миокарда, аритмии, эссенциальная >5%

Идарубицин (4- деметоксидауно-рубицин) [22] 150-290 мг/м2 гипертензия 1-5%

Примечание: Дозировка, рассчитанная исходя из площади поверхности тела (BSA), используется для большинства препаратов для химио- и биотерапии, а также моноклональных антител.

Таким образом, кардиотоксические эффекты ДОКС могут находить свое отражение по прошествии значительного периода времени после завершения лечения, что указывает на необходимость длительного кардиомониторинга пациентов, подвергшихся лечению антрациклином. Другим из факторов, способствующих реализации токсических эффектов ДОКС в отношении сердечнососудистой системы, является доза химиопрепарата, используемая при лечении онкологического заболевания. У пациентов, получавших более 500 мг/м2 антрациклина, сообщалось о 63%-ной распространенности дисфункции левого желудочка после 10 лет наблюдения, в отличие от 18%-ной распространенности у тех, кто получал менее 500 мг/м2 [77]. В своей работе McGowan et а1. показали, что у пациентов, получавших кумулятивную дозу ДОКС 400 мг/м2, существовал 5%-й риск развития сердечной недостаточности, который увеличивался до 25% при увеличении дозы химиопрепарата до 700 мг/м2 [22]. Это свидетельствует о том факте, что вероятность и выраженность кардиотоксических эффектов ДОКС коррелирует с увеличением дозы препарата. Однако отдельное исследование,

изучавшее гистопатологические изменения в биоптатах эндомиокарда, взятых у пациентов, показало, что полностью безопасной дозы ДОКС не существует [22].

Таким образом, антрациклиновые антибиотики остаются одним из наиболее широко применяемых химиотерапевтических препаратов. ДОКС эффективен в отношении различных злокачественных новообразований. Однако клиническая польза данного препарата сдерживается хорошо задокументированной связью с кардиотоксическим побочным действием, которое может проявляться как острой, так и хронической миокардиальной дисфункцией, а также с общими системными нарушениями. Выраженность кардиотоксических эффектов, связанных с применением ДОКС, подчеркивает необходимость мониторинга и поиска превентивных стратегий управления рисками в клинической практике.

1.3 - Механизмы повреждающего действия доксорубицина на уровне клетки

1.3.1 - Механизмы повреждения ДНК

ДОКС обладает способностью ингибировать биосинтез ДНК путем интеркаляции, что лежит в основе как его противоопухолевого, так и токсического эффектов. Данный процесс не зависит от ингибирования активности ДНК-полимеразы и происходит отдельно. ДОКС интеркалируется в участки, содержащие соседние пары оснований Гуанин (G) — Цитозин (C) - GC. Кроме того, препарат обладает сродством к этим участкам, главным образом, за счет образования водородной связи между ДОКС и гуанином. Это приводит к синтезу аддуктов ДОКС-ДНК, которые могут активировать реакции повреждения ДНК (нарушение процессов репликации и транскрипции) и индуцировать гибель клеток [84].

ДНК-топоизомеразы (Top) — ферменты, играющие важную роль в разматывании и перемотке нитей спирали ДНК во время репликации, транскрипции и рекомбинации. В зависимости от механизма действия, Top подразделяются на два типа - Topi, реализующие одноцепочечный разрыв ДНК без затраты энергии, и Top2, которые расщепляют две цепи ДНК с затратой энергии. В свою очередь, Top2 подразделяется на два подтипа: Top2a и Top2p. В злокачественных клетках, которые быстро пролиферируют, Top2a экспрессируется интенсивнее по сравнению со здоровыми клетками. Top2a реализует свои эффекты аденозинзависимым образом, распознавая ДНК-субстрат (сегмент G) и вызывая разрыв двойной нити, который

открывает один из дуплексов ДНК. Это помогает размотать нить ДНК, за чем следует восстановление двухцепочечного разрыва в G-сегменте. Сбой в этом процессе индуцирует повреждения ДНК, которые приводят к апоптотической гибели клеток [51]. Тор2а является молекулярной мишенью противоопухолевых препаратов, относящихся к группе ингибиторов Тор2.

ДОКС, являющийся ингибитором Тор2, неизбирательно воздействует на Тор2а и Тор2р. Это приводит к подавлению образования комплекса расщепления Тор2-ДНК с последующей остановкой транскрипции, что затем индуцирует повреждение ДНК и, в конечном счете, гибель клеток. Ключевой механизм противоопухолевого эффекта ДОКС заключается в том, что он нацелен на Тор2а. Тор2р чаще встречается в покоящихся клетках, таких как кардиомиоциты, и ингибирование данного изомера фермента приводит к развитию токсических эффектов ДОКС [304].

Формирование стабильного тройного комплекса ДОКС-Тор2р-ДНК приводит к остановке клеточного цикла в 61 / G2 и реализации запрограммированной клеточной гибели за счет активации р53 (Рисунок 2) [22, 230].

Рисунок 2 - Ключевые известные сигнальные пути апоптоза, некроза, участвующие в развитии кардиотоксических эффектов ДОКС

Примечание: FOXO, forkhead box protein O1; IL, интерлейкин; MAPKs, митоген-активируемые протеинкиназы; MFN2, митофузин 2; mPTP, митохондриальные поры; mTOR, мишень рапамицина млекопитающих; MuRFl, мшс1е ring finger-1; NF-kB, ядерный фактор каппа B; NOX, никотинамидадениндинуклеотидфосфат оксидаза; PARPs, поли (АДФ-рибоза)-полимеразы; RyR2, рианодиновый рецептор 2; SERCA, Са2+ -АТФаза саркоплазматического/эндоплазматического ретикулума; TLR, Toll-подобные рецепторы; TNF, фактор некроза опухоли; Top2ß, ДНК-топоизомераза 2ß; АТФ, аденозинтрифосфат; АФК, активные формы кислорода; ДОКС, доксорубицин; РФА, реактивные формы азота; ЭПР, эндоплазматический ретикулум; ЭТЦ, электрон-транспортная цепь.

Исследования на животных с мышами с нокаутом Тор2в показали, что отсутствие Тор2в снижает кардиотоксичные эффекты ДОКС [136, 295], частично за счет уменьшения митохондриальной дисфункции.

1.3.2 - Механизмы повреждения митохондрий

Митохондрии являются одной из первых мишеней ДОКС при попадании его в клетку. ДОКС представляет собой тетрациклический агликон с присоединённым к нему аминосахаром. Хиноновый фрагмент одного из тетрациклического кольца может принимать на себя электроны от имеющихся в клетке доноров (никотинамидадениндинуклеотидфосфат-цитохром Р450 редуктаза,

восстановленная никотинамидадениндинуклеотиддегидрогеназа, ксантиноксидаза, цитохром Ь5 редуктаза). Следовательно, благодаря одноэлектронному восстановлению хиноновая структура антрациклинов переходит в образование промежуточного свободного радикала, семихинона [23, 304]. Далее неспаренный электрон семихинона может быть передан молекуле кислорода с образованием супероксидного радикала (02^), в то время как тетрациклическое кольцо возвращается к исходной структуре хинона. 02^ представляет собой очень активный донор электронов, который в клетке подвергаться дисмутации через ферментативную активность супероксиддисмутазы, превращаясь в менее токсичную молекулу пероксид водорода (H2O2) и 02. В свою очередь, H2O2 и 02^ потенциируют образование высокотоксичного гидроксильного радикала (0№) (реакция Габера - Вейсса) [188]. Таким образом, чередование хиноновой и семихиноновой структур ДОКС может производить большое количество активных форм кислорода (АФК) при относительно небольшом количестве препарата. Накапливающиеся АФК также способствуют открытию митохондриальных пор (тРТР), что приводит к нарушению работы электрон-транспортной цепи (ЭТЦ), ее разобщению и последующему запуску митохондриальных путей апоптоза [157].

Никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФН) оксидаза (КОХ) -клеточный мультимолекулярный ферментный комплекс, катализирующий реакцию внутриклеточного окисления НАДФН до НАДФ+ внутри клетки с переносом электронов на другую сторону клеточной мембраны и образованию на наружной стороне клетки супероксидного радикала из кислорода. Изоформы каталитического компонента комплекса N0X2 и N0X4 на фоне воздействия

антрациклинов принимают участие в увеличении продукции АФК и последующего развития оксидативного стресса в кардиомиоцитах посредством мембранной транслокации фосфорилированного p47phox [26, 300]. Ксантиноксидазы, аналогично NOX, катализируют восстановление ДОКС, запуская оксидативный стресс в тканях миокарда.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Подъячева Екатерина Юрьевна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines / J.L. Zamorano, P. Lancellotti, D. Rodriguez Muñoz, et al. // European Heart Journal. - 2016. -Vol. 37, № 36. - P. 2768-2801.

2. A comparison of liposomal formulations of doxorubicin with drug administered in free form: changing toxicity profiles / D.N. Waterhouse, P.G. Tardi, L.D. Mayer, M.B. Bally // Drug safety. - 2001. - Vol. 24, № 12. - P. 903-920.

3. A Special Amino-Acid Formula Tailored to Boosting Cell Respiration Prevents Mitochondrial Dysfunction and Oxidative Stress Caused by Doxorubicin in Mouse Cardiomyocytes / L. Tedesco, F. Rossi, M. Ragni, et al. // Nutrients. - 2020. -Vol. 12, № 282. - P. 1-20.

4. Acidic residues at the active sites of CD38 and ADP-ribosylt cyclase determine nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate (NAADP) synthesis and hydrolysis activities / R. Graeff, Q. Liu, I.A. Kriksunov, et al. // Journal of Biological Chemistry. - 2006. - Vol. 281, № 39. - P. 28951-28957.

5. Activation of SIRT3 by the NAD+ precursor nicotinamide riboside protects from noise-induced hearing loss / K.D. Brown, S. Maqsood, J.Y. Huang, et al. // Cell metabolism. - 2014. - Vol. 20, № 6. - P. 1059-1068.

6. Acute adriamycin-induced cardiotoxicity is exacerbated by angiotension II / E. Taskin, E.K. Kindap, K. Ozdogan, et al. // Cytotechnology. - 2016. - Vol. 68, № 1. -P. 33-43.

7. Acute doxorubicin cardiotoxicity is associated with p53-induced inhibition of the mammalian target of rapamycin pathway / W. Zhu, M.H. Soonpaa, H. Chen, et al. // Circulation. - 2009. - Vol. 119, № 1. - P. 99-106.

8. Administration of nicotinamide riboside prevents oxidative stress and organ injury in sepsis / G. Hong, D. Zhengb, L. Zhange, et al. // Physiology & behavior. - 2018. - Vol. 66, № 4. - P. 693-698.

9. Adverse effects of doxorubicin and its metabolic product on cardiac RyR2

and SERCA2A / A.D. Hanna, A. Lam, S. Tham, et al. // Molecular pharmacology. - 2014.

- Vol. 86, № 4. - P. 438-449.

10. Aldosterone stimulation mediates cardiac metabolism remodeling via Sirtl/AMPK signaling in canine model / G. zhong Liu, S. Zhang, Y. yan Li, et al. // Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. - 2019. - Vol. 392, № 7. - P. 851863.

11. AMP kinase is required for mitochondrial biogenesis in skeletal muscle in response to chronic energy deprivation / H. Zong, J.M. Ren, L.H. Young, et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2002.

- Vol. 99, № 25. - P. 15983-15987.

12. Anemia in oncology practice: relation to diseases and their therapies / F. Tas, Y. Eralp, M. Basaran, et al. // American journal of clinical oncology. - 2002. - Vol. 25, № 4. - P. 371-379.

13. Anemia in stage II and III breast cancer patients treated with adjuvant doxorubicin and cyclophosphamide chemotherapy / J. Kirshner, M. Hatch, D.D. Hennessy, et al. // The oncologist. - 2004. - Vol. 9, № 1. - P. 25-32.

14. Angiotensin-(1-7) reduces doxorubicin-induced aortic arch dysfunction in male and female juvenile Sprague Dawley rats through pleiotropic mechanisms / O. Rahimi, A.C. Melo, B. Westwood, et al. // Peptides. - 2022. - Vol. 152, № 170784. - P. 110.

15. Angiotensin-(1-7) reduces doxorubicin-induced cardiac dysfunction in male and female Sprague-Dawley rats through antioxidant mechanisms / O. Rahimi, J. Kirby, J. Varagic, et al. // American Journal of Physiology - Heart and Circulatory Physiology. -2020. - Vol. 318, № 4. - P. H883-H894.

16. Angiotensin II has multiple profibrotic effects in human cardiac fibroblasts / H. Kawano, Y.S. Do, Y. Kawano, et al. // Circulation. - 2000. - Vol. 101, № 10. - P. 11301137.

17. Antagonistic crosstalk between NF-kB and SIRT1 in the regulation of inflammation and metabolic disorders / A. Kauppinen, T. Suuronen, J. Ojala, et al. // Cellular Signalling. - 2013. - Vol. 25, № 10. - P. 1939-1948.

18. Anthracycline-Induced Cardiotoxicity: The Role of Endothelial Dysfunction / E. V. Grakova, S.N. Shilov, K. V. Kopeva, et al. // Cardiology (Switzerland). - 2021. -

Vol. 146, № 3. - P. 315-323.

19. Anthracycline-induced cardiotoxicity and renin-angiotensin-aldosterone system—from molecular mechanisms to therapeutic applications / P. Sobczuk, M. Czerwinska, M. Kleibert, A. Cudnoch-J^drzejewska // Heart Failure Reviews. - 2020. -Vol. 27. - P. 295-319.

20. Anthracycline Cardiotoxicity: From Bench to Bedside / L. Gianni, E.H. Herman, S.E. Lipshultz, et al. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2008. - Vol. 26, № 22. - P. 3777-3784.

21. Anthracycline cardiotoxicity: new actors on the stage / D. Cappetta, K. Urbanek, F. Rossi, A. De Angelis // Translational Cancer Research. - 2018. - Vol. 7, № 5. - P. S580-S583.

22. Anthracycline Chemotherapy and Cardiotoxicity / J. V. McGowan, R. Chung, A. Maulik, et al. // Cardiovascular Drugs and Therapy. - 2017. - Vol. 31, № 1. -P. 63-75.

23. Anthracyclines: Molecular advances and pharmacologie developments in antitumor activity and cardiotoxicity / G. Minotti, P. Menna, E. Salvatorelli, et al. // Pharmacological Reviews. - 2004. - Vol. 56, № 2. - P. 185-229.

24. Assessment of dexrazoxane as a cardioprotectant in doxorubicin-treated children with high-risk acute lymphoblastic leukaemia: long-term follow-up of a prospective, randomised, multicentre trial / S.E. Lipshultz, R.E. Scully, S.R. Lipsitz, et al. // The Lancet. Oncology. - 2010. - Vol. 11, № 10. - P. 950-961.

25. Assessment of Left Ventricular Diastolic Dysfunction Following Anthracycline-Based Chemotherapy in Breast Cancer Patients / A.N. Sumin, A. V. Shcheglova, Y.S. Slepynina, et al. // Acta Biomedica Scientifica. - 2022. - Vol. 7, № 3. -P. 121-133.

26. Astragaloside IV alleviates doxorubicin induced cardiomyopathy by inhibiting NADPH oxidase derived oxidative stress / J. Lin, L. Fang, H. Li, et al. // European Journal of Pharmacology. - 2019. - Vol. 859, № 172490. - P. 1-8.

27. atg7-Based Autophagy Activation Reverses Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity / Y. Wang, X. Lu, X. Wang, et al. // Circulation research. - 2021. - Vol. 129, № 8. - P. E166-E182.

28. Axonal Protection by Oral Nicotinamide Riboside Treatment with

Upregulated AMPK Phosphorylation in a Rat Glaucomatous Degeneration Model / I. Arizono, N. Fujita, C. Tsukahara, et al. // Current issues in molecular biology. - 2023. -Vol. 45, № 9. - P. 7097-7109.

29. Bartesaghi, S. Fundamentals on the biochemistry of peroxynitrite and protein tyrosine nitration / S. Bartesaghi, R. Radi // Redox biology. - 2018. - Vol. 14. - P. 618625.

30. Basic nutritional investigationShort-term nicotinamide riboside treatment improves muscle quality and function in mice and increases cellular energetics and differentiating capacity of myogenic progenitors / K.L. Seldeen, A. Shahini, R. Thiyagarajan, et al. // Nutrition. - 2021. - Vols. 87-88, № 111189. - P. 1-10.

31. Beneficial effects of angiotensin-converting enzyme inhibition in adriamycin-induced cardiomyopathy in hamsters / K. Okumura, D. Jin, S. Takai, M. Miyazaki // Japanese Journal of Pharmacology. - 2002. - Vol. 88, № 2. - P. 183-188.

32. Beneficial effects of angiotensin II receptor blocker, olmesartan, in limiting the cardiotoxic effect of daunorubicin in rats / W. Arozal, K. Watanabe, P.T. Veeraveedu, et al. // Free Radical Research. - 2010. - Vol. 44, № 11. - P. 1369-1377.

33. Bent, E.H. A senescence secretory switch mediated by PI3K/AKT/mTOR activation controls chemoprotective endothelial secretory responses / E.H. Bent, L.A. Gilbert, M.T. Hemann // Genes and Development. - 2016. - Vol. 30, № 16. - P. 18111821.

34. Bieganowski, P. Discoveries of nicotinamide riboside as a nutrient and conserved NRK genes establish a preiss-handler independent route to NAD+ in fungi and humans / P. Bieganowski, C. Brenner // Cell. - 2004. - Vol. 117, № 4. - P. 495-502.

35. Biomarkers of inflammation, hypercoagulability and endothelial injury predict early asymptomatic doxorubicin-induced cardiotoxicity in breast cancer patients. / V.K. Todorova, P.-C. Hsu, J.Y. Wei, et al. // American journal of cancer research. - 2020. - Vol. 10, № 9. - P. 2933-2945.

36. Bnip3 mediates doxorubicin-induced cardiomyocyte pyroptosis via caspase-3/GSDME / X. Zheng, T. Zhong, Y. Ma, et al. // Life Sciences. - 2020. - Vol. 242, № 117186. - P. 1-9.

37. BST1 regulates nicotinamide riboside metabolism via its glycohydrolase and base-exchange activities / K. Yaku, S. Palikhe, H. Izumi, et al. // Nature Communications.

- 2021. - Vol. 12, № 1. - P. 1-17.

38. Calcitriol attenuates doxorubicin-induced cardiac dysfunction and inhibits endothelial-to-mesenchymal transition in mice / T. Tzu-Hsien, L. Cheng-Jei, H. Chi-Ling, C. Wei-Yu // Cells. - 2019. - Vol. 8, № 8. - P. 1-17.

39. Cambronne, X.A. Location, Location, Location: Compartmentalization of NAD+ Synthesis and Functions in Mammalian Cells / X.A. Cambronne, W.L. Kraus // Trends in Biochemical Sciences. - 2020. - Vol. 45, № 10. - P. 858-873.

40. CaMKII is a RIP3 substrate mediating ischemia- and oxidative stress-induced myocardial necroptosis / T. Zhang, Y. Zhang, M. Cui, et al. // Nature Medicine. -2016. - Vol. 22, № 2. - P. 175-182.

41. Cantó, C. Crosstalk between poly(ADP-ribose) polymerase and sirtuin enzymes / C. Cantó, A.A. Sauve, P. Bai // Molecular Aspects of Medicine. - 2013. -Vol. 34, № 6. - P. 1168-1201.

42. Cardiac troponin-I, brain natriuretic peptide and endothelin-1 levels in a rat model of doxorubicin-induced cardiac injury / E. Atas, E. Kismet, V. Kesik, et al. // Journal of cancer research and therapeutics. - 2015. - Vol. 11, № 4. - P. 882-886.

43. Cardiomyocyte-specific deletion of Sirt1 gene sensitizes myocardium to ischaemia and reperfusion injury / L. Wang, N. Quan, W. Sun, et al. // Cardiovascular Research. - 2018. - Vol. 114, № 6. - P. 805-821.

44. Cardioprotecive Properties of Known Agents in Rat Ischemia-Reperfusion Model Under Clinically Relevant Conditions: Only the NAD Precursor Nicotinamide Riboside Reduces Infarct Size in Presence of Fentanyl, Midazolam and Cangrelor, but Not Propofol / Y. Xiao, P. Phelp, Q. Wang, et al. // Frontiers in cardiovascular medicine. -2021. - Vol. 8, № 712478. - P. 1-12.

45. Cardioprotective effect of metoprolol and enalapril in doxorubicin-treated lymphoma patients: a prospective, parallel-group, randomized, controlled study with 36-month follow-up / P. Georgakopoulos, P. Roussou, E. Matsakas, et al. // American journal of hematology. - 2010. - Vol. 85, № 11. - P. 894-896.

46. Cardioprotective effects of fibroblast growth factor 21 against doxorubicin-induced toxicity via the sirt1/lkb1/ampk pathway / S. Wang, Y. Wang, Z. Zhang, et al. // Cell Death and Disease. - 2017. - Vol. 8, № 8. - P. 1-14.

47. Cardioprotective effects of nanoemulsions loaded with anti-inflammatory

nutraceuticals against doxorubicin-induced cardiotoxicity / V. Quagliariello, R. Vecchione, C. Coppola, et al. // Nutrients. - 2018. - Vol. 10, № 1304. - P. 1-21.

48. Carty, M. SARM: From immune regulator to cell executioner / M. Carty, A.G. Bowie // Biochemical Pharmacology. - 2019. - Vol. 161, № 52-62. - P. 1-11.

49. CD157: From immunoregulatory protein to potential therapeutic target / E. Ortolan, S. Augeri, G. Fissolo, et al. // Immunology Letters. - 2019. - Vol. 205, № 59-64. - P. 1-6.

50. Chalcone flavokawain A attenuates TGF-ß1-induced fibrotic pathology via inhibition of ROS/Smad3 signaling pathways and induction of Nrf2/ARE-mediated antioxidant genes in vascular smooth muscle cells / Y.C. Hseu, T.Y. Yang, M.L. Li, et al. // Journal of Cellular and Molecular Medicine. - 2019. - Vol. 23, № 2. - P. 775-788.

51. Champoux, J.J. DNA topoisomerases: structure, function, and mechanism / J.J. Champoux // Annual review of biochemistry. - 2001. - Vol. 70. - P. 369-413.

52. Chemical Endoplasmic Reticulum Chaperone Alleviates Doxorubicin-Induced Cardiac Dysfunction / H.Y. Fu, S. Sanada, T. Matsuzaki, et al. // Circulation research. - 2016. - Vol. 118, № 5. - P. 798-809.

53. Chemotherapy-Induced Changes in Cardiac Capillary Permeability Measured by Fluorescent Multiple Indicator Dilution / A. Fernandez-Fernandez, D.A. Carvajal, T. Lei, A.J. McGoron // Annals of Biomedical Engineering. - 2014. - Vol. 42, № 12. - P. 2405-2415.

54. Chen, D.S. Cardiomyocyte Atrophy, an Underestimated Contributor in Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity / D.S. Chen, J. Yan, P.Z. Yang // Frontiers in cardiovascular medicine. - 2022. - Vol. 9. - P. 1-12.

55. Christidi, E. Regulated cell death pathways in doxorubicin-induced cardiotoxicity / E. Christidi, L.R. Brunham // Cell Death and Disease. - 2021. - Vol. 12, № 339. - P. 1-15.

56. Chronic progressive cardiac dysfunction years after doxorubicin therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia / S.E. Lipshultz, S.R. Lipsitz, S.E. Sallan, et al. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2005. - Vol. 23, № 12. - P. 2629-2636.

57. Clinically Translatable Prevention of Anthracycline Cardiotoxicity by Dexrazoxane Is Mediated by Topoisomerase II Beta and Not Metal Chelation / E.

Jirkovsky, A. Jirkovska, H. Bavlovic-Piskackova, et al. // Circulation. Heart failure. -2021. - Vol. 14, № e008209. - P. 1234-1247.

58. Co-administration of Luteolin mitigated toxicity in rats' lungs associated with doxorubicin treatment / S.E. Owumi, S.O. Nwozo, U.O. Arunsi, et al. // Toxicology and Applied Pharmacology. - 2021. - Vol. 411, № 115380. - P. 1-12.

59. Combination breast cancer chemotherapy with doxorubicin and cyclophosphamide damages bone and bone marrow in a female rat model / C. Fan, K.R. Georgiou, H.A. Morris, et al. // Breast cancer research and treatment. - 2017. - Vol. 165, № 1. - P. 41-51.

60. Continuous Versus Bolus Infusion of Doxorubicin in Children With ALL: Long-term Cardiac Outcomes / S.E. Lipshultz, T.L. Miller, S.R. Lipsitz, et al. // Pediatrics.

- 2012. - Vol. 130, № 6. - P. 1003-1011.

61. Conze, D. Safety and Metabolism of Long-term Administration of NIAGEN (Nicotinamide Riboside Chloride) in a Randomized, Double-Blind, Placebo-controlled Clinical Trial of Healthy Overweight Adults / D. Conze, C. Brenner, C.L. Kruger // Scientific Reports. - 2019. - Vol. 9, № 9772. - P. 1-13.

62. Conze, D.B. Safety assessment of nicotinamide riboside, a form of Vitamin B3 / D.B. Conze, J. Crespo-Barreto, C.L. Kruger // Human and Experimental Toxicology.

- 2016. - Vol. 35, № 11. - P. 1149-1160.

63. Creatine Alleviates Doxorubicin-Induced Liver Damage by Inhibiting Liver Fibrosis, Inflammation, Oxidative Stress, and Cellular Senescence / N. Aljobaily, M.J. Viereckl, D.S. Hydock, et al. // Nutrients. - 2020. - Vol. 13, № 1. - P. 1-15.

64. Critical Role of the cGAS-STING Pathway in Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity / W. Luo, X. Zou, Y. Wang, et al. // Circulation Research. - 2023. -Vol. 132, № 11. - P. E223-E242.

65. Croft, T. Nad+ metabolism and regulation: Lessons from yeast / T. Croft, P. Venkatakrishnan, S.J. Lin // Biomolecules. - 2020. - Vol. 10, № 330. - P. 1-19.

66. CTRP3 protected against doxorubicin-induced cardiac dysfunction, inflammation and cell death via activation of Sirt1 / Y.P. Yuan, Z.G. Ma, X. Zhang, et al. // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. - 2018. - Vol. 114. - P. 38-47.

67. Detection of subclinical cardiotoxicity in sarcoma patients receiving continuous doxorubicin infusion or pre-treatment with dexrazoxane before bolus

doxorubicin / J. Li, H.M. Chang, J. Banchs, et al. // Cardio-oncology (London, England). - 2020. - Vol. 6, № 1. - P. 1-6.

68. Dexrazoxane-associated risk for acute myeloid leukemia/myelodysplastic syndrome and other secondary malignancies in pediatric Hodgkin's disease / C.K. Tebbi, W.B. London, D. Friedman, et al. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2007. - Vol. 25, № 5. - P. 493-500.

69. Dexrazoxane ameliorates doxorubicin-induced cardiotoxicity by inhibiting both apoptosis and necroptosis in cardiomyocytes / X. Yu, Y. Ruan, X. Huang, et al. // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2020. - Vol. 523, № 1. -P. 140-146.

70. Differential roles of nitric oxide synthase isozymes in cardiotoxicity and mortality following chronic doxorubicin treatment in mice / S. Deng, A. Kruger, A. Schmidt, et al. // Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. - 2009. - Vol. 380, № 1. - P. 25-34.

71. Distinct influence of the anthracycline derivative doxorubicin on the differentiation efficacy of mESC-derived endothelial progenitor cells / S.K. Jahn, T. Hennicke, M.U. Kassack, et al. // Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Cell Research. - 2020. - Vol. 1867, № 118711. - P. 1-14.

72. Distribution and antitumor activity of adriamycin given in a high-dose and a repeated low-dose schedule to mice / M.A. Pacciarini, B. Barbieri, T. Colombo, et al. // Cancer Treat Rep. - 1978. - Vol. 62, № 5. - P. 791-800.

73. Doxorubicin-induced acute cardiotoxicity is associated with increased oxidative stress, autophagy, and inflammation in a murine model / P.L. Dulf, M. Mocan, C.A. Coadä, et al. // Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology. - 2023. -Vol. 396, № 6. - P. 1105-1115.

74. Doxorubicin-induced cardiomyocyte apoptosis: Role of mitofusin 2 / H. Tang, A. Tao, J. Song, et al. // The international journal of biochemistry & cell biology. -2017. - Vol. 88. - P. 55-59.

75. Doxorubicin-induced cardiomyopathy: From molecular mechanisms to therapeutic strategies / Y. Octavia, C.G. Tocchetti, K.L. Gabrielson, et al. // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. - 2012. - Vol. 52, № 6. - P. 1213-1225.

76. Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity: An Overview on Pre-clinical

Therapeutic Approaches / M. Sheibani, Y. Azizi, M. Shayan, et al. // Cardiovascular toxicology. - 2022. - Vol. 22, № 4. - P. 292-310.

77. Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity: From Bioenergetic Failure and Cell Death to Cardiomyopathy / F.S. Carvalho, A. Burgeiro, R. Garcia, et al. // Medicinal Research Reviews. - 2014. - Vol. 34, № 1. - P. 106-135.

78. Doxorubicin-Induced Cognitive Impairment: The Mechanistic Insights / J. Du, A. Zhang, J. Li, et al. // Frontiers in Oncology. - 2021. - Vol. 11. - P. 673340.

79. Doxorubicin-Induced Platelet Activation and Clearance Relieved by Salvianolic Acid Compound: Novel Mechanism and Potential Therapy for Chemotherapy-Associated Thrombosis and Thrombocytopenia / W. Ma, Z. Rousseau, S. Slavkovic, et al. // Pharmaceuticals (Basel, Switzerland). - 2022. - Vol. 15, № 1444. - P. 1-17.

80. Doxorubicin-induced platelet procoagulant activities: an important clue for chemotherapy-associated thrombosis / S.H. Kim, K.M. Lim, J.Y. Noh, et al. // Toxicological sciences: an official journal of the Society of Toxicology. - 2011. -Vol. 124, № 1. - P. 215-224.

81. Doxorubicin-induced vascular toxicity--targeting potential pathways may reduce procoagulant activity / I. Ben Aharon, H. Bar Joseph, M. Tzabari, et al. // PloS one. - 2013. - Vol. 8, № 9. - P. 1-9.

82. Doxorubicin—An Agent with Multiple Mechanisms of Anticancer Activity / M. Kciuk, A. Gielecinska, S. Mujwar, et al. // Cells. - 2023. - Vol. 12, № 659. - P. 1-30.

83. Doxorubicin, cardiac risk factors, and cardiac toxicity in elderly patients with diffuse B-cell non-Hodgkin's lymphoma / D.L. Hershman, R.B. McBride, A. Eisenberger, et al. // Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2008. - Vol. 26, № 19. - P. 3159-3165.

84. Doxorubicin, DNA torsion, and chromatin dynamics / F. Yang, S.S. Teves, C.J. Kemp, S. Henikoff // Biochimica et biophysica acta. - 2014. - Vol. 1845, № 1. - P. 8489.

85. Doxorubicin and daunorubicin induce processing and release of interleukin-1P through activation of the NLRP3 inflammasome / K.A.D. Sauter, L.J. Wood, J. Wong, et al. // Cancer biology & therapy. - 2011. - Vol. 11, № 12. - P. 1008-1016.

86. Doxorubicin and other anthracyclines in cancers: Activity, chemoresistance and its overcoming / R. Mattioli, A. Ilari, B. Colotti, et al. // Molecular Aspects of

Medicine. - 2023. - Vol. 93, № 101205. - P. 1-43.

87. Doxorubicin cardiotoxicity: diastolic cardiac myocyte dysfunction as a result of impaired calcium handling in isolated cardiac myocytes / A. Maeda, M. Honda, T. Kuramochi, T. Takabatake // Japanese circulation journal. - 1998. - Vol. 62, № 7. - P. 505511.

88. Doxorubicin causes ferroptosis and cardiotoxicity by intercalating into mitochondrial DNA and disrupting Alas1-dependent heme synthesis / K. Abe, M. Ikeda, T. Ide, et al. // Science signaling. - 2022. - Vol. 15, № 758. - P. 1-15.

89. Doxorubicin Exposure Causes Subacute Cardiac Atrophy Dependent on the Striated Muscle-Specific Ubiquitin Ligase MuRF1 / M.S. Willis, T.L. Parry, D.I. Brown, et al. // Circulation. Heart failure. - 2019. - Vol. 12, № e005234. - P. 1-12.

90. Doxorubicin induces an increase of nitric oxide synthesis in rat cardiac cells that is inhibited by iron supplementation / E. Aldieri, L. Bergandi, C. Riganti, et al. // Toxicology and Applied Pharmacology. - 2002. - Vol. 185, № 2. - P. 85-90.

91. Doxorubicin induces apoptosis and CD95 gene expression in human primary endothelial cells through a p53-dependent mechanism / E. Lorenzo, C. Ruiz-Ruiz, A.J. Quesada, et al. // Journal of Biological Chemistry. - 2002. - Vol. 277, № 13. - P. 1088310892.

92. Doxorubicin induces apoptosis by targeting Madcam1 and AKT and inhibiting protein translation initiation in hepatocellular carcinoma cells / J. Wang, L. Ma, X. Tang, et al. // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6, № 27. - P. 24075-24091.

93. Doxorubicin induces cardiomyocyte death owing to the accumulation of dysfunctional mitochondria by inhibiting the autophagy fusion process / N. Toda, T. Sato, M. Muraoka, et al. // Free radical biology & medicine. - 2023. - Vol. 195. - P. 47-57.

94. Doxorubicin induces trans-differentiation and MMP1 expression in cardiac fibroblasts via cell death-independent pathways / M. Narikawa, M. Umemura, R. Tanaka, et al. // PLoS ONE. - 2019. - Vol. 14, № 9. - P. 1-17.

95. Doxorubicin selectively suppresses mRNA expression and production of endothelin-1 in endothelial cells / K. Keltai, L. Cervenak, V. Mako, et al. // Vascular Pharmacology. - 2010. - Vol. 53, № 5-6. - P. 209-214.

96. Drapkina, O.M. Fibrosis and atrial fibrillation — Mechanisms and treatment / O.M. Drapkina, I.M. Emelyanov // "Arterial'naya Gipertenziya" ("Arterial

Hypertension"). - 2013. - Vol. 19, № 6. - P. 487-494.

97. Early treatment with everolimus exerts nephroprotective effect in rats with adriamycin-induced nephrotic syndrome / R. Ramadan, D. Faour, H. Awad, et al. // Nephrology Dialysis Transplantation. - 2012. - Vol. 27, № 6. - P. 2231-2241.

98. Effect of ghrelin on VEGF-B and connexin-43 in a rat model of doxorubicin-induced cardiomyopathy / M.G. Elhadidy, A. Elmasry, M.R. Rabei, A.E. Eladel // Journal of Basic and Clinical Physiology and Pharmacology. - 2020. - Vol. 31, № 1. - P. 1-11.

99. Effects of the chemotherapeutic agent doxorubicin on the protein C anticoagulant pathway / J. Woodley-Cook, L.Y.Y. Shin, L. Swystun, et al. // Molecular cancer therapeutics. - 2006. - Vol. 5, № 12. - P. 3303-3311.

100. Enalapril and carvedilol for preventing chemotherapy-induced left ventricular systolic dysfunction in patients with malignant hemopathies: the OVERCOME trial (preventiOn of left Ventricular dysfunction with Enalapril and caRvedilol in patients submitted to intensive ChemOtherapy for the treatment of Malignant hEmopathies) / X. Bosch, M. Rovira, M. Sitges, et al. // Journal of the American College of Cardiology. -2013. - Vol. 61, № 23. - P. 2355-2362.

101. Endomyocardial nitric oxide synthase and left ventricular preload reserve in dilated cardiomyopathy / C. Heymes, M. Vanderheyden, J.G.F. Bronzwaer, et al. // Circulation. - 1999. - Vol. 99, № 23. - P. 3009-3016.

102. Endothelial-cardiomyocyte interactions in cardiac development and repair / P.C.H. Hsieh, M.E. Davis, L.K. Lisowski, R.T. Lee // Annual Review of Physiology. -2006. - Vol. 68, № 2. - P. 51-66.

103. Endothelial to Mesenchymal Transition in Cardiovascular Disease: JACC State-of-the-Art Review / J.C. Kovacic, S. Dimmeler, R.P. Harvey, et al. // Journal of the American College of Cardiology. - 2019. - Vol. 73, № 2. - P. 190-209.

104. Endothelial to mesenchymal transition is common in atherosclerotic lesions and is associated with plaque instability / S.M. Evrard, L. Lecce, K.C. Michelis, et al. // Nature Communications. - 2016. - Vol. 7, № 11853. - P. 1-15.

105. Epithelial-Mesenchymal Transitions in Development and Disease / J.P. Thiery, H. Acloque, R.Y.J. Huang, M.A. Nieto // Cell. - 2009. - Vol. 139, № 5. - P. 871890.

106. Epoetin alfa in patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma: results of

the randomized placebo-controlled GHSG HD15EPO trial / A. Engert, A. Josting, H. Haverkamp, et al. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2010. - Vol. 28, № 13. - P. 2239-2245.

107. Erythropoietin pretreatment protects against acute chemotherapy toxicity in isolated rat hearts / A. Ramond, E. Sartorius, M. Mousseau, et al. // Experimental biology and medicine (Maywood, N.J.). - 2008. - Vol. 233, № 1. - P. 76-83.

108. ET-1/NO: A controversial target for myocardial ischemia-reperfusion injury / L. Cao, C. Huang, N. Wang, J. Li // Cardiology (Switzerland). - 2014. - Vol. 127, № 2.

- P. 140.

109. Exercise activates lysosomal function in the brain through AMPK-SIRT1-TFEB pathway / J. Huang, X. Wang, Y. Zhu, et al. // CNS Neuroscience and Therapeutics.

- 2019. - Vol. 25, № 6. - P. 796-807.

110. Exogenous hydrogen sulfide protects against doxorubicin-induced inflammation and cytotoxicity by inhibiting p38MAPK/NFKB pathway in H9c2 cardiac cells / R. Guo, K. Wu, J. Chen, et al. // Cellular Physiology and Biochemistry. - 2013. -Vol. 32, № 6. - P. 1668-1680.

111. Ferroptosis and its emerging roles in cardiovascular diseases / N. Li, W. Jiang, W. Wang, et al. // Pharmacological Research. - 2021. - Vol. 166, № 105466. - P. 118.

112. Ferroptosis as a target for protection against cardiomyopathy / X. Fang, H. Wang, D. Han, et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2019. - Vol. 116, № 7. - P. 2672-2680.

113. Fibrosis: Sirtuins at the checkpoints of myofibroblast differentiation and profibrotic activity / A. Zullo, F.P. Mancini, R. Schleip, et al. // Wound Repair and Regeneration. - 2021. - Vol. 29, № 4. - P. 650-666.

114. Follistatin-Like 1 Protects against Doxorubicin-Induced Cardiomyopathy through Upregulation of Nrf2 / Y. Zhao, J. Sun, W. Zhang, et al. // Oxidative medicine and cellular longevity. - 2020. - Vol. 2020. - P. 1-11.

115. FoxO3 induces reversible cardiac atrophy and autophagy in a transgenic mouse model / T.G. Schips, A. Wietelmann, K. Höhn, et al. // Cardiovascular research. -2011. - Vol. 91, № 4. - P. 587-597.

116. FOXO4 is acetylated upon peroxide stress and deacetylated by the longevity

protein hSir2SIRT1 / A. Van Der Horst, L.G.J. Tertoolen, L.M.M. De Vries-Smits, et al. // Journal of Biological Chemistry. - 2004. - Vol. 279, № 28. - P. 28873-28879.

117. Free radicals, antioxidants and functional foods: Impact on human health / V. Lobo, A. Patil, A. Phatak, N. Chandra // Pharmacognosy reviews. - 2010. - Vol. 4, № 8. -P. 118-126.

118. Gabizon, A.A. Stealth liposomes and tumor targeting: one step further in the quest for the magic bullet / A.A. Gabizon // Clin Cancer Res. - 2001. - Vol. 7, № 2. -P. 223-5.

119. Gasdermin D mediates doxorubicin-induced cardiomyocyte pyroptosis and cardiotoxicity via directly binding to doxorubicin and changes in mitochondrial damage / B. Ye, X. Shi, J. Xu, et al. // Translational research : the journal of laboratory and clinical medicine. - 2022. - Vol. 248. - P. 36-50.

120. Geraniol Ameliorates Doxorubicin-Mediated Kidney Injury through Alteration of Antioxidant Status, Inflammation, and Apoptosis: Potential Roles of NF-kB and Nrf2/Ho-1 / A.F.; Alasmari, N.; Ali, M.; Alharbi, et al. // Nutrients. - 2022. - Vol. 14, № 1620. - P. 1-18.

121. Giralt, A. SIRT3, a pivotal actor in mitochondrial functions: Metabolism, cell death and aging / A. Giralt, F. Villarroya // Biochemical Journal. - 2012. - Vol. 444, № 1. - P. 1-10.

122. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram, et al. // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2018. - Vol. 68, № 6. - P. 394-424.

123. Graziani, S. Transient Exposure of Endothelial Cells to Doxorubicin Leads to Long-Lasting Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2 Downregulation / S. Graziani, L. Scorrano, G. Pontarin // Cells. - 2022. - Vol. 11, № 210. - P. 1-12.

124. Gut microbiota shapes the efficiency of cancer therapy / W. Ma, Q. Mao, W. Xia, et al. // Frontiers in Microbiology. - 2019. - Vol. 10. - P. 1-9.

125. Haigis, M.C. Mammalian sirtuins: Biological insights and disease relevance / M.C. Haigis, D.A. Sinclair // Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease. -2010. - Vol. 5, № 5. - P. 253-295.

126. Hassa, P.O. The diverse biological roles of mammalian PARPS, a small but powerful family of poly-ADP-ribose polymerases / P.O. Hassa, M.O. Hottiger // Frontiers

in bioscience : a journal and virtual library. - 2008. - Vol. 13, № 8. - P. 3046-3082.

127. Hassan, M.H. Modulator effects of meloxicam against doxorubicin-induced nephrotoxicity in mice / M.H. Hassan, M. Ghobara, G.M. Abd-Allah // Journal of biochemical and molecular toxicology. - 2014. - Vol. 28, № 8. - P. 337-346.

128. Henning, R.J. Poly(ADP-ribose) Polymerase (PARP) and PARP Inhibitors: Mechanisms of Action and Role in Cardiovascular Disorders / R.J. Henning, M. Bourgeois, R.D. Harbison // Cardiovascular toxicology. - 2018. - Vol. 18, № 6. - P. 493-506.

129. Hepatic overexpression of SIRT1 in mice attenuates endoplasmic reticulum stress and insulin resistance in the liver / Y. Li, S. Xu, A. Giles, et al. // The FASEB Journal. - 2011. - Vol. 25, № 5. - P. 1664-1679.

130. Hepatic steatosis induced by nicotine plus Coca-ColaTM is prevented by nicotinamide riboside (NR) / J.C. Rivera, J. Espinoza-Derout, K.M. Hasan, et al. // Frontiers in endocrinology. - 2024. - Vol. 15, № 1282231. - P. 1-17.

131. Herzig, S. AMPK: Guardian of metabolism and mitochondrial homeostasis / S. Herzig, R.J. Shaw // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2018. - Vol. 19, № 2. -P. 121-135.

132. Hippocampal neural stem cells facilitate access from circulation via apical cytoplasmic processes / T. Licht, E. Sasson, B. Bell, et al. // eLife. - 2020. - Vol. 9. - P. 120.

133. Hopp. Regulation of Glucose Metabolism by NAD+ and ADP-Ribosylation / Hopp, Grüter, Hottiger // Cells. - 2019. - Vol. 8, № 890. - P. 1-24.

134. Hydrostatic pressure suppresses fibrotic changes via Akt/GSK-3 signaling in human cardiac fibroblasts / R. Tanaka, M. Umemura, M. Narikawa, et al. // Physiological Reports. - 2018. - Vol. 6, № 9. - P. 1-12.

135. Ibrahim Fouad, G. The protective impact of berberine against doxorubicin-induced nephrotoxicity in rats / G. Ibrahim Fouad, K.A. Ahmed // Tissue & cell. - 2021. -Vol. 73, № 101612. - P. 1-11.

136. Identification of the molecular basis of doxorubicin-induced cardiotoxicity / S. Zhang, X. Liu, T. Bawa-Khalfe, et al. // Nature Medicine. - 2012. - Vol. 18, № 11. -P. 1639-1642.

137. Ignotz, R.A. Transforming growth factor-ß stimulates the expression of fibronectin and collagen and their incorporation into the extracellular matrix / R.A. Ignotz,

J. Massague // Journal of Biological Chemistry. - 1986. - Vol. 261, № 9. - P. 4337-4345.

138. Imai, S. Nicotinamide Phosphoribosyltransferase (Nampt): A Link Between NAD Biology, Metabolism, and Diseases / S. Imai // Current Pharmaceutical Design. -2009. - Vol. 15, № 1. - P. 20-28.

139. Imai, S. ichiro. NAD+ and sirtuins in aging and disease / S. ichiro Imai, L. Guarente // Trends in Cell Biology. - 2014. - Vol. 24, № 8. - P. 464-471.

140. In vivo bioimaging as a novel strategy to detect Doxorubicin-Induced damage to gonadal blood vessels / H. Bar-Joseph, I. Ben-Aharon, M. Tzabari, et al. // PLoS ONE. - 2011. - Vol. 6, № 9. - P. 2-9.

141. Increased plasma endothelin-1 and cardiac nitric oxide during doxorubicin-induced cardiomyopathy / M.M. Sayed-Ahmed, M.M. Khattab, M.Z. Gad, A.M.M. Osman // Pharmacology and Toxicology. - 2001. - Vol. 89, № 3. - P. 140-144.

142. Increased therapeutic index of weekly doxorubicin in the therapy of non-small cell lung cancer: a prospective, randomized study / M. Valdivieso, M.A. Burgess, M.S. Ewer, et al. // Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 1984. - Vol. 2, № 3. - P. 207-214.

143. Inducible nitric oxide synthase augments injury elicited by oxidative stress in rat cardiac myocytes / J. Igarashi, M. Nishida, S. Hoshida, et al. // American Journal of Physiology - Cell Physiology. - 1998. - Vol. 274, № 1. - P. 245-52.

144. Inhibition of AMPK signalling by doxorubicin: At the crossroads of the cardiac responses to energetic, oxidative, and genotoxic stress / S. Gratia, L. Kay, L. Potenza, et al. // Cardiovascular Research. - 2012. - Vol. 95, № 3. - P. 290-299.

145. Inhibition of Cyclooxygenase-2 Reduces Hypothalamic Excitation in Rats with Adriamycin-Induced Heart Failure / M. Zheng, Y.M. Kang, W. Liu, et al. // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7, № 11. - P. 1-8.

146. Inhibition of mitochondrial carnitine palmitoyltransferases by adriamycin and adriamycin analogues / K. Kashfi, M. Israel, T.W. Sweatman, et al. // Biochemical Pharmacology. - 1990. - Vol. 40, № 7. - P. 1441-1448.

147. Inhibition of Rac1 signaling by lovastatin protects against anthracycline-induced cardiac toxicity / J. Huelsenbeck, C. Henninger, A. Schad, et al. // Cell death & disease. - 2011. - Vol. 2, № e190. - P. 1-10.

148. Intestinal bacteria are necessary for doxorubicin-induced intestinal damage

but not for doxorubicin-induced apoptosis / R.J. Rigby, J. Carr, K. Orgel, et al. // Gut microbes. - 2016. - Vol. 7, № 5. - P. 414-423.

149. Involvement of ROS/NLRP3 Inflammasome Signaling Pathway in Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity / S. Wei, W. Ma, X. Li, et al. // Cardiovascular toxicology. - 2020. - Vol. 20, № 5. - P. 507-519.

150. Irisin ameliorates doxorubicin-induced cardiac perivascular fibrosis through inhibiting endothelial-to-mesenchymal transition by regulating ROS accumulation and autophagy disorder in endothelial cells / J. an Pan, H. Zhang, H. Lin, et al. // Redox Biology. - 2021. - Vol. 46, № 102120. - P. 1-13.

151. Johnson, F. Superoxide dismutases and their impact upon human health / F. Johnson, C. Giulivi // Molecular Aspects of Medicine. - 2005. - Vol. 26, № 4-5. - P. 340352.

152. Kaeberlein, M. The SIR2/3/4 complex and SIR2 alone promote longevity in Saccharomyces cerevisiae by two different mechanisms / M. Kaeberlein, M. McVey, L. Guarente // Genes and Development. - 1999. - Vol. 13, № 19. - P. 2570-2580.

153. Kaminska, K. A Review on the Neurotoxic Effects of Doxorubicin / K. Kaminska, A. Cudnoch-J^drzejewska // Neurotoxicity Research. - 2023. - Vol. 41, № 5.

- P. 383-397.

154. Kane, A.E. Sirtuins and NAD+ in the Development and Treatment of Metabolic and Cardiovascular Diseases / A.E. Kane, D.A. Sinclair // Physiology & behavior. - 2018. - Vol. 123, № 7. - P. 868-885.

155. Knockdown of Mtfp1 can minimize doxorubicin cardiotoxicity by inhibiting Dnm1l-mediated mitochondrial fission / L.H.H. Aung, R. Li, B.S. Prabhakar, P. Li // Journal of cellular and molecular medicine. - 2017. - Vol. 21, № 12. - P. 3394-3404.

156. Kumar, J. Sirtuin1 in vascular endothelial function, an overview / J. Kumar, S. Kumar // Epigenetics. - 2022. - Vol. 17, № 9. - P. 953-969.

157. Kwong, J.Q. Physiological and Pathological Roles of the Mitochondrial Permeability Transition Pore in the Heart / J.Q. Kwong, J.D. Molkentin // Cell Metabolism.

- 2015. - Vol. 21, № 2. - P. 206-214.

158. Langer, S.W. Dexrazoxane for the treatment of chemotherapy-related side effects / S.W. Langer // Cancer Management and Research. - 2014. - Vol. 6. - P. 357-363.

159. Lee, C.H. mTOR pathway as a target in tissue hypertrophy / C.H. Lee, K.

Inoki, K.L. Guan // Annual review of pharmacology and toxicology. - 2007. - Vol. 47. -P. 443-467.

160. Lee, H.C. Resolving the topological enigma in Ca2+ signaling by cyclic ADP-ribose and NAADP / H.C. Lee, Y.J. Zhao // Journal of Biological Chemistry. - 2019.

- Vol. 294, № 52. - P. 19831-19843.

161. Left ventricular mass in patients with a cardiomyopathy after treatment with anthracyclines / T.G. Neilan, O.R. Coelho-Filho, D. Pena-Herrera, et al. // The American journal of cardiology. - 2012. - Vol. 110, № 11. - P. 1679-1686.

162. Lemmens, K. Role of neuregulin-1/ErbB signaling in cardiovascular physiology and disease: Implications for therapy of heart failure / K. Lemmens, K. Doggen, G.W. De Keulenaer // Circulation. - 2007. - Vol. 116, № 8. - P. 954-960.

163. Long-term, up to 18 months, protective effects of the angiotensin II receptor blocker telmisartan on Epirubin-induced inflammation and oxidative stress assessed by serial strain rate / M. Dessi, C. Madeddu, A. Piras, et al. // SpringerPlus. - 2013. - Vol. 2, № 1. - P. 1-10.

164. Loss of NAD Homeostasis Leads to Progressive and Reversible Degeneration of Skeletal Muscle / D.W. Frederick, E. Loro, L. Liu, et al. // Cell Metabolism. - 2016. - Vol. 24, № 2. - P. 269-282.

165. Low-dose metronomic doxorubicin inhibits mobilization and differentiation of endothelial progenitor cells through REDD1-mediated VEGFR-2 downregulation / M. Park, J.Y. Kim, J. Kim, et al. // BMB Reports. - 2021. - Vol. 54, № 9. - P. 470-475.

166. Luteolin attenuates doxorubicin-induced derangements of liver and kidney by reducing oxidative and inflammatory stress to suppress apoptosis / S.E. Owumi, D.O. Lewu, U.O. Arunsi, A.K. Oyelere // Human and Experimental Toxicology. - 2021. -Vol. 40, № 10. - P. 1656-1672.

167. Mammalian Sir2 homolog SIRT7 is an activator of RNA polymerase I transcription / E. Ford, R. Voit, G. Liszt, et al. // Genes and Development. - 2006. - Vol. 20, № 9. - P. 1075-1080.

168. Mansouri, E. Protective effect of pravastatin on doxorubicin-induced hepatotoxicity / E. Mansouri, A. Jangaran, A. Ashtari // Bratislavske lekarske listy. - 2017.

- Vol. 118, № 5. - P. 273-277.

169. Mapping NAD+ metabolism in the brain of ageing Wistar rats: Potential

targets for influencing brain senescence / N. Braidy, A. Poljak, R. Grant, et al. // Biogerontology. - 2014. - Vol. 15, № 2. - P. 177-198.

170. Martin, E.D. P38 MAPK in cardioprotection - Are we there yet? / E.D. Martin, R. Bassi, M.S. Marber // British Journal of Pharmacology. - 2015. - Vol. 172, № 8.

- P. 2101-2113.

171. Martins-Teixeira, M.B. Antitumour Anthracyclines: Progress and Perspectives / M.B. Martins-Teixeira, I. Carvalho // ChemMedChem. - 2020. - Vol. 15, № 11. - P. 933-948.

172. Matsushima, S. The role of sirtuins in cardiac disease / S. Matsushima, J. Sadoshima // American Journal of Physiology - Heart and Circulatory Physiology. - 2015.

- Vol. 309, № 9. - P. H1375-H1389.

173. May, P.M. Solution chemistry studies of adriamycin-iron complexes present in vivo / P.M. May, G.K. Williams, D.R. Williams // European Journal of Cancer and Clinical Oncology. - 1980. - Vol. 16, № 9. - P. 1275-1276.

174. MD-1 deficiency accelerates myocardial inflammation and apoptosis in doxorubicin-induced cardiotoxicity by activating the TLR4/MAPKs/nuclear factor kappa B (NF-kB) signaling pathway / Y.J. Zhang, H. Huang, Y. Liu, et al. // Medical Science Monitor. - 2019. - Vol. 25. - P. 7898-7907.

175. Mehmel, M. Nicotinamide riboside—the current state of research and therapeutic uses / M. Mehmel, N. Jovanovic, U. Spitz // Nutrients. - 2020. - Vol. 12, № 6.

- P. 1-22.

176. Metabolic Aspects of Anthracycline Cardiotoxicity / M. Russo, A. Della Sala, C.G. Tocchetti, et al. // Current Treatment Options in Oncology. - 2021. - Vol. 22, № 18. - P. 1-21.

177. Metabolomics-assisted proteomics identifies succinylation and SIRT5 as important regulators of cardiac function / S. Sadhukhan, X. Liu, D. Ryu, et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2016.

- Vol. 113, № 16. - P. 4320-4325.

178. Microbiota modulate Doxorubicin induced cardiotoxicity / L. An, J. Wuri, Z. Zheng, et al. // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2021. - Vol. 166, № 105977. - P. 1-13.

179. MicroRNA-128-3p aggravates doxorubicin-induced liver injury by

promoting oxidative stress via targeting Sirtuin-1 / X. Zhao, Y. Jin, L. Li, et al. // Pharmacological research. - 2019. - Vol. 146, № 104276. - P. 1-12.

180. MicroRNA-140-5p aggravates doxorubicin-induced cardiotoxicity by promoting myocardial oxidative stress via targeting Nrf2 and Sirt2 / L. Zhao, Y. Qi, L. Xu, et al. // Redox Biology. - 2018. - Vol. 15. - P. 284-296.

181. Mihm, M.J. Peroxynitrite-induced inhibition and nitration of cardiac myofibrillar creatine kinase / M.J. Mihm, J.A. Bauer // Biochimie. - 2002. - Vol. 84, № 10. - P. 1013-1019.

182. Miklishanskaya, S. V. Механизмы формирования миокардиального фиброза в норме и при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях. Методы его диагностики / S. V. Miklishanskaya, N.A. Mazur, N. V. Shestakova // Russian Medical Academy of continuing post-graduate studies. - 2017. - Vol. 12. - P. 75-81.

183. miR-146a attenuates apoptosis and modulates autophagy by targeting TAF9b/P53 pathway in doxorubicin-induced cardiotoxicity / J.A. Pan, Y. Tang, J.Y. Yu, et al. // Cell Death and Disease. - 2019. - Vol. 10, № 9. - P. 1-15.

184. Mitochondria and Doxorubicin-Induced Cardiomyopathy: A Complex Interplay / L. Schirone, L. D'ambrosio, M. Forte, et al. // Cells. - 2022. - Vol. 11, № 13. -P. 1-16.

185. Mitochondrial ROS-induced ERK1/2 activation and HSF2-mediated AT1R upregulation are required for doxorubicin-induced cardiotoxicity / C.Y. Huang, J.Y. Chen, C.H. Kuo, et al. // Journal of Cellular Physiology. - 2018. - Vol. 233, № 1. - P. 463-475.

186. MITOL/MARCH5 determines the susceptibility of cardiomyocytes to doxorubicin-induced ferroptosis by regulating GSH homeostasis / H. Kitakata, J. Endo, H. Matsushima, et al. // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. - 2021. - Vol. 161. -P. 116-129.

187. Modeling Doxorubicin-Induced Cardiomyopathy With Fibrotic Myocardial Damage in Wistar Rats / E. Podyacheva, T. Shmakova, E. Kushnareva, et al. // Cardiology Research. - 2022. - Vol. 13, № 6. - P. 339-356.

188. Molecular mechanism of doxorubicin-induced cardiomyopathy - An update / K. Renu, V.G. Abilash, T.P. Tirupathi, S. Arunachalam // European Journal of Pharmacology. - 2018. - Vol. 818. - P. 241-253.

189. Molecular Mechanisms of Cardiomyocyte Death in Drug-Induced

Cardiotoxicity / W. Ma, S. Wei, B. Zhang, W. Li // Frontiers in Cell and Developmental Biology. - 2020. - Vol. 8. - P. 1-17.

190. Molecular mechanisms of doxorubicin-induced cardiotoxicity: novel roles of sirtuin 1-mediated signaling pathways / J. Wang(a), J. Zhang, M. Xiao, et al. // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2021. - Vol. 78, № 7. - P. 3105-3125.

191. NAD+-dependent activation of Sirt1 corrects the phenotype in a mouse model of mitochondrial disease / R. Cerutti, E. Pirinen, C. Lamperti, et al. // Cell Metabolism. - 2014. - Vol. 19, № 6. - P. 1042-1049.

192. NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing / A.J. Covarrubias, R. Perrone, A. Grozio, E. Verdin // Nature Reviews Molecular Cell Biology.

- 2021. - Vol. 22, № 2. - P. 119-141.

193. Nephroprotective effects of diminazene on doxorubicin-induced acute kidney injury in rats / Y. Al Suleimani, R. Al Maskari, B.H. Ali, et al. // Toxicology reports.

- 2023. - Vol. 11. - P. 460-468.

194. Neuregulin-1 protects against doxorubicin-induced apoptosis in cardiomyocytes through an akt-dependent pathway / T. An, Y. Zhang, Y. Huang, et al. // Physiological Research. - 2013. - Vol. 62, № 4. - P. 379-385.

195. New insights into TGF-ß/Smad signaling in tissue fibrosis / H.H. Hu, D.Q. Chen, Y.N. Wang, et al. // Chemico-Biological Interactions. - 2018. - Vol. 292. - P. 7683.

196. Nicotinamide, a SIRT1 inhibitor, inhibits differentiation and facilitates expansion of hematopoietic progenitor cells with enhanced bone marrow homing and engraftment / T. Peled, H. Shoham, D. Aschengrau, et al. // Experimental hematology. -2012. - Vol. 40. - P. 342-355.

197. Nicotinamide mononucleotide, a key NAD + intermediate, treats the pathophysiology of diet- and age-induced diabetes in mice / J. Yoshino, K.F. Mills, M.J. Yoon, S.I. Imai // Cell Metabolism. - 2011. - Vol. 14, № 4. - P. 528-536.

198. Nicotinamide riboside, a form of vitamin B3 and NAD + precursor, relieves the nociceptive and aversive dimensions of paclitaxel-induced peripheral neuropathy in female rats / M. V. Hamity, S.R. White, R.Y. Walder, et al. // Pain. - 2017. - Vol. 158, № 5. - P. 962-972.

199. Nicotinamide riboside and nicotinamide mononucleotide facilitate NAD+

synthesis via enterohepatic circulation / K. Yaku, S. Palikhe, T. Iqbal, et al. // Science Advances. - 2025. - Vol. 11, № 12. - P. 1-16.

200. Nicotinamide Riboside Augments the Aged Human Skeletal Muscle NAD+ Metabolome and Induces Transcriptomic and Anti-inflammatory Signatures / Y.S. Elhassan, K. Kluckova, R.S. Fletcher, et al. // Cell Reports. - 2019. - Vol. 28, № 7. -P. 1717-1728.

201. Nicotinamide riboside exerts protective effect against aging-induced NAFLD-like hepatic dysfunction in mice / X. Han, X. Bao, Q. Lou, et al. // PeerJ. - 2019.

- Vol. 7, № 8. - P. 1-14.

202. Nicotinamide riboside has protective effects in a rat model of mesenteric ischaemia-reperfusion / Y.G. Toropova, N.A. Pechnikova, I.A. Zelinskaya, et al. // International Journal of Experimental Pathology. - 2018. - Vol. 99, № 6. - P. 304-311.

203. Nicotinamide riboside is a major NAD+ precursor vitamin in cow milk / S.A.J. Trammell, L. Y., P. Redpath, et al. // Journal of Nutrition. - 2016. - Vol. 146, № 5.

- P. 957-963.

204. Nicotinamide riboside is uniquely and orally bioavailable in mice and humans / S.A.J. Trammell, M.S. Schmidt, B.J. Weidemann, et al. // Nature Communications. - 2016. - Vol. 7. - P. 1-14.

205. Nicotinamide riboside opposes type 2 diabetes and neuropathy in mice / S.A.J. Trammell, B.J. Weidemann, A. Chadda, et al. // Scientific Reports. - 2016. - Vol. 6, № 26933. - P. 1-7.

206. Nicotinamide riboside preserves cardiac function in a mouse model of dilated cardiomyopathy / N. Diguet, S.A.J. Trammell, C. Tannous, et al. // Circulation. - 2018. -Vol. 137, № 21. - P. 2256-2273.

207. Nicotinamide riboside promotes autolysosome clearance in preventing doxorubicin-induced cardiotoxicity / D. Zheng, Y. Zhang, M. Zheng, et al. - 2019. -Vol. 133, № 13. - P. 1505-1521.

208. Nicotinamide riboside reduces cardiometabolic risk factors and modulates cardiac oxidative stress in obese Wistar rats under caloric restriction / J.M. de Castro, J.A.F. Assump?ao, D.J. Stein, et al. // Life Sciences. - 2020. - Vol. 263, № 118596. - P. 1-32.

209. Nicotinamide riboside relieves paclitaxel-induced peripheral neuropathy and enhances suppression of tumor growth in tumor-bearing rats / M. V. Hamity, S.R. White,

C. Blum, et al. // Pain. - 2020. - Vol. 161, № 10. - P. 2364-2375.

210. Nicotinamide riboside restores cognition through an upregulation of proliferator-activated receptor-y coactivator 1a regulated P-secretase 1 degradation and mitochondrial gene expression in Alzheimer's mouse models / B. Gong, Y. Pan, P. Vempati, et al. // Neurobiology of Aging. - 2013. - Vol. 34, № 6. - P. 1581-1588.

211. Nicotinamide riboside supplementation dysregulates redox and energy metabolism in rats: Implications for exercise performance / I.A. Kourtzidis, C.F. Dolopikou, A.N. Tsiftsis, et al. // Experimental Physiology. - 2018. - Vol. 103, № 10. -P. 1357-1366.

212. Nicotinamide Riboside Supplementation to Suckling Male Mice Improves Lipid and Energy Metabolism in Skeletal Muscle and Liver in Adulthood / A. Serrano, A. Palou, M.L. Bonet, J. Ribot // Nutrients. - 2022. - Vol. 14, № 2259. - P. 1-15.

213. Nitric oxide synthase expressions in ADR-induced cardiomyopathy in rats / B. Liu, H. Li, H. Qu, B. Sun // Journal of biochemistry and molecular biology. - 2006. -Vol. 39, № 6. - P. 759-765.

214. Nitric oxide synthases catalyze the activation of redox cycling and bioreductive anticancer agents / A.P. Garner, M.J. Paine, I. Rodriguez-Crespo, et al. // Cancer Res. - 1999. - Vol. 59, № 8. - P. 1929-34.

215. Novel Therapeutics for Anthracycline Induced Cardiotoxicity / J.T. Vuong, A.F. Stein-Merlob, R.K. Cheng, E.H. Yang // Frontiers in cardiovascular medicine. - 2022.

- Vol. 9. - P. 1-25.

216. Nrf2: a dark horse in doxorubicin-induced cardiotoxicity / X. Zhao, Z. Tian, M. Sun, D. Dong // Cell death discovery. - 2023. - Vol. 9, № 261. - P. 1-20.

217. Nutrient-Sensitive Mitochondrial NAD+ Levels Dictate Cell Survival / H. Yang, T. Yang, J.A. Baur, et al. // Cell. - 2007. - Vol. 130, № 6. - P. 1095-1107.

218. Olson, R.D. Doxorubicin cardiotoxicity: analysis of prevailing hypotheses / R.D. Olson, P.S. Mushlin // FASEB J. - 1990. - Vol. 4, № 13. - P. 3076-86.

219. Oxidative stress induces endothelial cell senescence via downregulation of Sirt6 / R. Liu, H. Liu, Y. Ha, et al. // BioMed research international. - 2014. - Vol. 2014.

- P. 1-13.

220. Oxidative stress injury in doxorubicin-induced cardiotoxicity / M. Songbo, H. Lang, C. Xinyong, et al. // Toxicology Letters. - 2019. - Vol. 307, № December 2018.

- P. 41-48.

221. p38 MAPK Inhibition Improves Heart Function in Pressure-Loaded Right Ventricular Hypertrophy / B. Kojonazarov, T. Novoyatleva, M. Boehm, et al. // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2017. - Vol. 57, № 5. - P. 603-614.

222. PARPs in lipid metabolism and related diseases / M. Szanto, R. Gupte, W.L. Kraus, et al. // Progress in lipid research. - 2021. - Vol. 84, № 101117. - P. 1-24.

223. Pathophysiology of anthracycline cardiotoxicity / D. Mele, C.G. Tocchetti, P. Pagliaro, et al. // Journal of cardiovascular medicine (Hagerstown, Md.). - 2016. -Vol. 17. - P. e3-e11.

224. Pham-Huy, L.A. Free Radicals, Antioxidants in Disease and Health / L.A. Pham-Huy, H. He, C. Pham-Huy // International Journal of Biomedical Science : IJBS. -2008. - Vol. 4, № 2. - P. 89-96.

225. Phosphodiesterase-5 inhibition with sildenafil attenuates cardiomyocyte apoptosis and left ventricular dysfunction in a chronic model of doxorubicin cardiotoxicity / P.W. Fisher, F. Salloum, A. Das, et al. // Circulation. - 2005. - Vol. 111, № 13. - P. 16011610.

226. Plasma nitric oxide levels used as an indicator of doxorubicin-induced cardiotoxicity in rats / J. Guerra, A. De Jesus, P. Santiago-Borrero, et al. // Hematology Journal. - 2005. - Vol. 5, № 7. - P. 584-588.

227. Plokhova, E. V. Cardiooncology. Basic principles of prevention and treatment of cardiotoxicity in cancer patients / E. V. Plokhova, D.P. Doundoua // Journal of Clinical Practice. - 2019. - Vol. 10, № 1. - P. 30-40.

228. Podyacheva, E. Molecular mechanisms of endothelial remodeling under doxorubicin treatment / E. Podyacheva, M. Danilchuk, Y. Toropova // Biomedicine and Pharmacotherapy. - 2023. - Vol. 162, № 114576. - P. 1-15.

229. Podyacheva, E. Nicotinamide Riboside for the Prevention and Treatment of Doxorubicin Cardiomyopathy. Opportunities and Prospects / E. Podyacheva, Y. Toropova // Nutrients. - 2021. - Vol. 13, № 3435. - P. 1-21.

230. Podyacheva, E. SIRT1 activation and its effect on intercalated disc proteins as a way to reduce doxorubicin cardiotoxicity / E. Podyacheva, Y. Toropova // Frontiers in Pharmacology. - 2022. - Vol. 13, № 1035387. - P. 1-23.

231. Podyacheva, E. The Role of NAD+, SIRTs Interactions in Stimulating and

Counteracting Carcinogenesis / E. Podyacheva, Y. Toropova // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - Vol. 24, № 7925.

232. Poly(ADP-ribose): Novel functions for an old molecule / V. Schreiber, F. Dantzer, J.C. Amé, G. De Murcia // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2006. -Vol. 7, № 7. - P. 517-528.

233. Potent metalloporphyrin peroxynitrite decomposition catalyst protects against the development of doxorubicin-induced cardiac dysfunction / P. Pacher, L. Liaudet, P. Bai, et al. // Circulation. - 2003. - Vol. 107, № 6. - P. 896-904.

234. Programmed Cell Death: Complex Regulatory Networks in Cardiovascular Disease / L. Zhou, J. Sun, L. Gu, et al. // Frontiers in cell and developmental biology. -2021. - Vol. 9. - P. 1-11.

235. Protective effect of diosmin against doxorubicin-induced nephrotoxicity / N. Ali, A.F. AlAsmari, F. Imam, et al. // Saudi journal of biological sciences. - 2021. -Vol. 28, № 8. - P. 4375-4383.

236. Protective role of ACE2-Ang-(1-7)-Mas in myocardial fibrosis by downregulating KCa3.1 channel via ERK1/2 pathway / L.P. Wang, S.J. Fan, S.M. Li, et al. // Pflugers Archiv European Journal of Physiology. - 2016. - Vol. 468, № 11-12. -P. 2041-2051.

237. Putyatina, A. Cardiac Extracellular Matrix and Postinfarction Reparative Fibrosis (Part 2) / A. Putyatina, L. Kim // "Journal of Medical and Biological Research." -2017. - Vol. 5, № 1. - P. 78-89.

238. Qian, J. HMOX1 silencing prevents doxorubicin-induced cardiomyocyte injury, mitochondrial dysfunction, and ferroptosis by downregulating CTGF / J. Qian, W. Wan, M. Fan // General thoracic and cardiovascular surgery. - 2023. - Vol. 71, № 5. -P. 280-290.

239. Rapamycin suppresses angiogenesis and lymphangiogenesis in melanoma by downregulating VEGF-A/VEGFR-2 and VEGF-C/ VEGFR-3 expression / M. Wang, Y. Xu, G.Z. Wen, et al. // OncoTargets and Therapy. - 2019. - Vol. 12. - P. 4643-4654.

240. Rashikh, A. Protective effect of a direct renin inhibitor in acute murine model of cardiotoxicity and nephrotoxicity / A. Rashikh, K.K. Pillai, A.K. Najmi // Fundamental and Clinical Pharmacology. - 2014. - Vol. 28, № 5. - P. 489-500.

241. Rat model of cardiotoxic drug-induced cardiomyopathy / T. Nakahara, T.

Tanimoto, A.D. Petrov, et al. // Methods in Molecular Biology. - 2018. - Vol. 1816. -P. 221-232.

242. Reactive fibrosis precedes doxorubicin-induced heart failure through sterile inflammation / R. Tanaka, M. Umemura, M. Narikawa, et al. // ESC Heart Failure. - 2020.

- Vol. 7, № 2. - P. 588-603.

243. Regulation of angiotensin-(1-7) and angiotensin II type 1 receptor by telmisartan and losartan in adriamycin-induced rat heart failure / W.N. Zong, X.H. Yang, X.M. Chen, et al. // Acta Pharmacologica Sinica. - 2011. - Vol. 32, № 11. - P. 1345-1350.

244. Regulation of intracellular levels of NAD: A novel role for CD38 / P. Aksoy, T.A. White, M. Thompson, E.N. Chini // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2006. - Vol. 345, № 4. - P. 1386-1392.

245. Research progress on Sirtuins (SIRTs) family modulators / M. Chen, J. Tan, Z. Jin, et al. // Biomedicine and Pharmacotherapy. - 2024. - Vol. 174, № 116481. - P. 131.

246. Resveratrol ameliorates cardiac oxidative stress in diabetes through deacetylation of NFkB-p65 and histone 3. Vol. 26 / P. K. Bagul, N. Deepthi, R. Sultana, S. K. Banerjee. - Elsevier B.V., 2015. - 1298-307 p.

247. Resveratrol prevents doxorubicin-induced cardiotoxicity in H9c2 cells through the inhibition of endoplasmic reticulum stress and the activation of the Sirt1 pathway / Y. Lou, Z. Wang, Y. Xu, et al. // International Journal of Molecular Medicine. -2015. - Vol. 36, № 3. - P. 873-880.

248. Resveratrol prevents doxorubicin cardiotoxicity through mitochondrial stabilization and the Sirt1 pathway / E.D. Brookins Danz, J. Skramsted, N. Henry, et al. // Free Radical Biology and Medicine. - 2009. - Vol. 46, № 12. - P. 1589-1597.

249. Resveratrol protects H9c2 cells against hypoxia-induced apoptosis through miR-30d-5p/SIRT1/NF-KB axis / X. Han, L. Zhang, Y. Liu, et al. // Journal of Biosciences.

- 2020. - Vol. 45, № 42. - P. 1-10.

250. Resveratrol treatment protects against doxorubicin-induced cardiotoxicity by alleviating oxidative damage / E. Tatlidede, Ö. §ehirli, A. Velioglu-Ögü?, et al. // Free radical research. - 2009. - Vol. 43, № 3. - P. 195-205.

251. Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure / D.D. von Hoff, M.W. Layard, P. Basa, et al. // Annals of internal medicine. - 1979. - Vol. 91, № 5.

- P. 710-717.

252. Robison, T.W. Effects of chronic administration of doxorubicin on plasma levels of prostaglandins, thromboxane B2, and fatty acids in rats / T.W. Robison, S.N. Giri // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. - 1987. - Vol. 19, № 3. - P. 213-220.

253. Role of non-cardiomyocytes in anticancer drug-induced cardiotoxicity: A systematic review / S. Xie, Y. Yang, Z. Luo, et al. // iScience. - 2022. - Vol. 25, № 105283.

- P. 1-17.

254. S-diclofenac protects against doxorubicin-induced cardiomyopathy in mice via ameliorating cardiac gap junction remodeling / H. Zhang, A. Zhang, C. Guo, et al. // PLoS ONE. - 2011. - Vol. 6, № 10. - P. 1-13.

255. Santos, D.S. dos. Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity: From Mechanisms to Development of Efficient Therapy / D.S. dos Santos, R.C. dos S. Goldenberg // Cardiotoxicity. - InTech, 2018. - P. 3-24.

256. Sarm1/Myd88-5 Regulates Neuronal Intrinsic Immune Response to Traumatic Axonal Injuries / Q. Wang, S. Zhang, T. Liu, et al. // Cell Reports. - 2018. -Vol. 23, № 3. - P. 716-724.

257. SCD1 regulates the AMPK/SIRT1 pathway and histone acetylation through changes in adenine nucleotide metabolism in skeletal muscle / A. Dziewulska, A.M. Dobosz, A. Dobrzyn, et al. // Journal of Cellular Physiology. - 2020. - Vol. 235, № 2. -P. 1129-1140.

258. SGLT2 inhibitor dapagliflozin against anthracycline and trastuzumab-induced cardiotoxicity: the role of MYD88, NLRP3, Leukotrienes/Interleukin 6 axis and mTORC1 /Fox01/3a mediated apoptosis / V. Quagliariello, M. De Laurentiis, D. Rea, et al. - Text: electronic // European Heart Journal. - Oxford Academic, 2020. - Vol. 41. -P. 3253.

259. Shear stress regulates endothelial cell autophagy via redox regulation and Sirt1 expression / J. Liu, X. Bi, T. Chen, et al. // Cell Death and Disease. - 2015. - Vol. 6, № e1827. - P. 1-11.

260. Sirt1: Role Under the Condition of Ischemia/Hypoxia / X. Meng, J. Tan, M. Li, et al. // Cellular and Molecular Neurobiology. - 2017. - Vol. 37, № 1. - P. 17-28.

261. SIRT1 activation attenuates diastolic dysfunction by reducing cardiac fibrosis in a model of anthracycline cardiomyopathy / D. Cappetta, G. Esposito, E. Piegari,

et al. // International Journal of Cardiology. - 2016. - Vol. 205. - P. 99-110.

262. SIRT1 and aging related signaling pathways / C. Chen, M. Zhou, Y. Ge, X. Wang // Mechanisms of Ageing and Development. - 2020. - Vol. 187, № 111215. - P. 17.

263. Sirt1 Inhibits Oxidative Stress in Vascular Endothelial Cells / W. Zhang, Q. Huang, Z. Zeng, et al. // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2017. - Vol. 2017.

- P. 1-8.

264. SIRT1 modulates MAPK pathways in ischemic-reperfused cardiomyocytes / M. Becatti, N. Taddei, C. Cecchi, et al. // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2012. -Vol. 69, № 13. - P. 2245-2260.

265. SIRT1 suppresses doxorubicin-induced cardiotoxicity by regulating the oxidative stress and p38MAPK pathways / Y. Ruan, C. Dong, J. Patel, et al. // Cellular Physiology and Biochemistry. - 2015. - Vol. 35, № 3. - P. 1116-1124.

266. SIRT2 Acts as a Cardioprotective Deacetylase in Pathological Cardiac Hypertrophy / X. Tang, X.F. Chen, N.Y. Wang, et al. // Circulation. - 2017. - Vol. 136, № 21. - P. 2051-2067.

267. SIRT2 regulates NF-KB-dependent gene expression through deacetylation of p65 Lys310 / K.M. Rothgiesser, S. Erener, S. Waibel, et al. // Journal of Cell Science. -2010. - Vol. 123, № 24. - P. 4251-4258.

268. SIRT5: a safeguard against oxidative stress-induced apoptosis in cardiomyocytes / B. Liu, W. Che, C. Zheng, et al. // Cellular physiology and biochemistry: international journal of experimental cellular physiology, biochemistry, and pharmacology. - 2013. - Vol. 32, № 4. - P. 1050-1059.

269. Sirt5 is a NAD-dependent protein lysine demalonylase and desuccinylase / J. Du, Y. Zhou, X. Su, et al. // Science. - 2011. - Vol. 334, № 6057. - P. 806-809.

270. Sirtuin-3 (SIRT3) Protein Attenuates Doxorubicin-induced Oxidative Stress and Improves Mitochondrial Respiration in H9c2 Cardiomyocytes / K.G. Cheung, L.K. Cole, B. Xiang, et al. // The Journal of Biological Chemistry. - 2015. - Vol. 290, № 17. -P. 10981.

271. Sirtuin 3 deficiency aggravates contrast-induced acute kidney injury / Q. Zhang, X. Liu, N. Li, et al. // Journal of translational medicine. - 2018. - Vol. 16, № 313.

- P. 1-12.

272. Strategies to Prevent Cardiotoxicity / J. Graffagnino, L. Kondapalli, G. Arora, et al. // Current treatment options in oncology. - 2020. - Vol. 21, № 4. - P. 1-18.

273. Subclinical late cardiomyopathy after doxorubicin therapy for lymphoma in adults / O. Hequet, Q.H. Le, I. Moullet, et al. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2004. - Vol. 22, № 10. - P. 1864-1871.

274. Suppression of autophagic flux contributes to cardiomyocyte death by activation of necroptotic pathways / M. Ogasawara, T. Yano, M. Tanno, et al. // Journal of molecular and cellular cardiology. - 2017. - Vol. 108. - P. 203-213.

275. Swain, S.M. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: A retrospective analysis of three trials / S.M. Swain, F.S. Whaley, M.S. Ewer // Cancer. -2003. - Vol. 97, № 11. - P. 2869-2879.

276. Systemic Treatment with Nicotinamide Riboside Is Protective in a Mouse Model of Light-Induced Retinal Degeneration / X. Zhang, N.F. Henneman, P.E. Girardot, et al. // Investigative Ophthalmology and Visual Science. - 2020. - Vol. 61, № 10. - P. 113.

277. Tabas, I. Integrating the mechanisms of apoptosis induced by endoplasmic reticulum stress / I. Tabas, D. Ron // Nature Cell Biology. - 2011. - Vol. 13, № 3. - P. 184190.

278. The Histone Deacetylase Sirt6 Regulates Glucose Homeostasis via Hif1a / L. Zhong, A. D'Urso, D. Toiber, et al. // Cell. - 2010. - Vol. 140, № 2. - P. 280-293.

279. The Mitochondrial Acylome Emerges: Proteomics, Regulation by Sirtuins, and Metabolic and Disease Implications / C. Carrico, J.G. Meyer, W. He, et al. // Cell Metabolism. - 2018. - Vol. 27, № 3. - P. 497-512.

280. The NAD-Booster Nicotinamide Riboside Potently Stimulates Hematopoiesis through Increased Mitochondrial Clearance / N. Vannini, V. Campos, M. Girotra, et al. // Cell stem cell. - 2019. - Vol. 24. - P. 405-418.

281. The NAD+ precursor nicotinamide riboside decreases exercise performance in rats / I.A. Kourtzidis, A.T. Stoupas, I.S. Gioris, et al. // Journal of the International Society of Sports Nutrition. - 2016. - Vol. 13, № 1. - P. 1-4.

282. The NAD+ precursor nicotinamide riboside enhances oxidative metabolism and protects against high-fat diet-induced obesity / C. Cantó, R.H. Houtkooper, E. Pirinen, et al. // Cell Metabolism. - 2012. - Vol. 15, № 6. - P. 838-847.

283. The progression of doxorubicin-induced intestinal mucositis in rats / F. Kullenberg, K. Peters, C. Luna-Marco, et al. // Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology. - 2023. - Vol. 396, № 2. - P. 247-260.

284. The role of endothelin-1 and endothelin receptor antagonists in inflammatory response and sepsis / A. Kowalczyk, P. Kleniewska, M. Kolodziejczyk, et al. // Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis. - 2015. - Vol. 63, № 1. - P. 41-52.

285. The Role of Nitric Oxide in Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity: Experimental Study / A. Bahadir, N. Kurucu, M. Kadioglu, E. Yenilmez // Turkish Journal of Hematology. - 2014. - Vol. 31, № 1. - P. 68-74.

286. The Role of PARPs in Inflammation-and Metabolic-Related Diseases: Molecular Mechanisms and Beyond / Y. Ke, C. Wang, J. Zhang, et al. // Cells. - 2019. -Vol. 8, № 1047. - P. 1-22.

287. The secondary alcohol metabolite of doxorubicin irreversibly inactivates aconitase/iron regulatory protein- 1 in cytosolic fractions from human myocardium / G. Minotti, S. Recalcati, A. Mordente, et al. // The FASEB Journal. - 1998. - Vol. 12, № 7. -P. 541-552.

288. The SGLT-2 inhibitor empagliflozin improves myocardial strain, reduces cardiac fibrosis and pro-inflammatory cytokines in non-diabetic mice treated with doxorubicin / V. Quagliariello, M. De Laurentiis, D. Rea, et al. // Cardiovascular diabetology. - 2021. - Vol. 20, № 150. - P. 1-20.

289. The TGF-ß pathway mediates doxorubicin effects on cardiac endothelial cells / Z. Sun, J. Schriewer, M. Tang, et al. // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. - 2016. - Vol. 90. - P. 129-138.

290. Therapeutic injection of parp inhibitor ino-1001 preserves cardiac function in porcine myocardial ischemia and reperfusion without reducing infarct size / J.P. Roesner, J. Mersmann, S. Bergt, et al. // Shock. - 2009. - Vol. 33, № 5. - P. 507-512.

291. Therapeutic strategies and biomarkers to modulate parp activity for targeted cancer therapy / N. Singh, S. Louise Pay, S.B. Bhandare, et al. // Cancers. - 2020. - Vol. 12, № 4. - P. 1-21.

292. Thrombomodulin is upregulated in cardiomyocytes during cardiac hypertrophy and prevents the progression of contractile dysfunction / Y.H. Li, H.C. Chung, C.Y. Luo, et al. // Journal of Cardiac Failure. - 2010. - Vol. 16, № 12. - P. 980-990.

293. Time course of cardiomyopathy induced by doxorubicin in rats / D.J.M. Medeiros-Lima, J.J. Carvalho, E. Tibirica, et al. // Pharmacological Reports. - 2019. -Vol. 71, № 4. - P. 583-590.

294. TNF and ROS Crosstalk in Inflammation / H. Blaser, C. Dostert, T.W. Mak, D. Brenner // Trends in Cell Biology. - 2016. - Vol. 26, № 4. - P. 249-261.

295. Topoisomerase Ilbeta mediated DNA double-strand breaks: implications in doxorubicin cardiotoxicity and prevention by dexrazoxane / L.L. Yi, J.E. Kerrigan, C.P. Lin, et al. // Cancer research. - 2007. - Vol. 67, № 18. - P. 8839-8846.

296. Toward a unified nomenclature for mammalian ADP-ribosyltransferases / M.O. Hottiger, P.O. Hassa, B. Luscher, et al. // Trends in Biochemical Sciences. - 2010. -Vol. 35, № 4. - P. 208-219.

297. Trammell, S.A.J. Targeted, LCMS-based metabolomics for quantitative measurement of NAD+ metabolites / S.A.J. Trammell, C. Brenner // Computational and Structural Biotechnology Journal. - 2013. - Vol. 4, № 5. - P. 1-9.

298. Tranilast prevents doxorubicin-induced myocardial hypertrophy and angiotensin II synthesis in rats / C. Zhan, N. Bai, M. Zheng, et al. // Life Sciences. - 2021. - Vol. 267, № 118984. - P. 1-9.

299. Umbilical cord blood expansion with nicotinamide provides long-term multilineage engraftment / M.E. Horwitz, N.J. Chao, D.A. Rizzieri, et al. // The Journal of clinical investigation. - 2014. - Vol. 124, № 7. - P. 3121-3128.

300. Underlying the Mechanisms of Doxorubicin-Induced Acute Cardiotoxicity: Oxidative Stress and Cell Death / C.Y. Kong, Z. Guo, P. Song, et al. // International Journal of Biological Sciences. - 2022. - Vol. 18, № 2. - P. 760-770.

301. Upadhyay, S. Glycyrrhiza glabra (Licorice) root extract attenuates doxorubicin-induced cardiotoxicity via alleviating oxidative stress and stabilising the cardiac health in H9c2 cardiomyocytes / S. Upadhyay, A.K. Mantha, M. Dhiman // Journal of Ethnopharmacology. - 2020. - Vol. 258, № 112690. - P. 1-13.

302. Update on pathophysiology and preventive strategies of anthracycline-induced cardiotoxicity / R. Corremans, R. Adao, G.W. De Keulenaer, et al. // Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. - 2019. - Vol. 46, № 3. - P. 204-215.

303. Vejpongsa, P. Prevention of anthracycline-induced cardiotoxicity: Challenges and opportunities / P. Vejpongsa, E.T.H. Yeh // Journal of the American

College of Cardiology. - 2014. - Vol. 64, № 9. - P. 938-945.

304. Vejpongsa, P. Topoisomerase 20: A promising molecular target for primary prevention of anthracycline-induced cardiotoxicity / P. Vejpongsa, E.T.H. Yeh // Clinical Pharmacology and Therapeutics. - 2014. - Vol. 95, № 1. - P. 45-52.

305. Vitamin D3 attenuates doxorubicin-induced senescence of human aortic endothelial cells by upregulation of IL-10 via the pAMPKa/Sirt1/Foxo3a signaling pathway / L. Chen, R. Holder, C. Porter, Z. Shah // PLoS ONE. - 2021. - Vol. 16, № 6. -P. 1-16.

306. Volkova, M. Anthracycline cardiotoxicity: prevalence, pathogenesis and treatment / M. Volkova, R. Russell // Current cardiology reviews. - 2011. - Vol. 7, № 4. -P. 214-220.

307. Wallace, K.B. Mitochondrial determinants of doxorubicin- induced cardiomyopathy / K.B. Wallace, V.A. Sardâo, P.J. Oliveira // Circulation Research. - 2020. - Vol. 126. - P. 926-941.

308. Wen, H. Oxidative stress-mediated effects of angiotensin II in the cardiovascular system / H. Wen, J.K. Gwathmey, L.-H. Xie // World journal of hypertension. - 2012. - Vol. 2, № 4. - P. 34.

309. Wilkinson, E.L. Statin regulated ERK5 stimulates tight junction formation and reduces permeability in human cardiac endothelial cells / E.L. Wilkinson, J.E. Sidaway, M.J. Cross // Journal of Cellular Physiology. - 2018. - Vol. 233, № 1. - P. 186200.

310. Wu, J. The Enhanced Permeability and Retention (EPR) Effect: The Significance of the Concept and Methods to Enhance Its Application / J. Wu // Journal of Personalized Medicine. - 2021. - Vol. 11, № 8. - P. 771.

311. Xu, C. MicroRNA-22 inhibition prevents doxorubicin-induced cardiotoxicity via upregulating SIRT1 / C. Xu, C.H. Liu, D.L. Zhang // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2020. - Vol. 521, № 2. - P. 485-491.

312. Yamashita, J. - I. Plasma endothelin- 1 As a marker for doxorubicin cardiotoxicity / J. - I Yamashita, M. Ogawa, T. Shirakusa // International Journal of Cancer. - 1995. - Vol. 62, № 5. - P. 542-547.

313. Yoshimatsu, Y. Emerging roles of inflammation-mediated endothelial-mesenchymal transition in health and disease / Y. Yoshimatsu, T. Watabe // Inflammation

and Regeneration. - 2022. - Vol. 42, № 9. - P. 1-21.

314. Yoshino, J. NAD + Intermediates: The Biology and Therapeutic Potential of NMN and NR / J. Yoshino, J.A. Baur, S. ichiro Imai // Cell Metabolism. - 2018. - Vol. 27, № 3. - P. 513-528.

315. Zelinskaya, I.A. Wire myography in modern scientific researches: methodical aspects / I.A. Zelinskaya, Y.G. Toropova // Regional blood circulation and microcirculation. - 2018. - Vol. 17, № 1. - P. 83-89.

БЛАГОДАРНОСТИ

Выражаю искреннюю благодарность и признательность своим коллегам, благодаря которым данная работа состоялась:

Научному руководителю - Тороповой Яне Геннадьевне.

Коллегам НИЛ биопротезирования и кардиопротекции - Зелинской Ирине Александровне, Сорокину Дмитрию Вадимовичу.

Коллегам НИО патоморфологии - Цинзерлингу Всеволоду Александровичу, Семеновой Наталье Юрьевне.

Коллегам НИГр экспериментальной патоморфологии - Мухаметдиновой Дарье Владимировне.

Коллегам НИЛ патологии малого круга кровообращения - Карпову Андрею Александровичу.

Коллегам вивария ИЭМ - Васютиной Марине Львовне, Рубановой Наталье Сергеевне, Рубанову Ивану Александровичу.

Сотрудникам ветеринарной службы испытательного центра комплекса ЦДТИ - Онопченко Анатолии Вадимовне, Щелиной Екатерине Викторовне, Осиповой Светлане Александровне.

Коллегам провизорской службы - Мартынову Михаилу Олеговичу.

Также искренне благодарю за поддержку семью и друзей!