Патогенетическая взаимосвязь селенового статуса и иммунофенотипических особенностей опухолей молочных желез тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат медицинских наук Самойлова, Светлана Ивановна

  • Самойлова, Светлана Ивановна
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 2013, Чита
  • Специальность ВАК РФ14.03.03
  • Количество страниц 149
Самойлова, Светлана Ивановна. Патогенетическая взаимосвязь селенового статуса и иммунофенотипических особенностей опухолей молочных желез: дис. кандидат медицинских наук: 14.03.03 - Патологическая физиология. Чита. 2013. 149 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Самойлова, Светлана Ивановна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

Введение

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Селенодефицитные состояния и их роль в развитии злокачественных опухолей

1.2. Эпидемиология опухолей молочных желез и значение рецепторов стероидных гормонов в прогнозе заболевания

1.3. Экспрессия рецепторов НЕЯ-2/пеи и маркера пролиферативной активности Кі-67 при опухолях молочных желез

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследованных групп

2.2. Результаты иммунофенотипирования опухолей молочных желез

2.3. Методы исследования:

2.3.1. Методы морфологического и иммуногистохимического исследования

2.3.2. Методы получения биологического материала и определение в нем селена

2.4. Математическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Особенности распределения селена в биологических объектах в зависимости от характера опухолевого процесса в молочной железе

3.2. Закономерности изменений содержания селена в различных биологических объектах в зависимости от стадии РМЖ

3.3. Изменения селенового статуса при доброкачественных опухолях молочных желез в зависимости от иммунофенотипа

3.4. Состояние селенового статуса в зависимости от иммунофенотипа при различных стадиях РМЖ

ГЛАВА 4. КОРРЕЛЯЦИОННЫЕ ВЗАИМООТНОШЕНИЯ МЕЖДУ СОДЕРЖАНИЕМ СЕЛЕНА В РАЗЛИЧНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИХ ОБЪЕКТАХ И ИММУНОФЕНОТИПОМ ОПУХОЛЕЙ МОЛОЧНЫХ

ЖЕЛЕЗ

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Патологическая физиология», 14.03.03 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетическая взаимосвязь селенового статуса и иммунофенотипических особенностей опухолей молочных желез»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Новообразования молочных желез занимают первое место среди опухолевых заболеваний репродуктивной системы у женщин [37]. Причем число больных с доброкачественными заболеваниями в десятки раз превышает таковое с РМЖ [89]. Изучению этиологии, генетических факторов и молекулярных механизмов РМЖ посвящено большое количество работ [49, 54, 147], однако до сих пор проблема остается до конца не решенной, что отчасти обусловлено гетерогенностью заболевания. Молекулярный патогенез РМЖ, включает множество генетических и эпигенетических событий, ведущих к активации онкогенов и инактивации генов опухолевой супрессии [54, 84, 156].

В настоящее время известно о более чем ста факторах прогноза, изучение которых в том числе и методом иммунофенотипирования, позволяет получить представление о клиническом течении и исходе РМЖ [5, 133, 142, 153, 166]. Наиболее важными прогностическими маркерами при РМЖ являются эстрогеновые и прогестероновые рецепторы, наличие белка HER-2/neu и пролиферативная активность опухоли, показателем которой служит степень экспрессии белка Ki-67 [34, 140, 150, 164]. Биологическое поведение опухолей является в достаточной степени непредсказуемым, в связи, с чем актуальны разработки оптимальных программ комбинированного и комплексного их наблюдения и лечения [54, 105].

Известно, что селен, оказывает антибластическое действие [172, 263]. Показано, что его взаимодействие с цинк-фингирными белками необходимо для процессов репарации ДНК, а нарушение этих процессов ведет к нестабильности генома [30, 113, 172]. Кроме того, имеются данные о влиянии производных биотика на процессы апоптоза, активность ядерных факторов транскрипции, протоонкогенов и тканевых протеинкиназ [51, 263, 292, 304]. Очевидно, что механизмы действия микроэлемента много-

плановы, зависят от природы канцерогена или иной причины формирования опухоли.

Однако в доступной литературе данные о взаимосвязи содержания селена и фенотипа опухолевой клетки малочисленные [268]. Между тем изучение селенового статуса у женщин с опухолями молочных желез различного иммунофенотипа и морфологии позволит выявить особенности течения заболевания. Более актуальными подобные исследования становятся в регионах, относящихся к селенодефицитным, поскольку статистика показывает, что между содержанием селена во внешней среде и частотой поражения населения злокачественными опухолями существует обратно пропорциональная зависимость [253, 272, 304]. Полученные результаты могут служить основой для разработки рекомендаций по снижению риска развития опухолей молочной железы, либо комплексного лечения с назначением селенсодержащих препаратов, что соответствует современным тенденциям исследований, в которых прослеживается стремление к индивидуализации терапии, основывающейся на более глубоком понимании молекулярно-биологических основ канцерогенеза.

Цель исследования: раскрыть закономерности изменений селенового статуса при доброкачественных и злокачественных новообразованиях молочных желез в зависимости от иммунофенотипа опухоли.

Задачи исследования:

1. Установить закономерности изменений концентрации селена в крови, моче и ткани молочной железы у пациенток с доброкачественными опухолями и при различных стадиях рака молочной железы.

2. Изучить, как изменяется селеновый статус у женщин с опухолями молочных желез в зависимости от иммунофенотипа опухоли.

3. Исследовать распределение селена в биологических объектах у пациенток при различных молекулярно-генетических типах рака молочной железы.

4. Оценить характер корреляционных взаимоотношений между уровнем селена в различных биологических объектах и степенью экспрессии рецепторов стероидных гормонов, НЕК-2/пеи, Кл-67.

Научная новизна. Впервые дана комплексная оценка селенового статуса организма при опухолевых заболеваниях молочных желез в условиях Забайкалья. Приоритетным является раскрытие закономерностей изменений содержания селена в биологических объектах в зависимости от иммунофенотипа опухоли и стадии процесса: при фиброаденомах с усилением пролиферативной активности увеличивается степень депонирования биотика в опухолевом локусе; при ЕЯ+/РЫ+ фенотипе в опухоли регистрируется максимальное накопление микроэлемента на фоне повышения его в крови. Впервые установлено, что при раке молочной железы с высокой пролиферативной активностью и гиперэкспрессией НЕК-2/пеи уровень селена в крови повышается по сравнению с контролем. В опухолевом узле кумулирование 8е более выражено при отсутствии рецепторов к стероидным гормонам, высокой пролиферативной активности и гиперэкспрессии НЕЯ-2/пеи. Выведение микроэлемента при РМЖ с наличием двух или одного из стероидных рецепторов, низкой пролиферативной активностью и при гиперэкспрессии НЕК-2/пеи снижается гораздо существеннее по сравнению с контролем. Степень депонирования селена в опухолевом узле зависит от экспрессионных характеристик и стадии РМЖ: при опухолях с отрицательным герцепт-статусом («О» и «1+») и утратой экспрессии рецепторов одного из стероидных гормонов уровень селена нарастает с каждой последующей стадией. Уменьшение выведения микроэлемента с мочой пропорционально стадии процесса наблюдается практически при любом иммунофенотипе (за исключением группы с оценкой «О»). Впервые показано, что содержание селена у женщин с РМЖ зависит от его молеку-лярно-генетического подтипа. Уровень селена цельной крови выше контрольных значений лишь при НЕЯ-2/пеи-позитивном типе РМЖ. В неизмененной ткани молочной железы величины селена превышают контроль-

ч

ные при люминальном раке В. Максимальное депонирование биотика в опухоли обнаружено при люминальном В и базальноподобном типах рака. В моче женщин с люминальным подтипом В РМЖ регистрируется наиболее низкий уровень селена.

Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные результаты расширяют представления о патогенезе опухолевых заболеваний молочных желез. Выявлено существование зависимости между злокачественным потенциалом опухоли, ее иммунофенотипом и содержанием селена в организме. Результаты работы свидетельствуют об отличиях в селеновом статусе у больных с доброкачественными опухолями и РМЖ. Последний характеризуется более выраженными изменениями в обмене селена, что указывает на его участие в онкогенезе. Приоритетным в работе явилось установление взаимосвязей между содержанием селена в биологических объектах и экспрессионными характеристиками опухоли. Полученные данные могут быть использованы в разработке комплексной терапии и профилактике рака молочной железы.

Внедрение в практику. Теоретические положения, раскрываемые в диссертации внедрены в учебный процесс кафедр патологической физиологии, патологической анатомии, кафедры химии и биохимии ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия», работу патологоана-томических отделений ГУЗ «Забайкальское краевое патологоанатомиче-ское бюро» и «Краевой онкологический диспансер».

Апробация диссертации. Основные положения и результаты диссертации представлены и обсуждены на II съезде хирургов Забайкальского края (Чита, 2011), межрегиональной научно-практической конференции «Хирургия Забайкалья - 2012» (Чита, 2012), межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 65-летию онкологической службы Забайкалья (Чита, 2012), заседании общества патологоанатомов Забайкальского края (Чита, 2013г), IV съезде Российского общества патологоанатомов (Белгород, 2013).

м с

\

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, из которых 3 статьи в рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав собственных исследований, заключения, выводов; содержит 14 таблиц, иллюстрирована 24 рисунками. Указатель литературы включает 305 источников, из которых 133 отечественных и 172 зарубежных.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У женщин с опухолевыми заболеваниями молочных желез уровень селена в крови не изменяется по сравнению со здоровыми лицами; регистрируется значительное кумулирование микроэлемента в опухолевом локу-се, выраженное в большей степени при злокачественном процессе. Элиминация селена с мочой снижается, достигая минимальных значений при злокачественных новообразованиях. При РМЖ наибольшее количество Se в опухолевом очаге регистрируется при II-III стадиях. Выведение микроэлемента из организма уменьшается по мере прогрессирования РМЖ, достигая минимальных значений в III стадию.

2. У больных с ДО молочных желез с фенотипом ER+/PR+ в опухоли происходит максимальное кумулирование селена на фоне повышения его в крови. С повышением пролиферативной активности фиброаденом усиливается накопление биотика в опухолевом локусе. При РМЖ в крови уровень селена возрастает при гиперэкспрессии HER-2/neu и высокой пролиферативной активности; с мочой снижается его выведение при фенотипах ER+/PR+ и ER±/PR±, низкой пролиферативной активности и гиперэкспрессии HER-2/neu; в ткани опухоли происходит более интенсивное его накопление при фенотипе ER-/PR- и высокой степени пролиферации, гиперэкспрессии HER-2/neu.

3. Содержание селена в биологических объектах зависит от молеку-лярно-генетического типа РМЖ: наибольшие сдвиги в крови и моче характерны для «НЕЯ-2/пеи+» типа; в опухоли и прилегающих к ней тканях, максимальные изменения присущи люминальному В типу.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Борьба со злокачественными новообразованиями является одной из наиболее значимых социально-экономических проблем, однако, несмотря на усилия фундаментальной и практической медицины, заболеваемость опухолями продолжает неуклонно расти [7, 37, 46, 116]. Особую озабоченность вызывает увеличившийся в последние годы рост неопластических образований, локализованных в органах репродуктивной системы, в том числе молочных железах [89, 103, 183]. В связи с этим многочисленные исследования направлены на изучение этиопатогенеза, способов диагностики и лечения онкологических заболеваний [187, 198, 199, 204, 229, 231, 299]. Чтобы разобраться в сущности возникновения злокачественных опухолей и разработать рациональные способы их профилактики, а также повысить эффективность терапии необходимо понять внутренние механизмы жизнедеятельности клеток, их взаимодействие и последствия вмешательств в эти процессы различных канцерогенов [130].

1.1. Селенодефициные состояния и их роль в развитии злокачественных опухолей

Микроэлемент селен относится к числу эссенциальных пищевых факторов, адекватное поступление которых является важным условием обеспечения здоровья человека [97, 113, 118, 172, 263, 304]. Жизненная необходимость селена установлена в 1957г [2], когда был открыт ряд заболеваний, развивающихся на территориях, где почва и растения содержали пониженное количество селена. К регионам с низкими величинами селена в почвах относятся США (штат Орегон), Новая Зеландия, Финляндия, Китая. В Российской Федерации 40% территории относятся к селендефицит-ным регионам: Ярославская область, Удмуртия, юго-запад Карелии, Бурятия [2, 83, 115, 304]. В Забайкалье также имеются крупные биогеохимические регионы селенодефицита [4; 28, 118].

Для этого микроэлемента, как и для других химических соединений, возможными путями поступления в организм человека является алиментарный, аэрогенный и перкутанный [113]. У взрослых людей всасывается до 76-100% введенного селена per os в виде селен-метионита; причем считается, что органические соединения селена всасываются лучше, чем неорганические [25, 97] (хотя этот вопрос широко дискутируется и остается открытым) [4]. Транспорт селена осуществляется белками плазмы, а также эритроцитами, причем в данном процессе эритроцитарному «насосу» принадлежит важная роль. Селенит в течение нескольких секунд проникает через их мембрану. Через 1-2 мин в эритроцитах концентрируется 50-70% селена, где под влиянием системы глутатион-ГПО селенит подвергается превращению с образованием комплекса селен с глутатионом [117]. При последующем восстановлении селен катализирует транспорт электронов к кислороду. Через 15-20 мин почти весь селен выходит из эритроцитов в составе селеноглутатионового комплекса, связывается с альбуминами и глобулинами плазмы крови [2, 4]. Липопротеиды плазмы крови содержат 6% селена [4]. В печени происходит связывание селена с особыми белками - селенопротеином, содержащими цистеин [25]. Из организма селен элиминируется через почки, кишечник и выдыхаемый воздух. Концентрация селена в моче варьирует от 35-50 мкг/л [4, 9].

Большинство микроэлементов, в том числе и селен реализуют свои функции посредством белков, в состав которых они входят. Селен инкорпорируется в первичную структуру белковой молекулы в виде аминокислоты - селеноцистеина [2, 4]. К настоящему времени выделено более 30 селенопротеинов [67], основная функция которых - это предотвращении генерации свободных радикалов и активных форм кислорода. Посредством селенопротеинов селен влияет на три основных направления в клеточном метаболизме - на антиоксидантную активность, преобразование тиреоид-ных гормонов и регуляцию активности редуктаз. Эти общие процессы определяют более специфические функции селена [67, 258, 292].

%

Дефицит селена, обусловленный низким содержанием его в пищевых продуктах, является причиной нарушений оптимальной жизнедеятельности - гипоселенозов, следствием которых в свою очередь могут быть: се-ленодефецитный эндемический зоб, селенодефецитный кретинизм, а также мембранопатии, как следствие снижения активности антирадикальной защиты. Нарушения в свойствах мембран различных клеток приводит к их гибели и возникновению селенодефицитных гепатоза, гепатонекроза, гемолитической анемии, панкреокистоза и т.д. [2, 4, 99]. Дефицит селена -фактор риска развития атеросклероза, ишемической болезни сердца [9, 67, 113].

Роль селена в канцерогенезе изучается с начала прошлого столетия [2]. В ходе многочисленных исследований было выяснено, что между содержанием селена во внешней среде и частотой поражения населения злокачественными опухолями существует обратно пропорциональная зависимость [69, 96, 108, 253]. В регионах с низкой концентрацией селена (0,250,63 мкмоль/кг) смертность людей от злокачественных опухолей возрастает. В то же время, на территориях со средним и высоким содержанием селена (0,76-1,27 мкмоль/кг), снижается смертность от лимфом, рака ЖКТ, легких, молочных желез [2, 69, 273]. Отрицательная корреляция между потреблением селена и смертностью от злокачественных опухолей была выявлена в 27 странах мира [2, 274]. И в настоящее время большинство авторов склоняется к мнению о том, что алиментарный дефицит селена может рассматриваться как фактор риска развития некоторых онкологических заболеваний [51, 181, 213]. А селен в составе пищевых продуктов оказывает антибластическое действие [96, 253, 267, 304].

Также было установлено, что уровень селена в организме человека влияет на предрасположенность к онкологическим заболеваниям [136, 235, 254, 256, 260, 261, 268, 292, 301]. В исследовании финских авторов (1984) было показано, что при содержании селена в сыворотке 0,57мкмоль/л риск заболеть раком в среднем возрасте повышался в 3,1 раза [2]. По данным

.ГВгоокБ с соавт. (2002) показано, что низкий уровень селена в сыворотке крови увеличивал риск развития рака предстательной железы в 4-6 раз [273]. При анализе содержания селена в крови у больных раком молочной железы обнаружен низкий уровень селена [138, 259]. Такие же данные описаны в исследовании Э.Э. Кочарян и Л.З. Велыпера (2001): пониженное содержание микроэлемента в сыворотке крови у женщин с РМЖ выявлено в 19,7% случаев, а субоптимальное - в 29,5% [109].

В литературе описаны данные об эффективности и целесообразности применения селена, как с профилактической целью, так и в качестве сопроводительной терапии при онкологических заболеваниях [74, 170, 172, 214, 218, 219, 220, 221, 257]. В исследовании, проведенном в Китае в период 1984-1989гг, после приема селенита натрия в дозе 15мг/кг в столовой соли удалось добиться снижения заболеваемости гепатоцеллюлярным раком с 41,9 до 30,8 на 100000 чел [74].

Селен в его органических и неорганических формах ингибирует развитие химически индуцированных, спонтанных и трасплантированных опухолей [96, 143, 248]. Экспериментально доказано профилактическое действие селена при диметилбензантрацен-канцерогенезе молочной железы у крыс. У животных с химически индуцированным канцерогенезом введение селена снижало риск развития опухоли на 25-40% [9], а применение селенсодержащих добавок усиливало экспрессию генов вРХ1, а также увеличивало активность этого фермента вРХ1 [181].

Однако в некоторых работах указывается, что собственно антиканцерогенный эффект селена обнаруживается только при уровнях его в организме значительно превышающих необходимый для поддержания функционирования селенсодержащих ферментов [27, 304]. При пищевом уровне потребления - 50-200 мкг/сут (рекомендуемая суточная зона селена для взрослых составляет 55 мкг/сут) биотик обеспечивает активацию антиок-сидантной защиты и иммунитета, частично влияя на метаболизм канцерогенов.

Антиканцерогенный эффект селена отмечен при употреблении 100200 мкг/сут, когда цитотоксические метаболиты селена оказывают влияние на клеточный цикл и апоптоз. Безопасной допустимой дозой селена считается - 400 мкг/сут [161, 304].

Антибластическое действие селена различные исследователи связывают со следующими процессами, в которых он участвует. Во-первых, особое внимание в патогенезе пролиферативных заболеваний, в том числе доброкачественных и злокачественных гиперпластических процессов уделяется роли окислительного стресса, который рассматривается как универсальный неспецифический механизм инициации опухолевого роста [75, 264, 275]. Селен входит в состав глутатионпероксидазы - важнейшего фермента антиоксидантной системы организма, к которой принадлежат и другие глутатионсодержащие ферменты: глутатионредуктаза и глутатион-трансфераза, селенопротеины [127, 134, 149, 172, 179, 260, 292]. В настоящее время описаны 7 белков с глутатионпероксидазной активностью, из них 5 классических ферментов ГПО 1-5 [55, 292]. В основных членах семейства ГПО селен включен в форме селеноцистеина, играющего ключевую роль в катализе: селенцистеин последовательно переходит из восстановленной селенольной формы в окисленную селениновую форму, затем в смешанный селенсульфид с глутатионом и наконец, снова в восстановленную форму [4, 292]. Сверхэкспрессия ГПО защищает клетки от апоптоза, вызванного самыми различными вредными воздействиями. Хорошо известно, что ряд гормонов, транкрипторных факторов инициируют окислительный стресс с аккумуляцией активных форм кислорода, проявляющих себя как вторые посредники. АФК и продукты пероксидации, являясь сигнальными молекулами, прямо или опосредованно влияют на активность ряда ферментов транскрипции, модификацию экспрессии многих генов, с чем связано изменение спектра экспрессируемых энзимов [263]. В клетке может усилиться окислительный стресс, который приводит к устойчивым нарушениям многих процессов, набор которых характерен и для канцеро-

т

генеза [62, 149, 191, 264, 269, 292, 304]. Об увеличении АФК в опухолевых клетках, и как следствие усиления окислительного стресса, при применении тамоксифена и ингибиторов ароматазы сообщает R.B. Penney и D. Roy, (2013) [234]. ГПО ингибирует эти эффекты, снижая риск перехода физиологической сигнальной трансдукции в патологическую [55, 292]. Изучению уровня ферментов антиоксидантной защиты при онкологических заболеваниях придается большое значение [111, 122, 275]. Так, в исследовании Д.Р. Ареалоновой с соавт. (2011) обнаружено повышение активности глутатионтрансферазы и глутатионредуктазы при раке шейки матки на 66,6-86,9% и 26,7-50,7% соответственно по сравнению с контролем [122]. В молочной железе также содержится селен-зависимая форма ГПО, высокая активность которой определяется как в нормальной ткани молочной железы, так и в фиброаденомах [184]. При первично распространенном РМЖ отмечено увеличение параметров антиоксидантной системы с повышением активности антиоксидантных ферментов: супероксиддисмутазы, каталазы, ГПО [77].

Важным свойством селена является особое сродство с опухолевыми клетками. Концентрация селена в жизнеспособной опухолевой ткани в 510 раз выше, чем в некротизированной [260]. При онкологических заболеваниях наблюдается накопление селена в опухоли и его снижение в сыворотке крови. Установлено, что содержание селена в сыворотке больных злокачественными опухолями снижено в 2,5-3 раза по сравнению с его концентрацией у здоровых людей [27, 74, 96, 108], и продолжает снижаться по мере роста опухоли. Снижение селена в крови может рассматриваться и как фактор риска развития рака, так и его следствие - «перекачивание» селена в растущую опухоль. Причем при стабилизации процесса концентрация селена в сыворотке крови нарастает, а при прогрессировании процесса снижается [9, 96]. Депонирование селена в опухолевом локусе при РМЖ и снижение его в сыворотке крови описано в исследовании Cha-ralabopoulos К. [et al.], (2006) [268].

Факт интенсивной аккумуляции селена раковыми клетками вероятно обусловлен «перекачиванием» антиоксидантов в опухоль с повышение в ней активности ГПО, и как следствие, низким уровнем в них липоперок-сидов [9]. Опухоли, наряду с селеном, накапливают из крови токоферол. Известно, что высокие концентрации селена обладают цитотоксичностью, и его накопление в опухоли тормозит пролиферацию и ведет к частичной дозозависимой гибели её клеток по типу апоптоза [9, 27, 152, 264].

Другие исследователи механизм антиканцерогенного действия селена связывают не только с антиоксидантным действием этого микроэлемента [4]. Ряд экспериментальных работ свидетельствует о том, что данный микроэлемент может ингибировать ранние стадии канцерогенеза, угнетать пролиферацию, индуцировать апоптоз [263, 271, 305]. В основе этих эффектов, вероятно, лежат изменения регуляции транскрипции ряда генов, ответственных за пролиферацию [305]. Селен блокирует опухолевые клетки в фазе клеточного цикла G1, ингибируя экспрессию генов циклина А, циклина Dl, CDC25A, CDK4, PCNA и E2F и индуцируя экспрессию р19, р21, р53 [189], GST, SOD, NQOl, GADD153 [64, 292, 304], каспазы 3[263]. Влияние соединений селена на экспрессию генов могут быть связаны с модуляцией метилирования ДНК или ингибированием деацетилирования гистонов [258].

Известно, что клеточный цикл регулируется протеинкиназами, цик-лин-зависимой киназой. Последняя действует в S фазу, связывается с цик-линами D и Е в G1 фазу. При воздействии на клетку неорганических форм селена происходила блокада клеточного цикла в S/G2-M фаз с повреждением ДНК индуцируемых Gadd генов [263, 304].

Соединения селена ингибируют активность ДНК-аз, воздействуя на синтез ДНК и пролиферативную активность клеток в концентрации 5*10-6М. Доза селена 5*10-5М в составе селенита натрия цитотоксична: снижает число клеток, синтез ДНК. Селен вдвое уменьшает частоту хромосомных абберацией, вызванных в лейкоцитах человека канцерогеном диме-

тилбензантраценом [9], защищает от действия канцерогенов митохондри-альную ДНК, влияя на длину теломер и их функцию [258]. Подобно действию других антиоксидантов, селен тормозит пролиферацию, блокируя клеточный цикл при переходе в^Б [96, 270].

Влияние селена на рецепторы эстрогена, и кодирующие его гены описаны при раке простаты [169]. Снижение риска развития рака простаты при использовании селена, связано с тем что, Бе катализируя формирование дисульфидного мостика, комплексуется с реактивными сульфгидриль-ными группами в факторах транскрипции, изменяет их связь в ДНК, тем самым регулируя экспрессию гена. Рецепторы эстрогена содержат цистеи-ны, которые являются восприимчивыми к окислению и формированию внутреннего дисульфидного мостика, что предотвращает повреждение ДНК [233].

Селен в составе метилселенистой кислоты блокирует экстрадиолза-висимый рост опухолевых клеток при раке молочной железы и экспрессию гена ЕЯ [265]. При совместном использовании тамоксифена, используемым в первой линии химиотерапии эстроген-позитивных опухолей, и препаратов селена, удалось добиться апоптоза тамоксифен - резистентных опухолевых клетках РМЖ [168, 214].

Полученные к настоящему времени экспериментальные данные позволяют связать антиканцерогенное действие селена с влиянием его на активность ферментов (например, цитохом Р450 микросомальной гидролазы или глутатионтрансферазы), участвующих в метаболизме канцерогенов, образованием менее мутагенных метаболитов канцерогенов [28]. Так, фермент семейства цитохрома Р-450, играющий важную роль в метаболизме канцерогенных веществ [36], в частности ароматазы стероидных гормонов, ответственной за превращение андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол [68, 125]. Ароматаза принадлежит к XIX классу суперсемейства цитохромов Р-450, кодируемую геном СУР 19 [125]. Селен связан с мембранами митохондрий и агранулярной эндоплазматической

сетью, где он в составе негемового железосеропротеида X, участвует в цепи переноса электронов между флавопротеидами и цитохромом Р-450. Если эстрогены подвергаются воздействию цитохрома Р450 ЗА4, образуются 16-гидроксиэстрон или 16-гидроксиэстрадиол (эстриол). Высокая скорость образования этого метаболита в организме женщины вызывает состояние гиперэстрогенемии, что является фактором высокого риска развития РМЖ [266]. Существует еще один путь превращения эстрогенов. Если на эстрогены действует цитохром Р450 1В1, то в результате образуются 4-гидроксиэстрогены и, несмотря на их относительно низкую активность (примерно 79% от активности эстрадиола), они могут повреждать ДНК клетки, обладать канцерогенным эффектом [280].

Ферменты, относящиеся к группе глутатионтрансфераз, с метаболизмом которых тоже связан селен, обезвреживают во всех клетках множество ксенобиотиков, представляющих собой, в том числе канцерогенные вещества. Кроме того, глутатионтрансферазы большую роль играют в метаболизме эндогенных соединений [55].

Не исключено, что селен стимулирует репаративный синтез ДНК, за счет усиления активности ферментов гликозилаз [172]. Необходимость взаимодействия селена с цинк-фингерными белками для процессов репарации ДНК показана A.Blessing et al. (2004). Нарушение этих взаимодействий ведет к нестабильности генома и, как следствие, к канцеро- и мутагенезу [30].

Биохимический механизм антиканцерогенного действия селена также может быть связан со стимуляцией иммунного ответа за счет повышения митогенной активности Т-лимфоцитов, фагоцитарной активности макрофагов [74, 118, 304], противовирусным действием [9]. А.П. Авцын, A.A. Жаворонков и соавт. (1991) указывают на то, что селен способен стимулировать активность естественных киллеров, тем самым подавляя чувствительные к ним опухоли и повышая противоопухолевый иммунитет [2].

Все перечисленные механизмы участвуют в антиканцерогенном эффекте соединений селена.

Разработка противоопухолевых химиопрепаратов направленного действия чрезвычайно активно развивается в последние годы благодаря достижениям современной молекулярной биологии, биохимии и иммунологии. Однако, большинство из этих препаратов обладает в разной степени выраженными, побочными действиями, малоэффективны в качестве средств монотерапии [46] Между тем, селен выступает в качестве фактора, предупреждающего развитие спровоцированных химиотерапией повреждающих воздействий [4, 172]. Кроме того, существует возможность помочь онкобольным, основанная на использовании препаратов селена, обладающих антиканцерогенными свойствами, что доказывается многочисленными исследованиями [177, 220, 221, 247, 263, 284, 292].

1.2. Эпидемиология опухолей молочных желез и значение рецепторов стероидных гормонов в прогнозе заболевания.

Новообразования молочных желез занимают первое место среди опухолевых заболеваний репродуктивной системы у женщин. От 20-30% до 60-92% женщин репродуктивного возраста страдают различными заболеваниями молочных желез [16, 38, 63, 72, 80, 87, 139, 150]. Среди них лидируют доброкачественные и диспластические заболевания, а так же РМЖ. Причем число больных с доброкачественными заболеваниями значительно превышает таковое с РМЖ. Так, фиброаденома является третьей по частоте в группе опухолей и опухолеподобных поражений молочных желез [40, 61]. Чаще всего доброкачественные опухоли молочных желез регистрируются в гормонально активном возрасте [44, 71]. Частота малиг-низации фиброаденом, по данным разных авторов, широко варьирует. По данным Э.Л. Нейдшадта (2003), рак молочной железы на фоне фиброаденомы развивается редко, не более чем 0,1% [71]. Однако, в исследовании С.А. Величко и соавт. (2006, 2011), малигнизация фиброаденом описана в

13% случаев [16, 17, 120]. Фиброаденомы - гормонозависимые опухоли, тем не менее, данные о количестве в них рецепторов стероидных гормонов противоречивы. В работах многих исследователей [88, 135, 199 ] описаны особенности иммунофенотипа фиброаденом: экспрессия стероидных маркеров в ядрах эпителиоцитов, возрастание количества рецепторов эстрогена с возрастом женщин, прямая корреляция между экспрессией стероидных гормонов и пролиферативными, диспластическими изменениями эпителия протоков и ацинусов. Так, в работе H.H. Волченко (2006) показано, что амплификация гена HER-2/neu в доброкачественных новообразованиях увеличивает риск развития РМЖ в 7 раз [21]. Таким образом, иммуноги-стохимический профиль фиброаденом может служить индикатором предрасположенности к опухолевым заболеваниям и использован для формирования групп риска, новых подходов к лечению и профилактике РМЖ [199, 293]

Во всем мире рак молочной железы — самая частая опухоль у женщин, занимающая в структуре онкологической заболеваемости и летальности первое место [13, 76, 82, 139]. Ежегодно в мире регистрируется около 1,38 млн. случаев заболевших [12, 36, 116, 160], а по данным ВОЗ от РМЖ погибает около 5 млн женщин. По данным международного агентства по изучению рака самые высокие показатели заболеваемости РМЖ регистрируется в развитых странах Европы и Америки [126], так в США этот показатель составил 115, в Дании - 170,5, Финляндии - 152, тогда как в Китае -26,2, вМонголии - 6,9 на 100000 населения [183].

По данным В.И. Чиссова (2003) [37], заболеваемость РМЖ в России в 2011г составила 75 на 100000 населения. В Забайкальском крае отмечен рост заболеваемости РМЖ: если показатель заболеваемости в Читинской области в 1999-2003гг был 34,6, то в 2011г - 63,6 на 100000 населения [82].

Хорошо прослеживаются возрастные особенности РМЖ: до 20 лет женщины заболевают очень редко, до 30-лет — редко (до 7 % всех случаев

РМЖ) [11, 303], в последующем до наступления менопаузы, каждое десятилетие частота заболевания удваивается, а после менопаузы регистрируется плато [144]. Всего среди заболевших, в России менструирующие женщины составляют 35%, а остальные заболевшие находятся в постменопаузе [18, 82]. В исследовании А.О. Дамениа и соавт. (2007) показано, что возраст до 35 лет является несомненным прогностическим фактором течения болезни. У больных этой возрастной группы преобладали опухоли высокой степени злокачественности с сосудистой инвазией, а также зарегистрированы более низкие показатели выживаемости, чем в старших возрастных группах [11, 89].

Рак молочной железы - гетерогенное заболевание, возникновение которого определяется рядом условий, влиянием экзогенных канцерогенов, наличием генетических, метаболических и других факторов, а также факторов окружающей среды [81, 93, 101, 166, 167, 176, 202, 225]. Имеются исследования, в которых прослеживается взаимосвязь между особенностями питания и заболеваемостью раком молочной железы. Отмечено ин-гибирование опухолевого роста, на фоне уменьшения калорийности пищи [95]. Имеется положительная корреляционная связь между риском развития РМЖ и употреблением алкоголя [36, 125]. В настоящее время гормональный статус в настоящее время признан наиболее значимым фактором, определяющим риск развития РМЖ [12, 52, 90, 155].

Среди гормонов, являющихся регуляторами функционирования железы в норме, первостепенная роль принадлежит эстрогену и прогестерону. Изменения их концентрации влияют на морфологические характеристики и функциональное состояние железы. Сейчас не вызывает сомнений роль гиперэстрогении в развитии мастопатии и рака молочной железы [3, 52, 95, 102], сопровождающиеся локальными нарушениями метаболизма эстрогенов [18]. Эстрогены являются преинициаторами и промоутерами развития РМЖ [35; 59]; стимулируют пролиферацию клеток, индуцируют факторы роста и их рецепторы [110]. У женщин детородного возраста ос-

новным источником эстрогенов являются яичники. У женщины в постменопаузе эстрогены синтезируются в жировой ткани, печени, мышцах, надпочечниках [68].

Прогестерон и его аналоги участвуют в регуляции пролиферации и дифференцировке паренхиматозных клеток органа [148], снижают мито-генный эффект эстрогена в органах-мишенях [45].

Стероидные гормоны синтезируются из андрогенных предшествени-ков; эта реакция катализируется микросомальным НАДФН-зависимым ферментом цитохромом Р-450 19-ого семейства (CYP19 или ароматаза) [59]. Хотя общее количество экстрагенитальных эстрогенов невелико, их высокая концентрация в отдельных тканях может вызывать неопластический процесс [280]. Особенностью экстрагонадной активности ароматазы при опухолевом росте является ее способность изменяться количественно или качественно на уровне генома; либо появляться в ходе неопластической трансформации [6, 59]. Ароматаза выявляется в 60-85% маммарных карцином [59, 222]. Это положение легко в основу теории локального синтеза эстрогенов, согласно которой нарушение регуляции тканеспецифич-ного промотора гена ароматазы приводит к усилению активности фермента, и соответственно, повышению концентрации эстрогенов [110, 286].

В качестве источника, способного к продукции стероидных и пептидных факторов, рассматривается и маммарный жир [95, 206]. В нормальной ткани молочной железы преобладает экзон 1.4 гена ароматазы. Этот экзон обнаруживается обычно в стромальных клетках жировой ткани и фибробластах кожи. В ткани РМЖ и окружающей ткани обнаруживается сдвиг в сторону овариального промотора II типа и соответствующего экзо-на 1.4/ II, что сопровождается высокой активностью ароматазы с большей продукцией эстрогенов [10].

Современная морфологическая диагностика рака молочной железы включает в себя не только верификацию гистологического варианта и сте-

пени дифференцировки опухоли, но и обязательной оценки прогноза течения заболевания и предсказания ответа на химиотерапию [165].

Значимыми прогностическими критериями для РМЖ являются: размер опухолевого узла; наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах; гистологическая степень злокачественности; перитуморальная сосудистая инвазия, уровень экспрессии стероидных гормонов, а так же возраст женщины. Величина опухолевого узла отражает не только длительность развития опухоли, но и наличие определенных биологических свойств опухоли [19, 230]. Размер первичного опухолевого узла коррелирует со степенью злокачественности, лимфогенным метастазированием, и является независимым прогностическим критерием в отношении возникновения отдаленных метастазов [290]. Прогностическое значение для больных РМЖ имеют и другие морфологические факторы, к которым относится распространенность деструктивных изменений в опухолевой ткани. Выраженность этого морфологического признака ассоциируется с наличием мультицентрического роста, интенсивностью пролиферации, отсутствием или низкой экспрессией рецепторов половых гормонов [53]. Определения уровня стероидных гормонов в опухоли проводится иммуно-гистохимическим или биохимическим методом [81]. Корреляция между этими методами определениями рецепторов стероидных гормонов составляет 85-95% [50].

Гистологическое строение опухоли является прогностическим фактором течения заболевания: в исследовании В.Ф. Семиглазова у женщин с дольковым строением РМЖ к 10 годам наблюдения были живы 52%, в группе с протоковым РМЖ только 32% [23, 73]. Рецидивы опухоли после органосохраняющих операций также возникали чаще при протоковом ин-вазивном раке молочной железы [79]. В соответствии с классификацией опухолей молочной железы ВОЗ, 2002 выделяют несколько гистологических форм РМЖ [78, 223, 302]. Инфильтративный протоковый и инфильт-ративно - дольковый РМЖ наиболее часто встречающиеся гистологиче-

ские варианты опухолей: 47-79% и 2-15 % соответственно. Редкие формы рака встречаются в 13,2%, 6,6% и 5,6% соответственно [33, 78, 79, 173]. Помимо различий в клинических и гистологических характеристиках, эти варианты отличны по профилю транскрипции генов [170]. В то же время связь между рецепторным статусом и гистологическим вариантом опухоли в литературе не описана [19].

В настоящее время известно о более чем ста факторах прогноза биологического поведения опухоли [133, 140, 164], причем иммуногистохи-мическим маркерам придается большое значение для прогнозирования клинического течения и исхода РМЖ [5, 142, 151, 153].

Определение экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона внедрено в клиническую практику одним из самых первых. Именно через эти рецепторы реализуется биологическое действие стероидных гормонов, роль которых в гормональном канцерогенезе подтверждена большим количеством исследований [11, 12, 20, 138,142]. Эстрогены, проникая в клетку, связываются с ядерными рецепторами (ER), обладающими свойствами активации транскрипции эстрогензависимых генов [21]. Существуют два вида ER - а и р. Они обладают разными биологическими и конформацион-ными свойствами, различной чувствительностью к эстрогенам, кодируются двумя отдельными генами, локализованными на разных хромосомах (у человека это хромосомы 6 и 14 для ER а и ERp соответственно) [180]. ERa состоит из 595 аминокислотных остатков и имеет молекулярный вес порядка 66 кДа. ER(3 состоит в зависимости от изоформы из разного количества аминокислотных остатков и имеет молекулярный вес порядка 53-58 кДа [180], причем количество этих форм в тканях-мишенях различается. Различия между подтипами ER заключаются в выраженности аффинитета к лигандам и особенностью распределения их в тканях.

Повышенная экспрессия a-ER сопровождает процессы трансформации во многих тканях, [3-ER регулирует митотическую активность, обеспечивая защиту от a-ER-индуцированной пролиферации. Содержание a-ER

может измениться при повышении концентрации эстрогенов, что сопровождается усилением пролиферации в органах - мишенях. В основе этих процессов лежит увеличение активности ароматазы [110].

Помимо ядерных [58], существуют и цитоплазматические рецепторы, удельный вес которых в «нормальных условиях» не превышает 3%. Основная функция мембранных ER сводится к восприятию и передаче, так называемых быстрых или негеномных, эффектов [277].

Прогестероновые рецепторы (PR) относятся к семейству лиганд-активированных ядерных регуляторов транскрипции. Рецепторы прогестерона также представлены двумя изоформами: PR-a (94 кД) и PR-|3 (114кД). Отличия между изоформами состоят в N-терминальном домене, в котором у PR-a отсутствуют 164 аминокислоты. Каждая изоформа способна связывать прогестины и взаимодействовать с прогестерон-чувствительными элементами ДНК. Физиологическая роль a и p-форм PR не совсем ясна. Считается, что две субъединицы рецептора прогестерона обладают различной способностью ассоциироваться с компонентами клеточного ядра. Предполагается, что последовательность, активирующая TAF, для ER и PR-a находится в одном месте, а для PR-p существует дополнительная последовательность [5, 185].

Общий механизм действия рецепторов к стероидным гормонам сходен [45]. Рецепторы находятся в ядре клеток-мишеней в латентной форме, они связаны с высокомолекулярным белком теплового шока 90 (hsp90), hsp 72, hsp 59, а возможно и другими белками. Роль белков теплового шока в регуляции активности рецепторов изучена недостаточно. Не исключено, что именно эти белки поддерживают рецепторы в неактивном состоянии. А при связывании рецепторов со стероидным лигандом приводят к кон-формационным изменениям молекулы рецептора, высвобождая его из комплекса с белками.

Взаимодействие молекулы прогестерона с PR запускает каскад передачи сигнала путем отсоединения белков теплового шока и образования

активного рецепторного димера. Последний взаимодействует со специфическими элементами ответа на прогестерон (РЯ). Экспрессия РЯ и чувствительность к прогестерону находится под контролем эстрогенов и свидетельствует о функциональной активности ЕЯ [58].

В молочной железе уровень РЯ остается высоким на протяжении всего менструального цикла. Прогестины способны модулировать экспрессию факторов апоптоза (р53, белки семейства Вс1), митогенных про-тоонкогенов с-шус, с-йзз и генов регуляторов клеточного цикла [121], а также стимулировать синтез мРНК УЕвЕ [43].

Оценка экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона как прогностических факторов представляет особый интерес при определении пролиферативной активности в эпителии долек и протоков молочной железы. При атипической гиперплазии и внутриэпителиальном раке экспрессия ос-ЕЯ отмечается в 78-100% случаев [21].

Экспрессия рецепторов эстрогена определяется в 50-70% случаев РМЖ; в 50% наблюдений она сопровождается экспрессией прогестерона. [35]. По данным Л.М. Берштейна (2004) примерно в 30-40% карцином молочной железы рецепторы стероидных гормонов не обнаруживаются [10, 24]. В неизмененной ткани и при доброкачественных новообразованиях молочной железы рецепторы эстрогенов и прогестерона обнаруживаются значительно реже и в меньших количествах, чем в ткани злокачественной опухоли. Распределение рецепторов эстрогена и прогестерона в неизмене-ной молочной железе показано в работе А.С.Шайкиной с соавт. (2010) [41]. Рецепторы стероидных гормонов выявляются в ядрах эпителиоцитов внут-ридольковых, междольковых протоков и концевых отделах. Причем более интенсивная экспрессия достигала максимума в возрастной группе 40-50 лет. Выявлены и топографические различия. Наибольшее количество рецепторов ЕЯ обнаружено в эпителиоцитах внутридольковых, междольковых протоков, а РЯ - в концевых отделах ацинусов. В ткани молочных желез женщин, находящихся в пременопаузе, в 6-11% клеток имеются ре-

цепторы эстрогенов. С возрастом количество таких клеток увеличивается: и уже после 55 лет рецепторы a-ER обнаружены у 34 % женщин [21].

Уровень рецепторов стероидных гормонов может колебаться от 0 до 5000 фмоль/л в раковых клетках, что связано с биологической гетерогенностью опухоли, степенью ее дифференцировки и пролиферативной активностью клеток. Показано, что в рецептор-негативных опухолях проли-феративные процессы протекают в 10 раз активнее, чем в рецептор-положительных. Пациенты с опухолями, содержащими низкий, но положительный уровень PR, имели лучший прогноз, чем пациенты с PR-отрицательными опухолями [90].

Считается целесообразным выделение рецептор позитивных (ER+/PR+) и рецептор негативных раков (ER-/PR-), раков с негативной экспрессией одного из рецепторов (ER+/PR-; ER-/PR+) [42]. Генетические исследования показали, что ER-положительный и ER-отрицательный РМЖ это различные заболеваний на транскриптомном уровне [250]. Наличие в опухоли рецепторов эстрогена и прогестерона позволяют говорить о хорошем прогнозе клинического течения заболевания [11, 58, 178]. У пациенток с рецепторно-положительными опухолями показатели общей 3-, 5-, 10- и 15-летней выживаемости выше [22]. У молодых пациенток с рецептор-позитивными РМЖ (ER+/PR+) отмечено увеличение выживаемости 82% против 73% у женщин с рецептор-негативными опухолями [11]. Риск рецидива при фенотипе ER+/PR+ снижается на 53% [246], при фенотипе ER+/PR- - на 25% по сравнению с рецептор-негативными раками [148]. По данным G.Gancello с соавт. (2013), утрата рецепторов прогестерона в лю-миальном В подтипе РМЖ ассоциирована с более высоким риском рецидива и летального исхода, независимо от HER-2 статуса [237].

Прогностическое значение положительного рецепторного статуса объясняется его прямой корреляцией с другими благоприятными факторами: пожилой возраст, низкая степень злокачественности, низкая S-фракция, малый пролиферативный индекс [91, 200].

В настоящее время определение экспрессии рецепторов стероидных гормонов является обязательным требованием для гормонотерапии РМЖ [10, 12, 31, 114, 241]. Так эффективность гормональной терапии составляет около 10% при ЕЯ-негативных опухоляхотрицательных, примерно 50 % при ЕЯ-позитивных опухолях [246] и около 75% при опухолях, содержащих одновременно ЕЯ и РЫ. Тем не менее, известны случаи резистентности к гормональной терапии больных с ЕЫ- и РЯ-положительными опухолями, поэтому гормонально-рецепторный статус опухоли оказывается не всегда достаточным показателем гормональной чувствительности РМЖ [5,14].

Число молекулярно-биологических маркеров, используемых для определения лекарственной чувствительности, индивидуализации схем лечения РМЖ, увеличивается с каждым годом [32, 33, 58, 129]. В настоящее время, для клинического использования наиболее целесообразно использовать данные об экспрессии следующих генов: ЕЙ, НЕК-2/пеи, Кл-67, УЕвЕЯ, РБСЕЯа, тТОР, ВЯСА, СМр, ВЖС [49, 107, 146, 163, 175, 207, 230, 236, 240, 296, 287].

1.3. Экспрессия рецепторов НЕК-2/пеи и маркера пролиферативиой активности Кь67 при опухолях молочных

желез

При РМЖ наиболее важными прогностическими маркерами, кроме эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, являются экспрессия белка НЕЯ-2/пеи (с-егЬ-2) и пролиферативная активность опухоли, показателем которой служит активность белка Кл-67 [34, 50, 107, 135, 151, 208, 232, 236, 279].

НЕЯ 2/пеи - это протоонкоген, кодирующий рецептор 2-ого человеческого эпидермального фактора роста. Белковый продукт гена НЕЯ 2/пеи/с-егЬВ2-р185пеи представляет собой тирозинкиназный трасмембран-ный рецептор, играющий важную роль в клеточной дифференцировке,

пролиферации и апоптозе [58, 66, 131, 176, 193, 194]. HER-2 рецептор имея множество лигандов, является ключевым звеном передачи митогенных сигналов всех пептидов подобных эпидермальному фактору роста [252]. Молекула тирозинкиназы состоит из трех основных доменов: рецепторного N-концевого лиганд-связывающего участка, составляющего 50% всей молекулы (632 аминокислоты); трансмембранного а-спирализованного домена (22 аминокислоты) и внутриклеточного домена (580 аминокислотных остатков). Под действием лигандов HER-2/neu образует гетеродимеры с другими рецепторами данного семейства и регулирует работу соответствующих сигнальных каскадов [66, 190, 196].

HER-2/neu экспрессируется в небольшом количестве в клетках нормальных тканей. Факт экспрессии онкопротеина HER-2/neu при доброкачественных новообразованиях выявлен в исследованиях H.H. Волченко и соавт. (2006) [21].

В процессе злокачественного роста происходит гиперэкспрессия или амплификации кодирующего его гена [238], что доказывается специальными методами исследования: иммуногистохимическим исследованием или in situ гибридизацией с использованием флюорисцентных (FISH) или химических (CISH) меток [163].

У части больных РМЖ обнаруживается амплификация и повышенная экспрессия белка HER-2/neu. Считается, что наличие рецепторов HER-2 в клетках рака молочной железы обеспечивает их способность к саморегулируемому росту, т.е. нарушается нормальный клеточный цикл и происходит бесконтрольное деление клеток.

По некоторым данным гиперэкспрессия или амплификация HER-2/neu обнаруживается в 20-30% случаев инвазивного рака молочной железы [35, 66, 68, 131, 204, 300]. РМЖ с гиперэкспрессией или амплификацией HER-2/neu устойчив к химиотерапии, обладают лекарственной резистентностью, агрессивным течением [58, 197, 204]. Агрессивное поведение Нег-2/neu + РМЖ связывают в ряде случаев с гиперэкспрессия VEGF из-за пе-

ресечения сигнальных путей этих онкомаркеров на молекулярном уровне, утратой генов-супрессоров - р53, что ведет к пролиферации клеток [15, 43].

Определение статуса НЕЯ-2/пеи является сегодня стандартной процедурой, которая должна выполняться в рамках первичной диагностики РМЖ [112], поскольку при повышенной экспрессии данного протеина требуется назначение высокоэффективного препарата направленного действия, представляющего собой гуманизированное моноклональное антитело, связывающееся с рецептором НЕЯ-2/пеи на поверхности опухолевых клеток [35,50,91,98, 145].

Кл-67 - ядерный антиген пролиферативной активности, экспресси-руемый в пролиферативной фазе клеточного цикла (С1, Б, 02, М) и отсутствующий в фазе в0 и в1 [50], причем Кл-67 появляется в ядре с середины С1-фазы. По мере прохождения последующих фаз его содержание постепенно увеличивается и достигает максимума в митозе [210]. Данный факт позволяет использовать его в качестве универсального маркера пролифе-рирующих клеток [8]. Это короткоживущий протеин разрушается в течении 1-1,5 часов [49, 100]. Антиген Кл-67 по функциональной принадлежности относят к регуляторным белкам, поскольку его появление совпадает с моментом вступления клетки в митотический цикл, и количество меняется в зависимости от фазы. К настоящему времени структура Кл-67 хорошо изучена: он представляет собой крупную молекулу, известны две изофор-мы размерами 359 и 320 кДа.

Сравнение антигена Ю-67 с другими маркерами пролиферативной активности выявило, что экспрессия Кл-67 точно и надежно отражает про-лиферативную активность клеток при РМЖ [132, 232]. Его количественная оценка используется в качестве показателя злокачественности опухоли [107, 208, 209, 239, 243, 244]. По отношению числа опухолевых Кл-67 позитивных клеток к общему их количеству рассчитывается индекс пролиферативной активности [39].

Полагают, что повышенная экспрессия антигена Ki-67 является независимым фактором плохого прогноза [243]. Высокая экспрессия данного белка может сопровождаться отсутствием ER и PR [133]. Существует связь между уровнем пролиферативной активности, степенью злокачественности и митотическим индексом. Пролиферативный индекс опухоли отрицательно коррелирует с общей и безрецидивной выживаемостью, является предсказательным фактором для определения чувствительности к химио и лучевой терапии [279], является независимым прогностическим показателем возникновения рецидива [131, 198]. Так, у пациентов с экспрессией Ki-67 более чем в 50% опухолевых клеток имеется высокий риск рецидивов РМЖ [91].

В работах многих исследователей [131, 140, 278] была обнаружена положительная корреляция между пролиферативной активностью РМЖ и HER 2/neu. Около 80% опухолей с гиперэкспрессией HER 2/neu обладают высокой пролиферативной активностью.

Исследования последних лет доказали, что РМЖ гетерогенное заболевание [297], характеризующаяся различными молекулярными аберрации, а не одна болезнь различного гистологического строения и клинического поведения [250]. S. Pérou et al. (2000) с помощью методов сравнительной геномной гибридизации получили индивидуальные экспрессионные профили РМЖ, что позволило добавить к стандартным характеристикам РМЖ еще и параметры генной экспрессии [226, 236]. M. Cheang et al. (2009) была предложена молекулярно-генетическая классификация РМЖ, основанная на комплексном иммуногистохимическом определении рецепторов ER, PR, HER-2/neu и Ki-67 [ 209, 236, 255, 299].

Позднее эта классификация была одобрена экспертами 12-ой Международной Сент-Галленской конференции в 2011г. Согласно этой классификации выделяют 4 молекулярно-биологических подтипа РМЖ: люми-нальный А, люминальный В, базальноподбный и HER-2/neu [164, 227,245, 282]:

Люминальный рак A: ER+ и/или PR+, HER-2/neu -, Ki-67 <14%;

Люминальный рак В: ER+ и/или PR+, HER-2/neu -, Ki-67 >14% либо HER-2/neu +;

Базальноподобный: ER-, PR-, HER-2/neu -;

HER2/neu положительный: ER-, PR-, HER-2/neu

Следует отметить, что каждый экспрессионный подтип является независимым фактором прогноза, характеризуется специфической биологией, клинико-морфологическими особенностями и требует индивидуального терапевтического подхода [137,164,209, 240, 242, 289, 295, 297]. Позднее появились сообщения о целесообразности дополнения этой классификации и другими полуколичественными признаками. Так A. Prat с соавт. (2013) предлагает считать фактором более лучшего прогноза, помимо значений Ki-67<14%, экспрессию PR>20% [240].

Многообразие современных методов изучения и маркеров тех или иных особенностей опухолей позволяет проследить преобразование их характеристик. Биологическое поведение опухолей является в достаточной степени непредсказуемым, в связи с чем актуальны разработки оптимальных программ комбинированного и комплексного их наблюдения и лечения [105].

Таким образом, высокая распространенность рака молочной железы, наличие взаимосвязи между частотой заболеваемости и уровнем селена в окружающей среде, отсутствие публикаций по комплексному исследованию изменения содержания селена в опухоли на различных стадиях рака и опухолях с различным иммунофенотипом, послужило основой для настоящего исследования.

Похожие диссертационные работы по специальности «Патологическая физиология», 14.03.03 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Самойлова, Светлана Ивановна

ВЫВОДЫ

1.При неоплазиях молочных желез происходит значительное депонирование селена в опухолевом локусе, выраженное в большей степени при злокачественном процессе. При раке молочной железы наблюдается накопление микроэлемента в перитуморозной зоне. Элиминация селена с мочой снижается, достигая минимальных значений при злокачественных новообразованиях; при этом в крови содержание селена остается на уровне контрольных цифр.

2. У больных РМЖ уровень селена в крови, в интактной и пограничной тканях молочных желез не зависит от стадии опухолевого процесса. Выведение микроэлемента с мочой уменьшается с каждой последующей стадией болезни. В опухолевом очаге наибольшее количество микроэлемента выявляется при II и III стадиях заболевания.

3. При доброкачественных опухолях молочных желез с ЕЯ-/РК- фенотипом в опухолевом локусе и в крови регистрируется меньшая концентрация селена по сравнению со стероид-позитивными опухолями. С повышением пролиферативной активности фиброаденом происходит интенсивное накопление биотика в опухолевом локусе.

4. Содержание селена в крови возрастает при РМЖ с высокой пролиферативной активностью и гиперэкспрессией НЕК-2/пси. Уровень микроэлемента в неизмененной ткани молочной железы, за исключением группы с гиперэкспрессией НЕЯ-2/пеи, и перитуморозной зоне не зависит от иммунофенотипа опухоли. В опухолевом узле кумулирование биотика более значительно при отсутствии рецепторов к стероидным гормонам, гиперэкспрессии НЕЯ-2/пеи и высокой пролиферативной активности. В тоже время, элиминация селена с мочой при РМЖ с наличием двух или одного из стероидных рецепторов, низкой пролиферативной активностью и гиперэкспрессией HER-2/neu снижается гораздо существеннее по сравнению с контролем.

5. При раке молочной железы с отрицательным герцепт-статусом («О» и «1+») и утратой экспрессии одного из стероидных гормонов (ER±/PR±) уровень селена в опухолевом очаге нарастает по мере распространения процесса. Уменьшение выведения микроэлемента с мочой практически при всех иммунофенотипах (за исключением пациентов с герцепт-статусом «О») происходит пропорционально стадии процесса.

6. При всех молекулярно-генетических подтипах рака молочной железы не имеется различий в содержании селена в крови (за исключением «HER 2/neu+» типа, при котором его уровень возрастает более чем в 2 раза) и непораженной ткани молочной железы (за исключением люми-нального В, где регистрируется накопление селена) по сравнению с контролем. Накопление селена происходит в участках ткани «граница-опухоль» и опухолевом локусе, максимально выраженное при люминаль-ном В типе, на фоне наибольшего снижения элиминации микроэлемента с мочой, и базальноподобном раке.

7. При доброкачественных опухолях регистрируются прямые связи между концентрацией селена в крови, опухолевом локусе и степенью экспрессии стероидных рецепторов. Взаимосвязь между уровнем селена в опухоли и степенью пролиферативной активности обнаруживается при фиброаденомах с ER+/PR+ фенотипом. При РМЖ с отрицательным герцепт-статусом («О» и «1+») существуют обратные связи между концентрацией селена в опухоли и степенью экспрессии стероидных рецепторов. При всех опухолях с утратой одного или обоих рецепторов к стероидным гормонам корреляционных зависимостей становится меньше.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для выявления групп риска по РМЖ среди пациенток с доброкачественными опухолями молочных желез необходимо проведение обязательного иммунофенотипирования фиброаденом. При рецептор-негативных опухолях определяют содержание селена в крови, и в случае его низких величин (меньше 45 мкг/л), данных пациентов включают в группу риска с проведением терапии селенодефицита.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Самойлова, Светлана Ивановна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Автандилов, Г.Г. Основы патологоанатомической практики: руководство / Г.Г. Автандилов. - 2-е изд. - М.: РМАПО. - 1998. - 505 с.

2. Авцын, А.П. Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопатология / А.П. Авцын, A.A. Жаворонков, М.А. Риш. - М.: Медицина, 1991. - 496 с.

3. Андреева, E.H. Основные аспекты этиологии, патогенеза фиброзно-кистозной болезни молочной железы / E.H. Андреева, Е.В. Леднева // Акушерство и гинекология. - 2002. - № 6. - С. 7-9.

4. Аникина, Л.В. Селен. Экология, патология, коррекция / Л.В. Аникина, Л.П. Никитина. - Чита, 2002. - 400 с.

5. Аникеева, Н.В. Роль рецепторов эстрогенов, прогестерона, андроге-нов, онкобелка HER-2, антигена Ki-67 в прогнозе рака молочной железы : дис. ... канд. мед.наук / Аникеева Наталья Валерьевна - СПб. : Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины МЧС России, 2006. - 138 с.

6. Ароматаза и ее ингибиторы при различных онкологических заболеваниях помимо рака молочной железы / Л.М. Берштейн [и др.] // Вопросы онкологии. - 2007. - № 1. - С. 7-13.

7. Ашрафян, Л.А. Опухоли репродуктивных органов / Л.А. Ашрафян, В.И. Киселев. - М: Изд-во Димитрейд График Групп, 2007. - 216 с.

8. Бабиченко, И.И. Новые методы иммуногистохимической диагностики опухолевого роста / И.И. Бабиченко, В.А. Ковязин - М.: РУДН. -2008. - 109 с.

9. Барабой, В.А. Селен : биологическая роль и антиоксидантная активность / В.А. Барабой, E.H. Шестакова // Украинский биохимический журнал. - 2004. - Т. 76, № 1. - С. 23-32.

10. Берштейн, Л.М. Современная эндокринология гормонозависимых опухолей / Л.М. Берштейн // Вопросы онкологии. - 2002. - № 4-5. - С. 496-504.

И. Биологические особенности опухоли у больных раком молочной железы моложе 35 лет / А.О. Дамениа [и др.] // Вопросы онкологии. -2007. - № 6. - С. 674-676.

12. Биологическое обоснование планирования лечения рака молочной железы / В. Семиглазов [и др.] // Врач. - 2012. - № 11. - С. 2-4.

13. Борисов, В.И. Отечная форма рака молочной железы: клиника, диагностика и лечение / В.И. Борисов, Т.В. Чхиквадзе // Вопросы онкологии. - 2008. - № 1. - С. 86-89.

14. Бриллиант, А.А. Особенности экспрессии estrogen receptor и progesterone receptor на клетках HER2 neu+ карциномы молочной железы // А.А. Бриллиант, С.В. Сазонов, С.М.Демидов // Вестник уральской медицинской академической науки. - 2008. - № 4. - С. 57-59.

15. Бухарин, Д.Г. Возможности рентгеновской маммографии в диагностике малых форм рака молочной железы на фоне фиброзно-кистозной болезнию / Д.Г. Бухарин // Сибирский онкологический журнал. - 2011. - Прил. №1. - С. 24-25.

16. Величко, С.А. Особенности диагностики рака молочной железы на фоне фиброзно-кистозной мастопатии // С.А. Величко, И.Г. Фролова, Д.Г. Бухарин // Сибирский онкологический журнал. - 2011. - Прил. № 2.-С. 14-15.

17. Величко, С.А. Особенности диагностики рака молочной железы на фоне фиброзно-кистозной мастопатии / С.А. Величко, Д.Г. Бухарин // Сибирский онкологический журнал. - 2006. - № 1. - С. 68-69.

18. Верескунова, М.И. Статус эстрогенов и их метаболитов в ткани опухолей молочной железы женщин в перименопаузе / М.И. Верескунова, А.Э. Лисутин // Сибирский онкологический журнал. - 2011. - Прил. №1. - С. 25-26.

19. Взаимосвязь морфологической гетерогенности протокового инфильтрирующего рака молочной железы с различными формами опухолевой

прогрессии / В.М. Перельмутер [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2007. - № 3. - С. 58-63.

20. Влияние препаратов гестагенного ряда на морфофункциональное состояние молочных желез / Е.Ф. Кира [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2000. - Т. 49, № 2. - С. 75-84.

21. Волченко, H.H. Иммуноцитохимическое исследование при доброкачественных образованиях молочной железы / H.H. Волченко, М.В. Саво-стикова // Российский онкологический журнал. - 2006. - № 3. - С. 2225.

22. Воспалительная форма рака молочной железы (предсказывающие и прогностические факторы эффективности первичной химиотерапии) / В.Ф. Семиглазов [и др.] // Вопросы онкологии. - 2007. - № 1. - С. 2125.

23. II фаза клинических испытаний неоадьювантной эндокринотерапии в сравнении с химиотерапией у больных раком молочной железы / В.Ф. Семиглазов [и др.] // Вопросы онкологии. - 2007. - № 4. - С. 400-407.

24. Генетический полиморфизм ферментов стероидогенеза и содержания рецепторов в опухолях репродуктивной системы / JI.M. Берштейн [и др.] // Вопросы онкологии. - 2004. - № 2. - С. 169-172.

25. Гмошинский, И.В. Минеральные вещества в питании человека. Селен: всасывание и биотоступность / И.В. Гмошинский, В.К. Мазо // Вопросы питания. - 2006. - Т. 75, № 5. - С. 15-21.

26. Голубкина, H.A. Флуориметрический метод определения селена / H.A. Голубкина // Журнал аналитической химии. - 1995. - Т. 50, № 5. - С. 492-497.

27. Голубкина, H.A. Селен в сыворотке крови у больных с доброкачественными и злокачественными новообразованиями / H.A. Голубкина, М.Д. Алиев, Н.Е. Кушлинский // Вопросы медицинской химии. - 1995. -Т. 41, №4-С. 50-53.

28. Голубкина, H.A. К вопросу обогащения пищевых продуктов селеном / H.A. Голубкина, С.А. Хотимченко, В.А. Тутельян // Микроэлементы в медицине. - 2001. - № 4. - С. 1-5.

29. Громова, O.A. Роль потенцированных селенсодержащих комплексов в профилактике и лечении мастопатии / O.A. Громова // Трудный пациент. - 2005. - № 9. - С. 36-42.

30. Громова, O.A. Селен - впечатляющие итоги и перстпективы [Электронный ресурс] / O.A. Громова, И.В. Гоголева // Трудный пациент. -2007. - № 14. - Режим доступа: http://www.t-pacient.ru/archive/tpl4-2007/tp14-2007_392.html.

31. Добренькая, Е.М. Влияние рецепторного статуса и амплификации HER2/NEU на прогноз у больных первично-операбельным раком молочной железы / Е.М. Добренькая, М.Н. Добренький // Успехи современного естествознания. - 2009. - № 7 - С. 53-540.

32. Дружков, О.Б. Динамика иммунофенотипа рака молочной железы / О.Б. Дружков, И.Г. Гатаулин, М.О. Дружков // Казанский медицинский журнал. - 2012. - № 5. - С. 731-734.

33. Енгай, Д.А. Особенности иммунофенотипа клеток рака молочной железы IIb стадии / Д.А. Енгай, И.В. Поддубная, H.H. Тупицын // Сибирский онкологический журнал. - 2007. - № 4. - С. 66-69.

34. Завалишина, Л.Э. Морфологическое тестирование HER 2 - статуса при раке молочной железы / Л.Э. Завалишина, Г.А. Франк // Русский медицинский журнал. - 2006. - № 24. - С. 1737-1739.

35. Зайратьянц, О.В. Особенности экспрессии рецепторов эстрогена, прогестерона и HER-2 клетками рака молочной железы / О.В. Зайратьянц, C.B. Колобов, И.Г. Акопян // Архив патологии. - 2004. - № 5. - С. 912.

36. Заридзе, Д.Г. Эпидемиология и скрининг рака молочной железы // Вопросы онкологии. - 2002. - № 4-5. - С. 489-495.

37. Злокачественные новообразования в России в 2011 г (заболеваемость и смертность) / под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой.

- М. : ФГБУ МНИОИ им. П.А. Герцена Минздрава России. - 2013. -289 с.

38. Изучение лекарственного препарата «Мамоклам» для лечения больных с фиброаденоматозом молочных желез / В.Г. Беспалов [и др.] // Вопросы онкологии. - 2005. - № 2. - С. 236-241.

39. Иммуногистохимические методы: руководство / ed. George L.Kumar, Lars Rudbeck ; пер. с англ. под ред. Г.А. Франка, П.Г. Малькова. - М., 2011.-224 с.

40. Иммуногистохимические особенности фиброаденом молочной железы / М.В. Самойлов, B.C. Бессмертная, И.И. Бабиченко // Архив патологии. - 2007. - № з. _ с. 41-42.

41. Иммуногистохимический анализ рецепторов эстрогенов и прогестеронов, пролиферации в эпителиоцитах молочной железы [Электронный ресурс] / А.С.Шайкина [и др.] // Теоретическая и экспериментальная медицина. - 2010 режим доступа: RL:http.7/www.fesmu.ru/SITE/files/editore/file/dmj/2010/20102/fesmu.ru (12.12.2011).

42. Иммуногистохимическое исследование рецепторов и прогестерона в раке молочной железы / В.Н. Эллиниди [и др.] // Вопросы онкологии.

- 2004. - № 2. - С. 234-236.

43. Кактурский, JI.B. Значение межклеточных взаимодействий, экстра-целлюлярного матрикса и сосудистого фактора в развитии опухолей молочной / JI.B. Кактурский, М.В. Мнихович, М.М. Тернов // Российский медико-биологический вестник им. академика И.В. Павлова. -2010.-№4.-С. 163-173.

44. Каневцев, B.JI. Оптимизация подходов диагностике и лечению заболеваний молочной железы [Электронный ресурс] / В Л. Каневцев // Мос-

ковский врач. - 2010. - Режим доступа : http://www.mv-online.ru/viem_page= 128&ID (08.01.2011).

45. Кечеджиев, С.М. Содержание прогестерона и пролактина в ткани опухолей органов репродуктивной системы у женщин, больных раком молочной железы / С.М. Кечеджиев, А.Э. Лисутин, М.И. Верескунова // Сибирский онкологический журнал. - 2011. - Прил. №1. - С. 59-60.

46. Киселев, В.И. Общие принципы профилактики метастатической болезни и сенсибилизации опухолей / В.И. Киселев, Е.Л. Муйжнек. - М. : Димитрейд График Групп, 2007. - 128 с.

47. Классификация злокачественных опухолей TNM / ред., перевод, H.H. Блинова. - 6-е изд. - СПб. : Эскулап. - 2003. - 280 с.

48. Клиническая маммология. Современное состояние проблемы / С.Н. Блохин [и др.]; под ред. Е.Б. Камповой-Полевой, С.С. Чистякова. - М. : ГЕОТАР-Медиа, 2006.—512 с.

49. Коган, И.Ю. Молекулярно-биологические маркеры пролиферации и апоптоза в эпителии молочной железы / И.Ю. Коган // Молекулярная медицина. - 2008. - № 1. - С. 23-27.

50. Количественное иммуногистохимическое исследование маркеров клеточного цикла - возможная альтернатива чип-диагностике рака молочной железы / C.B. Петров [и др.] // Вопросы онкологии. - 2007. - № 5.-С. 526-530.

51. Кочарян, Э.Э. Применение селенсодержащих биологически активных добавок к пище у больных раком молочной железы на фоне комбинированного лечения : дис. ... канд. мед.наук / Кочарян Эмилия Эдуардовна.-М., 2001.- 130 с.

52. Коэффицент Гейла как фактор риска и течения рака молочной железы: связь с гормонально-метаболическим параметрами и клинико-морфологическими особенностями опухоли / М.П. Бояркина [и др.] // Вопросы онкологии. - 2008. - № 1. - С. 25-30.

53. Крючков, А.Н. Выраженность деструктивных изменений паренхимы рака молочной железы у больных разного возраста / А.Н. Крючков // Вопросы онкологии. - 2007. - № 5. - С. 531-534.

54. Кулигина, Е.Ш. Эпидемиологические и молекулярные аспекты рака молочной железы / Е.Ш. Кулигина // Практическая онкология. - 2010. -Т.11,№4.-С. 203-216.

55. Кулинский, И.В. Глутатион ядра клетки и его функции / И.В. Кулин-ский, Л.С. Колесниченко // Биомедицинская химия. - 2010. - №6. - С. 657-662.

56. Кулинский, И.В. Система глутатиона I. Синтез транспорт глутатион-трансферазы. Глутатионпероксидазы / И.В. Кулинский, Л.С.Колесниченко // Биомедицинская химия. - 2009. - №3. - С. 255277.

57. Кулинский, И.В. Система глутатиона II. Другие ферменты, тиол-дисульфидный обмен, воспаление и иммунитет, функции / И.В. Кулинский, Л.С. Колесниченко // Биомедицинская химия. - 2009. - №4. -С. 365-379.

58. Кушлинский, Н.Е. Современные возможности молекулярно-биохимических методов оценки биологического «поведения» рака молочной железы / Н.Е. Кушлинский, Е.С. Герштейн // Вестник РАМН. -2001.-№9.-С. 65-70.

59. Ларионов, A.A. Связь активности ароматазы в опухолевой ткани с характеристикой заболевания и показателями репродуктивного статуса у больных раком молочной железы / A.A. Ларионов, A.B. Упоров, В.Ф. Семиглазов // Вопросы онкологии. - 1998. - № 44. - С. 37-43.

60. Лебедев, П.А. Модификация спектрофлуориметрического метода определения селена в крови / П.А. Лебедев, A.A. Лебедев // Химико-фармацевтический журнал. - 1996. - Т. 30, № 10. - С. 54-55.

61. Лекарственная патогенетическая коррекция доброкачественных заболеваний молочной железы / Н.И. Рожкова [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2008. - № 2. - С. 48-54.

62. Лю, Б.Н. Состояние цитоскелета: связь с «кислородно-перекисными» эффектами в норме, при клеточных патологиях и апоптозе / Б.Н. Лю, С.Б. Исмаилов, М.Б. Лю // Биомедицинская химия. - 2008. - Т. 58, вып. 1.-С. 57-77.

63. Макаренко, Н.П. Фиброзно-кистозная болезнь / Н.П.Макаренко // Вопросы онкологии. - 2004. - № 1. - С. 5-8.

64. Малыгин, С.Е. Профилактика рака молочной железы и лечение мастопатии : новые перспективы и решения старых проблем [Электронный ресурс] / С.Е. Малыгин. - Режим доступа : Ьпр:// drmalygin.ru/nauchnye-publikaczii.html (08.03.2010).

65. Металлопротеиназы как регуляторы неоангиогенеза в злокачественных новообразованиях / Л.В. Спирина [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2007. - № 1. - С. 67-71.

66. Моисеенко, В.М. «Естественная история» роста рака молочной железы / В.М. Моисеенко // Практическая онкология // 2002 - Т. 3, № 1. -С. 6-14.

67. Мохорт, Е.Г. Роль селена в йодной недостаточности [Электронный ресурс] / Е.Г. Мохорт // Белорусский государственный медицинский университет. - 2003. - №3. - : Режим доступа: http://www.bsmu.by/index.php?option=com_content&view=article&id=52 83%3 А-32003&саИё=362%3 А2012-03-12-08-48-

31&Иеп^=209(30.04.2013).

68. Моисеенко, В.М. Лекарственное лечение диссеминированных гормо-нозависимых опухолей / В.М. Моисеенко, Р.В. Орлова // Вопросы онкологии. - 2002. - № 4-5. - С. 601 - 614.

69. Нагиева, C.B. К вопросу о роли селена в развитии онкологических заболеваний : реферат / C.B. Нагиева // Казанский медицинский журнал. -2012.-№6.-С. 883-887.

70. Назаренко, И.И. Флуорометрическое определение селена с 2,3-диаминонафталином в биологических мембранах // И.И. Назаренко, И.В. Киселева, Р.Г. Мехтиева // Редкие элементы. - 1974. - № 9. - С. 138-142.

71. Нейдшадт, Э.Л. Патология молочной железы / Э.Л. Нейдшадт, O.A. Воробьева. - СПб. : Фолиант, 2003. - 208 с.

72. Нераковые заболевания молочных желез и гинекологические заболевания / В.Е. Радзинский [и др.] // Российский журнал акушеров-гинекологов. - 2006. - № 2 - С. 34-42.

73. Новые результаты эндокринотерапии рака молочной железы (роль аромазина) / В.Ф. Семиглазов [и др.] // Вопросы онкологии. - 2004. -№ 6. - С.729 - 736.

74. Огнерубова, И.Н. Применение селена в онкологии / И.Н. Огнерубова, И.В. Поддубная // Современная онкология. - 2009. - Т. 11, № 2. - С. 56-58.

75. Оксидантный стресс и глутатионовая редокс-система в канцерогенезе / А.И.Пашов [и др.] // Мать и дитя в Кузбассе. - 2012. - № 3. - С. 3-8.

76. Органосохраняющие и одномоментные реконструктивно-пластические операции при раке молочной железы /Д.Д. Пак [и др.] // Вопросы онкологии. - 2002. - № 4-5. - С. 615 - 619.

77. Орлова, Р.В. Анализ влияния программной полихимиотерапии на клиническое состояние, биохимические и иммунологические показатели гомеостаза у больных раком молочной железы / Р.В. Орлова, Л.Ф. Чернецова, О.Н. Матвеева // Вопросы онкологии. - 2007. - № 4. - С. 414-418.

78. Пак, Д.Д. Подкожные радикальные мастэктомии с одномоментной маммопластикой при лечении больных раком молочной железы / Д.Д.

ч

Пак, Л.И. Захарков, Е.А. Рассказова // Российский онкологический журнал. - 2007. - № 1. - С. 10-13.

79. Пак, Д.Д. Результаты хирургического лечения больных с карциномой in situ молочной железы / Д.Д. Пак, Ф.Н. Усов // Сибирский онкологический журнал. - 2007. - № 4. - С. 105 - 108.

80. Певгоева, Г.Ю. Возрастная структура гиперпластических процессов молочных желез / Г.Ю. Певгоева, Е.В. Брюхина, A.B. Важенин И Consilium medicum. - T. 4, № 5. - С. 224-226.

81. Петров, C.B. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / C.B. Петров, Н.Т. Райхлин. - Казань. : Титул, 2004. - 456 с.

82. Петрова, C.B. Показатели онкологической помощи больным раком молочной железы в России / C.B. Петрова, О.П. Грецова, Н.В. Харченко // Российский онкологический журнал. - 2007. - № 4. - С. 42-45.

83. Петухов, В.И. Дефицит селена в Латвии как общеевропейская проблема / В.И. Петухов // Микроэлементы в медицине. - 2006. - Т.З. - С.1-10.

84. Полиморфизм в локусе гена фактора некроза опухолей при спорадическом и наследственном раке молочной железы / Т.Ф. Маливанова [и др.] // Вопросы онкологии. - 2007. - № 6. - С. 664-667.

85. Пономарева, О.В. Современные представления о возможностях лекарственной терапии пациенток с тройным негативным раком молочной железы (ASCO 2011) / O.B. Пономарева // Онкология. - 2011. - Т.13, № 3 (49). -С. 214-223.

86. Попова, Т.Н. Диагностическая секторальная резекция при раке молочной железы / Т.Н. Попова, С. Афанасьева // Врач. - 2007. - № 10. - С. 74-76.

87. Попова, Т.Н. Прогнозирование и диагностика первично-множественного процесса у больных раком молочной железы / Т.Н.

Попова, Т.Д. Селезнева, B.JI. Изралевич // Вопросы онкологии. - 2008. - № 1. - С. 34-37.

88. Попова, Т.Н. Тактика при непальпируемых доброкачественных новообразованиях молочных желез в амбулаторных условиях / Т.Н. Попова, Л.И. Артемова // Российский онкологический журнал. - 2007. - № 4. - С. 37-39.

89. Проблемы первично-множественных процессов у больных раком молочной железы / Ю.С. Сидоренко [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - № 1(37). - С. 18-22.

90. Прогностическое значение рецепторного статуса опухоли при раннем раке молочной железы / И.В. Колядина [и др.] // Клиническая медицина. - 2012.-№ 4. - С. 48-53.

91. Прогностические и предсказательные факторы при раке молочной железы / A.A. Божок [и др.] // Вопросы онкологии. - 2005. - №4. - С. 434-443.

92. Профилактика рака молочной железы у больных пролиферативными процессами репродуктивной системы / В.Ф. Семиглазов [и др.] // Вопросы онкологии. - 2006. - № 3. - С. 247-257.

93. Рак молочной железы : направления психоонкологических исследований / Б.Ю. Володич [и др.] // Вопросы онкологии. - 2007. - №1. - С. 14-20.

94. Распространенность наследственных мутаций, формирующих предрасположенность к развитию рака молочной железы в России / М.С. Анисенко [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2011. -Прил. №1.-С. 12-13.

95. Свойства маммарного жира у больных РМЖ : топографические, системные и внешние факторы / Л.М. Берштейн [и др.] // Вопросы онкологии. - 2007. - № 5. - С. 515-520.

96. Селен. Некоторые аспекты химии, экологии и участия в развитии патологии [Электронный ресурс] / В.В. Вапиров [и др.]. - Петрозаводск. -

Режим доступа: http // www.petrsu.ru/ Chairs/lnorg_chem/SELEN.rtf. (14.12.2012).

97. Селен в организме человека : метаболизм, антиоксидантные свойства, роль в канцерогенезе / В.А.Тутельян [и др.]. - М. : Изд-во РАМН, 2002. - 224 с.

98. Семиглазов, В.Ф. Адьювантное химиолучевое лечение рака молочной железы // В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов // Вопросы онкологии. -2008.-№ 1.-С. 9-15.

99. Семиглазов, В.Ф. Карцинома in situ молочной железы - морфологические и клинические проблемы / В.Ф. Семиглазов // Практическая онкология. - 2002. - № 1. - С. 60-68.

100. Семиглазов, В.Ф. Неинвазивные и инвазивные опухоли молочной железы / В.Ф. Семиглазов, А.Е. Клецель. - СПб : Боргес, 2006. - 349с.

101. Семиглазов, В.В. Рак молочной железы / В.В. Семиглазов, Э.Э. Топу-зов. - М.: МЕДпресс-информ, 2009. - 176 с.

102. Семиглазов, В.Ф. Соотношение хирургического и системного лечения рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов // Вопросы онкологии. -2002. - № 4-5. - С. 505-512.

103. Семиотика и проблемы диагностики фиброаденоматоза молочных желез / JI.A. Ли [и др.] // Амбулаторная хирургия. - 2007. - № 3 (27). - С. 39-41.

104. Сенькевич, O.A. Диагностика обеспеченности человека селеном и оценка степени его дефицита / O.A. Сенькевич, H.A. Голубкина, Ю.Г. Ковальский // Дальневосточный медицинский журнал. - 2011. - № 4. -С. 78-80.

105. Стенина, М.Б. Адьювантная системная терапия рака молочной железы / М.Б. Слетина // Практическая онкология. - 2007. - № 3. - С. 118-126.

106. Слетина, М.Ю. Роль выключения овариальной функции у больных раком молочной железы в пременопаузе : материалы XIII Рос. онкологи-

ческого конгр. : сб. науч. тр. / С.Ю. Слетина, И.Г. Комаров, С.Е. Малыгин. - М., 2009. - С. 172-179.

107. Современные молекулярно-генетические маркеры рака молочной железы / Н.В. Апанович [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2011. - № 1. - С. 19-24.

108. Содержание селена в крови и опухолевых тканях при онкологических заболеваниях / 3.3. Москалева [и др.] // Казанский медицинский журнал. - 1983. - T. LXIV, № 3. - С. 219-220.

109. Содержание селена в сыворотке крови больных раком молочной железы / JI.3. Велыпер [и др.] // Микроэлементы в медицине. - 2001. - № 2(1).-С. 50-51.

110. Сравнительное изучение содержания рецепторов эстрогенов и прогестеронов в неизмененной, опухолевой и метастатической тканях при раке молочной железы / Е.Е. Шашова [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - № 4. - С. 42-45.

111. Сравнительная характеристика оксидативного стресса при раке шейки матки на разных клинических стадиях заболевания / И.И. Антонеева [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2011. - № 4. -С. 55-59.

112. Стенина, М.Б. Рак молочной железы: наиболее важные научные события и выводы последних лет / М.Б. Стенина, М.А. Фролова // Практическая онкология. - 2011. - Т. 12, № 11. - С. 6-11.

ИЗ. Степанов, Ю.М. Селен как микроэлемент: характеристика и значение для человека / Ю.М. Степанов, В.В. Белицкий, C.B. Косинская // Сучасна гастроентерология. - 2012. - № 3. - С. 91-96.

114. Стероидсвязывающие белки у больных раком молочной железы / Н.В. Безрукавишников [и др.] // Вопросы онкологии. - 2007. - № 4. - С. 409-413.

115. Сусликов, В.П. Геохимическая экология болезней. Атомовиты / В.П. Сусликов. - М. : Гелиос АРВ, 2002. - 672 с.

Пб.Таргетная терапия рака молочной железы. Миф или реальность / В.Ф. Семиглазов [и др.] // Ремедиум Приволжье. - 2008. - № 5. - С. 32-34.

117. Толпыгина, O.A. Роль глутатиона в системе антиоксидатной защиты : обзор / O.A. Толпыгина // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2012. - №2 (84).-С. 178-180.

118. Тутельян, В.А. Значение селена в полноценном питании человека [Электронный ресурс] / В.А. Тутелян, В.К. Мазо, Л.И. Ширина // Consilium Medicum. Гинекология. - 2002. - Т.4, № 2. - Режим доступа: http://www.consilium Medicum.com. magazines/special/ gynaecology /article (10.03.2010).

119. Тюляндин, C.A. Тройной негативный рак молочной железы / С.А. Тю-ляндин // Практическая онкология - 2010. - Т.11, № 4. - С. 247-252.

120. Ультразвуковая и рентгенологическая маммография в диагностике рака молочной железы, развившегося в фиброаденоме или кисте / С.А.Величко [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2011. -Прил. №1. - С. 15-16.

121. Федосов, A.B. Прогестины: молекулярные механизмы контроля пролиферации и апоптоза чувствительных тканей / A.B. Федосов, A.B. Семейкин // Вопросы онкологии. - 2003. - № 1. - С. 9-20.

122. Ферменты антиоксидантной защиты в опухолевой ткани шейки матки / Д.Р. Арсаланова [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2011. - Прил. №1. - С. 13-14.

123. Франк, Г.А. Методы иммуногистохимии и гибридизации in situ в он-коморфологии: медицинская технология / Г.А. Франк, Л.Э. Завалиши-на, Ю.Ю. Андреева. - М.: ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтех-нологий. - 2009. - 15 с.

124. Франк, Г.А. Уточняющая диагностика рака с использованием иммуно-гистохимического определения маркеров: медицинская технология / Г.А. Франк, Л.Э. Завалишина, Ю.Ю. Андреева. - М.: ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий. - 2009. - 12 с.

125. Хансон, К.П. Молекулярный патогенез билатерального рака молочных желез / К.П. Хансон, E.H. Имянитов // Вопросы онкологии. - 2002. -№4-5.-С. 513-523.

126. Частота выявления мутации 5382insC гена BRCA1 / М.А. Бермишева [и др.] // Вопросы онкологии. - 2008. - № 1. - С. 31 -33.

127.Чеснокова, Н.П. Молекулярно-клеточные механизмы инактивации сводобных радикалов в биологических системах / Н.П. Чеснокова, Н.В. Понукалина, Н.М. Бизенкова // Успехи естественного естествознания. - 2006. - № 7. - С. 29-38.

128.Чиссов, В.И. Рак молочной железы. Онкология. Клинические рекомендации / В.И. Чиссов, С.Л. Дарьялова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006. -271 с.

129. Чувствительность к тамоксифену клеток опухоли молочной железы MCF-7 не зависит от уровня экспрессии р53 / Т.А. Штам [и др.] // Вопросы онкологии. - 2007. - № 2. - С. 194-199.

130. Шаповалова, Л.М. Антиоксиданты и рак: комплексный подход [Электронный ресурс] / Л.М. Шаповалова . - 2002. - Режим доступа : http://farmaforum.ru/forum/viewtopic.php?f=24&t=29 (30.04.2013).

131. Экспрессия HER-2/neu, Ki-67 и плоидность при раке молочной железы / М.И. Лукашина [и др.] // Архив патологии. - 2003. - № 5. - С. 25-28.

132. Экспрессия Ki-67 как показатель эффективности лучевой терапии и исхода плоскоклеточного местнораспространенного рака шейки матки (иммуногистохимическое исследование) / М.Е. Кузнецова [и др.] // Вопросы онкологии. - 2007. - № 2. - С. 175-180.

133. Экспрессия молекулярно-биологических маркеров в опухолях молочной железы / М.Б. Ориновский [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2006. - №. 1. - С. 18-23.

134. A comparative study of selenium concentration and glutathione peroxidase activity in normal and breast cancerpatients / M. Moradi [et al.] // Public Health Nutr. - 2009. - V. 12, № 1. -P. 59-63.

135. A Ki-67/BCL2 index based on immunohistochemistry is highly prognostic in ER-positive breast cancer / H.R. Ali [et al.] // J. Pathol. - 2012. - Vol. 226, № l.-P. 97-107.

136. A Low Selenium Level Is Associated with Lung and Laryngeal Cancers [Electronic resource] / K. Jaworska [et al.] // PLoS One. - 2013. - Mode of access:http://www.plosone.org/article/info%3 Adoi%2F10.1371 %2Fjournal. pone.0059051 (25.03.13).

137. A retrospective study of breast cancer subtypes: the risk of relapse and the relations with treatments / Y. Wang [et al.] // Breast Cancer Res Treat. -2011. - Vol.130, № 2. - P. 489-498.

138. Abnormal blood levels of trace elements and metals, DNA damage, and breast cancer in the state of Kuwait / F. Saleh [et al.] // Biol. Trace. Elem. Res.-2011.-Vol. 141, № 1-3.-P. 96-109.

139. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Guideline Recommendations for Immunohistochemical Testing of Estrogen and Progesterone Receptors in Breast Cancer / M.E. Hammond [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28, № 16. - P. 2784-2795.

140. Analysis of clinically relevant values of Ki-67 labeling index in Japanese breast cancer patients [Electronic resource] / K.Tamaki [et al.] // - Breast Cancer. - 2012. - Mode of access http://link.springer.com/article/10.1007/sl2282-012-0387-5 (30.04.2013).

141. Anikeeva, N.V. Immunohistochemical Investigation of Expression of Oncoprotein HER-2 in Breast Cancer with Various Estrogen-Progesterone Statuses / N.V. Anikeeva, V.Y. Kravzov, V.N. Ellinidi // Proceedings of Endocrine Treatment and Prevention of Breast and Gynaecological Cancers (Briissel, 2006, January 26-28). - Briissel. - 2006. - P. 174.

142. Anikeeva, N.V. Peculiarities of Estrogen and Progesterone Receptor Expression in Breast Cancer / N.V. Anikeeva, V.Y. Kravzov, V.N. Ellinidi // Proceedings of Endocrine Treatment and Prevention of Breast and Gynae-

cological Cancers ( Briissel, 2006, January 26-28). - Brussel. - 2006. - P. 175.

143. Ankerst, J. Effect of selenium on the induction of breast fibroadenomas by adenovirus type 9 and 1,2-dimethylhydrazine-induced bowel carcinogenesis in rats / J. Ankerst, H.O. Sjogren // Int. J. Cancer. - 1982. - № 6. - P. 707717.

144. Assessment of biochemical profiles in premenopausal and postmenopausal women with breast cancer /N.K. Yadav [et al.] // Asian. Pac. J. Cancer Prev. - 2012. - Vol. 13, № 7. - P. 3385-3388.

145. Assessment of HER-2/neu status in breast cancer: why, when and who / M. Dowsett [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2000. - № 36. - P. 170-176.

146. Assessment of Ki-67 in breast cancer: recommendations from the International Ki-67 in Breast Cancer workinggroup / M. Dowsett [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 2011. - Vol. 103, № 22. - P. 1656-1664.

147. Assessment of prognostic factors for locally advanced breast cancer / A. Chakrabarti [et al.] // J. Indian. Med. Assoc.- 2012. - Vol. 110, № 5. - P. 284-286.

148. Bardou, V. J. Progesterone receptor status significantly improves outcome prediction over estrogen status for adjuvant endocrine therapy in two large breast databases / V.J. Bardou, G. Arpino, R.M. Elledge // J. Clin. Oncol. -2003.-№21.-P. 1973-1979.

149. Battin, E.E. Antioxidant activity of sulfur and selenium: a review of reactive oxygen species scavenging, glutathione peroxidase, and metal-binding antioxidant mechanisms / E.E. Battin, J.L. Brumaghim // Cell Biochem. Bi-ophys. - 2009. - Vol. 55, № 1. - P. 1-23.

150. Benign biopsies in the prevalent round of breast screening: reviem of 137cases / S.J.Burnett [et al.] // Clin.Radiol. - 1995. - № 50. - P.254-258.

151. Bhargava, R. Prognostic/Predictive immunohistochemistry assays for estrogen receptor-positive breast cancer: back to the future? / R. Bhargava,

A.M. Brufsky, N.E. Davidson // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30, № 36. -P. 4451-4453.

152. BRCA1 mutations drive oxidative stress and glycolysis in the tumor microenvironment: implications for breastcancer prevention with antioxidant therapies / U.E. Martinez-Outschoorn [et al.] // Cell Cycle. - 2012. - Vol. 11, №23.-P. 4402-4413.

153. Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy / R. Rouzier // Clin. Cancer. Res. - 2005. - Vol. 11. - P. 56785685.

154. Breast cancer subtypes and the risk of local and regional relapse / K.D. Vo-duc [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28, № 10. - P. 1684-1691.

155. Cellular and molecular pharmacology of antiesrogen action and resistance / K. Clarke [et al.] // Pharmacol. Rev. - 2001. - № 53. - P. 25-71.

156. Changes in the ER, PgR, HER2, p53 and Ki-67 biological markers between primary and recurrentbreast cancer: discordance rates and prognosis / R.Nishimura [et al.] // World J. Surg. Oncol. - 2011. - № 9. - P. 131.

157. Chen, T. Selenocystine induces caspase-independent apoptosis in MCF-7 human breast carcinoma cells with invvementof p53 phosphorylation and reactive oxygen species generation / T. Chen, Y.S. Wong // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2009. - Vol. 41, № 3. - P. 666-676.

158. Chen, Y.C. Is Selenium a Potential Treatment for Cancer Metastasis? / Y.C. Chen, K.S. Prabhu, A.M. Mastro // Nutrients. - 2013. - Vol. 5, № 4. - P. 1149-1168.

159. Clemons, M. Estrogen and the risk of breast cancer / M. Clemons, P. Goss // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 344. - P. 276-285.

160. Clinicopathological analyses of triple negative breast cancer using surveillance data from the Registration Committee of the Japanese Breast Cancer Society / H. Iwase [et al.] / Breast Cancer. - 2010. - Vol. 17, № 2. - P. 118124.

161. Combs, G.F. An analysis of cancer prevention by selenium / G.F. Combs, L.C. Clark, B.W. Turnbull // Bio. Factors. - 2001. - № 14. - P. 153-159.

162. Common Germline Genetic Variation in Antioxidant Defense Genes and Survival After Diagnosis of Breast Cancer / M. Udler [et al.] // J. of clin. oncol. - 2007. - № 25. - P. 3015-3023.

163. Comparison of Fluorescence in situ hybridization and immunohistochemi-stry for the evaluation of HER2/neu in breast cancer / T.M. Jacobs [et al.] // J. Clin. Oncol. - 1999. - № 7. - P. 1974-1982.

164. Comparison of prognostic values between combined immunohistochemical score of estrogen receptor, progesterone receptor, human epidermal growth factor receptor 2, Ki-67 and the corresponding gene expression score in breast cancer/M. Yamamoto-Ibusuki// Modern Pathogy. - 2013. - № 26. -P. 79-86.

165. Comparison of the prognostic value of genomic grade index, Ki-67 expression and mitotic activity index in early node-positive breast cancer patients / F. Bertucci [et al.] // Ann. Oncol. - 2013. - Vol. 24, № 3. - P. 625-632.

166. Cook, N.R. Genetics and breast cancer risk prediction-are we there yet? / N.R. Cook, N.P. Paynter // J. Natl. Cancer Inst. - 2010. - Vol.102, № 21. -P. 1605-1606.

167. Decreased rates of advanced breast cancer due to mammography screening in The Netherlands / J.Fracheboud [et al.] // Br. J. Cancer. - 2004. - № 91. -P. 861-567.

168. Delayed adjuvant tamoxifen: ten - year of a collaborative randomized controlled trial in early brest cancer (TAM-02 trial) / T. Delozier [et al.] // Ann. Oncol. - 2000. - № 11.-P. 515-5192.

169. Delineation of the molecular basis for Se-induced growth arrest in human prostate cancer cells by oligonucleotide array / Y. Dong [et al.] //Cancer. Res. - 2003. - Vol. 63. - P. 52-59.

170. Diverse effects of methylseleninic acid on the transcriptional program of human prostate cancer cells / H. Zhao [et al.] // Mol. Biol. Cell. - 2004. -Vol. 15.-P. 506-519.

171. Delayed cell cycle progression from SEPW1 depletion is p53- and p21-dependent in MCF-7 breast cancer cells / W.C. Hawkes, Z. Alkan // Bio-chem. Biophys. Res. Commun. - 2011. - Vol. 413, № 1. - P. 36-40.

172. Does a role for selenium in DNA damage repair explain apparent controversies in its use in chemoprevention? / S. Bera [et al.] // Mutagenesis. -2013. - Vol. 28, № 2. - P. 127-134.

173. Dumitresku R.G. Understanding breast cancer risk - where do we stand in 2005? / R.G. Dumitresku, I. Cotaria // J. Cell. Mol. Med. - 2005. - № 9. -P. 208-221.

174. Enzymatic discovery of a her-2/neu epitope that generates cross-reactive T cells / A.M.Henle [et al.] // J .Immunol. - 2013. - Vol. 190, № 1. - P. 479488.

175. Evaluating TIMP-1, Ki67, and HER2 as markers for non-sentinel node metastases in breast cancer patients with micrometastases to the sentinel node / T.F. Tvedskov [et al.] // APMIS. - 2011. - Vol. 119, № 12. - P. 844-852.

176.Fenton, S. E. Endocrine-disrupting compounds and gland development: early exposure and later life consequences / S.E. Fenton // Endocrinology. -2006.-№147.-P. 18-24.

177.Ferrocenylselenoamides: synthesis, characterization and cytotoxic properties / A.L. Gutiérrez-Hernández [et al.] //J. Med. Chem. - 2012 - Vol. 55, № 10.-P. 4652-4663.

178. Fukutumi, A.A. Prognosticand predictive factors in the adiuvant of breast / A.A. Fukutumi, S. Akashi-Tanaka // Breast cancer. - 2002. - № 9. - P. 9599.

179. Functional and physical interaction between the selenium-binding protein 1 (SBP1) and the glutathione peroxidase 1 selenoprotein / W. Fang [et al.] // Carcinogenesis. - 2010. - Vol. 31, № 8 - P. 1360-1366.

180. Gaidos, C. Selective estrogen receptor modulators as a new therapeupic drug group:concept to reality in a decade / C. Gaidos, V.C. Jordan // Clin. Breast. Cancer. - 2002. - № 2. - P. 272-281.

181. Gene expression profiling reveals differential effects of sodium selenite, selenomethionine, and yeast-derivedselenium in themouse / J. Barger [et al.] // Genes Nutr. - 2012. - Vol. 7, № 2. - P. 155-65.

182. Gene Pathways Associated With Prognosis and Chemotherapy Sensitivity in Molecular Subtypes of Breast Cancer / T. Iwamoto [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 2011. - Vol.103, № 3. - P. 264-272.

183.Globocan 2008 [Electronic resource] // International Agency for Research on Cancer. - 2013. - Mode of access : http://globocan.iars.fr/ ( 30.04.2013).

184. Glutathione peroxidase, glutathione S-transferase and glutathione reductase activities in normal and neoplastic human breast tissue / C. di Ilio [et al.] // Cancer Lett. - 1985. - Vol. 29, № 2. - P. 37-42.

185. Graham, J.D. Physiological action of progesterone in target tissues / J.D. Graham, C.L. Clare // Endocrin. Rev. - 1997. - № 18. - P. 502-515.

186. Guo, C.H. Distribution of Selenium and Oxidative Stress in Breast Tumor-Bearing Mice / C.H. Guo, S. Hsia, P.C. Chen // Nutriens. - 2013. - № 5. -P. 594-607.

187. Hammond, M.E. Clinical Notice for American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists guideline recommendations on ER/PgR and HER2 testing in breast cancer / M.E. Hammond, D.F. Hayes, A.C. Wolff// J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29, № 15. - P.458.

188. Harris, H.R. Selenium intake and breast cancer mortality in a cohort of Swedish women / H.R. Harris, L. Bergkvist, A. Wolk // Breast Cancer Res. Treat. - 2012. - Vol. 134, № 3. - P. 1269-1277.

189. Hawkes, W.S. Delayed cell cycle progression in selenoprotein W-depleted cells is regulated by a mitogen-activated protein kinase kinase 4-p38/c-Jun NH2-terminal kinase-p53 pathway / W.S. Hawkes, Z. Alkan // J. Biol. Chem. - 2012. - Vol. 287, № 33. - P. 27371-27379.

190. Harari, D. Molecular mechanism underlaying ErbB/ HER 2 status in breast cancer / D. Harari, Y. Yarden // Oncogene. - 2000. - № 19. - P. 61026114.

191. Hertz, N. Improved survival in patients with end-stage cancer treated with coenzyme Q(10) and other antioxidants: a pilot study / N. Hertz, R.E. Lister // J. Int. Med. Res. - 2009. - Vol. 37, № 6. - P. 1961-1971.

192. HER2/neu and Ki-67 expression predict non-invasive recurrence following breast-conserving therapy for ductal carcinoma in situ / E.Rakovitch [et al.] // Br. J. Cancer.- 2012. - Vol. 106, № 6. - P.l 160-1165.

193. HER 2/neu status is a determinant of mammary aromatase activiti in vivo: evidence of cyclooxygenase-2-dependent mechanism / K. Subbaramaiah [et al.] // Cancer. Res. - 2006. - Vol. 65. - P. 1459-1470.

194. HER-2 expression in brain metastases from colorectal cancer and corresponding primary tumors: a case cohort series / G. Aprile [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2013. - Vol. 14, № 2. - P. 2370-2387.

195.Hosseini, A.P. The role of Selenium in reducing the breast cancer risk [Electronic resource] / A.P. Hosseini, S. Fatemeh, B. Mashmouli // KAUMS Journal. - 2013. - Mode of access: http://feyz.hbi.ir/browse.php?a_code=A-10-176- 1020&slc_lang=en&sid= 1 (01.05.2013).

196. Human breast cancer. Correlanion of replase and survival with amplification of HER 2/neu oncogene / D J. Slamon [et al.] // Science. - 1987. - Vol. 235.-P. 177-182.

197. Human epidermal growth factor receptor 2 status and interval breast cancer in a population-based cancer registry study / A. Musolino [et al.] / J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30, № 19. - P. 2362-2368.

198. Hormonal receptor, human epidermal growth factor receptor-2, and Ki-67 discordance between primary breast cancer and paired metastases: clinical impact / T. Ibrahim [et al.] // Oncology. - 2013. - Vol. 84, № 3. - P. 150157.

199. Hormone receptors expression in phyllodes tumors of the breast / Y.H. Kim [et al.] // Anal. Quant. Cytol. Histol. - 2012. - Vol. 34, № 1. - P.41-48.

200. Immunohistochemical profile of the estrogen and progesterone receptors in mammary benign lesions / M. Moise [et al.] // Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. - 2012. - Vol. 116, № 3. - P. 875-882.

201. Impacts and predictors of cytotoxic anticancer agents in different breast cancer subtypes / T. Ishikawa [et al.] // Oncol. Res. - 2012. - Vol. 20, № 2-3.-P. 71-79.

202. Imyanitov, E. Mechanisms of breast cancer / E. Imyanitov, K. Hanson // Drug Discovery Today: Disease Mechanisms. - 2004. - Vol. 1, Iss. 2. - P. 235-245.

203. Inhibitory Effect Of Inhibitory Effect Of Zinc, Copper And Selenium On Telomerase Activity In Tumor Tissues And T47D Breast Cancer Cell Line / N. Zarghami [et al.] // Basic. Clinical. Cancer Research. - 2011. - № 1. -P. 14-22.

204. Invasive mammary carcinoma: assessment of HER-2/neu status by immu-nohistochemistry / N. Patrana [et al.] // Rom. J. Morphol. Embryol. - 2012. -Vol. 53, №3.-P. 781-787.

205. In vitro evaluation of selenium genotoxic, cytotoxic, and protective effects: a review / V. Valdiglesias [et al.] // Arch. Toxicol. - 2010. - Vol. 84, № 5. -P. 337-351.

206. Kershaw, E.E. Adipose tissue as an endocrine organ / E.E. Kershaw, J.S. Flier // J. Clin. Endocrinol. Metabolit. - 2004. - № 89. - P. 2548-2556.

207. Ki-67 biomarker in breast cancer of Indian women / A.V. Patil [et al.] // N. Am. J. Med. Sci. - 2011. - Vol. 3, № 3. - P. 119-128.

208. Ki-67 in breast cancer: prognostic and predictive potential / R. Yerushalmi [et al.] //Lancet Oncol. - 2010. - Vol.11, № 2. - P. 174-183.

209. Ki-67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cancer / M.C. Cheang [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 2009. - Vol. 101, № 10.-P. 736-750.

210. Ki-67: level of evidence and methodological considerations for its role in the clinical management of breast cancer: analytical and critical review /E. Luporsi [et al.] // Breast. Cancer Res. Treat. - 2012. - Vol. 132, № 3. - P. 895-915.

211. Kimberly, H. Molecular Pathology of Breast CancerWhat a Pathologist Needs to Know / H. Kimberly, M.D. Allison // American journal clin. pa-tology. - 2012. - № 138. - P. 770-780.

212. Kurbel, S. In search of triple-negative DCIS: tumor-type dependent model of breast cancer progression from DCIS to the invasive cancer / S. Kurbel // Tumour Biol.- 2013. - Vol. 34, № 1. - P. 1-7.

213. Levels of zinc, selenium, calcium and iron in bening breast tissue and risk of subsequent breast cancer / Y. Cui [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomark-ers Prev. - 2007 - № 16. - P. 1682-1685.

214. Li, Z. Methylseleninic acid synergizes with tamoxifen to induce caspase-mediated apoptosis in breast cancer cells / Z. Li, L. Carrier, B.G. Rowan // Mol. Cancer Ther. - 2008. - Vol. 7, № 9 - P. 3056-3063.

215. Mechanisms of tamoxifen resistance: increased estrogen receptor Her2/neu cross-talk in ER/ Her2/neu-positive brest cancer / J. Shou [et al.] // J. Nat. Cancer. Istr. - 2004. - № 96. - P. 926-935.

216.Mendoza, J. Accurate breast cancer diagnosis through real-time PCR her-2 gene quantification using immunohistochemically-identified biopsies / G. Mendoza, A. Portillo, J. Olmos-Soto // Oncol. Lett. - 2013. - Vol. 5, № 1. - P. 295-298.

217. Metals and breast cancenrisk factors orhealing agents? [Electronic resource] / A.M. Florea, D. Busselberg // J. Toxicol. - 2011. - Mode of access: http://www.hindawi.com/journals/jt/2011/159619/abs/ (30.04.13).

218.Methylseleninic acid enhances paclitaxel efficacy for the treatment of triple-negative breast cancer [Electronic resource] / Y. Qi [et al.] // PLoS One. - 2012. - Mode of access: http://www.plosone.Org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0 031539 (30.04.2013).

219. Methylseleninic acid (MSA) inhibits 17(3-estradiol-induced cell growth in breast cancer T47D cells via enhancement of the antioxidative thioredoxin/ thioredoxin reductase system / T. Okuno [et al.] // Biomed Res. - 2012. -Vol. 33, №4.-P. 201-210.

220. Methylseleninic acid is a novel suppressor of aromatase expression /R. Gao [et al.] //J. Endocrinol. - 2012. -Vol. 212, № 2. - P. 199-205.

221. Methylseleninic acid potentiates multiple types of cancer cells to ABT-737-induced apoptosis by targeting Mcl-1 and Bad / S. Yin [et al.] // Apoptosis. - 2012. - Vol. 14, № 4. - P. 388-399.

222. Miller, W.R. Aromatasa inhibitors and brest cancer / W.R. Miller // Minerva Endocrinol. - 2006. - № 31. - P. 26-47.

223. Moinfar, F. Essentiales of Diagnostic Brest Pathology / F. Moinfar. - Berlin Heidelberg : Spinger-Verlag, 2007. - 508 p.

224. Molecular characterization of basal-like and non-basal-like triple-negative breast cancer / A. Prat [et al.] // Oncologist. - 2013. - Vol. 18, № 2. - P. 123-133.

225. Molecular morphological approach to the pathological study of development and advancement of human breast cancer / T. Moriya [et al.] // Med. Mol. Morphol. - 2010. - Vol. 43, № 2. - P.67-73.

226. Molecular portraits of human breast tumours / C.M Perou [et al.] // Nature.-2000. - Vol. 406, № 6797. - P. 747-752.

227. Molecular subclasses of breast cancer: how do we define them? The IMPAKT 2012 Working Group Statement / S. Guiu [et al.] // Ann. Oncol. -2012. - Vol. 23, № 12. - P. 2997-3006.

228.Naderi, A. Cross-regulation between FOXA1 and ErbB2 signaling in estrogen receptor-negative brest cancer / A. Naderi, M. Meyer, D.H. Dowhan // Neoplasia. - 2012. - Vol. 14, № 4. - P. 283-296.

229. Navarro Silvera, S.A. Trace elements and cancer risk: a review of the epidemiologic evidence / S.A. Navarro Silvera, T.E. Rohan // Cancer Causes Control. - 2007. - Vol. 18, № 1. - P. 7-27.

230. Nottingham-defined mitotic score: comparison with visual and image cytometric phosphohistone H3 labelingindices and correlation with Oncotype DX recurrence score / B.Zbytek [et al.] // Appl. Immunohistochem Mol. Morphol. - 2013. - Vol. 21, № 1. - P. 48-53.

231. Nutrition and lifestyle factors on the risk of developing breast cancer / B.

*

Gerber [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. - 2003. - Vol. 79. - P. 265-276.

232. Pathmanathan, N. Ki67 and proliferation in breast cancer : Re-view[Electronic resource] / N. Pathmanathan, R.L. Balleine. - 2013. -Mode of access: http://jcp.bmj.eom/content/early/2013/02/21/jclinpath-2012-201085.abstract (30.04.13).

233. Parker, T.L. Estrogen receptor activation and estrogen-regulated gene expression are unaffected by methylseleninic acid in LNCaP prostate cancer cells. / P.L. Parcer, D.L. Egget, M.J. Christensen // J. Nutr. Biochem. -2007.-№ 11.-P. 746-798.

234. Penney, R.B. Thioredoxin-mediated redox regulation of resistance to endocrine therapy in breast cancer / R.B. Penney, D. Roy // Biochim. Biophys. Acta. - 2013. - Vol. 1836, № 1. - p. 60-79.

235. Plasma selenium level before diagnosis and the risk of prostate cancer development / J.D. Brooks [et al.] // The journal of urology. - 2001. - Vol. 166.-P. 2034-2038.

236. Proliferation (Ki-67 and phosphohistone H3) and oncotype DX recurrence score in estrogen receptor-positive breast cancer / D.J. Williams [et al.] // Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. - 2011. - Vol.19, № 5. - P. 431436.

237. Progesterone receptor loss identifies Luminal B breast cancer subgroups at higher risk of relapse / G. Cancello [et al.] // Ann. Oncol. - 2013. - Vol. 24, № 3. - P. 661-668.

238. Prognostic impact of Ki-67 overexpression in subgroups categorized according to St. Gallen with early stage breast cancer / N. Matsubara [et al.] // Oncology. - 2011. - Vol. 81, № 5-6. - P. 345-352.

239. Prognostic significance of Bcl-2 in invasive mammary carcinomas: a comparative clinicopathologic study between "triple-negative" and non-"triple-negative" tumors / K. Tawfik [et al.] // Hum. Pathol. - 2012. - Vol.43, № 1. - P. 23-30.

240. Prognostic significance of molecular classification of breast invasive ductal carcinoma / M. Muñoz [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2009. - Vol. 280, № l.-P. 43-48.

241. Prognostic significance of progesterone receptor-positive tumor cells within immunohistochemically defined luminal a breast cancer / A. Prat [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 31, № 2. - P. 203-209.

242. Prognostic value of a combined estrogen receptor, progesterone receptor, Ki-67, and human epidermal growth factor receptor 2 immunohistochemi-cal score and comparison with the Genomic Healthrecurrence score in early breast cancer / J. Cuzick [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29, № 32. -P. 4273-4278.

243. Prognostic value of Ki-67 labeling index in patients with node-negative, triple-negative breast cancer / E. Munzone [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. - 2012. - Vol.134, № 1. - P. 277-282.

244. Prognostic value of molecular subtypes, Ki-67 expression and impact of postmastectomy radiation therapy in breast cancer patients with negative lymph nodes after mastectomy / J. Selz [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2012. - Vol. 84, № 5. - P.l 123-1132.

245. Prognostic value of proliferation assay in the luminal, HER2-positive, and triple-negative biologic classes of breast cancer [Electronic resource] / M.A. Aleskandarany [et al.] // Breast Cancer Res. - 2012. - Mode of access: http://www.biomedcentral.com/content/pdf/bcr3084.pdf ( 30.04.2013).

246. Rastelli, F. Factors predictive of response to hormone therapy in breast cancer / F. Rastelli, S.F. Crispino // Tumori. - 2008. - Vol. 94, № 3. - P. 370383.

247. Ramoutar, R.R. Antioxidant and anticancer properties and mechanisms of inorganic selenium, oxo-sulfur, and oxo-selenium compounds / R.R. Ramoutar, J.L. Brumaghim // Cell Biochem. Biophys. - 2010. - Vol. 58, № 1. -P. 1-23.

248. Rayman, M.P. Selenium in cancer prevention: a review of the evidence and mechanism of action / M.P.Rayman // Proc Nutr Soc. - 2005. - Vol.64, № 4. - P.527-542.

249. Rayman, M.P Selenium and human health / M.P. Rayman // Lancet. -2012. - № 379. - P. 1256-1268.

250. Reis-Filho, J.S. Gene expression profiling in breast cancer: classification, prognostication, and prediction /J.S. Reis-Filho, L. Pusztai // Lancet. -2011. - Vol. 378, № 9805. - P. 1812-1823.

251. Relationships between immunophenotype, Ki-67 index, microvascular density, Ep-CAM/P-cadherin, and MMP-2 expression in early-stage invasive ductal breast cancer / J.A. Niemiec [et al.] // Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. - 2012. - Vol. 20, № 6. - P. 550-560.

252. Relationships between progesterone receptor isoforms and the HER/ErbB receptors and ligands network in 299 primary breast cancers / C. Lindet [et al.] // Int. J. Biol. Markers. - 2012. - Vol. 27, № 2. - P. 111-117.

253. Relationships between selenium and breast cancer: a case-control study in the Klang Valley / S. Suzana [et al.] // Singapore Med. J. - 2009. - № 3. -P. 265-269.

254. Rejali, L. Serum selenium level and other risk factors for breast cancer among patients in a Malaysian hospital / L. Rejali, M.H. Jaafar, N.H. Ismail // Environ. Health Prev. Med. - 2007. - Vol. 12, № 3. - P. 105-110.

255. Routine pathologic parameters can predict Oncotype DX recurrence scores in subsets of ER positive patients: who does not always need testing? / K.H. Allison / Breast Cancer Res Treat. - 2012. - Vol. 131, № 2. - P. 413-424.

256. Schrauzer, G.N. Effects of selenium and low levels of lead on mammary tumor development and growth in MMTV-infected female mice / G.N.Schrauzer // Biol. Trace Elem. Res. - 2008. - Vol. 125, № 3 - P. 268275.

257. Schrauzer, G.N. Selenium and selenium-antagonistic elements in nutritional cancer prevention / G.N. Schrauzer // Crit. Rev. Biotechnol. - 2009. - Vol. 29, № 1 - P. 10-17.

258. Selenium and its' role in the maintenance of genomic stability / L.R. Ferguson [et al.] // Mutat. Res. - 2012. - Vol.733, № 1-2. - P. 100-110.

259. Selenium (Se) and breast cancer risk [Electronic resource] / K. Jawors [et al.] // Hereditary cancer in clinical practice. - 2012. - Mode of access: http://www.bi0medcentral.c0m/c0ntent/pdf/l 897-4287-10-S4-A4.pdf (02.05.2013).

260. Selenium (Se) and the risk of breast, ovarian and prostate cancers [Electronic resource] / K. Jaworska [et al.] // Hereditary cancer in clinical practice. - 2012. - Mode of access:

http://www.biomedcentral.eom/content/pdf/l 897-4287- 10-S3-A8 .pdf ( 02.05.2013).

261. Selenium as marker for cancer risk and prevention / M. Lener [et al.] // Polish Journal of Surgery. - 2012. - Vol. 84, № 9. - P. 470-475.

262. Seleno-cyclodextrin sensitises human breast cancer ce.ls to TRAIL-induced apoptosis through DR5 induction and NF-kB suppression / L. Tingting [et al.] // European Journal of Cancer. - Vol. 47, № 12. - P. 1890-1907.

263. Selenium compounds, apoptosis and other types of cell death: an overview for cancer therapy / C.Sanmartin [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2012. - Vol.13, № 8. - P.9649-9672.

264. Selenium compounds activate early barriers of tumorigenesis / M. Wu [et al.] // J. Biol. Chem. - 2010. - Vol. 285, № 16. - P. 12055-12062.

265. Selenium disrupts estrogen receptor (alpha) signaling and potentiates tamoxifen antagonism in endometrial cancer cells and tamoxifen-resistant breast cancer cells /Y.M. Shah [et al.] // Mol. Cancer. Ther. - 2005. -Vol.4, № 8. - P.1239-1249.

266. Selenium disrupts estrogen signaling by altering estrogen receptor expression and ligand binding in human breast cancer cells / SO.Lee [et al.] // Cancer Res. - 2005. - Vol.65, № 8. - P.3487-3492.

267. Selenium enrichment of broccoli: interactions between selenium and secondary plant compounds / J.W. Finley [et al.] // J. Nutr. - 2005. - Vol. 135. - P.1236-1238.

268. Selenium in serum and neoplastic tissue inbreast cancer: correlation with CEA / K. Charalabopoulos [et al.] // Br. J. Cancer. - 2006. - Vol.95, № 6 -P. 674-676.

269. Selenium supplementation reduced oxidative DNA damage in adnexecto-mized BRCA1 mutations carriers / T. Dziaman [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2009. - Vol. 18, № 11. - p. 2923-2928.

270. Selenoprotein W modulates control of cell cycle entry / W.C. Hawkes [et al.] // Biol. Trace Elem. Res. - 2009. - Vol. 131, № 3. - P. 229-244.

271. Selenium nanoparticles inhibit the growth of HeLa and MDA-MB-231 cells through induction of S phase arrest / H. Luo [et al.] // Colloids Surf. B. Biointerfaces. - 2012. - № 94. - P. 304-310.

272. Serum levels of selenium in patients with breast cancer before and after treatment of external beam radiotherapy / C.A. Franca [et al.] //Ann. Oncol. -2011.-Vol. 22, №5-P. 1109-1112.

273. Serum selenium and risk of prostate cancer in US blacks and whites / T.M. Vogt [et al.] // Ins. J. Cancer. - 2003. - № 103. - P. 64-70.

274. Serum selenium and subsequent risk of cancer among Finnish men and women / P. Rnekt [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 1990. - Vol. 82, № 10. -P. 864-868.

275. Serum total oxidant/antioxidant status and trace element levels in breast cancer patients / J.F. Feng [et al.] // International Journal of Clinical Oncology. - 2012. - Vol. 17, № 6. - P. 864-868.

276. Seventeen-gene signature from enriched Her2/neu mammary tumor-initiating cells predicts clinical outcome for human HER2+: ERa- breast cancer / J.C. Liua [et al.] // Proc. natl. - 2012. - Vol. 109, № 10. - P. 583237.

277. Shah, Y.M. Attenuation of estrogen receptor alpha (ERalpha) signaling by selenium in breast cancer cells via downregulation of ERalpha gene expression // Y.M. Shah, A. Kaul, Y. Dong // Breast Cancer Res. Treat. - 2005. -Vol. 92, №3.-P. 239-250.

278. Shapochka, D.O. Relationship between NF-kB, ER, PR, Her2/neu, Ki-67, p53 expression in human breast cancer / D.O. Shapochka, S.P. Zaletok, M.I. Gnidyuk // Exp. Oncol. - 2012. - Vol. 34, № 4. - P. 358-363.

279. Sheri, A. Developments in Ki-67 and other biomarkers for treatment decision making in breast cancer [Electronic resource] / A. Sheri, M. Dowsett // Ann. Oncol. - 2012. - mode of access:

http://annonc.oxfordjournals.org/content/23/suppl_10/x219.abstractio (30.04.2013).

280. Sipson, E.R. Minireviem: Aromatase and the Regulation of Estrogen Biosynthesis - Some New Perspectives / E.R. Sipson, S.R. Davis // Endocrinology. - 2001. - № 142. - P. 4589-4594.

281. Sodium selenite Inhibits interleukin-6-mediated androgen receptor activation in prostate cancer cells via upregulation of c-Jun / M.N. Gazi [et al.] // Clin. Chim. Acta. - 2007. - № 1-2. - P. 145-195.

282. Strategies for subtypes—dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011 / A. Goldhirsch [et al.] // Ann. Oncol. -2011.-Vol. 22, №8. -P. 1736-1747.

283. Suppression of Colorectal Oncogenesis by Selenium-Enriched Milk Proteins: Apoptosis and K-ras Mutations / Ying Hu [et al.] // Cancer Research. - 2008. - Vol. 68, № 12 - P. 4936-4944.

284. Synthesis and antiproliferative activity of novel symmetrical alkylthio- and alkylseleno-imidocarbamates / E. Ibanez [et al.] // Eur. J. Med. Chem. -2011 - Vol. 46, № 1. - P. 265-274.

285. The factors that have an impact on the development of brain metastasis in the patients with breast cancer / A. Dayan [et al.] // J. Cancer Res. Ther. -2012. - Vol. 8, № 4. - P. 542-548.

286. The human CYP19 (aromatase P450) gene: update on physiologicroles and genomic organization of promoters / S. Bulun [et al.] // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 2003. - № 86. - P. 219-224.

287. The immunohistochemical expression of the estrogen receptor (ER), HER-2/NEU and cytokeratin 8/18 and 5/6 in invasive breast carcinoma / B. Rattan [et al.] // J. Clin. Diagn. Res. - 2012. - Vol. 6, № 19. - P. 1495-1498.

288. The preventive oral supplementation of a selenium nanoparticle-enriched probiotic increases the immune response and lifespan of 4T1 breast cancer

bearing mice / M.N. Yazdi [et al.] // Arzneimittelforschung. - 2012. - Vol. 62, № 11-P. 525-531.

289. The prognoses of metaplastic breast cancer patients compared to those of triple-negative breast cancer patients / S.Y. Bae [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. - 2011. - Vol. 126, № 2. - P. 471-478.

290. The protein kinase Akt induces epithelial mesenchymal transition and promotes enhahced motility and invasiveness of squamous cell carcinoma lines / S.J. Grille [et al.] // Cancer Res. - 2003. - Vol. 63, № 9. - P. 2172-2178.

291. The relevance of intrinsic subtype to clinicopathological features and prognosis in 4,266 Japanese women with breast cancer / K. Shibuta [et al.] // Breast Cancer. - 2011. - Vol. 18, № 4. - P. 292-298.

292. The role of selenoproteins in cancer / K.G. Almondes [et al.] // Rev. Assoc. Med. Bras. - 2010. - Vol. 56, № 4. - P. 484-488.

293.Toth, J. Immunohistochemical analysis of estrogen and progesterone receptors in benign breast diseases / J. Toth, E.R. De Sombre, G.L. Greene // Zentralbl. Pathol. - 1991. - Vol. 37, № 3. - P. 227-230.

294. Transcriptional regulation of the GPX1 gene by TFAP2C and aberrant CpG methylation in human breast cancer [Electronic resource] / M.V. Kulak [et al.] // Oncogene. -2012. -. Mode of access: http: //www. nature. Com /one/ journal/ vaop/ ncurrent/full/onc 2012400a.htmlio (12.04.2013).

295. Triple-negative breast cancer: the impact of guideline-adherent adjuvant treatment on survival-a retrospective multi-centre cohort study / L. Schwentner [et al.] // Breast Cancer Resio Treat. - 2012. - Vol. 132, № 3. -P. 1073-1080.

296. Tumour-related factors and prognosis in breast cancer detected by screening / A. Olsson [et al.] // Br. J. Surg. - 2012. - Vol. 99, № 1. - P. 78-87.

297. Viale, G The current state of breast cancer classification [Electronic resource] / G.Viale. - // Ann. Oncol. - 2012. - Mode of access: http://annonc.oxfordjournals.org/content/23/suppl_10/x207.full.pdf-i-htm -(30.04.2013).

Xl49 ^^

298. Verariya, K.K. ERa signaling Wparts chemotherapeutic selectivity to selenium nanoparticles in breast cancer / K.K. Verariya, J. Kaur, K. Tikoo // Nanomedicine. - 2012. - Vol. 8, № 7. - P. 1125-1132.

299. Voduc, K.D. Breast cancer subtypes and the risk of local and regional relapse / K.D. Voduc // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28, № 10. - P. 16841691.

300. Walker, R.A. Immunohistochemistry and Breast Cancer. Diagnosis, Therapy and Prognosis / R.A. Walker, A.L. Harris, E. Balslev. - Corporate Headquartes Denmark, 2000. - 23 p.

301. Whanger, P.D. Selenium and its relationship to cancer: an update dagger / P.D. Whanger // Br. J. Nutr. - 2004. - № 91. - P. 11-28.

302. WHO Classification of Tumours Pathology and Genetic Tumours of the Breast and Female Genital Organs / ed. F.A. Tavassolli, P.Devielee. - Lyon : I ARC Press, 2003. - 427 p.

303. Wincherter, D.R. Brest cancer in young women / D.R. Wincherter // Surg. Clin. North. Amer. - 1996. - № 76. - P. 279-287.

304.Zeng, H. Selenium as an essential micronutrient: roles in cell cycle and apoptosis / H. Zeng // Molecules. - 2009. - Vol.14, № 3. - P. 1263-78.

305. Zhao, H. Different gene expression patterns in invasive lobular and carcinomas of the breast / H. Zhao, A. Langerod, Y. Ji // Mol. Biol. Cell. - 2004. -№15.-P. 2523-2536.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.