ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫЕ БИОМАРКЕРЫ КОРОНАРНОГО АТЕРОСКЛЕРОЗА И ЕГО ОСЛОЖНЕНИЙ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.10, доктор наук Каштанова Елена Владимировна

• Каштанова Елена Владимировна
• доктор наук
• 2016

Оглавление диссертации доктор наук Каштанова Елена Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.................................................................4

ВВЕДЕНИЕ.....................................................................................8

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ......................................................21

1.1 Липофильные окислительно-антиоксидантные биомаркеры атеросклероза..................................................................................21

1.2 Окисленно модифицированные протеиновые биомаркеры атеросклероза..................................................................................25

1.3 Атеротромботические нарушения (тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза) при атеросклерозе....................................................30

1.4 Биомаркеры дисфункции эндотелия при атеросклерозе.........................36

1.5 Биомаркеры острого коронарного синдрома........................................43

1.6 Биомаркеры оссификации и кальцификации атеросклеротических очагов............................................................................................46

1.7 Метаболические биомаркеры атеросклероза......................................48

1.8 Липидно-липопротеиновые биомаркеры атеросклероза.........................51

1.9 Воспалительные цитокины и хемоаттрактанты в крови при атеросклерозе..................................................................................55

1.10 Деструктивные биомаркеры атерослероза.........................................64

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ........................72

2.1 Общая клиническая характеристика обследованных и распределение их по группам..........................................................................................72

2.2 Лабораторные методы исследования................................................77

2.3 Статистическая обработка материала................................................83

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ

ОБСУЖДЕНИЕ.............................................................................84

3.1 Липофильные окислительно-антиоксидантные биомаркеры в крови при КА без ОКС........................................................................................84

3.2 Воспалительные и окислительные биомаркеры в крови при остром коронарном синдроме.....................................................................86

3.3 Окислительные, тромбогенные и эндотелиально-дисфункциональные биомаркеры при ИМ.......................................................................91

3.4 Протеиновые маркеры ОКС..........................................................97

3.5 Протеиновые биомаркеры стенозирующего атерокальциноза................101

3.6 Липидно-липопротеиновые и нелипидные биомаркеры коронарного атеросклероза.................................................................................104

3.7 Воспалительные и деструктивные биомаркеры при КА........................111

3.8 Воспалительные и деструктивные биомаркеры КА, ассоциированные с нестабильностью атеросклеротических бляшек в коронарных артериях........117

3.9 Окислительно-антиоксидантные, липидные и эндотелиально-дисфункциональные биомаркеры КА, ассоциированные с нестабильностью атеросклеротических бляшек в коронарных артериях..............................123

3.10. Комплекс ключевых биомаркеров для лабораторной диагностики риска развития осложнений КА..................................................................126

3.11.Комплекс ключевых биомаркеров для лабораторной диагностики коронарного атеросклероза...............................................................130

3.12. Разработка оценки риска развития коронарного атеросклероза логико-

математическим методом..................................................................136

ЗАКЛЮЧЕНИЕ...........................................................................148

ВЫВОДЫ...................................................................................152

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.............................................155

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.............................................................157

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

АКМ - активные кислородные метаболиты

апо - аполипопротеин

ВКМ - внеклеточный матрикс

В-ЛФ - В-лимфоцит

ВНОК - всероссийское научное общество кардиологов

ГАГ - гликозаминогликан

ГАТ - гемолизат-агрегационный тест

ГГЦ - гипергомоцистеинемия

ГМК - гладкомышечные клетки

ГТГ - гипертриглицеридемия

ГХС - гиперхолестеринемия

ГЦ - гомоцистеин

ДЛП - дислипопротеинемия

ДНФГ - динитрофенилгидразин

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ - интерлейкин

ИЛ-1-ЯЛ - рецепторный антагонист интерлейкина 1 ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела ИФА - иммуноферментный анализ КА - коронарный атеросклероз

КардиоБСЖК - белок, связывающий жирные кислоты кардиального типа

КФК - креатинфосфокиназа

ЛВП - липопротеины высокой плотности

ЛНП - липопротеины низкой плотности

ЛОНП - липопротеины очень низкой плотнсоти

ЛП(а) - липопротеин (а)

ЛТА - лейкоцитарно-тромбоцитарная агрегация ЛХАТ - лецитин-холестерин-ацил-трансфераза МДА - малоновый диальдегид МС - метаболический синдром МФ - макрофаг

НЭЖК - неэстерифицированные жирные кислоты НС - нестабильная стенокардия

окЛНП - окисленные липопротеины низкой плотности ОКС - острый коронарный синдром ПК - пенистая клетка

ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты

ПОЛ - перекисное окисление липидов ПТИ - протромбиновый индекс

РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы СА - стенозирующий атеросклероз СЖК - свободные жирные кислоты СОД - супероксиддисмутаза

вчСРП - высокочувствительный С-реактивный протеин ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания ТБК - тиобарбитуровая кислота ТГ - триглицериды

ТИМП-1 - тканевой ингибитор металлопротеиназ - 1

Т-ЛФ - Т-лимфоцит

ТХУ - трихлоруксусная кислота

ФВ - фактор Виллебранда

ФЛ - фосфолипиды

ФНО - фактор некроза опухоли

ХЗФ - Хагеман-зависимый фибринолиз

ХС - холестерин

ЭК - эндотелиальная клетка

ЭТ-1 - эндотелин 1

ЭХС - эфиры холестерина CD40/40L - рецепторы Т-лимфоцита CD40L - лиганд к CD40

EMAP-II - эндотелиально-моноцитарный активирующий полипептид

ICAM-1 - молекулы адгезии воспалительных клеток 1 типа

MCP-1 - моноцитарный хемотаксический протеин -1

MCSF - макрофаг колониестимулирующий фактор

ММР - матриксная металлопротеиназа

NO - оксид азота

NOS - синтаза оксида азота

VCAM-1 - молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1 типа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫЕ БИОМАРКЕРЫ КОРОНАРНОГО АТЕРОСКЛЕРОЗА И ЕГО ОСЛОЖНЕНИЙ»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Коронарный атеросклероз (КА) является патоморфологической основой ишемической болезни сердца (ИБС), распространенность и смертность от осложнений которой, остаются крайне высокими в России и в Сибири [Ощепкова Е.В., 2009; Оганов Р.Г. и соавт., 2007; Гафаров В.В. и соавт., 2005].

Во многих публикациях подчеркивается комплексный характер и значимость таких звеньев атерогенеза как дислипопротеинемия (ДЛП), воспаление, окислительный стресс, эндотелиальная дисфункция, нарушения гемостаза и другие [Steinberg D., 2009; Tabet F., 2009, Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. ВНОК, 2012].

При атерогенезе повреждающему действию окислительного стресса подвержены липидный и апопротеиновый компоненты частиц липопротеинов низкой плотности (ЛНП), окислительная модификация которых является наиболее атерогенной.

Повышенный уровень фибриногена является диагностически и прогностически значимым маркером атеросклероза [Koukkunen H. et al., 2001; Paramo J.A. et al., 2004]. Нарушения гемостаза в атерогенезе приводят к снижению тромборезистентности эндотелия, повышению адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов и активности факторов свертывания, к угнетению фибринолитических функций эндотелия, что в целом, благоприятствует развитию атеротромбоза [Koukkunen H. et al., 2001; Баркаган З.С. и соавт., 2001].

Есть данные об участии в атерогенезе костно-мозговых стволовых клеток гемопоэтической и стромальной линий дифференцировки. Предполагается, что пролиферирующие в интиме сосудов клетки имеют костно-мозговую природу и проникновение циркулирующих в кровотоке костно-мозговых

колониеобразующих стволовых клеток гемопоэтической и стромальной линий дифференцировки в интиму сосудов происходит в местах концентрации липидов и развития атеросклеротических очагов [Габбасов З.А. и соавт., 2005; Gabbasov Z.A. et al., 2007]. Стромальные стволовые клетки несут на своей поверхности маркер остеонектин - неколлагеновый гликопротеин костной ткани, избирательно связывающий соли кальция и фосфора с коллагеном. Остеонектин усиленно экспрессируется клетками, присутствующими в стенке сосуда при прогрессировании атеросклероза, а именно при кальцификации атеросклеротической бляшки.

Атеросклероз - хронический воспалительный процесс и даже на ранних стадиях атерогенеза, в процессе внутри- и внеклеточного отложения липидов и образования липидных пятен, уже наблюдаются признаки его развития, присутствуют воспалительные клетки - макрофаги и Т-лимфоциты [Armstrong E.J. et al., 2006; Fruchart J.-C., 2003], которые активируются, секретируют большое количество цитокинов, хемокинов и матриксных металлопротеиназ, способствующих прогрессии атеросклеротических очагов [Armstrong E.J. et al, 2006; Bucova M. et al., 2008; Fruchart J.-C., 2003]. Эти данные явились стимулом для активного изучения в настоящее время большого перечня воспалительных биомаркеров крови при ИБС и коронарном атеросклерозе.

Актуальность изучения факторов и биологических маркеров ключевых патофизиологических механизмов атеросклероза в Западно-Сибирском регионе обусловлена крайне высокой распространенностью факторов риска ИБС и метаболических нарушений, особыми климато-географическими условиями, особенностями питания. Поэтому востребовано получение новых данных в области изучения риска осложнений заболевания и повышения эффективности его ранней диагностики. Решение проблемы в целом является перспективным для разработки научной платформы современных методов влияния на этот патологический процесс, действующих непосредственно на молекулярно-клеточные механизмы атерогенеза.

Степень разработанности темы

В отношении ДЛП показано, что не только гиперхолестеринемия (ГХС), преимущественно за счет повышенного уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП-ХС), но и гипертриглицеридемия (ГТГ) и сниженный уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛВП-ХС) играют важную роль в развитии ИБС и независимо ассоциируются с КА [Steinberg D., 2005; Tabet F.et al., 2009; Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. ВНОК, 2012; Fruchart J.-C., 2003; Рагино Ю.И. и соавт., 2009; Nitenberg A., 2006].

Повышенный уровень продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в ЛНП, их сниженная устойчивость к окислению и низкое содержание в ЛНП липофильных антиоксидантов часто выявляются у лиц с ИБС и КА [Steinberg D., 2009; Stocker R. et al., 2005; Fruchart J.-C., 2003; Зенков Н.К. и соавт., 2001; Рагино Ю.И. и соавт., 2007].

Показано, что окисленный фибриноген потенцирует активацию факторов свертывания крови, агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, повышенную секрецию цитокинов макрофагами, что приводит к тромбогенным нарушениям гемостаза [Асейчев А.В. и соавт., 2002; Ройтман Е.В. и соавт., 2004].

По мнению некоторых исследователей, высокое содержание в периферическом кровотоке остеонектин-положительных клеток может отражать наличие продуктивного этапа воспалительного процесса в сосудистой стенке [Gadeau A.P. et al., 2001; Gossl M. et al., 2008; Trion A. Et al., 2004].

Особое место в ряду воспалительных биомаркеров занимает С-реактивный белок (СРБ), который после разработки высокочувствительных (чувствительность от 0,1 мг/л) специфичных иммуноферментных тест-систем его определения получил название "высокочувствительный СРП" (вчСРП) [Bucova M. et al., 2008; Koenig W. Et al., 2006; Pearson T.A. et al., 2003]. Кроме вчСРП, по результатам многих исследований, ассоциированными с атеросклерозом воспалительными маркерами являются интерлейкины ИЛ-6

[Sukhija R. Et al., 2007], ИЛ-8 [Boekholdt S.M. et al., 2004], ИЛ-1-бета, а также фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа) [Рагино Ю.И. и соавт., 2007; Bucova M. et al., 2008; Pearson T.A. et al., 2003] и деструктивные металлопротеиназы (ММП-3 и ММП-9) [Adachi T. et al., 2007; Armstrong E.J. et al., 2006; Bucova M. et al., 2008; White A.J. et al., 2007].

В целом, в последние годы и комплексные и узконаправленные исследования вышеописанных процессов в мире ведутся широко, но, несмотря на это, многие вопросы этиологии и патогенеза атеросклероза остаются открытыми. Весьма не однозначны данные о ключевых факторах, влияющих на процесс развития КА и его осложнений, особенно, острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда. Уточнению и дополнению механизмов развития атеросклероза могут способствовать комплексные исследования широкого спектра атерогенных и патогенетически значимых биомаркеров в крови при коронарном атеросклерозе и его осложнениях.

Цель исследования

Изучить потенциально атерогенные и патогенетически значимые биохимические показатели и выявить из них наиболее важные и информативные биомаркеры коронарного атеросклероза и его осложнений для уточнения механизмов развития заболевания и разработки новых подходов к его лабораторно-биохимической диагностике.

Задачи исследования:

1.Дать комплексную характеристику состояния липидного обмена, деструктивных и провоспалительных биохимических показателей при коронарном атеросклерозе и его осложнении для определения в крови биомаркеров, ассоциированных с повышенным риском развития заболевания.

2.Изучить динамику изменений биохимических показателей, отражающих участие окисленных липопротеинов низкой плотности и

провоспалительных цитокинов в развитии инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии.

3.Изучить комплекс биохимических показателей, свидетельствующих о наличии патогенетически значимых окислительных изменений липидов и протеинов и оценить их взаимосвязь с атеротромботическими нарушениями и дисфункцией эндотелия для уточнения представлений о патогенезе атеросклероза и разработки новых способов лечения и вторичной профилактики заболевания.

4.Изучить комплекс протеиновых биомаркеров острого инфаркта миокарда и выявить наиболее значимые и информативные для ранней диагностики заболевания.

5.Оценить экспрессию остеонектина при кальцификации атеросклеротических очагов и выявить его взаимосвязь с другими биохимическими показателями для оценки прогноза развития осложнений коронарного атеросклероза.

б.Выявить особенности изменения значимых провоспалительных и деструктивных биохимических показателей при стенозирующем атеросклерозе разной степени распространенности, свидетельствующих о дестабилизации атеросклеротических бляшек.

7.Определить ключевые потенциально проатерогенные и патогенетически значимые окислительные, липидные, провоспалительные, деструктивные, гемостазиологические и протеомные биохимические показатели в крови при коронарном атеросклерозе для уточнения и дополнения представлений о механизмах развития заболевания и его осложнений.

8.На основе сформированных панелей значимых окислительных, липидных, воспалительных, деструктивных, протеомных и метаболических биохимических показателей разработать новые способы неинвазивной лабораторно-биохимической диагностики коронарного атеросклероза (ИБС) и

риска развития осложнения коронарного атеросклероза - острого инфаркта миокарда.

Научная новизна

1. Установлена прямая корреляция между наличием атеросклеротического процесса в коронарных артериях и окислительной модификацией липопротеинов низкой плотности (повышенный уровень окисленных липопротеинов низкой плотности со сниженной резистенстностью к окислению и значительное окисление их липидных и апопротеиновых компонентов). Исследование данных маркеров может служить средством контроля за потенциально атерогенными окислительными изменениями липопротеиновых частиц, инициирующих атерогенез у пациентов, имеющих факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

2. Показано, что у мужчин с коронарографически верифицированным атеросклерозом существенно повышены липидные и нелипидные факторы риска развития коронарного атеросклероза: уровни общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, С-реактивного протеина, гомоцистеина, интерлейкина 6, интерлейкина 8, металлопротеиназы 9. Полученные данные являются основой для определения комплекса биомаркеров, ассоциированных с повышенным риском развития коронарного атеросклероза и острого коронарного синдрома.

3. Выявлена зависимость изменений уровней провоспалительных и деструктивных биомаркеров от разной степени выраженности и распространенности коронарного атеросклероза. С увеличением числа атеросклеротических поражений артерий от одной ко всем трем снижается концентрация интерлейкина 1-бета, фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина 8, а уровни С-реактивного протеина и металлопротеиназы 3 возрастает. При преимущественно небольшой степени стеноза (25-50%) коронарных артерий концентрации С-реактивного протеина,

провоспалительных цитокинов и металлопротеиназ выше, чем при выраженном стенозе. Указанные биохимические показатели являются маркерами риска развития осложнений заболевания.

4. Показано, что у мужчин со стенозирующем коронарным атеросклерозом и кальцинозом коронарных артерий повышена концентрация в крови остеонектина и выявлены значимые ассоциации этого биомаркера с фактором некроза опухоли альфа, интерлейкином 6, интерлейкином 8, липопротеинами низкой плотности и с наличием стенозирующего коронарного атеросклероза. Это указывает на участие остеонектина в механизмах кальцификации атеросклеротического очага.

5. На основании полученных данных выделен комплекс наиболее информативных биомаркеров, свидетельствующих о наличии нестабильности атеросклеротических процессов, что может быть использовано для разработки мер по оптимизации диагностики прогрессии коронарного атеросклероза.

6. Установлено, что при остром инфаркте миокарда наряду с повышенными окислительными изменениями липидов и протеинов крови, наблюдается значительная окислительная модификация фибриногена, что потенцирует протромбогенные изменения сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза (ускоренная лейкоцитарно-тромбоцитарная агрегация, повышенный уровень продуктов деградации фибрина, сниженная активность фибринолиза, повышение активности фактора Виллебранда и снижение метаболитов оксида азота). Повышенный уровень фибриногена может быть одним из новых маркеров окислительного стресса, имеющего место при коронарном атеросклерозе и инфаркте миокарда.

7. Впервые обнаружено, что из провоспалительных биомаркеров инфаркта миокарда наиболее повышенными в крови (особенно в 1 сутки) являются концентрации интерлейкина 6, интерлейкина 8 и С-реактивного белка. Результаты исследования окислительных биомаркеров при остром коронарном синдроме свидетельствуют о более выраженной окислительной

модификации липопротеинов низкой плотности и о нарушении равновесия «прооксидантов-антиоксидантов» в липопротеинах низкой плотности при инфаркте миокарда.

8. Впервые разработана лабораторно-диагностическая линейка, включающая определение исходного уровня продуктов перекисного окисления липидов в липопротеинах низкой плотности, резистентность липопротеинов низкой плотности к окислению, концентрации базального инсулина, С-реактивного белка, апопротеина В, триглицеридов, холестерина липопротеинов низкой плотности и апопротеина А1, для раннего выявления факторов риска развития коронарного атеросклероза.

9. Впервые предложен комплекс биомаркеров, включающий определение интерлейкина 6, интерлейкина 8, С-реактивного белка, исходного уровня продуктов перекисного окисления липидов в липопротеинах низкой плотности, резистентности липопротеинов низкой плотности к окислению для раннего выявления факторов риска развития инфаркта миокарда.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты исследования выявили особенности изменений липофильных окислительно-антиоксидантных биомаркеров в крови и определили ключевые из них при стенозирующем атеросклерозе коронарных артерий разной степени выраженности. Выявлены особенности изменений окислительных липидных биомаркеров в крови и определены ключевые из них при ОКС (нестабильная стенокардия напряжения, острый инфаркт миокарда). Изучен комплекс окисленно модифицированных протеиновых биомаркеров в крови и их взаимосвязь с атеротромботическими нарушениями (тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза) и биомаркерами дисфункции эндотелия при стенозирующем атеросклерозе коронарных артерий и его осложнении остром ИМ. Выявлены особенности изменений комплекса протеиновых биомаркеров в крови, включая белок, связывающий жирные кислоты

кардиального типа (кардиоБСЖК), при ОКС. С использованием протеомных технологий изучены ключевые протеиновые биомаркеры оссификации и кальцификации атеросклеротических очагов при стенозирующем атеросклерозе и кальцинозе коронарных артерий и охарактеризованы их ассоциации с другими биомаркерами атеросклероза. Выявлены особенности изменений липидно-липопротеиновых биомаркеров в крови при стенозирующем атеросклерозе коронарных артерий. Обнаружены особенности изменений комплекса воспалительных, деструктивных биомаркеров и хемоаттрактантов в крови при стенозирующем атеросклерозе коронарных артерий разной степени выраженности и при развитии ОКС. В целом, полученные результаты указывают на ключевую роль воспалительно-деструктивного и окислительного процессов в развитии КА и его осложнений.

Выявленные значимые потенциально атерогенные и патогенетически значимые окислительные, липидные, воспалительные, деструктивные, гемостазиологические и протеомные биомаркеры в крови при коронарном атеросклерозе позволили уточнить и раскрыть ключевые факторы и механизмы развития коронарного атеросклероза и его осложнений.

В практическом аспекте на основе сформированных панелей значимых окислительных, липидных, воспалительных, деструктивных, протеомных и метаболических биомаркеров разработаны новые комплексы маркеров для неинвазивной лабораторно-биохимической диагностики коронарного атеросклероза (повышенный исходный уровень продуктов перекисного окисления липидов в липопротеинах низкой плотности, сниженная резистентность липопротеинов низкой плотности к окислению, повышенные концентрации в крови базального инсулина, С-реактивного белка, апопротеина В, триглицеридов и сниженные концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности и апопротеина А1) и его осложнения - инфаркта миокарда (интерлейкина 6, интерлейкина 8, С-реактивного белка, исходного уровня продуктов перекисного окисления липидов в липопротеинах низкой плотности,

резистентности липопротеинов низкой плотности к окислению). Полученные результаты являются основой для разработки и совершенствования лабораторно-биохимической диагностической линейки коронарного атеросклероза и его осложнения - инфаркта миокарда и определяют важное направление дальнейших исследований в области патофизиологии атеросклероза.

Положения выносимые на защиту:

1. Наряду с общими изменениями провоспалительных, окислительных и гемостазиологических показателей при остром коронарном синдроме, имеется комплекс лабораторных биомаркеров, ассоциированных с наличием инфаркта миокарда (в 1 сутки заболевания) и отражающих некроз кардиомиоцитов (белок, связывающий жирные кислоты кардиального типа), повышение провоспалительных (С-реактивный протеин, интерлейкин 6, интерлейкин 8), протромбогенных (окисленный фибриноген, потенцирующий сосудисто-тромбоцитарные нарушения) и окислительных факторов (исходный уровень продуктов перекисного окисления липидов в липопротеинах низкой плотности), который может использоваться для лабораторной диагностики и оценки риска развития инфаркта миокарда.

2. Повышенные уровни С-реактивного белка, интерлейкина 6, интерлейкина 8, окисленных протеинов и сниженные метаболитов оксида азота и молекул адгезии сосудистого эндотелия ассоциируются с наличием нестабильности в атеросклеротических бляшках коронарных артерий.

3. Для лабораторной диагностики коронарного атеросклероза определен комплекс значимых биомаркеров, включающий повышенный исходный уровень продуктов перекисного окисления липидов в липопротеинах низкой плотности, сниженную резистентность липопротеинов низкой плотности к окислению, повышенные концентрации в крови базального инсулина, С-реактивного белка, апопротеина В, триглицеридов и сниженные

концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности и апопротеина А1, который дает возможность судить о факторах риска развития сердечнососудистых заболеваний атеросклеротического генеза.

Степень достоверности и апробации результатов

Материалы, представленные в диссертации, основаны на обследовании 775 пациентов (коронарный атеросклероз, острый инфаркт миокарда, популяционная выборка мужчин без ИБС), представленная выборка репрезентативна для оценки всех изучаемых вариантов патологии. Оборудование, на котором выполнялись исследования, проходило регулярную поверку в соответствии с «ГОСТ Р 8.563-96 Государственная система обеспечения единства измерений». Методики выполнения измерений с вынесением соответствующего заключения метрологической службы, что подтверждается наличием сертификатов. Использованы современные методические подходы для выполнения биохимических исследований -клинико-биохимических (Сертификаты Федерального контроля качества) и фундаментальных, а также проведена статистическая обработка результатов.

Публикации результатов исследования

Результаты проведенных исследований были доложены и обсуждены на III научных чтениях, посвященных памяти Е.Н. Мешалкина (Новосибирск, 2002); на VI European Congress of clinical gerontology (Москва, 2002); на Сибирской конференции «Проблемы кардиологии пожилого и старческого возраста (Барнаул, 2002); на X Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2003); на II съезде геронтологов и гериатров России (Москва, 2003); на Всероссийской конференции "Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний" (Москва, 2003); на Всероссийской конференции «Проблемы и перспективы клинической фармакологии» (Барнаул, 2004); на III Всероссийском диабетологическом

Конгрессе (Москва, 2004); на Российском национальном Конгрессе кардиологов (Томск, 2004; Москва, 2005; Москва, 2009; Москва, 2010; Москва, 2011; Санкт-Петербург, 2013; Казань, 2014; Москва, 2015); на Международном симпозиуме «Молекулярные механизмы регуляции функции клетки» (Тюмень, 2005); на Всероссийской конференции «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 2009; Новосибирск, 2011); на Четвертой Всероссийской конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2009); на Российской конференции «Современные подходы к диагностике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний» (Санкт-Петербург, 2010); на VI Съезде российского общества медицинских генетиков (Ростов-на-дону, 2010); на Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2010; Тюмень, 2012; Тюмень, 2013); на международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций» (Томск, 2010); на II и IV съездах терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2010; Новосибирск, 2014); на Всероссийской конференции «Алмазовские чтения» (Санкт-Петербург, 2011); на Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2011); на VIII Всероссийском Конгрессе «Артериальная гипертония. От А.Л. Мясникова до наших дней» (Москва, 2012); на 1 -м международном образовательном форуме «Российские дни сердца» (Москва, 2013); на III Евразийском Конгрессе кардиологов (Москва, 2014); на VIII Всероссийской конференции «Молекулярная диагностика» (Москва, 2014); на II Международном образовательном форуме «Российские дни сердца», Санкт-Петербург, 2014; на III Международном конгрессе «Артериальная гипертензия — от Короткова до наших дней», Санкт-Петербург, 2015; на 7th international symposium on atherosclerosis, Amsterdam, 2015; на III Международном образовательном форуме «Российские дни сердца», Москва, 2015.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 197 страницах машинописного текста, иллюстрирована таблицами и рисунками. Работа состоит из введения, трех глав (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты и обсуждения), заключения, содержит выводы, практические рекомендации и указатель литературы, включающий 95 ссылок на отечественные и 297 ссылок на зарубежные источники.

Личный вклад автора

Автор принимал непосредственное участие в разрабртке научной концепции и дизайна исследования, постановке его цели и задач. Автором совместно с сотрудниками лаборатории клинических биохимических и гормональных исследований терапевтических заболеваний выполнены все биохимические исследования, создана база данных; проанализированы и интерпретированы полученные результаты. В соавторстве написаны и опубликованы печатные работы в журналах, рекомендованных Перечнем ВАК, в которых отражены научные результаты по теме диссертации.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 .Липофильные окислительно-антиоксидантные биомаркеры атеросклероза

В инициации и развитии атеросклеротического очага одна из ключевых ролей принадлежит образованию в крови и в сосудистой стенке богатых ХС окисленно модифицированных липопротеинов низкой плотности (окЛНП) вследствие индуцированной гиперпродукции активных кислородных метаболитов (АКМ) [Воробьёва Е.Н. и соавт., 2005; Ланкин В.З. и соавт., 2000; Никитин Ю.П. и соавт., 2002; Aviram M., 1998; Colavitti R. et al., 2005; Gianturco S.H. et al., 1994; Parthasarathy S. et al., 1996]. В отличие от нативных ЛНП, окЛНП содержат большое количество гидроперекисей полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), окисленный аполипопротеин В-100 (апоВ), а также продукты их окислительного распада/деградации (малоновый диальдегид, диеновые коньюгаты, гексаналь, гидроксиноненаль, лизолецитин, карбонильный радикал), способные инициировать самоподдерживающиеся циклы окислительной трансформации биополимеров сосудистой стенки [Воевода М.И. и соавт., 2003; Рагино Ю.И., 2004; Рагино Ю.И. и соавт., 2007; Finkel Т., 1998; Parthasarathy S. et al., 1996; Steinberg D., 2002].

Согласно современным представлениям об атерогенезе [Баркаган З.С. и соавт., 2006; Гуревич В.С., 2006; Никитин Ю.П., 2006; Оганов Р.Г. и соавт., 2004; Libby P., 2001; Puddu G.M. et al., 2005], уже минимально окЛНП могут повышать экспрессию в эндотелиоцитах хемоаттрактантов MCP-1 [Parthasarathy S. et al., 1996], макрофаг колониестимулирующего фактора (MCSF), адгезивных молекул X-LAM (лейкоцитарная адгезивная молекула), E-селектина, VCAM-1 и ICAM-1, а в макрофагах - экспрессию скэвинджер-рецепторов типа SR-A, SR-BI и CD36 [Castrillo A. et al., 2004; Nakata A. et al., 1999; Puddu G.M. et al., 2005]. Связывание и захват макрофагами через

скэвинджер-рецепторы окЛНП приводит к накоплению в них эстерифицированного ХС и трансформации МФ в пенистые клетки [Ross R., 1999]. Исследованиями последних лет было установлено, что задержка атерогенных липидов в интиме сосудов зависит от количественного и качественного состава гликозаминогликанов (ГАГ) сосудистой стенки [Boren J. et al., 2000]. Было показано, что васкулярные протеогликаны связывают белки, входящие в состав липопротеинов низкой плотности [Leta G.C. et al., 2002; Raines E., 2000]. Наряду с этим, ГАГ и коллаген входят в содержимое атеросклеротической бляшки, которое обладает высоким тромбогенным потенциалом. ГАГ влияют на воспалительный процесс при атеросклерозе [Camejo J., et al., 1993; Fasio S. et al., 1997].

Степень окислительной модификации ЛНП зависит, с одной стороны, от количества в них ПНЖК (основного субстрата окисления) и продуктов окисления, а с другой стороны, от их антиоксидантного потенциала. ЛНП защищены от окисления несколькими эндогенными (альфа-токоферол, гамма-токоферол, бета-каротин, ретинол, ликопен, убихинон) и экзогенными антиоксидантами (витамин С, мочевая кислота, альбумин, некоторые водорастворимые полифенолы) [Климов А.Н. и соавт., 1995; Меньшикова Е.Б. и соавт., 1994; Сафронов И.Д. и соавт., 2006; Титов В.Н. и соавт., 2005; Rózanowska M. et al., 2005; Vardi M. et al., 2013].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Каштанова Елена Владимировна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Азизова О.А., Макшанина Е.В., Романов Ю.А., Асейчев А.В., Щегловитова О.Н. Бюлл. Эксп. Биол. Мед., - 2004. 137(4), 358-360.

2. Азизова О.А., Пирязев А.П., Асейчев А.В., Швачко А.Г. Окислительная модификация фибриногена замедляет его превращение в фибрин под влиянием тромбина. // Бюлл. экспер. биол. и мед., 2009; 147 (2): 160-163.

3. Азизова О.А., Пирязев А.П., Москвина С.Н., Асейчев А.В. Метод определения окисляемости белков сыворотки крови и плазмы крови. // Биомед. химия, 2007; Т. 53 (1): 99-106.

4. Азизова О.А., Ройтман Е.В., Дементьева И.И. и др. / Влияние липопротеинов низкой плотности на свертывание крови и фибринолитическую активность. // Бюлл. экспер. биол. и мед., 2000; Т. 129 (6): 637-639.

5. Андрюков Б.Г., Гельман Е.А., Габасова Т.В и др. Уровень в крови белка, связывающего жирные кислоты, в первые часы после острой ишемии миокарда после проведения успешного тромболизиса: прогноз и рискометрия осложнений. // Фундаментальные исследования, 2008; 2: 1517.

6. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза // М.: ТриадаХ. 2000. - 411с.

7. Асейчев А.В., Азизова О.А. Исследование механизма активации АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов под действием окислительно модифицированного фибриногена. // Бюлл. экспер. биол. и мед., 2004; 137 (3): 268-272.

8. Асейчев А.В., Азизова О.А., Жамбалова Б.А. Изучение влияния УФ-модифицированного фибриногена на агрегацию тромбоцитов в составе

обогащенной тромбоцитами плазмы. // Бюлл. экспер. биол. и мед., 2002; 133 (1): 51-54.

9. Асейчев А.В., Азизова О.А., Шуленина Л.В., Пирязев А.П. Влияние окисленного фибриногена на агрегацию активированных тромбоцитов с нейтрофилами. // Бюлл. экспер. биол. и мед., 2009; 147 (3): 284-290.

10. Асейчев А.В.,. Азизова О.А, Щегловитова О.Н., Склянкина Н.Н., Борисенко Г.Г. Влияние окисленного фибриногена на апоптоз эндотелиальных клеток. Биомедицинская химия, 2011 том 57, вып. 2, с. 210-218.

11. Баркаган З.С., Костюченко Г.И. Метаболически-воспалительная концепция атеротромбоза и новые подходы к терапии больных // Бюллетень СО РАМН. - 2006. - 2 (120). - С. 132-138.

12. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. // М.: "Ньюдиамед- АО", 2001; 296 с.

13. Белова Л.А. Биохимия процессов воспаления и поражения сосудов. Роль нейтрофилов // Биохимия. - 1997. - 62 (6). - С. 659-668.

14. Бурлакова Е.Б., Крашакова С.А., Храпова Н.Г. Роль токоферолов в пероксидном окислении липидов биомембран // Биол. Мембраны. — 1998. — Т. 15, №2.-С. 137-167.

15. Ватутин Н.Т., Чупина В.А. Инфекция как фактор развития атеросклероза и его осложнений // Кардиология, 2000; 2: 13-22.

16. Воевода М.И., Рагино Ю.И., Семаева Е.В. и др. Липидный спектр крови и резистентность к окислению липопротеинов сыворотки крови у больных коронарным атеросклерозом в Западной Сибири. // Бюллетень СО РАМН, 2003; 3: 47-51.

17. Воевода М.И., Семаева Е.В., Рагино Ю.И. и др. Липидные и липопротеиновые нарушения при коронарном атеросклерозе. Сравнение с популяционными данными. // Росс. кардиол. журнал, 2005; 4: 58-63.

18. Волков В.И., Калашник Д.Н., Серик С.А. Изменение уровня матриксной металлопротеиназы-9 у больных со стабильной и нестабильной стенокардией. // Украинский терапевтический журнал, 2006; 1: 4-7.

19. Волков В.С., Поселюгина О.Б. Эссенциальная артериальная гипертония и артериальная гипертония при метаболическом синдроме // Клин. медицина. - 2011. - № 2. - С. 64-65.

20. Воробьёва Е.Н., Воробьёв Р.И. Роль свободно-радикального окисления в патогенезе болезней системы кровообращения // Бюллетень СО РАМН, 2005; 118 (4): 24-30.

21. Воскобой И.В., Мазуров А.В. Повышенный уровень агрегации тромбоцитов, индуцированной активирующим антителом против гликопротеинов II b-III a, у больных острым коронарным синдромом. // Кардиология, 2004; 10: 64-71.

22. Габбасов З.А., Агапов А.А., Сабурова О.С. и др. Определение циркулирующих стромальных стволовых клеток с остеогенной потенцией в крови пациентов с ишемической болезнью сердца методом лазерной поточной цитометрии. // Бюлл. эксп. биол. мед., 2005; 139 (2): 237-240.

23. Гиляров М.Ю., Новикова Н.А. Биохимические маркеры при остром коронарном синдроме. 2009, с.12-17.

24. Гитель Е.П., Гусев Д.Е., Пономарь Е.Г. Роль интерлейкинов в патогенезе атеросклероза. // Клиническая медицина, 2006; 6: 10-16.

25. Голиков П.П., Николаева Н.Ю. Метод определения нитрита/нитрата (NOx) в сыворотке крови. // Биомедицинская химия, 2004, 50 (1): 79-85.

26. Голышко В.С., Снежицкий В.А. Роль цитокинов в патогенезе ишемической болезни сердца Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2010. №4 (32). С. 28-31.

27. Гуревич В.С. Современные представления о патогенезе атеросклероза. // Болезни сердца и сосудов, 2006; 1 (4): 4-10.

28. Джанаева Э.Ф., Шеметова Г.Н., Ширшова С.А. Патогенетические основы и современные подходы к ранней диагностике атеросклероза // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 4. - С. 264269.

29. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. IV пересмотр. // Москва, ВНОК, Кардиоваск. тер. и проф. 2009; 6 (Прил. 3), 58 с.

30. Драпкина О.М., Корнеева О.Н. Антагонисты рецепторов к ангиотензину II в лечении метаболического синдрома // Артериальная гипертензия. - 2009. - Т. 15, № 4. - С. 416-418.

31. Драпкина О.М., Корнеева О.Н. Антагонисты рецепторов к ангиотензину II в лечении метаболического синдрома // Артериальная гипертензия. - 2009. - Т. 15, № 4. - С. 416-418.

32. Дубинина Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состоянии окислительного стресса. // Вопросы мед. химии, 2001; Т.47. № 6: 561-581.

33. Дубинина Е.Е., Бупмистров С.О., Ходов Д.А., Поротов Г.Е. Окислительная модификация белков сыворотки крови человека, метод ее определения. // Вопросы мед. химии, 1995; 41 (1): 24-26.

34. Жибурт Е.Б., Серебряная Н.Б. Цитокины в кроветворении, иммуногенезе и воспалении. // Физиология, 1996; 3: 15-20.

35. Захарова И.Н., Свинцицкая В.И. Применение витаминов-антиоксидантов в педиатрической практике. Лечащий врач. - 2010. №8. - С. 45.

36. Зенков Н.К., Ланкин В.3., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологический аспекты. // М.: МАИК: Наука-Интерпериодика, 2001; 340 с.

37. Зенков Н.К., Меньшикова Е.Б., Шкурупий В.А. Механизмы активации макрофагов. // Успехи соврем. биологии, 2007; Т. 127 (3): 243-256.

38. Зубаиров Д. М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования. Казань, 2000. 367 с.

39. Катанаев В.Л. Внутриклеточная передача сигнала при хемотаксисе нейтрофилов. // Биохимия, 2001; 66 (4): 437-456.

40. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. // СПб.: Питер Пресс, 1995; 304 с.

41. Куликов В.П., Черникова И.В., Костюченко Г.И. Особенности атеросклеротического поражения сонных артерий в зависимости от концентрации в крови гомоцистеина и С-реактивного белка. // Бюллетень СО РАМН, 2006; 2 (120): 93-100.

42. Ланкин В.3., Лисина М.О., Арзамасцева Н.Е. и др. Окислительный стресс при атеросклерозе и диабете. // Бюлл. эксперим. биол. и мед., 2005; Т. 140, № 7: 48-51.

43. Ланкин В.3., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободно-радикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. // Кардиология, 2000; 7: 48-62.

44. Ланкин В.3., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях — М., 2001. — 78 с.

45. Лутай М.И., Голикова И.П. Кальциноз венечных артерий, аорты, клапанов сердца и ишемическая болезнь сердца: патофизиология, взаимосвязь, прогноз, стратификация риска. Часть 1. Патогенез и маркеры отложения кальция в стенке сосуда Украинский кардиологический журнал. 2014. № 6. С. 92-100.

46. Лущак В.И. Свободнорадикальное окисление белков и его связь с функциональным состоянием организма // Биохимия, 2007; Т. 72 (8): 995-1017.

47. Мазуров В.И., Столов С.В., Линецкая Н.Э. Динамика уровней воспалительных цитокинов у больных в зависимости от различных форм ИБС. // Клин. Медицина, 1999; 11: 23-27.

48. Мамедов М.Н., Оганов Р.Г. Эпидемиологические аспекты метаболического синдрома / Кардиология. - 2004. - № 9. - С. 15.

49. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., Архипенко Ю.В. Оксид азота в сердечно-сосудистой системе: роль в адаптационной защите. // Вестник РАМН, 2000; № 4: 16-21.

50. Мельников М.В., Барсуков А.Е., Зелинский В.А., Апресян А.Ю. Кальциноз аорты и магистральных артерий: патобиологические механизмы и клиническая значимость Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2012. Т. 11. № 2. С. 4-10.

51. Меньшикова Е.Б., Ланкин В.3., Зенков Н.К. и др. Окислительный стресс, Прооксиданты и антиоксиданты. // М.: Слово, 2006; 556 с.

52. Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Шергин С.М. Биохимия окислительного стресса: оксиданты и антиоксиданты. // Новосибирск, 1994; 203 с.

53. Нагорнев В.А., Пигаревский П.В., Восканьянц А.Н. и др. Современные взгляды на патогенез атеросклероза с позиции инфекционной патологии. // Вестник РАМН, 2002; 10: 9-15.

54. Никитин Ю.П. Новые фундаментальные и прикладные основы атерогенеза. // Бюллетень СО РАМН, 2006; 2: 6-14.

55. Никитин Ю.П., Рагино Ю.И. Повышенная чувствительность липопротеинов низкой плотности к окислению как фактор риска атеросклероза. // Росс. кардиол. журнал, 2002; 1: 61 -70.

56. Оганов Р.Г., Фомина И.Г., Аронов Д.М. и др. Кардиология: руководство для врачей. // М.: Медицина, 2004; 847 с.

57. Оганов Р.Г. Основы доказательной медицины. // Учебное пособие для системы послевузовского и дополнительного профессионального образования врачей. / Под общей редакцией академика РАМН, профессора Оганова Р.Г.. М.: Силицея-Полиграф, 2010. - 136 с

58. Окуневич И.В., Сапронов Н.С. Антиоксиданты: эффективность природных й синтетических соединений в комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний // Обзоры по клин, фармакол. илек, терапии. 2004. —Т. 3, №3. —С. 2-17.

59. Пальцева Е.М. Уязвимая атеросклеротическая бляшка: факторы, обуславливающие её нестабильность. // Молекулярная медицина, 2005; 1: 17-22.

60. Пархоменко А.Н., Иркин О.И., Лутай Я.М. Роль биологических маркеров в неотложной кардиологии. Киев Журнал «Медицина неотложных состояний» 7-8 (38-39) 2011

61. Пирязев А.П., Асейчев А.В., Азизова О.А. Влияние окислительно модифицированного фибриногена на образование и лизис фибринового сгустка в плазме крови. // Бюлл. экспер. биол. и мед., 2009; Т. 148 (12): 640-643.

62. Покровская Е.В., Грацианский Н.А., Ваулин Н.А. Связь изменений уровней липидов и маркеров воспаления и гемостаза, произошедших во время приёма статинов, у больных острым коронарным синдромом без подъёма ST на ЭКГ. // Кардиология, 2004; № 7. - С. 40-46.

63. Рагино Ю.И., Чернявский А.М., Волков А.М., Волкова И.И., Воевода М.И. Фекторы и механизмы развития коронарного атеросклероза. Новосибирск: Наука, 2011.-168с.

64. Рагино Ю.И., Чернявский А.М., Тихонов А.В. и др. Уровни липидных и нелипидных биомаркеров в крови у мужчин с коронарным атеросклерозом в Новосибирске. // Росс. кардиол. журнал, 2009; № 2 (76): 31-36.

65. Розенфельд М.А., Костанова Е.А., Васильева М.В., Леонова В.Б. Механизм перекрестного сшивания фибриногена и его раннего структурного гомолога Х-фрагмента. // Изв. РАН. Сер. биол., 2001; № 3 : 293-298.

66. Розенфельд М.А., Леонова В.Б., Бирюкова М.И. Влияние "старения" молекулы фибриногена на структуру и свойства фибринового геля. // Изв. РАН. Сер. биол., 2007; № 4: 394-400.

67. Ройтман Е.В., Азизова О.А., Морозов Ю.А., Асейчев А.В. Влияние окисленных форм фибриногена на свертывание крови. // Бюлл. экспер. биол. и мед., 2004; 138 (9): 277-279.

68. Ройтман Е.В., Азизова О.А., Морозов Ю.А., Асейчев А.В. Влияние окисленного фибриногена на свертывающую систему крови. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2004, 138, 5: 467-469.

69. Ройтман Е.В., Азизова О.А., Морозов Ю.А., Асейчев А.В. Окислительно модифицированный фибриноген влияет на реологические свойства крови. // Бюлл. экспер. биол. и мед., 2004; 138 (11): 527-529.

70. Ройтман Е.В., Смоляницкий А.Я. / Методы исследования системы гемостаза // Клиническая лабораторная аналитика / Под ред. В.В. Меньшикова. М., 2000. С. 156-345.

71. Сафронов И.Д., Рагино Ю.И., Куликов В.Ю. Роль жирорастворимых антиоксидантов в патогенезе атеросклероза. // Бюллетень СО РАМН, 2006; 2 (120): 43-47.

72. Севергина Л.О. Морфогенез нестабильной атеросклеротической бляшки и её роль в развитии острого коронарного синдрома. // Архив патологии, 2005; 3: 51 -54.

73. Симбирцев А.С. Биология семейства интерлекина-1 человека. // Иммунология, 1998; 3: 9-17.

74. Смирнова Л.Е., Виноградов В.Ф., Смирнов А.В., Ковтунова Н.П., Качалова А.С. Метаболический синдром с позиции кардиолога и

гастроэнтеролога: современные аспекты проблемы .Верхневолжский медицинский журнал. 2012. Т. 10. №2. С. 11-15.

75. Соболева Г.М., Шуршалина А.В., Сухих Г.Т. Активность матриксных металлопротеиназ -2 и -9 в сыворотке крови. // Бюлл. экспер. биол. и мед., 2006; 141 (2): 210-213.

76. Талаева ТВ, Братусь ВВ. Сосудистая кальцификация: реальность и гипотезы. «Медицинская газета «Здоровье Украины ХХ1 век». 2014;1(32):56-60.

77. Телкова И.Л., Тепляков А.Т., Карпов Р.С. Гиперинсулинемия и её вклад в клиническое течение и исходы инфаркта миокарда. Данные пятилетнего проспективного наблюдения. // Терапевтический архив, 2002; № 9: 20-26.

78. Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса (гипотеза). // Биохимия, 2000; 4: 3-10.

79. Титов В.Н. Роль макрофагов в становлении воспаления, действие интерлейкина-1, интерлейкина-6 и активность гипотоламо-гипофизарной системы. // Клин. лаб. диагн., 2003; 12: 3-11.

80. Титов В.Н. Функциональная роль интимы артерий. Эндогенные, экзогенные патогены и специфичность атероматоза как воспаления. // Клин. лаб. диагн., 2003; 2: 23-37.

81. Титов В.Н., Лисицин Д.М. Регуляция перекисного окисления in vivo как этапа воспаления. Олеиновая кислота, захватчики активных форм кислорода и антиоксиданты. // Клин. лаб. диагн., 2005; 6: 3-12.

82. Томова А.С., Романова Ю.М., Гринцбург А.Л. Роль фактора некроза опухоли а во взаимодействии макро- и микроорганизма. // Вестник РАМН, 2005; 1: 24-29.

83. Трифонов И.Р. Характеристика сердечного белка, связывающего жирные кислоты, как маркера некроза миокарда в часто

встречающихся клинических ситуациях. // Дисс. докт. мед. наук. — М., 2009. — 334 с.

84. Фрейдлин И.С. Интерлейкин-12 - ключевой цитокин иммунорегуляции. // Иммунология, 1999; 4: 5-8.

85. Фрейдлин И.С., Назаров П.Г. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазных белков. // Вестник РАМН, 1999; 5: 28-32.

86. Хежева Ф.М., Мазур Н.А., Масенко В.П. Активность металлопротеиназы крови у больных артериальной гипертензией с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий. // Кардиология, 2007; 12: 10-14.

87. Чепетова Т.В., Мешков А.Н. Гипертриглицеридемия: этиология, патогенез, диагностика. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006. Т. 5. № 5. С. 94-100.

88. Чурсина Т.В., Молчанов А.В., Михин В.П. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита у больных ИБС и возможности коррекции с помощью велотренировок по методике свободного выбора нагрузки. // Терапевтический архив, 2007; 1: 48-52.

89. Шахнович Р.М., Басинкевич А.Б. Маркёры воспаления и ОКС. // Кардиология СНГ, 2005; 3: 58-64.

90. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой/антицитокиновой терапии. // Иммунология, 1998; 2: 9-13.

91. Шмелева В.М., Семенова О.Н., Папаян Л.П., Ягашкина С.И. Активация системы гемостаза у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 1 1: Медицина. 2009. №1. С. 37-43.

92. Шпак Л. В. Системные нарушения при метаболическом синдроме / Л.В. Шпак, Е.В. Аникина // Руководство для врачей и учащихся

высших медицинских учебных заведений. - Тверь: Фактор, 2008. - 314 с.

93. Щегловитова О.Н., Азизова О.А., Романов Ю.А., Асейчев А.В., Литвина М.М., Полосухина Е.Р., Миронченкова Е.В. Бюлл. Эксп. Биол. Мед., 2006. 142(9), 277-281. 13.

94. Эрлих А.Д., Катруха А.Г., Трифонов И.Ф. и др. Острый коронарный синдром без подъемов сегмента ST на ЭКГ. Прогностическое значение определения сердечной формы белка, связывающего жирные кислоты. Результаты 12-месячного наблюдения. // Кардиология, 2005; 5: 13-21.

95. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы её функционирования в норме и при патологии. // Иммунология, 1997; 5: 7-14.

96. Adachi T., Hori S., Miyazaki K. et al. Inhibition of nitric oxide synthesis aggravates myocardial ischemia in hemorrhagic shock in constant pressure model. // Shock, 1998; 9 (3): 204-209.

97. Aggarwal B.B., Natarajan K. Tumor necrosis factors: developments during the last decade. // Eur. Cytokine New, 1996; 7 (2): 93-124.

98. Agrotis A., Kalinina N., Bobik A. Transforming growth factor beta, cell signaling and cardiovascular disorders. // Curr. Vasc. Pharmacol., 2005; 3: 55-61.

99. Alexopoulos N., Raggi P. Calcification in atherosclerosis. // Nat. Rev. Cardiol., 2009; 6(11): 681-688.

100. Anderson K.M., Castelli W.P., Levy D. Cholesterol and mortality. 30-year follow-up from the Framingham study. // J. Am. Med. Assoc., 1987; V. 257: 2176-2180.

101. Ardans J., Economou A., Martinson J. et al. Oxidized low density and high density lipoproteins regulate the production of matrix metalloproteinases-1 and -9 by activated monocytes. // J. Leukoc. Biol., 2002; 71: 1012-1018.

102. Aviram M. Macrophages, LDL oxidation and atherosclerosis. // Atherosclerosis, 1998; 11: 483-492.

103. Badimon J.J., Lettino M., Toschi V. et al. Local inhibition of tissue factor reduces the thrombogenicity of disrupted human atherosclerotic plaques: effects of tissue factor pathway inhibitor on plaque thrombogenicity under flow conditions. // Circulation, 1999; 99: 1780-1787.

104. Battinelli E., Loscalzo J. Nitric oxide induces apoptosis in megakaryocyte cell lines. // Blood, 2000; 95: 3451-3459.

105. Bayturan O, Tuzcu EM, Lavoie A, Hu T, Wolski K, Schoenhagen P, Kapadia S, Nissen SE, Nicholls SJ. The metabolic syndrome, its component risk factors, and progression of coronary atherosclerosis. Arch Intern Med. 2010 Mar 8;170(5):478-84.doi:10.1001/archinternmed.2009.551.

106. Beal M.F. Oxidatively modified proteins in aging and disease. // Free Radic. Biol. Med., 2002; 32 (9): 797-803.

107. Behrendt D., Ganz P. Endothelial function. From vascular biology to clinical applications. // Am. J. Cardiology, 2002, 90: 40L-48L.

108. Bennett M.R. Apoptosis of vascular smooth muscle cells in vascular remodelling and atherosclerotic plaque rupture. // Cardiovasc. Res., 1999; 41: 361-368.

109. Berliner J.A., Navab M., Fogelman A.M. et al. Basic mechanisms of atherosclerosis: oxidation, inflammation and genetics. // Circulation, 1995; 91: 2488-2496.

110. Bevilacqua M.P., Pober J.S. Interleukin-1 acts on cultured human vascular endothelium to increase the adhesion of polymorphonuclear leykocytes and related leukocyte cells lines. // J. Clin. Invest., 1989; 76: 2003-2011.

111. Bhagat K., Villance P. Infection, inflammation and infarction: does acute endothelial dysfunction provide a link? // Lancet, 1997; 349: 13911392.

112. Bhakdi S., Torzewski M., Klouche M. et al. Complement and atherogenesis: binding of CRP to degraded, non-oxidized LDL enhances complement activation. // Arterioscler. Thromb. Vascular. Biol., 1999; 19: 23482354.

113. Biasucci L.M., Liuzzo G., Fantuzzi G. et al. Increasing levels of Interleukin-1 and Interleukin-6 during the first two days of hospitalisation in unstable angina are associated with increased risk of in-hospital coronary events. // Circulation, 1999; 99: 2079-2084.

114. Biasucci L.M., Vitelli A., Liuzzo G. Elevated levels of IL-6 in unstable angina. // Circulation, 1996; 94: 874-877.

115. Bick R.L. Disseminated Intravascular Coagulation: A Review of Etiology, Pathophysiology, Diagnosis, and Management: Guidelines for Care. // Clin. Appl. Thromb. Hemost., 2002; V. 8 (1): 1-31.

116. Bjorkerud S., Bjorkerud B. Apoptosis is abundant in human atherosclerotic lesions, especially in inflammatory cells (macrophages and T cells), and may contribute to the accumulation of gruel and plaque instability. // Am. J. Pathol., 1996; 149: 367-380.

117. Blake G.J., Ridker P.M. Inflammatory biomarkers and cardiovascular risk prediction. // J. Intern. Med., 2002; 252: 283-294.

118. Blankenberg S., Rupprecht H.J. Cytomegalovirus infection with interleukin-6 response predicts cardiac mortality in patients with coronary disease. // Circulation, 2001; 103: 2915-2921.

119. Blomback B. Fibrinogen and fibrin - proteins with complex roles in hemostasis and thrombosis. // Thromb. Res., 1996; V. 83: 1-75.

120. Brinckerhoff C.E., Matrisian L.M. Matrix metalloproteinases: a tail of a frog that became a prince. // Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2002; 3: 207-214.

121. Brovn D.L., Desai K.K., Vakili B.A. et al. Clinical and biochemical results of the metalloproteinase inhibition with subantimicrobial

doses of doxycycline to prevent acute coronary syndromes (MIDAS) pilot trial. // Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol., 2004; 24 (4): 733-738.

122. Brown D.L., Hibbs M.S., Kearney M. et al. Identification of 92-kD gelatinase in human coronary atherosclerotic lesions: association of active enzyme synthesis with unstable angina. // Circulation, 1995; 91: 2125-2131.

123. Bruins Slot M.H., Reitsma J.B., Rutten F.H. et al. Heart-type fatty acid-binding protein in the early diagnosis of acute myocardial infarction: a systematic review and meta-analysis. // Heart, 2010; 96(24): 1957-1963.

124. Budoff MJ, Achenbach S, Blumenthal RS, et al. Assessment of coronary artery disease by cardiac computed tomography: a scientific statement from the American Heart Association Committee on Cardiovascular Imaging and Intervention, Council on Cardiovascular Radiology and Intervention, and Committee on Cardiac Imaging, Council on Clinical Cardiology. Circulation 2006;114:1761-1791.

125. Burleigh M.C., Briggs A.D., Lendon C.L. et al. Collagen types I and III, collagen content, GAGs and mechanical strength of human atherosclerotic plaque caps: span-wise variations. // Atherosclerosis, 1992; 96: 71-81.

126. Carson W.E., Giri J.G. Interleukin (IL) 15 is a novel cytokine that activates human natural killer cells via components of the IL-2 receptor. // J. Exp. Med., 1994; 180: 1395-1403.

127. Castell J.V., Gomez-Lechon M.J., David M. et al. Interleukin-6 is the major regulator of acute phase protein synthesis in adult human hepatocytes // FEBS Lett., 1989; 24: 237-239.

128. Castellanos M., Leira R., Serena J. et al. Plasma metalloproteinase-9 concentration predicts hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke. // Stroke, 2003; 34 (1): 40-46.

129. Castrillo A., Tontonoz P. Nuclear receptors in macrophage biology: at the crossroads of lipid metabolism and inflammation. // Cell Dev. Biol., 2004; 20: 455-480.

130. Cefalu W.T., Cannon C.P. Atlas of Cardiometabolic Risk // Informa Healthcare USA. - 2007. - P. 15-16.

131. Cho K.H. Biomedicinal implications of high-density lipoprotein: its composition, structure, functions, and clinical applications. // BMB Rep., 2009; 42(7): 393-400.

132. Colavitti R., Finkel T. Reactive oxygen species as mediators of cellular senescence. // IUBMB Life, 2005; 57 (4-5): 277-281.

133. Collin J, Gossl M, Matsuo Y, Cilluffo RR, Flammer AJ, Loeffler D, Lennon RJ, Simari RD, Spoon DB, Erbel R, Lerman LO, Khosla S, Lerman A. Osteogenic monocytes within the coronary circulation and their association with plaque vulnerability in patients with early atherosclerosis. Int J Cardiol. 2014, Nov 26;181C:57-64.

134. Crisby M., Kallin B., Thyberg J. et al. Cell death in human atherosclerotic plaques involves both oncosis and apoptosis. // Atherosclerosis, 1997; 130: 17-27.

135. Cromwell W.C., Barringer T.A. Low-density lipoprotein and apolipoprotein B: clinical use in patients with coronary heart disease. // Curr. Cardiol. Rep., 2009; 11(6): 468-475.

136. Cuspidi C. Metabolic syndrome and target organ damage: role of blood pressure / C. Cuspidi, C. Sala, A. Zanchetti // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. - 2008. - Jun., 6 (5). - P. 731-743.

137. D'Andrea A., Rengaraju M. Production of natural killer cell stimulatory factor (interleukin-12) by peripheral blood mononuclear cells. // J. Exp. Med., 1992; 176: 1387-1398.

138. Dandona P., Aljada A., Chaudhuri A. et al. Metabolic syndrome: a comprehensive perspective based on interactions between obesity and inflammation. // Circulation, 2005; 111: 1448-1454.

139. Dangas G., Mehran R., Harpel P.C. et al. Lipoprotein(a) and inflammation in human coronary atheroma: association with the severity of the clinical presentation. // J. Am. Coll. Cardiol., 1998; 32: 2035-2042.

140. Daskalopoulou S.S., Daskalopoulos M.E., Theocharis S. et al. Metallothionein expression in the high-risk carotid atherosclerotic plaque. // Curr. Med. Res. Opin., 2007; 23 (3): 659-670.

141. Davies M.J. Coronary disease: The pathophysiology of acute coronary syndromes. // Heart, 2000; 83: 361-366.

142. De Rosa S., Cirillo P., Paglia A. et al. Reactive oxygen species and antioxidants in the pathophysiology of cardiovascular disease: does the actual knowledge justify a clinical approach? // Curr. Vasc. Pharmacol., 2010; 8(2): 259275.

143. DeNooijer R., Verkleij C.J., von der Thusen J.H. et al. Lesional overexpression of matrix metalloproteinase-9 promotes intraplaque hemorrhage in advanced lesions but not at earlier stages of atherogenesis. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2006; 26 (2): 340-346.

144. Dijkgraaf L.C., Zaardeneta G., Corddewener F.W. et al. Crosslinking of fibrinogen and fibrinonectin by free radicals: a possible initial step in adhesion formation in osteoarthitis of the temporomandibular joint. // J. Oral Maxillofac Surg., 2003; V. 61: 101-111.

145. Dinarello C.A. Cytokin-1. Cytokine Growth Factor. // Rev., 1997; 8: 253-265.

146. DiplockA. T. Antioxidant nutrients and disease prevention: an overview//Am. J. Clin. Nutr. — 2000. — Vol. 73. - P. 36-40.

147. Doherty TM, Fitzpatrick LA, Inoue D, Qiao JH, Fishbein MC, Detrano RC, Shah PK, Rajavashisth TB. Molecular, endocrine and genetic mechanisms of arterial calcification / T. M. Doherty [et al] // Endocr. Rev. — 2004. — № 25 (4). — P. 629-672.

148. Edep M.E., Shirani J., Wolf P. et al. Matrix metalloproteinase

expression in nonrheumatic aortic stenosis. // Cardiovasc. Pathol., 2000; 9 (5): 281-287.

149. Essler M., Retzer M., Bauer M. et al. Stimulation of platelets and endothelial cells by mildly oxidized LDL proceeds through activation of lysophosphatidic acid receptors and the Rho/Rho-kinase pathway: inhibition by lovastatin. // Ann. NY. Acad. Sci., 2000; 905: 282-286.

150. Esterbauer H., Wag G., Puhl H. Lipid peroxidation and its role in atherosclerosis. // British Medical Bulletin, 1993; 49(3): 566-576.

151. Faber B.C., Cleutjens K.B., Niessen R.L. et al. Identification of genes potentially involved in rupture of human atherosclerotic plaques. // Circ. Res., 2001; 89: 547-554.

152. Falk E., Shah P.K., Fuster V. Coronary plaque disruption. // Circulation, 1995; 92: 657-671.

153. Felton C.V., Crook D., Davies M.J., Oliver M.F. Relation of plaque lipid composition and morphology to the stability of human aortic plaques. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1997; 17: 1337-1345.

154. Ferroni P., Basili S., Martini F. et al. Serum metalloproteinase-9 levels in patients with coronary artery disease: a novel marker of inflammation. // J. Investig. Med., 2003; 5: 295-300.

155. Finkel T. Oxygen radicals and signaling. // Curr. Opin. Cell Biol., 1998; 10 (2): 248-253.

156. Fishman D., Faulds G., Humphries S. The effect of novel polymorphism in the interleukin-6 (IL-6) gene on IL-6 transcription and plasma IL-6 levels, and an association with systemiconset juvenile chronic arthritis. // J. Clin. Invest., 1998; 102: 1369-1372.

157. Flex A., Geatani E., Pola R. The-174 G/C polymorphism of the interleukin-6 gene promoter is associated with peripheral artery occlusive disease. // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg., 2002; 24: 264-268.

158. Flex A., Wincelmann B.R., Hoffmann M.M. The interleukin-6 G(-174)C promoter polymorphism in the LURIC cohort: no association with plasma interleukin-6, coronary artery disease, and myocardial infarction. // J. Mol. Med., 2002; 80: 507-513.

159. Fowrts F.G.R., Lowe G.D.O., Houseley E. et al. Cross linked fibrin degradation products, progression of peripheral arterial disease, and risk of coronary artery disease. // Lancet, 1993; V. 342: 84-86.

160. Francis S.E., Camp N.J., Burton A.J. Interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism and restenosis after coronary angioplasty. // Heart, 2001; 86: 336-340.

161. Fruchart J.-C. Pathophysiology of stages of development of atherosclerosis. / Handbook of dyslipidemia and atherosclerosis. // France, University of Lille, 2003; Part 1, p. 1-65.

162. Fuhrman B., Ben-yaish L., Attias J. et al. Tomato's lycopene and beta-caroten inhibit low-density lipoprotein oxidation and this effect depends on the lipoprotein vitamin E content. // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis., 1997; 7: 433443.

163. Funayama H., Ishikawa S.-E., Kubo N. et al. Increases in interleukin-6 and matrix metalloproteinase-9 in the infarct-related coronary artery of acute myocardial infarction. // Circ. J., 2004; 68: 451-454.

164. Gach O., Pierard L., Legrand V. Inflammation and atherosclerosis: state of the art in 2004-2005. // Rev. Med. Liege, 2005; 60 (4): 235-241.

165. Gadeau A.P., Chaulet H., Daret D. et al. Time course of osteopontin, osteocalcin, and osteonectin accumulation and calcification after acute vessel wall injury. // J. Histochem. Cytochem., 2001; 49: 79-86.

166. Gadeau AP, Chaulet H, Daret D, Kockx M, Daniel-Lamaziere JM, Desgranges C. Time course of osteopontin, osteocalcin, and osteonectin accumulation and calcification after acute vessel wall injury. J Histochem Cytochem. 2001 Jan;49(1):79-86.

167. Galis Z.S., Khatri J.J. Matrix metalloproteinases in vascular remodelling and atherogenesis: the good, the bad, and the ugly. // Circ. Res., 2002; 90: 251-262.

168. Galis Z.S., Muszynski M., Sukhova G.K. et al. Enhanced expression of vascular matrix metalloproteinases induced in vitro by cytokines and in regions of human atherosclerotic lesions. // Ann. NY. Acad. Sci., 1995; 748: 501-507.

169. Galis Z.S., Sukhova G.K., Lark M.W., Libby P. Increased expression of matrix metalloproteinases and matrix degrading activity in vulnerable regions of human atherosclerotic plaques. // J. Clin. Invest., 1994; 94: 2493-2503.

170. Galis Z.S., Sukhova G.K., Libby P. Microscopic localization of active proteases by in situ zymography: detection of matrix metalloproteinase activity in vascular tissue. // FASEB J., 1995; 9: 974-980.

171. Galle J., Heermeier K., Wanner C. Atherogenic lipoproteins, oxidative stress, and cell death. // Kidney Int. Suppl., 1999; 71: S62-S65.

172. Garcia-Garcia H.M., Gonzalo N., Granada J.F. et al. Diagnosis and treatment of coronary vulnerable plaques. // Expert Rev. Cardiovasc. Ther., 2008; 6(2): 209-222.

173. Geng Y.J., Henderson L.E., Levesque E.B. et al. Fas is expressed in human atherosclerotic intima and promotes apoptosis of cytokine-primed human vascular smooth muscle cells. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1997; 17: 2200-2208.

174. Geng Y.J., Wu Q., Muszynski M. et al. Apoptosis of vascular smooth muscle cells induced by in vitro stimulation with interferon-gamma, tumor necrosis factor-alpha, and interleukin-1-beta. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1996; 16: 19-27.

175. Ghezzi P., Dinarello C., Biamchi M. et al. Hypoxia increases production of interleukin-1 and TNF by mononuclear cells. // Cytokine, 1991; 3: 571-576.

176. Gianturco S.H., Bradley W.A. Atherosclerosis: cell biology and lipoproteins. // Curr. Opin. Lipidol., 1994; 5: 313-318.

177. Gidron Y., Gilutz H., Berger R. et al. Molecular and cellular interface between behavior and acute coronary syndromes. // Cardiovasc. Res., 2002; 56 (1): 15-21.

178. Gilmont R.R., Dardano A., Engle J.S. et al. TNF a -potential oxidant and reperfusion-induced endothelial cell injury. // J. Surg. Res., 1996; 1: 175-182.

179. Ginsberg HN. New perspectives on atherogenesis. Role of abnormal triglycerid-rich lipoprotein metabolism. Circulation 2002; 106: 213742.

180. Glatz J.F.C., Van der Voort D., Hermens W.T. Fatty Acid-binding protein as the Earliest Available Plasma Marker of Acute Myocardial Injury. // J. Clinical Ligand Assay, 2002; 25: 167-177.

181. Gojova A., Brun V., Bruno E. et al. Specific abrogation of transforming growth factor beta signaling in T cells alters atherosclerotic lesion size and composition in mice. // Blood, 2003; 102: 4052-4058.

182. Gössl M, Mödder UI, Atkinson EJ, Lerman A, Khosla S. Osteocalcin expression by circulating endothelial progenitor cells in patients with coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2008 Oct 14;52(16): 1314-25.

183. Gossl M., Modder U.I., Atkinson E.J. et al. Osteocalcin expression by circulating endothelial progenitor cells in patients with coronary atherosclerosis. // J. Am. Coll. Cardiol., 2008; 52(16): 1314-1325.

184. Gotto A.M. Statins, cardiovascular disease, and drug safety. // Am. J. Cardiol., 2006; 97: 3C-5C.

185. Gottsater A., Forsblad J., Matzsch T. et al. Interleukin-1 receptor antagonist is detectable in human carotid artery plaques and is related to triglyceride levels and Chlamydia pneumoniae IgA antibodies. // J. Intern. Med., 2002; 251 (1): 61-68.

186. Gough P.J., Gomez I.G., Wille P.T., Raines E.W. Macrophage expression of active MMP-9 induces acute plaque disruption in apo-E-deficient mice. // J. Clin. Invest., 2006; 116 (1): 59-69.

187. Graham I., Atar D., Borch-Johnsen K. et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice. // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil., 2007; 14 Suppl 2: E1-40.

188. Greenberg A.S., Nordan R.P., McIntosh J. Interleukin-6 reduces lipoprotein lipase activity in adipose tissue of mice in vivo and in 3T3-L1 adipocytes: a possible role for interleukin-6 in cancer cachexia. // Cancer Res., 1992; 52: 4113-4116.

189. Greenland P, LaBree L, Azen SP, Doherty TM, Detrano RC. Coronary artery calcium score combined with Framingham score for risk prediction in asymptomatic individuals. JAMA 2004;291:210-215.

190. Greenland P., Bonow P.O., Brundage B.H. et al. ACCF/AHA Clinical Expert Consensus Document on Coronary Artery Calcium Scoring By Computed Tomography in Global Cardiovascular Risk Assessment and in Evaluation of Patients With Chest Pain. // JACC, 2007; 49 (3): 378-402.

191. Gruber B.L., Sorbi D., French D.L. et al. Markedly elevated serum MMP-9 (gelatinase B) levels in rheumatoid arthritis: a potentially useful laboratory marker. // Clin. Immunol. Immunopathol., 1996; 78: 161-171.

192. Grundy S.M., Cleeman J.I., Bairey Merz C.N. et al. Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program. Implications of recent

clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. // Circulation, 2004; 110(2): 227-239.

193. Grundy S.M., Cleeman J.I., Daniels S.R. et al. American Heart Association; National Heart, Lung, and Blood Institute. Diag-nosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. // Circulation, 2005; 112: 2735-2752.

194. Gupta N., Gill K., Singh S. Paraoxonases: structure, gene polymorphism & role in coronary artery disease. // J. Med. Res., 2009; 130(4): 361-368.

195. Gururajan P., Gurumurthy P., Nayar P. et al. Heart fatty acid binding protein (H-FABP) as a diagnostic biomarker in patients with acute coronary syndrome. // Heart Lung Circ., 2010; 19(11): 660-664.

196. Haas M.J., Mooradian A.D. Regulation of high-density lipoprotein by inflammatory cytokines: establishing links between immune dysfunction and cardiovascular disease. // Diabetes Metab. Res. Rev., 2010; 26(2): 90-99.

197. Halliwell B. Antioxidants: the basics - what they are and how to evaluate them. // Adv. Pharmacol., 1997; 38 (3): 20 [abstr.].

198. Halpert I., Sires U.I., Roby J.D. et al. Matrilysin is expressed by lipid-laden macrophages at sites of potental rupture in atherosclerotic lesions and localizes to areas ofversican deposition, a proteoglycan Substrate for the enzyme. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996; 93: 9748-9753.

199. Harel-Bellan A, Durum S. Specific inhibition of lymphokine biosynthesis and anticrime growth using antisense oligonucleotides in Th1 and Th2 helper T cell clones. // J. Exp. Med., 1988; 175: 2309-2318.

200. Harris T.B., Ferrucci L., Tracy R.P. Mortality risk associated with elevated interleukin-6 and C-reactive protein in old age. // Am. J. Med., 1999; 106: 506-512.

201. Hasdai D., Scheinowitz M. Increased serum concentration of interlekin-ip in patient with coronary artery disease. // Heart, 1996; 76: 24-28.

202. Heeschen C., Hamm C.W., Bruemmer J. et al. Predictive value of C-reactive protein and troponin T in patients with unstable angina: a comparative analysis. CAPTURE Investigators. Chimeric c7E3 antiplatelet therapy in unstable angina refractory to standard treatment trial. // J. Amer. Coll. Cardiology, 2000; 35: 1535-1542.

203. Hein M.H. The Jak-STAT pathway: cytokine signaling from the receptor to the nucleus. // J. Receptor Signal. Transduction Res., 1999; 19: 75 [abstr.].

204. Heistad D.D. Unstable coronary artery plaques. // New Engl. J. Med., 2003; 349: 2285-2297.

205. Hennein H.A., Ebba H. Relationship of the proinflammatory cytokines to myocardial ischemia and dysfunction after uncomplicated coronary revascularization. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 1994; 108: 626-635.

206. Henney A.M., Wakeley P.R., Davies M.J. et al. Localization of stromelysin gene expression in atherosclerotic plaques by in situ hybridization. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991; 88: 8154-8158.

207. Herman M.P., Sukhova G.K., Libby P. et al. Expression of neutrophil collagenase (matrix metalloproteinase-8) in human atheroma: a novel collagenolytic pathway suggested by transcriptional profiling. // Circulation, 2001; 104: 1899-1904.

208. Hirano T., Akira S., Taga T. Biological and clinical aspects of interlleukin-6. // Immunology Today, 1990; 11: 443-449.

209. Holschermann H., Tillmanns H., Bode C. Pathophysiology of acute coronary syndrome. // Hamostaseologie, 2006; 26 (2): 99-103.

210. Hotamisligil G.S., Shargill N.S., Spiegelman B.M. Adipose expression of tumor necrosis factor-a: direct role in obesity-linked insulin resistance. // Science, 1993; 259: 87-91.

211. Ihling C., Haendeler J., Menzel G. et al. Co-expression of p53 and MDM2 in human atherosclerosis: implications for the regulation of cellularity of atherosclerotic lesions. // J. Pathol., 1998; 185: 303-312.

212. in the population. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2007; 27: 642-648.

213. Inokubo Y., Hanada H., Ishizaka H. et al. Plasma levels of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 are increased in the coronary circulation in patients with acute coronary syndrome. // Am. Heart J., 2001; 141 (2): 211-217.

214. Jerrard-Dunne P., Sitzer M., Risley P. Interleukin-6 promoter polymorphism modulates the effects of heavy alcohol consumption on early atherosclerosis: the Carotid Atherosclerosis Progression Study (CAPS). // Stroke, 2003; 34: 402-407.

215. Jeziorcka M., Woolley D.E. Local neovascularization and cellular composition within vulnerable regions of atherosclerotic plaques of human carotid arteries. // J. Pathol., 1999; 188 (2): 189-196.

216. Johnson C., Galis Z.S. Matrix metalloproteinase-2 and -9 differentially regulate smooth muscle cell migration and cellmediated collagen organization. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004; 24(1): 54-60.

217. Kaartinen M., van der Wal A.C., van der Loos C.M. et al. Mast cell infiltration in acute coronary syndromes: implications for plaque rupture. // J. Am. Coll. Cardiol., 1998; 32: 606-612.

218. Kai H., Ikeda H., Yasukawa H. et al. Peripheral blood levels of matrix metalloproteinase-2 and -9 are elevated in patients with acute coronary syndromes. // J. Am. Coll. Cardiol., 1998; 32: 368-372.

219. Kajiwara K., Ueda H., Yamomoto H. et al. Tenascin-C is associated with coronary plaque instability in patients with acute coronary syndromes. // Circ. J., 2004; 68: 198-203.

220. Kalela A., Koivu T.A., Sisto T. et al. Serum matrix metalloproteinase-9 concentration in angiographically assessed coronary artery disease. // Scand. J. Clin. Lab. Invest., 2002; 62: 337-342.

221. Kanda T., Hirao Y., Oshima S. et al. Interleukin-8 as a sensitive marker of unstable coronary artery disease. // Am. J. Cardiol., 1996; 77: 304-307.

222. Kaplan I.V., Attaelmannam M., Levinson S.S. Fibrinogen is an antioxidant that protect beta-lipoproteins at physiological concentrations in a cell free system. // Atherosclerosis, 2001; V. 158 (2): 455-463.

223. Kaski J.C., Zouridakis E.G. Inflammation, infection and acute coronary plaque events. // Eur. Heart J., 2001; 3 (Suppl. I): 10-15.

224. Kaski J.C., Zouridakis E.G. Inflammation, infection and acute coronary plaque events // Eur. Heart J. -2001.- Vol. 3 (Suppl. I). P. 10-15.

225. Kawamoto R, Ohtsuka N, Ninomiya D, Nakamura S. Carotid atherosclerosis in normal-weight metabolic syndrome. Intern Med. 2007;46(21): 1771-7.

226. Kazuhiro S., Michel T. Expression and regulation of endothelial nitric oxide synthase. // TCM, 1997; 7(1): 28-37.

227. KeaneyJ. F., Simon D.I., Freedman J.E. Vitamin E and vascular homeostasis: implications for atherosclerosis // FASEB J. - 1999. - Vol. 13, N9.-P. 965-975.

228. Keith M., Channon H., Sheng Qian, George S.E. Nitric oxide synthase in atherosclerosis and vascular injury. // Thromb. Vasc. Biol., 2000; 20: 1873-1881.

229. Kelly E.A., Busse W.W., Jarjour N.N. Increased matrix metalloproteinase-9 in the airway after allergen challenge. // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000; 162: 1157-1161.

230. Khaled A., Durum S.K. The role of cytokines in lymphocyte homeostasis. // Techniques, 2002; 33: 40-45.

231. Khansari N., Shakiba Y., Mahmoudi M. Chronic inflammation and oxidative stress as a major cause of age-related diseases and cancer. // Recent Pat. Inflamm. Allergy Drug Discov., 2009; V. 3 (1): 73-80.

232. Kocks M.M., Knaapen M.W. The role of apoptosis in vascular disease. // J. Pathol., 2000; 190: 267-280.

233. Koenig W. Atherosclerosis involves more than just lipids: focus on inflammation. // Eur. Heart J., 1999; 1 (Suppl. T): 19-26.

234. Koenig W. Fibrinogen and coronary risk. // Curr. Cardiol. Rep., 1999; 1 (2): 112-118.

235. Koenig W. Fibrinogen in cardiovascular disease: an update. // Thromb. Haemost., 2003; 89: 601-609.

236. Kofler S., Nickel T., Weis M. Role of cytokines in cardiovascular diseases: a focus on endothelial responses to inflammation. // Clinical Science, 2005; 108: 205-213.

237. Kolmakova A., Kwiterovich P., Virgil D. et al. Apolipoprotein C-1 induces apoptosis in human aortic smooth muscle cells via recruiting neutral sphingomyelinase. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004; 24: 264-269.

238. Koukkunen H., Penttila K., Kemppainen A., Halinen M., Penttila I., Rantanen T., Pyorala K. C-reactive protein, fibrinogen, interleukin-6 and TNF-alpha in the prognostic classification of unstable angina pectoris. // Ann. Med., 2001, 33: 37-47.

239. Kovanen P.T. The mast cell - a potential link between inflammation and cellular cholesterol deposition in atherogenesis. // Eur. Heart J., 1993; 14 (Suppl. K): 105-117.

240. Kovanen P.T., Kaartinen M., Paavonen T. Infiltrates of activated mast cells at the site of coronary atheromatous erosion or rupture in myocardial infarction. // Circulation, 1995; 92: 1084-1088.

241. Kronenberg F., Kronenberg M.F., Kiechl S. et al. Role of lipoprotein(a) and apolipoprotein(a) in atherogenesis: prospective results from the Bruneck study. //Circulation, 1999; 100: 1154-1161.

242. Krzesniak-Wszola N., Bielecki K. Matrix metalloproteinases. // Pol. Merkur. Lekarski, 2006; 20: P.220-227.

243. Kwon H.M., Sangiorgi G., Ritman E.L. et al. Enhanced coronary vasa vasorum neovascularization in experimental hypercholesterolemia. // J. Clin. Invest., 1998; 101: 1551-1556.

244. Laine P., Kaartinen M., Penttila A. et al. Association between myocardial infarction and the mast cells in the adventitia of the infarct-related coronary artery. // Circulation, 1999; 99: 361-369.

245. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, Niskanen LK, Kumpusalo E, Tuomilehto J, Salonen JT. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA. 2002 Dec 4;288(21):2709-16.

246. Lawson C., Wolf S. ICAM-1 signaling in endothelial cells. // Pharmacol. Rep., 2009; V. 61(1): 22-32.

247. Leger C. Prevention of cardiovascular risk by vitamin E // Ann. Biol. Clin. (Paris) — 2000. — Vol. 58, N5. —P. 527-540.

248. Lemieux I., Pascot A., Couillard C. et al. Hypertriglyceridemic waist: a marker of the atherogenic metabolic triad (hyperinsulinemia, hyperapolipoprotein B, small, dense LDL) in men? // Circulation, 2000; 102: 179184.

249. Levy Y., Ben-Amotz A., Aviram M. Effect of dietary supplementation of ß-carotene to humans on its binding to plasma LDL and on the lipoprotein susceptibility to undergo oxidative modification: comparison of the synthetic all transisomer with the natural algae ß-carotene. // J. Nutr. Envir. Med., 1995; 5: 13-22.

250. Li H., Forstermann U. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease. // J. Pathol., 2000; 190(3): 244-254.

251. Li Z., Li L., Zielke H.R. et al. Increased expression of 72-kd type IV collagenase (MMP-2) in human aortic atherosclerotic lesions. // Am. J. Pathol., 1996; 148: 121-128.

252. Liauder L., Soriano F.G., Szabo C. Biology of nitric oxide signaling. // Crit. Care Med., 2000; 28: 37-52.

253. Libby P. Heart Disease: A textbook of Cardiovascular Medicine. // Philadelphia, 2001; 995-1009.

254. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. // Nature, 2002; 420: 868-874.

255. Libby P. Molecular basis of the acute coronary syndromes. // Circulation, 1995; 91: 2844-2850.

256. Liuzzo G., Biasucci L.M., Rebuzzi A.G. et al. Plasma protein acute-phase response in unstable angina is not induced by ischemic injury. // Circulation, 1996; 94: 2373-2380.

257. Liuzzo G., Colussi C., Ginnetti F. et al. C-reactive protein directly induces the activation of the transcription factor NFkB in human monocytes: a clue to pathogenesis of acute coronary syndromes? // Eur. Heart J., 2001; 22 (Suppl.): 372 [abstr.].

258. Liuzzo G., Goronzy J.J., Yang H. et al. Monoclonal T-cell proliferation and plaque instability in acute coronary syndromes. // Circulation, 2000; 101: 2883-2888.

259. Liynen H.R. Extracellular proteolysis in the development and progression of atherosclerosis. // Biochem. Soc., 2002; 30 (2): 163-167.

260. Loftus I.M. Increased matrix MMP-9 activity in unstable carotid plaques: a potential role in acute plaque disruption. // Stroke, 2000; 31: 40-47.

261. Loppnow H., Libby P. Comparative analysis of cytokine induction in human vascular endothelial and smooth muscle cells. // Lymphokine Res., 1989; 8: 293-299.

262. Luscher T.F., Tschudi M.R., Wenzel R.R. et al. Endothelial dysfunction and Nitric Oxide (NO). // Internist, 1997; 38: 411-419.

263. Maes M., Song C., Lin A. The effects of psihological stress on humans: increased production of pro-inflammatory cytokines and a Th1-like response in stress-induced anxiety. // Cytokine, 1998; 10: 313-318.

264. Mallat Z., Hugel B., Ohan J. et al. Shed membrane microparticles with procoagulant potential in human atherosclerotic plaques: a role for apoptosis in plaque thrombogenicity. // Circulation, 1999; 99: 348-353.

265. Mallat Z., Tedgui A. Apoptosis in the vasculature: mechanisms and functional importance. // Br. J. Pharmacol., 2000; 130: 947-962.

266. Maresca G., Di Blasio A., Marchioli R., Di Minno G. Measuring plasma fibrinogen to predict stroke and myocardial infarction: an update. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1999; 19: 1368-1377.

267. Maseri A., Cianflone D. Inflammation in acute coronary syndromes // Eur. Heart J. - 2002. Vol. 4. (Suppl. B). P. 8-13.

268. Maseri A., Cianflone D. Inflammation in acute coronary syndromes. // Eur. Heart J., 2002; 4 (Suppl. B): 8-13.

269. Matter H., Schudok M. Recent advances in the design of matrix metalloprotease inhibitors. // Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 2004; 7: 513-535.

270. Mazzone A., Vezzoli M. Plasma levels of interleukin 2, 6, 10 and phenotypic characterization of circulating T lymphocytes in ischemic heart disease. // Atherosclerosis, 1999; 145: 369-374.

271. McCann C.J., Glover B.M., Menown I.B. et al. Novel biomarkers in early diagnosis of acute myocardial infarction compared with cardiac troponin T. // Eur. Heart J., 2008; 29(23): 2827-2828.

272. McKenney J.M. Final conclusions and recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. // Am. J. Cardiol., 2006; 97: 89C-94C.

273. Moreau M., Brocheriou I., Petit L. et al. Imterleukin-8 mediates downregulation of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 expression in cholesterol-loaded human macrophages. // Circulation, 1999; 99: 420-426.

274. Morrow D.A., Cannon C.P., Jesse R.L. et al. National Academy of Clinical Biochemistry. // National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine Practice Guidelines: Clinical Characteristics and Utilization of Biochemical Markers in Acute Coronary Syndromes. // Circulation, 2007; 115: 356-375.

275. Moser R., Schleiffenbaum B. Interleukin-1 and tumor necrosis factor stimulate human vascular endothelial cells to promote transendothelial neutrophile passage. // J. Clin. Invest., 1989; 83: 444-445.

276. Mosesson M.V. Fibrinogen and fibrin structure and functions. // J. Thromb. Haemost., 2005; V. 3: 1894-1904.

277. Moyer C.F., Sajuthi D., Tulli H. et al. Synthesis of IL-1 alpha and IL-1 beta by arterial cells in atherosclerosis. // Amer. J. Pathology, 1991; 138: 951-960.

278. Muller G., Morawietz H. Nitric oxide, NAD(P)H oxidase, and atherosclerosis. // Antioxid. Redox. Signal., 2009; V. 11(7): 1711-1731.

279. Musso T., Calosso L. Human monocytes constitutively express membrane-bound, biologically active and interferon-gamma-up-regulated interleukin-15. // Blood, 1999; 93: 3531-3539.

280. Nakamura H., Ito H., Egami Y. et al. Waist circumference is the main determinant of elevated C-reactive protein in metabolic syndrome. // Diabetes Res. Clin., 2008; 79: 330-336.

281. Nakata A., Nakagawa Y., Nishida M. et al. CD 36 - a novel receptor for oxidized low-density lipoproteins. Is highly expressed on lipid-loaded

macrophages in human atherosclerotic aorta. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1999; 19: 1333-1339.

282. National Cholesterol Education Program (NCEP). Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. // Circulation, 2002; 106: 3143-3421.

283. Nauck M., Winkelmann B.R., Hoffmann M.M. et al. The interleukin-6 G(-174)C promoter polymorphism in the LURIC cohort: no association with plasma interleukin-6, coronary artery disease, and myocardial infarction. // J. Mol. Med., 2002; 80 (8): 507-513.

284. Neuzil J., Weber C., Kontush A. The role of vitamin E in atherogenesis: linking the chemical, biological and clinical aspects of the disease. // Atherosclerosis, 2001; 157: 257-283.

285. Nicklin M.J., Hughes D.E. Arterial inflammation in mice lacking the interleukin-1 receptor antagonist gene. // J. Exp. Med., 2000; 191: 303-312.

286. Nicola N. A. Guidebook to cytokines and their receptors. //Oxford University Press, 1994; 284 p.

287. Niessner A., Sato K., Chaikof E.L. et al. Pathogen-sensing plasmacytoid dendritic cells stimulate cytotoxic T-cell function in the atherosclerotic plaque through interferon-alpha. // Circulation, 2006;114 (23): 2482-2489.

288. Nissen S., Tuzcu E.M., Schoenhagen P. et al. Effect of Intensive Compared With Moderate Lipid-Lowering Therapy on Progression of Coronary Atherosclerosis. // JAMA, 2004; 291: 1071-1080.

289. Nitenberg A., Cosson E., Pham I. Postprandial endothelial dysfunction: role of glucose, lipids and insulin. Diabetes Metab. 2006; 32 (2): 2S28-2S33.

290. Noji Y., Kajinami K., Kawashiri M. Circulating matrix metalloproteinases and their inhibitors in premature coronary atherosclerosis. // Clin. Chem. Lab. Med., 2001; 39: 380-384.

291. O'Callaghan C.J., Williams B. Mechanical strain-induced extracellular matrix production by human vascular smooth muscle cells: role of TGF-beta. // Hypertension, 2000; 36 (3): 319-324.

292. Oda E. The metabolic syndrome as a concept of adipose tissue disease. Hypertens. Res. 2008; 31 (7): 1283-1292.

293. Oda E., Oohara K., Abe A. et al. The optimal cut-off point of C-reactive protein as an optional component of metabolic syndrome in Japan. // Circ. J., 2006; 70: 384-388.

294. Oksenberg J.R., Starvi G.T., Jeong M.C. Analysis of the T-cell receptor repertoire in human atherosclerosis. // Cardiovasc. Res., 1997; 36: 256267.

295. Oleksowicz L., Mrowiec Z., Zuckerman D. et al. Platelet activation induced by interleukin-6: evidence for a mechanism involving arachadonic acid metabolism. // Thromb. Haemostasis, 1994; 72: 302-308.

296. Orak M., Ustundag M., Guloglu C. et al. The role of the heart-type fatty acid binding protein in the early diagnosis of acute coronary syndrome and its comparison with troponin I and creatine kinase-MB isoform. // Am. J. Emerg. Med., 2010; 28(8): 891-896.

297. Otero P., Viana M., Nerreta E. et al. Antioxidant and prooxidant effects of ascorbic acid, dehydroascorbic acid and flavonoids on LDL submitted to different degrees of oxidation. // Freerad. Res., 1997; 27: 619-626.

298. Oyama J., Shimokawa H. Elevated interleukin-1 beta in pericardial fluid of patients with ischemic heart disease. // Coron. Artery Dis., 2001; 12: 567-571.

299. Packer, l. Oxygen radicals in biological systems, Methods in enzymology. Academic Press. 233. 1994

300. Paramo J.A., Beloqui O., Roncal C., Benito A., Orbe J. Validation of plasma fibrinogen as a marker of carotid atherosclerosis in subjects free of clinical cardiovascular disease. // Hematology, 2004; 89: 1226-1231.

301. Parthasarathy S., Young S.G., Witztum J.L. et al. Probucol ihibits oxidative modification of low density lipoprotein. // J. Clin. Invest., 1996; 77: 641-644.

302. Porreca E., Sergi R. Peripheral blood mononuclear cell production of interleukin-8 and IL-8-dependent neutrophile function in hypercholesterolemic patients. // Atherosclerosis, 1999; 146: 345-350.

303. Puddu G.M., Cravero E., Arnone G. et al. Molecular aspects of atherogenesis: new insights and unsolved questions. // J. Biomedical Science, 2005; 18 (8): 373-388.

304. Puddu P., Puddu G.M., Cravero E., De Pascalis S., Muscari A. The emerging role of cardiovascular risk factor-induced mitochondrial dysfunction in atherogenesis. // J. Biomed. Sci., 2009; V. 9 (16): 112-122.

305. Qin X.F., Swertfeder D.K., Zheng S.Q. et al. Apolipoprotein AIV: a potent endogenous inhibitor of lipid oxidation. // Am. J. Physiology Heart, 1998; 43: 111836-111840.

306. Raggi P, Shaw LJ, Berman DS, Callister TQ. Prognostic value of coronary artery calcium screening in subjects with and without diabetes. J Am Coll Cardiol 2004;43:1663-1669.

307. Ragino Yu.I., Polonskaya Ya.V., Sadovski E.V. Parameters of oxidative stress and endothelial dysfunction in coronary atherosclerosis men. // Atherosclerosis, 2006; 7/3 (Suppl.): 523 [abstr.].

308. Rajavashisth T.B., Liao J.K., Galis Z.S. et al. Inflammatory cytokines and oxidized low density lipoproteins increase endothelial cell expression of membrane type 1-matrix metalloproteinase. // J. Biol. Chem., 1999; 274: 11924-11929.

309. Rajavashisth T.B., Xu X.P., Jovinge S. et al. Membrane type 1 matrix metalloproteinase expression in human atherosclerotic plaques: evidence for activation by proinflammatory mediators. // Circulation, 1999; 99: 3103-3109.

310. Ridker P., Vaughan D., Stampfer M. et al. Endogenous tissuetype plasminogen activator and risk of myocardial infarction. // Lancet, 1993; 341 (8859): 1165-1168.

311. Ridker P.M., Glynn R.J., Hennekens C.H. C-reactive protein adds to the predictive value of total and HDL cholesterol in determining risk of first myocardial infarction. // Circulation, 1998; 97: 2007-2011.

312. Ridker P.M., Rifai N. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men. // Circulation, 2000; 101: 1767-1772.

313. Ridker P.M., Wilson P.W., Grundy S.M. Should C-reactive protein be added to metabolic syndrome and to assessment of global cardiovascular risk? //Circulation, 2004; 109: 2818-2825.

314. Rizvi AA. Cytokine biomarkers, endothelial inflammation, and atherosclerosis in the metabolic syndrome: emerging concepts. // Am. J. Med. Sci., 2009; V. 338(4): 310-318.

315. Rizzo M., Corrado E., Coppola G. et al. Prediction of cardio- and cerebro-vascular events in patients with subclinical carotid atherosclerosis and low HDL-cholesterol. // Atherosclerosis, 2008; 200: 389-395.

316. Robert M.F., Pharm D., Francesco Cosentino, Ton J. Rabelink. Atherosclerosis and the two faces of endothelial nitric oxide synthase. // Circulation, 1998; 97: 108-112.

317. Robertson A.L., Rudling M., Zhore X. et al. Disruption of TGF-beta signaling in T-cells accelerates atherosclerosis. // J. Clin. Invest., 2003; 112: 1342-1350.

318. Rodgers K.J., Watkins D.J., Miller A.L. et al. Destabilizing role of cathepsin S in murine atherosclerotic plaques. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2006; 26 (4): 851-856.

319. Romano M., Sironi M. Role of IL-6 and its soluble receptor in induction of chemokines and recruitment. // Immunity, 1997; 6: 1-20.

320. Rossig L., Dimmeler S., Zeiher A.M. Apoptosis in the vascular wall and atherosclerosis. // Basic Res. Cardiol., 2001; 96: 11-22.

321. Rozanowska M., Cantrell A., Edge R., Land EJ., Sarna T., Truscott T.G. Pulse radiolysis study of the interaction of retinoids with peroxyl radicals. // Free Radic. Biol. Med. 2005; 39: 1399-1405.

322. Ryden L., Standl E., Bartnik M. et al. Task Force on Diabetes and Cardio-vascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC); European Association for the Study of Diabetes (EASD). Guidelines on diabetes, prediabetes, and cardio-vascular diseases: executive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). // Eur. Heart J., 2007; 28: 88-136.

323. Schneider F., Sukhova G.K., Aikawa M. et al. Matrix Metalloproteinase-14 Deficiency in Bone Marrow-Derived Cells Promotes Collagen Accumulation in Mouse Atherosclerotic Plaques. // Circulation, 2008; 53 (2): 157-162.

324. Sekido N., Mucaida N. Prevention of lung reperfusion injury in rabbits by a monoclonal antibody against interleukin-8. // Nature, 1993; 365: 654657.

325. Shacter E., Williams J.A., Levine R.F. Oxidative modification of fibrinogen inhibits thrombin-catalyzed clot formation. // Fee Radic. Biol. Med., 1995; V. 18: 815-831.

326. Shah P.K. Pathophysiology of coronary thrombosis: role of plaque rupture and plaque erosion. // Progr. Cardiovasc. Dis., 2002; 44: 357-368.

327. Shah P.K. Role of inflammation and metalloproteinases in plaque disruption and thrombosis. // Vasc. Med., 1998; 3: 199-206.

328. Shah P.K., Falk E., Badimon J.J. et al. Human monocyte-derived macrophages induce collagen breakdown in fibrous caps of atherosclerotic plaques: potential role of matrix-degrading metalloproteinases and implications for plaque rupture. // Circulation, 1995; 92: 1565-1569.

329. Shah P.K., Sharif B. Insights into the Molecular Mechanisms of Plaque Rupture and Thrombosis. // Biochemistry of Atherosclerosis, edited by S.K. Cheema, Springer, New York, 2006; 455-563.

330. Shi G.P., Sukhova G.K., Grubb A. et al. Cystatin C deficiency in human atherosclerosis and aortic aneurysms. // J. Clin. Invest., 1999; 104: 11911197.

331. Shin S, Kim KJ, Chang HJ, et al. Impact of serum calcium and phosphate on coronary atherosclerosis detected by cardiac computed tomography. Eur Heart J. 2012;33(22):2873-81.

332. Sica A., Colotta F., Dejana F. Monocyte chemotactic and activating factor gene expression induced in endothelial cells by IL-1 and tumor necrosis factor. // J. Immunol., 1990; 144: 3034-3038.

333. Sica A., Matsushima K. IL-1 transcriptionally activates the neutrophil chemotactic factor/IL-8 gene in endothelial cells. // Immunology, 1990; 69: 548-553.

334. Singh I.M. et al. High-density lipoprotein as a therapeutic target: a systematic review. // JAMA, 2007; 298: 786-798.

335. Soboleva E.L., Gabbasov Z.A., Agapov A.A. et al. Circulating bone marrow stem/progenitor cells in vascular atherogenesis and in non-invasive diagnosis of coronary stenosis. // Exper. Clin. Cardiol., 2005; 10(3): 184-188.

336. Soboleva EL, Shindler EM, Saburova OS, Tvorogova MG, Smirnov VN. Colony forming units for fibroblasts (CFU-1) in the peripheral blood of patients with primary hypercholesterolemia. In: W.H.Hauss,

RVWissler, HJ.Banch, eds., New pathogenic aspects of atherosclerosis. Nordrhein-Westfalische Academic der Wissenschaffen, Westdeutscher Verlag, 1994,93: 79-93.

337. Sprague A.H., Khalil R.A. Inflammatory cytokines in vascular dysfunction and vascular disease. // Biochem. Pharmacol., 2009; V. 78(6): 539552.

338. Stadtman E.R. Protein oxidation and aging. // Free Radic. Res., 2006; V. 40 (12): 1250-1258.

339. Stadtman E.R., Levine R.L. Protein oxidation. // Ann. NY. Acad. Sci., 2000; V. 899: 191-208.

340. Stefanadis C., Diamantopoulos L., Dernellis J. et al. Heat production of atherosclerotic plaques and inflammation assessed by the acute phase proteins in acute coronary syndromes. // J. Mol. Cell Cardiol., 2000; 32: 4352.

341. Stefansson S., Haudenschild C.C., Lawrence D.A. Beyond fibrinolisis: the role of plasminogen activator inhibitor and vitronectin in vascular wound healing. // Trends Cardiovasc. Med., 1998; 8: 175-180.

342. Steinberg D. Atherogenesis in perspective: hypercholesterolemia and inflammation as partners in crime. // Nature Medicine, 2002; 8: 1211-1218.

343. Steinberg D. Hypercholesterolemia and inflammation in atherogenesis: two sides of the same coin. Mol. Nutr. Food Res. 2005; 49(11): 995-998.

344. Steinberg D. The LDL modification hypothesis of atherogenesis: an update. J. Lipid Res. 2009; Suppl: S376-S381.

345. Steinberg D., Wiztum J.L. Lipoproteins and atherogenesis: current concepts. // J. Am. Med. Assoc., 1990; 132: 1-8.

346. Stocker R., Keaney J.F. Role of oxidative modifications in atherosclerosis. // Physiol. Rev., 2004, 84: 1381-1478.

347. Stoltz J.F., Boisseau M., Muller S. et al. Hemorheology and vascular endothelial cells. // J. Mal. Vasc., 1999; 24(2): 99-109.

348. Storch J., McDermott L. Structural and functional analysis of fatty acid-binding proteins. // J. Lipid Res., 2009; 50: 126-131

349. Stratmann B., Tschoepe D. Atherogenesis and atherothrombosis -focus on diabetes mellitus. // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., 2009; V. 23(3): 291-303.

350. Sukhova G.K., Schonbeck U., Rabkin E. et al. Evidence for increased collagenolysis by interstitial collagenases-1 and -3 in vulnerable human atheromatous plaques. // Circulation, 1999; 99: 2503-2509.

351. Sukhova G.K., Shi G.P., Simon D.I. et al. Expression of the elastolytic cathepsins S and K in human atheroma and regulation of their production in smooth muscle cells. // J. Clin. Invest., 1998; 102: 576-583.

352. Suklova G.K., Zhang Y., Pan J.-H. et al. Deficiency of cathepsin S reduces atherosclerosis in LDL receptol-deficient mice. // J. Clin. Invest., 2003; 111 (6): 897-906.

353. Szczeklik, A. Serum lipoproteins, lipid peroxides and prostacyclin biosynthesis in patients with coronary heart disease. Prostaglandins. 22:5, 795807. 1981.

354. Tabet F., Rye K.A. High-density lipoproteins, inflammation and oxidative stress. Clin. Sci. (Lond). 2009; 116(2): 87-98.

355. Tayebjee M.H., Nadar S., Blann A.D. et al. Matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in hypertension and their relationship to cardiovascular risk and treatment. // AJH, 2004; 17: 764769.

356. Tedgui A., Mallat Z. Anti-inflammatory mechanisms in the vascular wall. // Circulation Res., 2001; 88: 877-887.

357. Tonyz, R. M., Montezano A. C. Vascular smooth muscle cells sense calcium: a new paradigm in vascular calcification. Cardiovasc. Research.

— 2009. — № 81. — № 237-239.

358. Topol E.J., Califf R.M., Weisman H.F. et al. Randomised trial of coronary heart intervention with antibody against plateled Ilb/IIIa integrin for reduction of clinical restenosis: results at six month. // Lancet, 1994; V. 343: 881886.

359. Tran, K., Chan, A. C. R,R,R-alpha-tocopherol potentiates prostacyclin release in human endothelial cells. Evidence for structural specificity of the tocopherol molecule. Biochim Biophys Acta. 1043:2, 18997.1990.

360. Trion A, van der Laarse A. Vascular smooth muscle cells and calcification in atherosclerosis. Am Heart J. 2004, May;147(5):808-14.

361. Trion A., van der Laarse A. Vascular smooth muscle cells and calcification in atherosclerosis. // Am. Heart J., 2004; 147(5): 808-814.

362. Tsai T.H., Chua S., Yang C.H. et al. Intensity of C-reactive protein immunohistochemical staining of atherosclerotic plaque macrophages and extracellular tissue of patients with angina pectoris undergoing directional coronary atherectomy. // Chang Gung. Med. J., 2007; 30 (4): 313-320.

363. Tsompanidi E.M., Brinkmeier M.S., Fotiadou E.H. et al. HDL biogenesis and functions: role of HDL quality and quantity in atherosclerosis. // Atherosclerosis, 2010; 208(1): 3-9.

364. Upchurch Jr. G.R., Ramdev N., Walsh M.T., Loscalzo J. Prothrombotic consequences of the oxidation of fibrinogen and their inhibition by aspirin. // J. Thromb. Thrombolysis., 1998; V. 5: 189-194.

365. Uyemura K., Demer S. Cross-regulatory roles of interleukin (IL)-12 and IL-10 in atherosclerosis. // J. Clin. Invest., 1996; 97: 2130-2138.

366. Uzui H., Harpf A., Liu M et al. Increased expression of membrane type 3-matrix metalloproteinase in human atherosclerotic plaque. // Circulation, 2002; 106 (24): 3024-3036.

367. Van der Wal A.C., Becker A.E., van der Loos C.M., Das P.K. Site of intimal rupture or erosion of thrombosed coronary atherosclerotic plaques is characterized by an inflammatory process irrespective of the dominant plaque morphology. // Circulation, 1994; 89: 36-44.

368. Van Nieuwenhoven F.A., Kleine A.H., Wodzig WH. et all. Discrimination between myocardial and skeletal muscle injury by assessment of the plasma ratio of myoglobin over fatty acid-binding protein. // Circulation. — 1995. — Vol. 92 (10). — P. 2848-2854.

369. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction: the first step toward coronary arteriosclerosis. // Circ. J., 2009; V. 73(4): 595-601.

370. Vardi M., Levy N. S., and Levy A. P. Vitamin E in the prevention of cardiovascular disease: the importance of proper patient selection // J Lipid Res. Sep 2013; 54(9): 2307-2314.

371. Versari D., Daghini E., Virdis A., Ghiadoni L., Taddei S. Endothelial dysfunction as a target for prevention of cardiovascular disease. // Diabetes Care, 2009; V. 32 (Suppl 2): S314-S321.

372. Versari D., Daghini E., Virdis A., Ghiadoni L., Taddei S. Endothelium-dependent contractions and endothelial dysfunction in human hypertension. // Br. J. Pharmacol., 2009; V. 157(4): 527-536.

373. Victor V.M., Rocha M., Sola E., Banuls C., Garcia-Malpartida K., Hernandez-Mijares A. Oxidative stress, endothelial dysfunction and atherosclerosis. // Curr. Pharm. Des., 2009; V. 15(26): 2988-3002.

374. Vieira O., Escargueil-Blanc I., Jurgens G. et al. Oxidized LDLs alter the activity of the ubiquitin-proteasome pathway: potential role in oxidized LDL-induced apoptosis. // FASEB J., 2000; 14: 532-542.

375. Wallner K., Li C., Shah P.K. et al. Tenascin-C is expressed in macrophage-rich human coronary atherosclerotic plaque. // Circulation, 1999; 99: 1284-1289.

376. Wallner K., Shah P.K., Wu K.J. et al. EGF-like domain of tenascin-C is pro-apoptotic for cultured smooth muscle cells. // Arteriosclerosis. Thromb. Vasc. Biol., 2005; 25: 255-259.

377. Wang J, Ruotsalainen S, Moilanen L, Lepistö P, Laakso M, Kuusisto J. The metabolic syndrome predicts cardiovascular mortality: a 13-year follow-up study in elderly non-diabetic Finns. Eur Heart J 2007; 28 (7) 857- 864

378. Wang J.M., Sica A. Expression of monocyte chemotactic protein and interleukin-8 by cytokine-activated human vascular smooth muscle cells. // Tromb., 1991; 11: 1166-1174.

379. Weisel J.V. Fibrinogen and fibrin. // Adv. Protein. Chem., 2005; V. 70: 247-299.

380. Williams H., Johnson J.L., Carson K.G.S., Jackson C.L. Characteristics of Intact and Ruptured Atherosclerotic Plaques in Brachiocephalic Arteries of Apolipoprotein E Knockout Mice. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2002; 22: 788-792.

381. Wittrup HH, Nordestgaard BJ. A common mutation in lipoprotein lipase confers a 2-fold increase in risk of ischemic cerebrovascular disease in women but not in men. Circulation 2000; 101: 2393-7.

382. Wolin M.S. Interactions of oxidants with vascular signaling systems. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2000; 20: 1430-1442.

383. Woods A., Brull D.J., Humphries S.E. et al. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6. // Eur. Heart J., 2000; 21: 1574-1583.

384. Woollard K.J., Geissmann F. Monocytes in atherosclerosis: subsets and functions. Nat. Rev. Cardiol., 2010; 7(2): 77-86.

385. Wu Y.W., Yang W.S., Chen M.F. et al. High serum level of matrix metalloproteinase-1 and its rapid surge after intervention in patients with significant carotid atherosclerosis. // J. Formos. Med. Assoc., 2008; 107(1): 93-98.

386. Xu X.P., Meisel S.R., Ong J.M. et al. Oxidized low-density lipoprotein regulates matrix metalloproteinase-9 and its tissue inhibitor in human monocyte-derived macrophages. // Circulation, 1999; 99: 993-998.

387. Yong V.W., Power C., Forsyth P., Edwards D. R. Metalloproteinases in biology and pathology of the nervous system. // Nature Reviews Neuroscience, 2001; 2: 502-511.

388. Yudkin J.S., Stehouwer C.D.A., Emeis J.J. et al. C-reactive protein in healthy subjects: associations with obesity, insulin resistance, and endothelial dysfunction - a potential role for cytokines originating from adipose tissue? // Arterioscler. Thromb. Vascular. Biol., 1999; 19: 972-978.

389. Zhang H., Park Y., Wu J., Chen X., Lee S., Yang J., Dellsperger K.C., Zhang C. Role of TNF-alpha in vascular dysfunction. // Clin. Sci. (Lond)., 2009; V. 116(3): 219-230.