Патогенетические механизмы действия стрептококковой аргининдеиминазы на функциональную активность эндотелиальных клеток человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Маммедова Дженнет Тумаровна

• Маммедова Дженнет Тумаровна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Маммедова Дженнет Тумаровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Пиогенные стрептококки

1.1.1 Основные факторы патогенности S. pyogenes

1.1.2 Аргининдеиминаза как фактор патогенности S. pyogenes

1.2 Роль эндотелия в развитии воспаления при инфекции

1.2.1 Роль эндотелия в сдерживании диссеминации патогена

1.2.1.1 Регуляция процессов коагуляции и фибринолиза

1.2.1.2 Регуляция вазомоторной функции

1.2.1.3 Регуляция проницаемости сосудов

1.2.2 Ангиогенез

1.2.3 Роль эндотелия в формировании воспалительного лейкоцитарного инфильтрата

1.2.4 Роль эндотелия в процессе регенерации

1.3 Роль аргинина в биологии эндотелия

1.3.1 Ферменты, катаболизирующие L-аргинин

1.3.1.1 Эндотелиальная синтаза оксида азота

1.3.1.2 Аргиназа

1.3.1.3 Другие ферменты, использующие L-аргинин в качестве субстрата

1.3.2 Аргининзависимые внутриклеточные сигнальные каскады

1.3.3. Аутофагия как защитный механизм выживания клеток в условиях дефицита нутриентов34

1.3.4 Роль L-аргинина в регуляции цитоскелета эндотелия

1.3.5 Исследования влияния аргининдеиминазы на эукариотические клетки

1.3.5.1 Влияние аргининдеиминазы на защитные реакции иммунитета

1.3.5.2 Исследования влияния аргининдеиминазы на эндотелиальные клетки

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Получение супернатантов разрушенных S. pyogenes

2.2 Исследование экспрессии аргининдеиминазы в бактериальных клетках S. pyogenes М49-16 и М49-Ше1АгсА

2.2.1 Разделение супернатантов разрушенных ультразвуком S. pyogenes на белковые фракции с помощью электрофореза в полиакриламидном геле в присутствии детергента

2.2.2 Выявление аргининдеиминазы в супернатантах разрушенных ультразвуком S. pyogenes с помощью Вестерн-блот анализа

2.3 Определение ферментативной активности аргининдеиминазы в составе супернатантов разрушенных ультразвуком S. pyogenes

2.4 Культуры эндотелиальных клеток человека

2.5 Исследование пролиферативной активности эндотелиальных клеток

2.5.1 Исследование пролиферативной активности эндотелиальных клеток с использованием красителя кристаллического фиолетового

2.5.2 Исследование пролиферативной активности эндотелиальных клеток по их распределению по фазам клеточного цикла

2.6 Исследование жизнеспособности эндотелиальных клеток

2.6.1 Исследование жизнеспособности эндотелиальных клеток спектрофотометрическим методом с использованием красителя кристаллического фиолетового

2.6.2 Исследование доли эндотелиальных клеток в состоянии некроза/апоптоза с использованием ДНК-связывающих красителей - YO-PRO и йодида пропидия методом проточной цитометрии

2.6.3 Исследование жизнеспособности HUVEC на основе анализа мембранного потенциала митохондрий

2.7 Исследованние уровня L-аргинина в надосадках HUVEC

2.8 Оценка уровня фосфорилированной формы S6 рибосомального белка

2.9 Исследование уровня аутофагии HUVEC

2.10 Исследование структуры актинового цитоскелета эндотелиальных клеток

2.10.1 Исследование структуры актинового цитоскелета эндотелиальных клеток в условиях разреженного монослоя

2.10.2 Исследование структуры актинового цитоскелета HUVEC в условиях конфлюэнтного монослоя

2.11 Анализ влияния супернатантов разрушенных S. pyogenes на морфологию HUVEC

2.12 Исследование миграционной активности эндотелиальных клеток в модели «раны» in vitro

2.13 Изучение уровня мочевины в надосадках HUVEC

2.14 Исследование продукции оксида азота HUVEC

2.15 Исследование продукции активных форм кислорода культурой HUVEC

2.16 Оценка уровня фосфорилированной формы NF-kB p65 в культуре HUVEC

2.17 Изучение уровня экспрессии поверхностных маркеров на HUVEC

2.18 Исследование концентрации цитокина IL-6, хемокинов IL-8 и МСР-1 в надосадках HUVEC

2.19 Оценка адгезивности монослоя эндотелия для лейкоцитов

2.19.1 Выделение и культивирование мононуклеарных лейкоцитов периферической крови человека

2.19.2 Культивирование клеток линии Jurkat

2.19.3 Оценка адгезивности монослоя HUVEC для клеток линии Jurkat

2.19.4 Исследование адгезивности монослоя клеток линии EA.hy926 для мононуклеарных

лейкоцитов периферической крови человека

2.20 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Разработка и валидация экспериментальной модели действия аргининдеиминазы путём сравнения действия S. pyogenes M49-16 и S. pyogenes M49-16delArcA

3.1.1 Анализ экспрессии и биологической активности аргининдеиминазы в составе S. pyogenes M49-16 и S. pyogenes M49-16de1ArcA

3.1.2 Подбор эффективных разведений супернатантов разрушенных ультразвуком S. pyogenes60

3.1.2.1 Сравнение влияния супернатантов разрушенных ультразвуком S. pyogenes М49-16 и М49-Ше1АгсА на пролиферацию EA.hy926

3.1.2.2 Сравнение влияния супернатантов разрушенных ультразвуком S. pyogenes М49-16 и М49-Ше1АгсА на пролиферацию HUVEC

3.1.2.3 Сравнение влияния супернатантов разрушенных ультразвуком S. pyogenes М49-16 и М49-16de1ArcA на жизнеспособность ЭК линии EA.hy926

3.1.2.4 Сравнение влияния супернатантов разрушенных ультразвуком S. pyogenes М49-16 и М49-16de1ArcA на жизнеспособность HUVEC

3.2 Сравнение влияния супернатантов разрушенных ультразвуком S. pyogenes М49-16 и М49-16de1ArcA на процессы, связанные с аргининовым голоданием эндотелиальных клеток

3.2.1 Сравнение влияния супернатантов разрушенных ультразвуком S. pyogenes М49-16 и М49-16de1ArcA на концентрацию L-аргинина в культуральной среде HUVEC после инкубации с СРС М49-16 и М49-16de1ArcA

3.2.2 Сравнение влияния супернатантов разрушенных ультразвуком S. pyogenes М49-16 и М49-16de1ArcA на уровень фосфорилирования S6 рибосомального белка в HUVEC

3.2.3 Сравнение влияния супернатантов разрушенных ультразвуком S. pyogenes М49-16 и М49-16de1ArcA на процессы аутофагии HUVEC

3.3 Сравнение влияния супернатантов разрушенных ультразвуком S. pyogenes М49-16 и М49-16de1ArcA на структуру актинового цитоскелета и миграционную активность культуры HUVEC

3.3.1 Сравнение влияния супернатантов разрушенных ультразвуком S. pyogenes М49-16 и М49-16de1ArcA на структуру актинового цитоскелета EA.hy926 в условиях разреженного монослоя

3.3.2 Сравнение влияния супернатантов разрушенных ультразвуком S. pyogenes М49-16 и М49-16deWrc^ на структуру актинового цитоскелета HUVEC в условиях разреженного монослоя

3.3.3 Сравнение влияния супернатантов разрушенных ультразвуком S. pyogenes М49-16 и М49-16deWrc^ на структуру актинового цитоскелета HUVEC в условиях конфлюэнтного монослоя

3.3.4 Сравнение влияния супернатантов разрушенных ультразвуком S. pyogenes М49-16 и М49-16deWrc^ на миграционную активность ЭК в модели «раны» in vitro

3.3.4.1 Сравнение влияния супернатантов разрушенных ультразвуком S. pyogenes М49-16 и M49-16deWrc^ на миграционную активность EA.hy926 в модели «раны» in vitro

3.3.4.2 Сравнение влияния супернатантов разрушенных ультразвуком S. pyogenes М49-16 и M49-16deWrc^ на миграционную активность HUVEC в модели «раны» in vitro

3.3.5 Сравнение влияния супернатантов разрушенных ультразвуком S. pyogenes М49-16 и М49-16deWrc^ на уровень экспрессии CD309 (рецептор VEGFR-2) и CD 146 на клетках HUVEC

3.4 Сравнение влияния супернатантов разрушенных ультразвуком S. pyogenes М49-16 и М49-16deWrc^ на развитие окислительного стресса HUVEC

3.4.1 Сравнение влияния супернатантов разрушенных ультразвуком S. pyogenes М49-16 и М49-16deWrc^ на продукцию мочевины HUVEC

3.4.2 Сравнение влияния супернатантов разрушенных ультразвуком S. pyogenes М49-16 и М49-16deWrc^ на продукцию оксида азота HUVEC

3.4.3 Сравнение влияния супернатантов разрушенных ультразвуком S. pyogenes М49-16 и М49-16deWrc^ на продукцию активных форм кислорода HUVEC

3.5 Сравнение влияния супернатантов разрушенных ультразвуком S. pyogenes М49-16 и М49-16deWrc^ на воспалительный ответ эндотелиальных клеток

3.5.1 Сравнение влияния супернатантов разрушенных ультразвуком S. pyogenes М49-16 и М49-16deWrc^ на внутриклеточный уровень фосфорилированной формы NF-кВ p65 HUVEC

3.5.2 Сравнение влияния супернатантов разрушенных ультразвуком S. pyogenes М49-16 и М49-16deWrc^ на продукцию провоспалительных цитокинов HUVEC

3.5.3 Сравнение влияния супернатантов разрушенных ультразвуком S. pyogenes М49-16 и М49-16deWrc^ на экспрессию адгезионных молекул

3.5.4 Сравнение влияния супернатантов разрушенных ультразвуком S. pyogenes М49-16 и М49-

16deWrc^ на адгезивность монослоя эндотелия для лейкоцитов

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетические механизмы действия стрептококковой аргининдеиминазы на функциональную активность эндотелиальных клеток человека»

Актуальность темы исследования

По данным всемирной организации здравоохранения, Streptococcus pyogenes (S. pyogenes) находится в ряду первых десяти возбудителей смертельных инфекций [1]. На фоне стрептококковых инфекций нередко развиваются осложнения, наиболее опасные из которых, острая ревматическая лихорадка и ревмокардит, приводят к инвалидности и смерти [1,2]. Широкий спектр факторов патогенности, который экспрессируют стрептококки, позволяет им эффективно нейтрализовать действие большинства гуморальных факторов врожденного и адаптивного иммунитета человека [3]. Характерной особенностью этого патогена является его способность легко распространяться в различные органы и ткани, а также длительно выживать в организме хозяина. Неполная элиминация стрептококков регистрируется при различных инфекциях глубоких тканей и считается причиной рецидивирующего стрептококкового фарингита и рожистого воспаления [4]. Тонкие механизмы, обеспечивающие возможность длительной персистенции и диссеминации стрептококков, до сих остаются предметом интенсивных исследований. Предполагается, что эти патогены используют эндотелиальные клетки в качестве резервуара для уклонения от атаки со стороны клеток иммунной системы организма хозяина, а также действия антибиотиков [4]. Кроме того, S. pyogenes могут мигрировать в лимфатические узлы, проникать в кровоток и образовывать вторичные очаги инфекции за счет специфического взаимодействия с эндотелием лимфатических сосудов [5].

Эндотелий играет ключевую роль в физиологических процессах кровоснабжения тканей и органов, поддержания метаболического гомеостаза, коагуляции/фибринолиза, регуляции тонуса сосудов [6]. Эффективность защитных иммунных реакций тоже зависит от согласованных сигналов со стороны эндотелия. Активация эндотелиальных клеток обеспечивает повышение проницаемости сосудов, индукцию миграции лейкоцитов, усиление процессов коагуляции и формирование новых сосудов [6, 7].

L-аргинин - протеиногенная аминокислота, которая играет важную роль в биологии эндотелия. L-аргинин является субстратом синтазы оксида азота (NOS) и аргиназы [8]. Продукты реакций, которые катализируют эти ферменты, критически важны для поддержания гомеостаза сосудов. Продукт активности NOS - оксид азота (NO) - оказывает плейотропное действие на эндотелий [9]. В пико-наномолярных концентрациях NO регулирует процессы апоптоза и коагуляции, расширение и проницаемость сосудов, иммунные реакции [9], а в высоких концентрациях оказывает микробицидное действие [10]. Аргиназа катализирует пятый и последний этап цикла мочевины, в ходе которого организм избавляется от токсичного

аммиака. В этой реакции образуется L-орнитин, необходимый для синтеза полиаминов и L-пролина [11]. L-пролин участвует в процессах синтеза коллагена для регенерации и ремоделирования тканей, в то время как полиамины регулируют пролиферацию и миграцию клеток [11].

В литературе накапливается все больше данных, доказывающих, что при инфекционных заболеваниях разной природы происходит значительное снижение содержания L-аргинина в плазме крови [12-16]. Причиной этого может быть широко распространенная среди патогенов стратегия истощения L-аргинина, направленная на подавление защитных реакций клеток организма-хозяина [16 - 21]. Аргининдеиминаза (АДИ) - это эволюционно древний аргинингидролизирующий фермент, экспрессия которого описана для всех таксономических групп микроорганизмов, начиная с архей [22].

Мы предполагаем, что стрептококковая АДИ может быть одним из факторов, который, вызывая дефицит L-аргинина, изменяет свойства и реакции клеток эндотелия в очаге воспаления. Работы, направленные на исследование роли этого фермента в развитии стрептококковой инфекции, остаются малочисленными [16, 23 - 25].

Степень разработанности темы

Интерес к изучению АДИ был вызван обнаружением мощных антипролиферативных свойств этого фермента [26]. В ходе этих исследований было установлено, что АДИ обладает не только прямой [27], но и опосредованной антиангиогенными эффектами [28, 29] противоопухолевой активностью. Для рекомбинантной АДИ из Mycoplasma spp., была доказана способность подавлять пролиферацию [29, 30], миграцию эндотелиальных клеток вены пупочного канатика (human umbilical vein endothelial cells, HUVEC) [28] и нарушать образование капилляроподобных структур in vitro [29]. С использованием эндотелиальных клеток линии НМЕС (human microvascular endothelial cells) было показано, что АДИ из Mycoplasma spp. приводит к нарушению формирования сети актиновых филаментов, усилению продукции свободных радикалов и развитию апоптоза [31]. Исследования Shen et al. продемонстрировали, что АДИ из Mycoplasma spp. вызывает в эндотелиальных клетках снижение активности индуцибельной синтазы оксида азота (inducible nitric oxide synthase, iNOS), но не влияет на функцию эндотелиальной синтазы оксида азота (endothelial nitric oxide synthase, eNOS) [32]. Антиангиогенное действие АДИ из Mycoplasma spp. было подтверждено в исследованиях in vivo [29].

История изучения эффектов АДИ S. pyogenes в отношении эндотелиальных клеток началась со случайного обнаружения способности S. pyogenes М22 штамм AL168 дозозависимо подавлять пролиферацию, миграцию и адгезивные свойства эндотелиальных клеток линии

EA.hy926 [33]. Позже в результате совместных исследований сотрудников отдела иммунологии и отдела молекулярной генетики ФГБНУ «ИЭМ» было доказано, что антиангиогенные эффекты лизата S. pyogenes М22 обусловлены присутствием в его составе АДИ [34]. Для дальнейших исследований свойств фермента усилиями ученых отделов молекулярной микробиологии и молекулярной генетики ФГБНУ «ИЭМ» был сконструирован мутантный штамм S. pyogenes M49-16deWrc^, не способный экспрессировать АДИ [35]. Сравнение эффектов супернатантов разрушенных S. pyogenes (СРС) мутантного M49-16deWrc^ и исходного М49-16 штаммов подтвердило, что именно АДИ является фактором, который отвечает за обнаруженные ранее эффекты СРС в отношении эндотелиальных клеток линии EA.hy926 [35].

Несмотря на то, что в настоящее время хорошо охарактеризованы антиангиогенные свойства АДИ Mycoplasma spp. и S. pyogenes [28 - 32, 35], до сих пор экспериментально не подтверждена способность стрептококковой АДИ вызывать истощение L-аргинина в культуре эндотелиальных клеток. Практически не исследованным остается действие этого бактериального фактора на процессы, связанные с аргининовым голоданием - аутофагию, динамику актиновых филаментов, активность специфичных к аргинину ферментов. Кроме того, не уделяется внимания исследованию влияния АДИ на защитные функции эндотелия при инфекции: сдерживание диссеминации патогенов, обеспечение трофики и доступа метаболитов в очаг воспаления, а также формирование воспалительного лейкоцитарного инфильтрата.

Целью данной работы стало изучение влияния стрептококковой аргининдеиминазы на функции эндотелия, связанные с развитием защитной воспалительной реакции при инфекции.

Задачи:

1. Проанализировать фенотипические эффекты инактивации гена аргининдеиминазы S. pyogenes путем сравнения экспрессии гена, аргинингидролизирующей активности и биологических эффектов супернатантов разрушенных ультразвуком S. pyogenes исходного штамма М49-16 и изогенного мутанта M49-16deWrcA

2. Оценить влияние стрептококковой аргининдеиминазы на содержание L-аргинина в культуре эндотелиальных клеток, а также связанные с аргининовым голоданием активность mTOR/S6K сигнального каскада и аутофагию.

3. Изучить влияние стрептококковой аргининдеиминазы на аргининзависимые процессы: динамику актинового цитоскелета, целостность монослоя эндотелия, а также миграционную активность клеток.

4. Исследовать действие стрептококковой аргининдеиминазы на развитие окислительного стресса и воспалительного ответа: продукцию активных форм азота и кислорода, вовлеченность NF-kB сигнального пути, продукцию провоспалительных цитокинов,

экспрессию маркеров активации на поверхности клеток, а также адгезивность монослоя эндотелия для лейкоцитов.

5. Оценить возможность восстановления функциональной активности эндотелиальных клеток за счет введения добавки L-аргинина.

Научная новизна

Большинство работ по изучению влияния АДИ на эндотелий проводятся с использованием ферментов, полученных из Mycoplasma spp. Данное диссертационное исследование представляет собой первое комплексное изучение влияния стрептококкового фермента АДИ на функции эндотелиальных клеток. В этой работе путем сравнения эффектов S. pyogenes M49-16 исходного штамма и его изогенного мутанта S. pyogenes M49-16deWrc^ с инактивированным геном АДИ впервые было продемонстрировано, что стрептококковый аргинингидролизирующий фермент вызывает развитие окислительного стресса и воспалительного ответа HUVEC. Впервые показано, что под влиянием стрептококковой АДИ происходит нарушение структуры актинового цитоскелета, миграционной активности эндотелиальных клеток и целостности монослоя эндотелия. Исследование впервые раскрывает патогенетические механизмы, лежащие в основе действия фермента на клетки эндотелия, в ряду которых истощение L-аргинина в культуре эндотелиальных клеток, подавление метаболического mTOR/S6K сигнального каскада и запуск аутофагии. Было впервые продемонстрировано, что введение добавки L-аргинина частично восстанавливает свойства эндотелия, нарушенные под действием АДИ: снижает экспрессию медиаторов воспаления (NF-kB, интерлейкина (interleukin, IL) 6, молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1 (vascular cell adhesion molecule 1, VCAM-1), тканевого фактора), а также адгезивность монослоя эндотелия для лейкоцитов. Кроме того, путем введения добавки L-аргинина могут быть восстановлены нарушенные под действием АДИ пролиферация, структура актинового цитоскелета и целостность монослоя эндотелия.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты этого исследования имеют большую теоретическую значимость, поскольку раскрывают новые патогенетические механизмы развития стрептококковой инфекции и выявляют последствия конкуренции за субстрат между патогеном и организмом хозяина. Полученные в настоящей работе данные могут способствовать усилению существующих и разработке новых стратегий лечения и профилактики заболеваний, вызванных S. pyogenes. Обнаруженные изменения свойств эндотелия в условиях дефицита L-аргинина подтверждают важность этой аминокислоты для биологии сосудов, что важно для понимания процессов, происходящих при разных аргининдефицитных физиологических (беременность, ранний

детский возраст) и патологических состояниях (аутоиммунные заболевания и тяжелые травмы). Полученные в этой работе результаты могут быть полезны при принятии решения о проведении терапии с использованием противоопухолевых препаратов на основе ферментов, гидролизирующих аргинин (аргиназы и АДИ). Данные, полученные в ходе этой работы, будут способствовать лучшему пониманию механизмов патологических изменений в сосудистом эндотелии при сердечно-сосудистых заболеваниях, ожирении, сахарном диабете 2 типа, а также вносить вклад в разработку новых стратегий восстановления баланса аргининзависимых процессов при этих состояниях.

Методология и методы исследования

Работа проводилась с применением эмпирических методов научного познания (наблюдения, сравнения, измерения, эксперимента), а также теоретических методов исследования (абстрагирования, анализа и синтеза, идеализации, индукции и дедукции, мысленного моделирования, восхождения от абстрактного к конкретному и др.). Исследование осуществлялось с соблюдением правил научных исследований и основывалось на принципах биоэтики.

Объектом исследования было изучение эффекта стрептококковой АДИ на функции эндотелиальных клеток человека. Для анализа действия стрептококкового фермента в работе сравнивали эффекты СРС М49-16 экспрессирующего АДИ и его изогенного мутанта М49-16ёе\АгсА с инактивированным геном АДИ. Для достижения поставленных задач были использованы культуральные методы, методы проточной цитометрии (анализ распределения клеток по фазам клеточного цикла, анализ доли клеток в состоянии некроза и апоптоза, анализ уровня экспрессии поверхностных и внутриклеточных молекул, анализ продукции N0, активных форм кислорода (АФК), аутофагии, мембранного потенциала митохондрий), иммуноферментный анализ, методы световой и флуоресцентной микроскопии, а также биохимические и электрофоретические методы.

Положения, выносимые на защиту

1. Подавление шТ0Я/86К метаболического сигнального каскада и усиление процесса аутофагии доказывают, что патологическое действие стрептококковой аргининдеиминазы связано с аргининовым голоданием клеток.

2. Способность стрептококковой аргининдеиминазы истощать Ь-аргинин приводит к нарушению функциональной активности эндотелиальных клеток: динамики актинового цитоскелета, пролиферации, миграции и целостности монослоя эндотелия.

3. Вызванное действием стрептококковой аргининдеиминазы истощение L-аргинина в микроокружении эндотелиальных клеток вызывает развитие окислительного стресса и формирование воспалительного фенотипа эндотелия.

4. Введение добавки L-аргинина позволяет снизить индуцированные под действием стрептококковой аргининдеиминазы экспрессию медиаторов воспаления, адгезивность монослоя эндотелия для лейкоцитов, а также восстановить структуру актинового цитоскелета, пролиферацию и целостность монослоя эндотелия.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных данных обусловлена применением взаимодополняющих экспериментальных методов, подтверждена их воспроизводимостью при проведении серии независимых экспериментов и оценкой результатов с помощью корректных методов статистического анализа. Результаты исследования были представлены на всероссийских и международных конференциях: Российская научно-практическая конференция молодых ученых, посвященная 70-летию ФМБА России «Фундаментальные и прикладные аспекты биотехнологии и иммунофармакологии», Санкт-Петербург, 21-22 декабря 2017 г., устный доклад; LXXXII научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины - 2021», Санкт-Петербург, апрель 2021 г., устный доклад; LXXXIV научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины - 2023», Санкт-Петербург, апрель 2023 г., устный доклад; ХХ^съезд физиологическиго общества им. И.П. Павлова, 11-15 сентября 2023 г, постерный доклад. По основным полученным данным было опубликовано 19 печатных работ: 14 статей, входящих в список журналов, рекомендованных ВАК (в том числе 8 статей в изданиях, входящих в международные базы данных Scopus/Web of Science Core Collection) и 5 тезисов в материалах конференций.

Личный вклад автора

Планирование работы, получение экспериментальных результатов, их статистическая обработка и анализ, а также подготовка текста диссертации выполнены соискателем.

Структура диссертации

Диссертация состоит из глав: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования, обсуждение результатов, заключение, выводы, список сокращений, список литературы. Работа изложена на 150 страницах, содержит 8 таблиц и 32 рисунка. Библиографический указатель содержит 380 источников, в том числе 7 на русском языке и 373 на иностранных языках.

Финансовая поддержка и благодарности

Исследование выполнено в рамках государственного задания ФГБНУ «ИЭМ», FGWG-2025-0004 (рег. No 1022041101001-1).

Автор выражает признательность заведующему проф. Васильеву В.Б. и сотрудникам отдела молекулярной биологии, генетики и фундаментальной медицины ФГБНУ «ИЭМ» Грудининой Н.А., Горбунову Н.П. - за методическую помощь в выполнении работы, предоставление реактивов и оборудования, ценные замечания и советы.

Автор благодарит заведующего проф. Суворова А.Н. и сотрудников отдела молекулярной микробиологии имени акаденика РАН А.А. Тотоляна ФГБНУ «ИЭМ» Бурову Л.А., Карасеву А.Б., Егидарову Е.Ю. - за предоставление штаммов Streptococcuspyogenes M49-16 и M49-16deWrc^, помощь в получении супернатантов этих бактерий, а также за предоставление препарата рекомбинантной аргининдеиминазы.

Автор выражает признательность заведующему лабораторией Регенеративной биомедицины Института Цитологии РАН доценту Малашичевой А.Б. за предоставление эндотелиальных клеток вены пупочного канатика человека.

Автор благодарит сотрудников Отдела вирусологии и иммунологии имени академика А.А. Смородинцева ФГБНУ «ИЭМ» за содействие в выполнении и написании диссертационной работы.

Особую благодарность автор выражает научным руководителям Стариковой Э.А. и Соколову А.В. за переданные знания и опыт, неоценимую помощь на всех этапах работы.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Пиогенные стрептококки

Streptococcus pyogenes (S. pyogenes) является основной инфекционной причиной смертности людей во всем мире и ведущей бактериальной причиной различных заболеваний [1]. По данным Всемирной Организации Здравоохранения на 2005 год, распространенность заболеваний, вызванных S. pyogenes, составила 18,1 миллионов человек. Ежегодно регистрируется 1,8 миллионов новых случаев заражения и смерти более 500 тысяч человек [1]. В России по официальным данным за 2009-2016 годы было зарегистрировано более 14 миллионов случаев заболеваний, предположительно связанных с S. pyogenes [36].

1.1.1 Основные факторы патогенности S. pyogenes

S. pyogenes - ß-гемолитический стрептококк группы А, грамположительная бактерия. S. pyogenes является неподвижным и не образующим спор каталазанегативным факультативным анаэробом [2,37]. Стрептококки экспрессируют множество факторов патогенности, среди которых М-белок, стрептолизин O (SLO), C5a пептидаза (ScpA), пирогенный эндотоксин гемотоксин (цистеиновая протеаза В, SpeB), стрептокиназа, гиалуронидаза и др [38]. Эти факторы участвуют в адгезии, инвазии и колонизации патогеном организма хозяина, помогают S. pyogenes нарушать защитные функции клеток организма-хозяина, повреждать ткани, нарушать целостность барьеров и уклоняться от распознавания клетками врожденного иммунитета.

Хотя S. pyogenes классифицируются как внеклеточно-паразитирующие бактерии, они могут успешно инвазировать в цитоплазму эукариотических клеток, в том числе эндотелиальных, что позволяет бактериям избегать атаки со стороны иммунных клеток организма-хозяина [39]. Доказательством этого является то, что пятая часть инвазивных инфекций S. pyogenes развивается без каких-либо очевидных очагов инфекции. Почти в половине случаев инвазивных стрептококковых некротизирующих инфекций мягких тканей не удается определить входные ворота патогена [40, 41]. Предполагают, что S. pyogenes проникает в кровоток через слизистые оболочки, однако это не было доказано, и точный механизм попадания стрептококков в кровоток остается не известным. Быстрая диссеминация S. pyogenes в ткани может быть связана со способностью бактерий инвазировать ЭК и персистировать в межклеточных латеральных контактах [42 - 44]. Это также может объяснять описанные в литературе случаи развития инвазивных стрептококковых заболеваний у людей без видимых признаков инфекции и повреждений эпителиальных барьеров [41]. В работе Nerlich et al. было показано, что адгезия S. pyogenes штамм A128 к HUVEC приводит к перестройкам актинового

цитоскелета. Было обнаружено, что адгезия стрептококков к поверхности ЭК вызывает локальную сборку актиновых филаментов и формирование протрузий в местах проникновения патогена [39]. Предполагают, что эти процессы важны для дальнейшей диссеминации патогена в ткани. Однако факторы, участвующие в данном процессе, и молекулярные механизмы взаимодействия патогена с клетками организма-хозяина остаются неизученными [39].

Стрептококки обладают высоким тропизмом к эндотелию лимфатических сосудов, благодаря чему эффективно диссеминируют в лимфатические узлы [45]. Предполагается, что гиалуроновая кислота капсулы S. pyogenes способна взаимодействовать с адгезионной молекулой LYVE-1 (Lymphatic Vessel Endothelial Hyaluronan Receptor 1, эндотелиальный гиалуроновый рецептор 1 лимфатического сосуда), которая регулирует миграцию лейкоцитов в лимфатические сосуды [5, 46]. Этот механизм тоже способствует выживанию бактерий и их проникновению в кровеносное русло.

Еще одной стратегией инвазии и диссеминации пиогенного стрептококка является адаптивная экспрессия генов, ответственных за систему транспорта питательных веществ и адаптивную регуляцию метаболизма, которые позволяют использовать доступные нутриенты (белки и сложные углеводы) в микроокружении клеток организма-хозяина. [47, 48]. Первичные очаги стрептококковой инфекции потенциально богаты нутриентами в форме пептидов и белков, но при этом концентрация свободных аминокислот довольно мала [49]. Являясь ауксотрофным по многим аминокислотам микроорганизмом [50, 51], на некоторых стадиях инфекции (например, при первичном контакте со слизистыми и кожей) при быстром росте и высокой плотности в очагах инфекции, стрептококки могут испытывать нехватку аминокислот, что затрудняет их выживание и размножение [49]. Поэтому S. pyogenes выработали механизмы, позволяющие им динамично реагировать на изменение состава среды микроокружения, среди которых выделяют экспрессию генов пептидаз, протеиназ, а также транспортных систем пептидов и аминокислот. В частности, для адаптации к богатой азотом среде, стрептококки повышают экспрессию переносчиков аминокислот и пептидов, а также активацию катаболических путей, которые могут расщеплять эти субстраты [52, 53].

ArcA - ген, кодирующий аргининдеиминазу (АДИ, аргининдигидролаза, EC 3.5.3.6), первый фермент системы АДИ, является одним из оперонов, экспрессия которого повышается в очаге воспаления.

1.1.2 Аргининдеиминаза как фактор патогенности S. pyogenes

В состав системы АДИ входит 4 гена, кодирующие синтез белков: аргинин-орнитинового антипортера (ArcD), кодируемого геном arcD; АДИ, кодируемая геном arcA; орнитинкарбамоилтрансфераза (англ. Ornithine Carbamamoil Transferase, OTC, EC 2.1.3.3).;

кодируемая геном ArcB, и карбаматкиназа (Carbamat Kinase, CK, EC 2.7.2.2), кодируемая геном arcC [54, 55]. ArcD осуществляет транспорт L-аргинина через мембрану бактериальной клетки в обмен на L-орнитин [55 - 57]. АДИ катализирует реакцию необратимого гидролиза L-аргинина до L-цитруллина и аммиака, далее L-цитруллин гидролизуется до орнитина и карбамоилфосфата с помощью OTC, и, наконец, CK переносит фосфат из карбамоилфосфата на аденозиндифосфат (АДФ) с образованием аммиака, CO2 и аденозинтрифосфата (АТФ).

Известно, что система АДИ позволяет микроорганизмам адаптироваться во враждебных экологических нишах и противостоять защитным механизмам организма-хозяина [54, 55, 57 -60]. Образующийся в системе АДИ аммиак обеспечивает защиту бактерий от кислой среды микроокружения за счёт повышения локального рН [55]. Продукция АТФ в рамках системы АДИ обеспечивает микроорганизмы энергией в условиях низкой концентрации глюкозы.

Экспрессия ферментов системы АДИ связана с вирулентностью S. pyogenes. Было продемонстрировано, что АДИ необходима S. pyogenes для проникновения и выживания в эпителиальных клетках линии Hep-2C [59]. Кроме того, было показано, что дефицит АДИ ухудшает выживаемость Listeria monocytogenes в селезенке во время инфекции у мышей [55]. Доказано, что ArcABC оперон S. pyogenes играет важную роль для формирования биопленки и устойчивости к антибиотикам in vitro и в мышиной модели Nasal-associated lymphoid tissue (NALT) in vivo. Было установлено, что повышение экспрессии генов, кодирующих белки системы АДИ, при формировании биопленок способствует повышению толерантности S. pyogenes [24] и других бактерий [61 - 64] к различным антибиотикам. Взаимосвязь экспрессии АДИ с вирулентностью стрептококков была продемонстрирована в модели подкожного инфицирования мышей S. pyogenes исходного штамма HSC5 и его изогенного мутанта с делецией гена ArcA. В этой работе было показано, что у мышей, зараженных штаммом с делецией гена ArcA, образовались значительно меньшие очаги поражения кожи [23]. Штаммы S. pyogenes с делецией гена ArcA колонизировали слизистую оболочку и мягкие ткани, а с делецией гена ArcB - кожу [23]. В другой работе было установлено, что S. pyogenes M49-16delArcA с инактивированным геном АДИ отличается меньшей вирулентностью по сравнению с исходным штаммом S. pyogenes M49-16, экспрессирующим АДИ, что подтверждает важную роль фермента как фактора патогенности стрептококков [16].

Тонко реагировать на изменения окружающей среды и приспосабливаться к ним пиогенному стрептококку позволяют регуляторные системы, модулирующие экспрессию генов вирулентности [38]. Главные регуляторы (Master regulators), CovR/S и RofA-подобные белки, контролируют активность генов, связанных с вирулентностью стрептококков. CovR влияет на транскрипцию до 15% всех генов S. pyogenes [65]. Его активность проявляется на поздних фазах экспоненциального и стационарного роста бактерий. CovR подавляет экспрессию генов ряда

факторов патогенности стрептококка, среди которых SLO, SpyCEP, SpeB, стрептокиназы, оперон гиалуроновой капсулы (hasABC), и другие. Помимо этого, CovR/S контролирует реакцию бактерий на изменение температуры, рН и осмолярного давления [66]. Другая группа регуляторов отвечает за экспрессию генов, управляющих реакцией на окислительный стресс (PerR), токсические факторы нейтрофилов (Ihk/Irr), слюну (SalK/R), а также генов, определяющих кворум (Rgg2/3). К третьей группе относятся регуляторы метаболического контроля (VicR/S, MtsR, CiaH/R), которые включают/выключают экспрессию генов, связанных с метаболизмом [38]. И наконец, еще одна группа - регуляторы, которые определяют доступность нутриентов: углеводов (CcpA, Mga), аминокислот и других соединений азота (Rsh, CodY) и др.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Маммедова Дженнет Тумаровна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. The global burden of group A streptococcal diseases / J. R. Carapetis, A. C. Steer, E. K. Mulholland, M. Weber // The Lancet Infectious Diseases. - 2005. - Vol. 5. - № 11. - P. 685-694.

2. Cunningham, M. W. Pathogenesis of group A streptococcal infections / M. W. Cunningham // Clinical Microbiology Reviews. - 2000. - Vol. 13. - № 3. - P. 470-511.

3. Pathogenesis, epidemiology and control of Group A Streptococcus infection / S. Brouwer, T. Rivera-Hernandez, B. F. Curren [et al.] // Nature Reviews Microbiology. - 2023. - Vol. 21. - № 7. - P. 431-447.

4. Jendoubi, F. Intracellular Streptococcal Uptake and Persistence: A Potential Cause of Erysipelas Recurrence / F. Jendoubi, M. Rohde, J. C. Prinz // Frontiers in Medicine. - 2019. - Vol. 6. -P. 6.

5. Rapid Lymphatic Dissemination of Encapsulated Group A Streptococci via Lymphatic Vessel Endothelial Receptor-1 Interaction / N. N. Lynskey, S. Banerji, L. A. Johnson [et al.] // PLoS Pathogens. - 2015. - Vol. 11. - № 9. - P. e1005137.

6. Al-Soudi, A. Endothelial cells: From innocent bystanders to active participants in immune responses / A. Al-Soudi, M. H. Kaaij, S. W. Tas // Autoimmunity Reviews. - 2017. - Vol. 16. - № 9. - P. 951-962.

7. Bergey, D. The Endothelium: Global Integrator of Vascular-Immune Interactions / D. Bergey // Journal of Cellular Immunology. - 2019. - Vol. Volume 1. - № Issue 1. - P. 4-11.

8. Arginine and Endothelial Function / J. Gambardella, W. Khondkar, M. B. Morelli [et al.] // Biomedicines. - 2020. - Vol. 8. - № 8. - P. 277.

9. Soundararajan, L. Regulation of pleiotropic physiological roles of nitric oxide signaling / L. Soundararajan, A. Dharmarajan, P. Samji // Cellular Signalling. - 2023. - Vol. 101. - P. 110496.

10. The antimicrobial effects of nitric oxide: A narrative review / M. Okda, S. Spina, B. Safaee Fakhr, R. W. Carroll // Nitric Oxide. - 2025. - Vol. 155. - P. 20-40.

11. Morris Jr., S. M. Arginine Metabolism Revisited / S. M. Morris Jr. // The Journal of Nutrition. - 2016. - Vol. 146. - № 12. - P. 2579S-2586S.

12. Platelet and Endothelial Activation as Potential Mechanisms Behind the Thrombotic Complications of COVID-19 Patients / P. Canzano, M. Brambilla, B. Porro [et al.] // JACC. Basic to translational science. - 2021. - Vol. 6. - № 3. - P. 202-218.

13. Arginine-mediated gut microbiome remodeling promotes host pulmonary immune defense against nontuberculous mycobacterial infection / Y. J. Kim, J. Y. Lee, J. J. Lee [et al.] // Gut Microbes. - 2022. - Vol. 14. - № 1.

14. The Role of Arginine in Infection and Sepsis / Y. C. Luiking, M. Poeze, G. Ramsay, N. E. P. Deutz // Journal of Parenteral and Enteral Nutrition. - 2005. - Vol. 29. - № 1S.

15. Decreased expression of CD3zeta and nuclear transcription factor kappa B in patients with pulmonary tuberculosis: potential mechanisms and reversibility with treatment / A. H. Zea, K. S. Culotta, J. Ali [et al.] // The Journal of Infectious Diseases. - 2006. - Vol. 194. - № 10. - P. 13851393.

16. Role of arginine deiminase in thymic atrophy during experimental Streptococcus pyogenes infection / E. A. Starikova, A. S. Golovin, K. A. Vasilyev [et al.] // Scandinavian journal of immunology. - 2019. - Vol. 89. - № 2.

17. Modulation of the arginase pathway in the context of microbial pathogenesis: a metabolic enzyme moonlighting as an immune modulator / P. Das, A. Lahiri, A. Lahiri, D. Chakravortty // PLoS pathogens. - 2010. - Vol. 6. - № 6. - P. e1000899.

18. Inhibition of Human Peripheral Blood Mononuclear Cell Proliferation by Streptococcus pyogenes Cell Extract Is Associated with Arginine Deiminase Activity / B. A. Degnan, J. M. Palmer, T. Robson [et al.] // Infection and Immunity. - 1998. - Vol. 66. - № 7. - P. 3050.

19. Biochemical characterization of the arginine degrading enzymes arginase and arginine deiminase and their effect on nitric oxide production / B. J. Dillon, F. W. Holtsberg, C. M. Ensor [et al.] // Medical Science Monitor. - 2002. - Vol. 8. - № 7. - P. BR248-BR253.

20. Lahiri, A. Arginase modulates Salmonella induced nitric oxide production in RAW264.7 macrophages and is required for Salmonella pathogenesis in mice model of infection / A. Lahiri, P. Das, D. Chakravortty // Microbes and Infection. - 2008. - Vol. 10. - № 10-11. - P. 11661174.

21. Streptococcal Arginine Deiminase Inhibits T Lymphocyte Differentiation In Vitro / E. A. Starikova, J. T. Mammedova, A. Ozhiganova [et al.] // Microorganisms. - 2023. - Vol. 11. - № 10. - P.2585.

22. Arginine deiminase pathway enzymes: evolutionary history in metamonads and other eukaryotes / L. Novak, Z. Zubacova, A. Karnkowska [et al.] // BMC Evolutionary Biology. - 2016. -Vol. 16. - P. 197

23. Cusumano, Z. T. Streptococcus pyogenes Arginine and Citrulline Catabolism Promotes Infection and Modulates Innate Immunity / Z. T. Cusumano, M. E. Watson, M. G. Caparon // Infection and Immunity. - 2014. - Vol. 82. - № 1. - P. 233-242.

24. The Arginine Deiminase Pathway Impacts Antibiotic Tolerance during BiofilmMediated Streptococcus pyogenes Infections / J. A. Freiberg, Y. Le Breton, J. M. Harro [et al.] // mBio. - 2020. - Vol. 11. - № 4. - P. e00919-20.

25. Streptococcus pyogenes upregulates arginine catabolism to exert its pathogenesis on the skin surface / Y. Hirose, M. Yamaguchi, T. Sumitomo [et al.] // Cell reports. - 2021. - Vol. 34. - № 13. - P. 108924.

26. The Generation of Energy by the Arginine Dihydrolase Pathway in Mycoplasma hominis 07 / R. T. Schimke, C. M. Berlin, E. W. Sweeney, W. R. Carroll // Journal of Biological Chemistry. - 1966. - Vol. 241. - № 10. - P. 2228-2236.

27. The arginine metabolism and its deprivation in cancer therapy / T. Feng, F. Xie, Y. Lyu [et al.] // Cancer Letters. - 2025. - Vol. 620. - P. 217680.

28. Recombinant arginine deiminase as a potential anti-angiogenic agent / K. Beloussow, L. Wang, J. Wu [et al.] // Cancer Letters. - 2002. - Vol. 183. - № 2. - P. 155-162.

29. Arginine deiminase: a potential inhibitor of angiogenesis and tumour growth / I.-S. Park, S.-W. Kang, Y.-J. Shin [et al.] // British Journal of Cancer. - 2003. - Vol. 89. - № 5. - P. 907914.

30. Arginine deiminase inhibits cell proliferation by arresting cell cycle and inducing apoptosis / H. Gong, F. Zölzer, G. von Recklinghausen [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 1999. - Vol. 261. - № 1. - P. 10-14.

31. Arginine deiminase modulates endothelial tip cells via excessive synthesis of reactive oxygen species / W. Zhuo, X. Song, H. Zhou, Y. Luo // Biochemical Society Transactions. - 2011. -Vol. 39. - № 5. - P. 1376-1381, suppl 2 p following 1382.

32. Recombinant arginine deiminase as a differential modulator of inducible (iNOS) and endothelial (eNOS) nitric oxide synthetase activity in cultured endothelial cells / L.-J. Shen, W.-C. Lin, K. Beloussow [et al.] // Biochemical Pharmacology. - 2003. - Vol. 66. - № 10. - P. 1945-1952.

33. Изменения функциональной активности эндотелиальных клеток под влиянием лизата Streptococcus pyogenes / Э. А. Старикова, А. М. Лебедева, Л. А. Бурова, И. С. Фрейдлин. - 2012. - Vol. 54. - № 1. - P. 49-57.

34. Biochemical and biological activity of arginine deiminase from Streptococcus pyogenes M22 / E. A. Starikova, A. V Sokolov, A. Y. Vlasenko [et al.] // Biochemistry and Cell Biology = Biochimie Et Biologie Cellulaire. - 2016. - Vol. 94. - № 2. - P. 129-137.

35. Роль аргининдеиминазы Streptococcus pyogenes M49-16 в ингибиции пролиферации эндотелиальных клеток человека линии EA.hy926 / Э. А. Старикова, А. Карасева, Л. Бурова [et al.] // Медицинская иммунология. - 2016. - Vol. 18. - № 6. - P. 555-562.

36. Брико, Н. И. Состояние и тенденции эпидемической ситуации по стрептококковой (группы а) инфекции в России в последние годы / Н. И. Брико, Е. В. Глушкова // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2018. - № 1. - P. 10-16.

37. Kanwal, S. Streptococcus Pyogenes / S. Kanwal, P. Vaitla // StatPearls. - Treasure Island (FL) : StatPearls Publishing, 2025.

38. Vega, L. A. Virulence-Related Transcriptional Regulators of Streptococcus pyogenes / L. A. Vega, H. Malke, K. S. McIver // Streptococcus pyogenes: Basic Biology to Clinical Manifestations / eds. J. J. Ferretti [et al.]. - Oklahoma City (OK) : University of Oklahoma Health Sciences Center, 2016.

39. Invasion of Endothelial Cells by Tissue-invasive M3 Type Group A Streptococci Requires Src Kinase and Activation of Racl by a Phosphatidylinositol 3-Kinase-independent Mechanism / A. Nerlich, M. Rohde, S. R. Talay [et al.] // The Journal of Biological Chemistry. - 2009. - Vol. 284. - № 30. - P. 20319-20328.

40. Streptococcal myositis / E. M. Adams, S. Gudmundsson, D. E. Yocum [et al.] // Archives of Internal Medicine. - 1985. - Vol. 145. - № 6. - P. 1020-1023.

41. Severe group A streptococcal infections associated with a toxic shock-like syndrome and scarlet fever toxin A / D. L. Stevens, M. H. Tanner, J. Winship [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 1989. - Vol. 321. - № 1. - P. 1-7.

42. The FbaB-type fibronectin-binding protein of Streptococcus pyogenes promotes specific invasion into endothelial cells / S. Amelung, A. Nerlich, M. Rohde [et al.] // Cellular microbiology. -2011. - Vol. 13. - № 8. - P. 1200-1211.

43. The M1 protein of Streptococcus pyogenes triggers an innate uptake mechanism into polarized human endothelial cells / A. Ochel, M. Rohde, G. S. Chhatwal, S. R. Talay // Journal of Innate Immunity. - 2014. - Vol. 6. - № 5. - P. 585-596.

44. Host cell caveolae act as an entry-port for group A streptococci / M. Rohde, E. Müller, G. S. Chhatwal, S. R. Talay // Cellular Microbiology. - 2003. - Vol. 5. - № 5. - P. 323-342.

45. Extracellular bacterial lymphatic metastasis drives Streptococcus pyogenes systemic infection / M. K. Siggins, N. N. Lynskey, L. E. Lamb [et al.] // Nature Communications. - 2020. -Vol. 11. - P. 4697.

46. LYVE-1, a new homologue of the CD44 glycoprotein, is a lymph-specific receptor for hyaluronan / S. Banerji, J. Ni, S. X. Wang [et al.] // The Journal of Cell Biology. - 1999. - Vol. 144. -№ 4. - P. 789-801.

47. Jenkinson, H. F. Streptococcal adhesion and colonization / H. F. Jenkinson, R. J. Lamont // Critical Reviews in Oral Biology and Medicine: An Official Publication of the American Association of Oral Biologists. - 1997. - Vol. 8. - № 2. - P. 175-200.

48. Laabei, M. Catch Me if You Can: Streptococcus pyogenes Complement Evasion Strategies / M. Laabei, D. Ermert // Journal of Innate Immunity. - 2019. - Vol. 11. - № 1. - P. 3-12.

49. Steiner, K. relA-Independent amino acid starvation response network of Streptococcus pyogenes / K. Steiner, H. Malke // Journal of Bacteriology. - 2001. - Vol. 183. - № 24. - P. 73547364.

50. Davies, H. C. Effect of Amino Acids on Steady-State Growth of a Group A Hemolytic Streptococcus / H. C. Davies, F. Karush, J. H. Rudd // Journal of Bacteriology. - 1965. - Vol. 89. - № 2. - P. 421.

51. Complete genome sequence of an M1 strain of Streptococcus pyogenes / J. J. Ferretti, W. M. McShan, D. Ajdic [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2001. - Vol. 98. - № 8. - P. 4658-4663.

52. Group A Streptococcus transcriptome dynamics during growth in human blood reveals bacterial adaptive and survival strategies / M. R. Graham, K. Virtaneva, S. F. Porcella [et al.] // The American Journal of Pathology. - 2005. - Vol. 166. - № 2. - P. 455-465.

53. Analysis of the transcriptome of group A Streptococcus in mouse soft tissue infection / M. R. Graham, K. Virtaneva, S. F. Porcella [et al.] // The American Journal of Pathology. - 2006. -Vol. 169. - № 3. - P. 927-942.

54. Biosynthesis and metabolism of arginine in bacteria / R. Cunin, N. Glansdorff, A. Pierard, V. Stalon // Microbiological Reviews. - 1986. - Vol. 50. - № 3. - P. 314-352.

55. Molecular characterization of the arginine deiminase system in Listeria monocytogenes: regulation and role in acid tolerance / S. Ryan, M. Begley, C. G. M. Gahan, C. Hill // Environmental Microbiology. - 2009. - Vol. 11. - № 2. - P. 432-445.

56. The arginine-ornithine antiporter ArcD contributes to biological fitness of Streptococcus suis / M. Fulde, J. Willenborg, C. Huber [et al.] // Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. -2014. - Vol. 4. - P. 107.

57. Arginine Metabolism in Bacterial Pathogenesis and Cancer Therapy / L. Xiong, J. L. L. Teng, M. G. Botelho [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2016. - Vol. 17. - № 3. -P. 363.

58. Expression of STM4467-Encoded Arginine Deiminase Controlled by the STM4463 Regulator Contributes to Salmonella enterica Serovar Typhimurium Virulence / Y. Choi, J. Choi, E. A. Groisman [et al.] // Infection and Immunity. - 2012. - Vol. 80. - № 12. - P. 4291-4297.

59. Characterization of an Isogenic Mutant of Streptococcus pyogenes Manfredo Lacking the Ability To Make Streptococcal Acid Glycoprotein / B. A. Degnan, M. C. Fontaine, A. H. Doebereiner [et al.] // Infection and Immunity. - 2000. - Vol. 68. - № 5. - P. 2441-2448.

60. Dong, Y. Control of Expression of the Arginine Deiminase Operon of Streptococcus gordonii by CcpA and Flp / Y. Dong, Y.-Y. M. Chen, R. A. Burne // Journal of Bacteriology. - 2004. -Vol. 186. - № 8. - P. 2511-2514.

61. Pronounced Metabolic Changes in Adaptation to Biofilm Growth by Streptococcus pneumoniae / R. N. Allan, P. Skipp, J. Jefferies [et al.] // PLoS ONE. - 2014. - Vol. 9. - № 9. - P. e107015.

62. Freiberg, J. A. In vivo expression of Streptococcus pyogenes immunogenic proteins during tibial foreign body infection / J. A. Freiberg, K. S. McIver, M. E. Shirtliff // Infection and Immunity. - 2014. - Vol. 82. - № 9. - P. 3891-3899.

63. Global Analysis and Comparison of the Transcriptomes and Proteomes of Group A Streptococcus Biofilms / J. A. Freiberg, Y. Le Breton, B. Q. Tran [et al.] // mSystems. - 2016. - Vol. 1. - № 6. - P. e00149-16.

64. Yao, Y. Genomewide analysis of gene expression in Staphylococcus epidermidis biofilms: insights into the pathophysiology of S. epidermidis biofilms and the role of phenol-soluble modulins in formation of biofilms / Y. Yao, D. E. Sturdevant, M. Otto // The Journal of Infectious Diseases. - 2005. - Vol. 191. - № 2. - P. 289-298.

65. Virulence control in group A Streptococcus by a two-component gene regulatory system: Global expression profiling and in vivo infection modeling / M. R. Graham, L. M. Smoot, C. A. L. Migliaccio [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2002. - Vol. 99. - № 21. - P. 13855-13860.

66. RscA, a Member of the MDR1 Family of Transporters, Is Repressed by CovR and Required for Growth of Streptococcus pyogenes under Heat Stress / T. L. Dalton, J. T. Collins, T. C. Barnett, J. R. Scott // Journal of Bacteriology. - 2006. - Vol. 188. - № 1. - P. 77-85.

67. The Rgg Regulator of Streptococcus pyogenes Influences Utilization of Nonglucose Carbohydrates, Prophage Induction, and Expression of the NAD-Glycohydrolase Virulence Operon / A. V Dmitriev, E. J. McDowell, K. V Kappeler [et al.] // Journal of Bacteriology. - 2006. - Vol. 188. -№ 20. - P. 7230-7241.

68. A Combination of Independent Transcriptional Regulators Shapes Bacterial Virulence Gene Expression during Infection / S. A. Shelburne, R. J. Olsen, B. Suber [et al.] // PLoS Pathogens. -2010. - Vol. 6. - № 3. - P. e1000817.

69. A direct link between carbohydrate utilization and virulence in the major human pathogen group A Streptococcus / S. A. Shelburne, D. Keith, N. Horstmann [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2008. - Vol. 105. - № 5. - P. 1698-1703.

70. Loughman, J. A. Regulation of SpeB in Streptococcus pyogenes by pH and NaCl: a model for in vivo gene expression / J. A. Loughman, M. Caparon // Journal of Bacteriology. - 2006. -Vol. 188. - № 2. - P. 399-408.

71. Fibroblast proliferation due to exposure to a platelet concentrate in vitro is pH dependent / Y. Liu, A. Kalen, O. Risto, O. Wahlström // Wound Repair and Regeneration: Official Publication of the Wound Healing Society [and] the European Tissue Repair Society. - 2002. - Vol. 10. - № 5. - P. 336-340.

72. Influence of pH on wound-healing: a new perspective for wound-therapy? / L. A. Schneider, A. Korber, S. Grabbe, J. Dissemond // Archives of Dermatological Research. - 2007. - Vol. 298. - № 9. - P. 413-420.

73. The pH of wounds during healing and infection: a descriptive literature review / L. R. Bennison, C. N. Miller, R. J. Summers, A. M. B. Minnis. - 2017. - Vol. 25. - № 2.

74. Acidic stress enhances CovR/S-dependent gene repression through activation of the covR/S promoter in emm1-type group A Streptococcus / C. Chiang-Ni, H.-C. Tseng, C.-H. Hung, CH. Chiu // International Journal of Medical Microbiology. - 2017. - Vol. 307. - № 6. - P. 329-339.

75. The effects of pH on wound healing, biofilms, and antimicrobial efficacy / S. L. Percival, S. McCarty, J. A. Hunt, E. J. Woods // Wound Repair and Regeneration: Official Publication of the Wound Healing Society [and] the European Tissue Repair Society. - 2014. - Vol. 22. - № 2. -P. 174-186.

76. Proteases and pH in chronic wounds / B. Greener, A. A. Hughes, N. P. Bannister, J. Douglass // Journal of Wound Care. - 2005. - Vol. 14. - № 2. - P. 59-61.

77. Evaluation of pH measurement as a method of wound assessment / V. K. Shukla, D. Shukla, S. K. Tiwary [et al.] // Journal of Wound Care. - 2007. - Vol. 16. - № 7. - P. 291-294.

78. Recombinant arginine deiminase reduces inducible nitric oxide synthase iNOS-mediated neurotoxicity in a coculture of neurons and microglia / H.-H. Yu, F.-L. L. Wu, S.-E. Lin, L-J. Shen // Journal of Neuroscience Research. - 2008. - Vol. 86. - № 13. - P. 2963-2972.

79. Hering S. Kinetic characterization of arginine deiminase and carbamate kinase from Streptococcus pyogenes M49 / S. Hering, A. Sieg, B. Kreikemeyer, T. Fiedler// Protein Expression and Purification. - 2013. - Vol. 91, - № 1. -P. 61-68.

80. Weickmann, J. L. Arginine deiminase from Mycoplasma arthritidis. Evidence for multiple forms. / J. L. Weickmann, D. E. Fahrney // Journal of Biological Chemistry. - 1977. - Vol. 252. - № 8. - P. 2615-2620.

81. Characterization of mycoplasma arginine deiminase expressed in E. coli and its inhibitory regulation of nitric oxide synthesis / E. J. Noh, S. W. Kang, Y. J. Shin [et al.] // Molecules and Cells. - 2002. - Vol. 13. - № 1. - P. 137-143.

82. Expression of Arginine Deiminase from Pseudomonas plecoglossicida CGMCC2039 in Escherichia coli and Its Anti-Tumor Activity / Y. Ni, Z. Li, Z. Sun [et al.] // Current Microbiology. -2009. - Vol. 58. - № 6. - P. 593-598.

83. Bala, K. Arginine deaminase from Pseudomonas aeruginosa PS2: purification, biochemical characterization and in-vitro evaluation of anticancer activity / K. Bala, I. Husain, A. Sharma // 3 Biotech. - 2020. - Vol. 10. - № 5. - P. 226.

84. Characterization of a recombinant arginine deiminase from Enterococcus faecalis SK32.001 for L-citrulline production / H. Jiang, K. Huang, W. Mu [et al.] // Process Biochemistry. -2018. - Vol. 64. - P. 136-142.

85. Alameedy, T. H. Purification and characterization of arginine deiminase from Klebsiella pneumoniae / T. H. Alameedy, M. A. Jebor // Medical Journal of Babylon. - 2024. - Vol. 21. - № 1. -P. 129.

86. Wolinsky, H. A proposal linking clearance of circulating lipoproteins to tissue metabolic activity as a basis for understanding atherogenesis. / H. Wolinsky // Circulation Research. -1980. - Vol. 47. - № 3. - P. 301-311.

87. Cerutti, C. Endothelial cell-cell adhesion and signaling : Cell Sensing and Signaling via Cell-Cell Adhesion / C. Cerutti, A. J. Ridley // Experimental Cell Research. - 2017. - Vol. 358. - № 1.

- P. 31-38.

88. Endothelial Barrier Function and Leukocyte Transmigration in Atherosclerosis / T. J. Sluiter, J. D. van Buul, S. Huveneers [et al.] // Biomedicines. - 2021. - Vol. 9. - № 4. - P. 328.

89. Augustin, H. G. A systems view of the vascular endothelium in health and disease / H. G. Augustin, G. Y. Koh // Cell. - 2024. - Vol. 187. - № 18. - P. 4833-4858.

90. The Vascular Endothelium and Coagulation: Homeostasis, Disease, and Treatment, with a Focus on the Von Willebrand Factor and Factors VIII and V / J. A. De Pablo-Moreno, L. J. Serrano, L. Revuelta [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - Vol. 23. - № 15. - P. 8283.

91. Danese, S. Immune Regulation by Microvascular Endothelial Cells: Directing Innate and Adaptive Immunity, Coagulation, and Inflammation / S. Danese, E. Dejana, C. Fiocchi // The Journal of Immunology. - 2007. - Vol. 178. - № 10. - P. 6017-6022.

92. Iwasaki, A. Toll-like receptor control of the adaptive immune responses / A. Iwasaki, R. Medzhitov // Nature Immunology. - 2004. - Vol. 5. - № 10. - P. 987-995.

93. Induction of Nod2 in myelomonocytic and intestinal epithelial cells via nuclear factor-kappa B activation / O. Gutierrez, C. Pipaon, N. Inohara [et al.] // The Journal of Biological Chemistry.

- 2002. - Vol. 277. - № 44. - P. 41701-41705.

94. Double-stranded RNA activates type I interferon secretion in glomerular endothelial cells via retinoic acid-inducible gene (RIG)-1 / H. Hägele, R. Allam, R. D. Pawar, H.-J. Anders // Nephrology Dialysis Transplantation. - 2009. - Vol. 24. - № 11. - P. 3312-3318.

95. Inohara, N. NODs: intracellular proteins involved in inflammation and apoptosis / N. Inohara, G. Nunez // Nature Reviews. Immunology. - 2003. - Vol. 3. - № 5. - P. 371-382.

96. Endothelial Response to Pathophysiological Stress / Z. Peng, B. Shu, Y. Zhang, M. Wang // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2019. - Vol. 39. - № 11. - P. e233-e243.

97. Immune cells and inflammatory mediators cause endothelial dysfunction in a vascular microphysiological system / A. Rengarajan, H. E. Goldblatt, D. J. Beebe [et al.] // Lab on a Chip. -2024. - Vol. 24. - № 6. - P. 1808-1820.

98. Claesson-Welsh, L. Permeability of the Endothelial Barrier: Identifying and Reconciling Controversies / L. Claesson-Welsh, E. Dejana, D. M. McDonald // Trends in Molecular Medicine. - 2021. - Vol. 27. - № 4. - P. 314-331.

99. Immanuel, J. Vascular Inflammatory Diseases and Endothelial Phenotypes / J. Immanuel, S. Yun // Cells. - 2023. - Vol. 12. - № 12. - P. 1640.

100. Yau, J. W. Endothelial cell control of thrombosis / J. W. Yau, H. Teoh, S. Verma // BMC Cardiovascular Disorders. - 2015. - Vol. 15. - № 1. - P. 130.

101. Neubauer, K. Endothelial cells and coagulation / K. Neubauer, B. Zieger // Cell and Tissue Research. - 2022. - Vol. 387. - № 3. - P. 391-398.

102. Witkowski, M. Tissue factor as a link between inflammation and coagulation / M. Witkowski, U. Landmesser, U. Rauch // Trends in Cardiovascular Medicine. - 2016. - Vol. 26. - № 4. - P. 297-303.

103. Iannucci, J. Thrombin, a Mediator of Coagulation, Inflammation, and Neurotoxicity at the Neurovascular Interface: Implications for Alzheimer's Disease / J. Iannucci, W. Renehan, P. Grammas // Frontiers in Neuroscience. - 2020. - Vol. 14.

104. The cytokine-mediated imbalance between coagulant and anticoagulant mechanisms in sepsis and endotoxaemia / M. Levi, T. van der Poll, H. ten Cate, S. J. van Deventer // European Journal of Clinical Investigation. - 1997. - Vol. 27. - № 1. - P. 3-9.

105. Dehghani T. Endothelial cells, neutrophils and platelets: getting to the bottom of an inflammatory triangle / T. Dehghani, A. Panitch // Open Biol. -2020. Vol. - 10. -№ 10. - P.200161.

106. Bekassy Z. Crosstalk between the renin-angiotensin, complement and kallikrein-kinin systems in inflammation / Z. Bekassy, I. Lopatko Fagerström, M. Bader, D. Karpman // Nat Rev Immunol. Nature Publishing Group, - 2022. - Vol.. 22. - № 7. -P. 411-428.

107. Joseph K. Activation of the Kinin-Forming Cascade on the Surface of Endothelial Cells / K. Joseph., B. Ghebrehiwet, A.P. Kaplan // Biol Chem. 2001. - № 1 (382). - P. 71-75.

108. Shariat-Madar Z. Identification and characterization of prolylcarboxypeptidase as an endothelial cell prekallikrein activator / Z. Shariat-Madar, F. Mahdi, A.H. Schmaier // The Journal of Biological Chemistry. - 2002. - № 20 (277). -P. 17962-17969.

109. Nolly H. Characterization of a kininogenase from rat vascular tissue resembling tissue kallikrein / H. Nolly, AG. Scicli, G.Scicli [et al.] // Circulation Research. - 1985. - № 6 (56). - P. 816-821.

110. Oza N.B. Rat aortic smooth muscle cells in culture express kallikrein, kininogen, and bradykininase activity / N.B. Oza, J.H. Schwartz, H.D. Goud [et al.]// The Journal of Clinical Investigation. -1990. -№ 2 (85). - P. 597-600.

111. Tissue Kallikrein Activity and Kinin Release in Human Endothelial Cells / K. Graf, M. Gräfe, W. Auch-Schwelk [et al.]. - 1994. - Vol. 32. - № 7. - P. 495-500.

112. Basic Pharmacology of Kinins: Pharmacologic Receptors and other Mechanisms / D. Regoli, N.-E. Rhaleb, G. Drapeau [et al.] // Kinins V / eds. K. Abe [et al.]. - Boston, MA : Springer US, 1989. - P. 399-407.

113. Shen, J. Function and structure of bradykinin receptor 2 for drug discovery / J. Shen, H. Zhang // Acta Pharmacologica Sinica. - 2023. - Vol. 44. - № 3. - P. 489-498.

114. Coughlin, S. R. Thrombin signalling and protease-activated receptors / S. R. Coughlin // Nature. - 2000. - Vol. 407. - № 6801. - P. 258-264.

115. The p38 mitogen-activated protein kinase pathway plays a critical role in thrombin-induced endothelial chemokine production and leukocyte recruitment / V. Marin, C. Farnarier, S. Grès [et al.] // Blood. - 2001. - Vol. 98. - № 3. - P. 667-673.

116. Thrombin and vascular inflammation / M. Popovic, K. Smiljanic, B. Dobutovic [et al.] // Molecular and Cellular Biochemistry. - 2012. - Vol. 359. - № 1. - P. 301-313.

117. Molecular intercommunication between the complement and coagulation systems / U. Amara, M. A. Flierl, D. Rittirsch [et al.] // Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2010. -Vol. 185. - № 9. - P. 5628-5636.

118. Generation of C5a in the absence of C3: a new complement activation pathway / M. Huber-Lang, J. V. Sarma, F. S. Zetoune [et al.] // Nature Medicine. - 2006. - Vol. 12. - № 6. - P. 682687.

119. Complement proteins C5b-9 induce secretion of high molecular weight multimers of endothelial von Willebrand factor and translocation of granule membrane protein GMP-140 to the cell surface / R. Hattori, K. K. Hamilton, R. P. McEver, P. J. Sims // The Journal of Biological Chemistry. - 1989. - Vol. 264. - № 15. - P. 9053-9060.

120. Complement activation associated with ADAMTS13 deficiency in human and murine thrombotic microangiopathy / R. Tati, A.-C. Kristoffersson, A.-L. Stahl [et al.] // Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2013. - Vol. 191. - № 5. - P. 2184-2193.

121. Regulation by complement C3a and C5a anaphylatoxins of cytokine production in human umbilical vein endothelial cells / T. Monsinjon, P. Gasque, P. Chan [et al.] // FASEB journal: official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. - 2003. - Vol. 17. - № 9. - P. 1003-1014.

122. Ward, P. A. The dark side of C5a in sepsis / P. A. Ward // Nature Reviews. Immunology. - 2004. - Vol. 4. - № 2. - P. 133-142.

123. Complement component C3a plays a critical role in endothelial activation and leukocyte recruitment into the brain / F. Wu, Q. Zou, X. Ding [et al.] // Journal of Neuroinflammation. - 2016. -Vol. 13. - P. 23.

124. Complement c3a and c5a induce different signal transduction cascades in endothelial cells / I. U. Schraufstatter, K. Trieu, L. Sikora [et al.] // Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2002. - Vol. 169. - № 4. - P. 2102-2110.

125. Complement anaphylatoxin C5a contributes to hemodialysis-associated thrombosis / I. Kourtzelis, M. M. Markiewski, M. Doumas [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 116. - № 4. - P. 631-639.

126. C5a, cutaneous mast cells, and inflammation: in vitro and in vivo studies in a murine model / H. W. Lim, D. He, S. Esquenazi-Behar [et al.] // The Journal of Investigative Dermatology. -1991. - Vol. 97. - № 2. - P. 305-311.

127. Qi, J. Fibrin regulation of interleukin-8 gene expression in human vascular endothelial cells / J. Qi, S. Goralnick, D. L. Kreutzer // Blood. - 1997. - Vol. 90. - № 9. - P. 3595-3602.

128. Plasminogen is a critical host pathogenicity factor for group A streptococcal infection / H. Sun, U. Ringdahl, J. W. Homeister [et al.] // Science (New York, N.Y.). - 2004. - Vol. 305. - № 5688. - P. 1283-1286.

129. Group a Streptococcus remains viable inside fibrin clots and gains access to human plasminogen for subsequent fibrinolysis and dissemination / H. M. Vu, T. E. Moran, Z. Liang [et al.] // Microbiology Spectrum. - 2025. - Vol. 13. - № 2. - P. e02607-24.

130. Vascular endotheliitis associated with infections: Its pathogenetic role and therapeutic implication / Y. Hattori, K. Hattori, T. Machida, N. Matsuda // Biochemical Pharmacology. - 2022. -Vol. 197. - P. 114909.

131. Feletou, M. The Endothelium: Part 1: Multiple Functions of the Endothelial Cells— Focus on Endothelium-Derived Vasoactive Mediators / M. Feletou. - San Rafael (CA) : Morgan & Claypool Life Sciences, 2011.

132. The Endothelium and Its Role in Regulating Vascular Tone / A. Sandoo, J. J. C. S. V. van Zanten, G. S. Metsios [et al.] // The Open Cardiovascular Medicine Journal. - 2010. - Vol. 4. - P. 302-312.

133. Nitric Oxide: Physiological Functions, Delivery, and Biomedical Applications / S. M. Andrabi, N. S. Sharma, A. Karan [et al.] // Advanced Science. - 2023. - Vol. 10. - № 30. - P. 2303259.

134. Cahill, P. A. Vascular endothelium - Gatekeeper of vessel health / P. A. Cahill, E. M. Redmond // Atherosclerosis. - 2016. - Vol. 248. - P. 97-109.

135. Waitkus, M. S. Mechanisms of Endothelial Activation / M. S. Waitkus, D. P. Harris, P. E. DiCorleto // Encyclopedia of Medical Immunology: Autoimmune Diseases / eds. I. R. Mackay [et al.]. - New York, NY : Springer, 2014. - P. 715-724.

136. Cirino, G. Endothelial nitric oxide synthase: the Cinderella of inflammation? / G. Cirino, S. Fiorucci, W. C. Sessa // Trends in Pharmacological Sciences. - 2003. - Vol. 24. - № 2. - P. 91-95.

137. Roberts, J. M. Harnessing the Power of Our Immune System: The Antimicrobial and Antibiofilm Properties of Nitric Oxide / J. M. Roberts, S. Milo, D. G. Metcalf // Microorganisms. -2024. - Vol. 12. - № 12. - P. 2543.

138. Mombouli, J. V. Endothelium-derived hyperpolarizing factor(s): updating the unknown / J. V Mombouli, P. M. Vanhoutte // Trends in Pharmacological Sciences. - 1997. - Vol. 18. - № 7. -P. 252-256.

139. Proinflammatory Mediators Chronically Downregulate the Formation of the Endothelium-Derived Hyperpolarizing Factor in Arteries Via a Nitric Oxide/Cyclic GMP-Dependent Mechanism / P. Kessler, R. Popp, R. Busse, V. B. Schini-Kerth // Circulation. - 1999. - Vol. 99. - № 14. - P. 1878-1884.

140. Differential regulation of inducible and endothelial nitric oxide synthase by kinin B1 and B2 receptors : Special Issue on Peptide Receptors: Focus on Neuropeptides and Kinins / F. Kuhr, J. Lowry, Y. Zhang [et al.] // Neuropeptides. - 2010. - Vol. 44. - № 2. - P. 145-154.

141. Hierholzer, C. Nitric oxide in trauma and sepsis / C. Hierholzer, T. R. Billiar // Surgical Treatment: Evidence-Based and Problem-Oriented. - Zuckschwerdt, 2001.

142. Titheradge, M. A. Nitric oxide in septic shock / M. A. Titheradge // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics. - 1999. - Vol. 1411. - № 2. - P. 437-455.

143. Vascular Endothelial Cell Biology: An Update / A. Krüger-Genge, A. Blocki, R.-P. Franke, F. Jung // International Journal of Molecular Sciences. - 2019. - Vol. 20. - № 18. - P. 4411.

144. Pober, J. S. Evolving functions of endothelial cells in inflammation / J. S. Pober, W. C. Sessa // Nature Reviews Immunology. - 2007. - Vol. 7. - № 10. - P. 803-815.

145. Bazzoni, G. Endothelial Cell-to-Cell Junctions: Molecular Organization and Role in Vascular Homeostasis / G. Bazzoni, E. Dejana // Physiological Reviews. - 2004. - Vol. 84. - № 3. - P. 869-901.

146. Dejana, E. Endothelial cell-to-cell junctions / E. Dejana, M. Corada, M. G. Lampugnani // FASEB journal: official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. - 1995. - Vol. 9. - № 10. - P. 910-918.

147. Dorland, Y. L. Cell-cell junctional mechanotransduction in endothelial remodeling / Y. L. Dorland, S. Huveneers // Cellular and molecular life sciences: CMLS. - 2017. - Vol. 74. - № 2. -P. 279-292.

148. Giannotta, M. VE-Cadherin and Endothelial Adherens Junctions: Active Guardians of Vascular Integrity / M. Giannotta, M. Trani, E. Dejana // Developmental Cell. - 2013. - Vol. 26. - № 5. - P. 441-454.

149. Identification of CD146 as a component of the endothelial junction involved in the control of cell-cell cohesion / N. Bardin, F. Anfosso, J. M. Massé [et al.] // Blood. - 2001. - Vol. 98. -№ 13. - P. 3677-3684.

150. CD146 and its soluble form regulate monocyte transendothelial migration / N. Bardin, M. Blot-Chabaud, N. Despoix [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2009. -Vol. 29. - № 5. - P. 746-753.

151. Critical roles of CD146 in zebrafish vascular development / B. Chan, S. Sinha, D. Cho [et al.] // Developmental Dynamics: An Official Publication of the American Association of Anatomists. - 2005. - Vol. 232. - № 1. - P. 232-244.

152. CD146 coordinates brain endothelial cell-pericyte communication for blood-brain barrier development / J. Chen, Y. Luo, H. Hui [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2017. - Vol. 114. - № 36. - P. E7622-E7631.

153. CD146 is a coreceptor for VEGFR-2 in tumor angiogenesis / T. Jiang, J. Zhuang, H. Duan [et al.] // Blood. - 2012. - Vol. 120. - № 11. - P. 2330-2339.

154. Cong, X. Endothelial tight junctions and their regulatory signaling pathways in vascular homeostasis and disease / X. Cong, W. Kong // Cellular Signalling. - 2020. - Vol. 66. - P. 109485.

155. Balda, M. S. Tight junctions as regulators of tissue remodelling : Cell dynamics / M. S. Balda, K. Matter // Current Opinion in Cell Biology. - 2016. - Vol. 42. - P. 94-101.

156. Radeva, M. Y. Mind the gap: mechanisms regulating the endothelial barrier / M. Y. Radeva, J. Waschke // Acta Physiologica. - 2018. - Vol. 222. - № 1. - P. e12860.

157. Endothelial Cell Junctional Adhesion Molecules: Role and Regulation of Expression in Inflammation / N. Reglero-Real, B. Colom, J. V. Bodkin, S. Nourshargh // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2016. - Vol. 36. - № 10. - P. 2048-2057.

158. Luissint, A.-C. JAM-related proteins in mucosal homeostasis and inflammation / A.-C. Luissint, A. Nusrat, C. A. Parkos // Seminars in Immunopathology. - 2014. - Vol. 36. - № 2. - P. 211226.

159. Rho and vascular disease / B. Rolfe, N. Worth, C. World [et al.] // Atherosclerosis. -2005. - Vol. 183. - № 1. - P. 1-16.

160. Vascular endothelial cadherin shedding is more severe in sepsis patients with severe acute kidney injury / W.-K. Yu, J. B. McNeil, N. E. Wickersham [et al.] // Critical Care. - 2019. - Vol. 23. - № 1. - P. 18.

161. Bradykinin and a-Thrombin Increase Human Umbilical Vein Endothelial Macromolecular Permeability by Different Mechanisms / W. D. Ehringer, O.-L. Wang, A. Haq, F. N. Miller // Inflammation. - 2000. - Vol. 24. - № 2. - P. 175-193.

162. Scallan, J. Fluid Movement Across the Endothelial Barrier / J. Scallan, V. H. Huxley, R. J. Korthuis // Capillary Fluid Exchange: Regulation, Functions, and Pathology. - Morgan & Claypool Life Sciences, 2010.

163. Lampugnani, M. G. Interendothelial junctions: structure, signalling and functional roles / M. G. Lampugnani, E. Dejana // Current Opinion in Cell Biology. - 1997. - Vol. 9. - № 5. - P. 674682.

164. Agarwal, S. K. Role of adhesion molecules in synovial inflammation / S. K. Agarwal, M. B. Brenner // Current Opinion in Rheumatology. - 2006. - Vol. 18. - № 3. - P. 268.

165. Szekanecz, Z. Macrophages and their products in rheumatoid arthritis / Z. Szekanecz, A. E. Koch // Current Opinion in Rheumatology. - 2007. - Vol. 19. - № 3. - P. 289.

166. Szekanecz, Z. Mechanisms of Disease: angiogenesis in inflammatory diseases / Z. Szekanecz, A. E. Koch // Nature Clinical Practice Rheumatology. - 2007. - Vol. 3. - № 11. - P. 635643.

167. Walsh, D. A. Angiogenesis in the pathogenesis of inflammatory joint and lung diseases / D. A. Walsh, C. I. Pearson // Arthritis Research. - 2001. - Vol. 3. - № 3. - P. 147-153.

168. Osherov, N. Modulation of Host Angiogenesis as a Microbial Survival Strategy and Therapeutic Target / N. Osherov, R. Ben-Ami // PLoS Pathogens. - 2016. - Vol. 12. - № 4. - P. e1005479.

169. Inflammatory responses and inflammation-associated diseases in organs / L. Chen, H. Deng, H. Cui [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 9. - № 6. - P. 7204-7218.

170. Elucidating the Biomechanics of Leukocyte Transendothelial Migration by Quantitative Imaging / A. B. Schwartz, O. A. Campos, E. Criado-Hidalgo [et al.] // Frontiers in Cell and Developmental Biology. - 2021. - Vol. 9. - P. 635263.

171. Expression of P-selectin on endothelial cells is upregulated by LPS and TNF-alpha in vivo / U. Gotsch, U. Jäger, M. Dominis, D. Vestweber // Cell Adhesion and Communication. - 1994. -Vol. 2. - № 1. - P. 7-14.

172. Vestweber, D. Selectins: cell surface lectins which mediate the binding of leukocytes to endothelial cells / D. Vestweber // Seminars in Cell Biology. - 1992. - Vol. 3. - № 3. - P. 211-220.

173. Expression of sialyl-Lewis X, an E-selectin ligand, in inflammation, immune processes, and lymphoid tissues / J. M. Munro, S. K. Lo, C. Corless [et al.] // The American Journal of Pathology. - 1992. - Vol. 141. - № 6. - P. 1397-1408.

174. Dustin, M. L. Lymphocyte function-associated antigen-1 (LFA-1) interaction with intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) is one of at least three mechanisms for lymphocyte adhesion to cultured endothelial cells / M. L. Dustin, T. A. Springer // The Journal of Cell Biology. -1988. - Vol. 107. - № 1. - P. 321-331.

175. VCAM-1 on activated endothelium interacts with the leukocyte integrin VLA-4 at a site distinct from the VLA-4/fibronectin binding site / M. J. Elices, L. Osborn, Y. Takada [et al.] // Cell. -1990. - Vol. 60. - № 4. - P. 577-584.

176. Hynes, R. O. Integrins: Versatility, modulation, and signaling in cell adhesion / R. O. Hynes // Cell. - 1992. - Vol. 69. - № 1. - P. 11-25.

177. Muller, W. A. Getting Leukocytes to the Site of Inflammation / W. A. Muller // Veterinary pathology. - 2013. - Vol. 50. - № 1. - P. 7-22.

178. Sumagin, R. Intercellular adhesion molecule-1 enrichment near tricellular endothelial junctions is preferentially associated with leukocyte transmigration and signals for reorganization of these junctions to accommodate leukocyte passage / R. Sumagin, I. H. Sarelius // Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2010. - Vol. 184. - № 9. - P. 5242-5252.

179. Junctional adhesion molecule-C (JAM-C) regulates polarized neutrophil transendothelial cell migration in vivo / A. Woodfin, M.-B. Voisin, M. Beyrau [et al.] // Nature immunology. - 2011. - Vol. 12. - № 8. - P. 761-769.

180. Muller W.A .PECAM-1 is required for transendothelial migration of leukocytes/ W.A. Muller, S.A. Weigl, X. Deng, D.M.Phillips // The Journal of Experimental Medicine. - 1993. - Vol. 178. - № 2. - P. 449-460.

181. VE-cadherin antibody accelerates neutrophil recruitment in vivo / U. Gotsch, E. Borges, R. Bosse [et al.] // Journal of Cell Science. - 1997. - Vol. 110 ( Pt 5. - P. 583-588.

182. Carman, C. V. A transmigratory cup in leukocyte diapedesis both through individual vascular endothelial cells and between them / C. V Carman, T. A. Springer // The Journal of Cell Biology. - 2004. - Vol. 167. - № 2. - P. 377-388.

183. Mamdouh, Z. Transcellular migration of leukocytes is mediated by the endothelial lateral border recycling compartment / Z. Mamdouh, A. Mikhailov, W. A. Muller // The Journal of Experimental Medicine. - 2009. - Vol. 206. - № 12. - P. 2795-2808.

184. Lymphocyte transcellular migration occurs through recruitment of endothelial ICAM-1 to caveola- and F-actin-rich domains / J. Millan, L. Hewlett, M. Glyn [et al.] // Nature Cell Biology. -2006. - Vol. 8. - № 2. - P. 113-123.

185. ICAM-1 regulates neutrophil adhesion and transcellular migration of TNF-alpha-activated vascular endothelium under flow / L. Yang, R. M. Froio, T. E. Sciuto [et al.] // Blood. -2005. - Vol. 106. - № 2. - P. 584-592.

186. Muller, W. A. Mechanisms of Leukocyte Transendothelial Migration / W. A. Muller // Annual review of pathology. - 2011. - Vol. 6. - P. 323-344.

187. Engelhardt, B. Mini-review: Transendothelial migration of leukocytes: through the front door or around the side of the house? / B. Engelhardt, H. Wolburg // European Journal of Immunology.

- 2004. - Vol. 34. - № 11. - P. 2955-2963.

188. A transgenic mouse model of inducible macrophage depletion: effects of diphtheria toxin-driven lysozyme M-specific cell lineage ablation on wound inflammatory, angiogenic, and contractive processes / I. Goren, N. Allmann, N. Yogev [et al.] // The American Journal of Pathology.

- 2009. - Vol. 175. - № 1. - P. 132-147.

189. Differential roles of macrophages in diverse phases of skin repair / T. Lucas, A. Waisman, R. Ranjan [et al.] // Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2010. - Vol. 184. -№ 7. - P. 3964-3977.

190. Targeting pericytes for angiogenic therapies / M. R. Kelly-Goss, R. S. Sweat, P. C. Stapor [et al.] // Microcirculation (New York, N.Y.: 1994). - 2014. - Vol. 21. - № 4. - P. 345-357.

191. Differential proteomic analysis distinguishes tissue repair biomarker signatures in wound exudates obtained from normal healing and chronic wounds / S. A. Eming, M. Koch, A. Krieger [et al.] // Journal of Proteome Research. - 2010. - Vol. 9. - № 9. - P. 4758-4766.

192. I. Arginine / H. Tapiero, G. Mathe, P. Couvreur, K. D. Tew // Biomedicine & Pharmacotherapy = Biomedecine & Pharmacotherapie. - 2002. - Vol. 56. - № 9. - P. 439-445.

193. Marti i Lindez, A. A. Arginine-dependent immune responses / A. A. Marti i Lindez, W. Reith // Cellular and Molecular Life Sciences: CMLS. - 2021. - Vol. 78. - № 13. - P. 5303.

194. Eagle, H. Amino Acid Metabolism in Mammalian Cell Cultures / H. Eagle // Science. -1959. - Vol. 130. - № 3373. - P. 432-437.

195. Jackson, M. J. Mammalian urea cycle enzymes / M. J. Jackson, A. L. Beaudet, W. E. O'Brien // Annual Review of Genetics. - 1986. - Vol. 20. - № Volume 20,. - P. 431-464.

196. Morris, S. M. Arginine Metabolism: Boundaries of Our Knowledge1,2,3 / S. M. Morris // The Journal of Nutrition. - 2007. - Vol. 137. - № 6. - P. 1602S-1609S.

197. Expression of nuclear genes encoding the urea cycle enzymes, carbamoyl-phosphate synthetase I and ornithine carbamoyl transferase, in rat liver and intestinal mucosa / J. Ryall, M. Nguyen, M. Bendayan, G. C. Shore // European Journal of Biochemistry. - 1985. - Vol. 152. - № 2. -P. 287-292.

198. Windmueller, H. G. Source and fate of circulating citrulline / H. G. Windmueller, A. E. Spaeth // American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. - 1981. - Vol. 241. - № 6. - P. E473-E480.

199. Severe malarial anemia: innate immunity and pathogenesis / D. J. Perkins, T. Were, G. C. Davenport [et al.] // International Journal of Biological Sciences. - 2011. - Vol. 7. - № 9. - P. 1427-1442.

200. Dimethylarginines: endogenous inhibitors of nitric oxide synthesis in children with falciparum malaria / J. B. Weinberg, T. W. Yeo, J. P. Mukemba [et al.] // The Journal of Infectious Diseases. - 2014. - Vol. 210. - № 6. - P. 913-922.

201. Biological and Clinical Factors Contributing to the Metabolic Heterogeneity of Hospitalized Patients with and without COVID-19 / A. D'Alessandro, T. Thomas, I. J. Akpan [et al.] // Cells. - 2021. - Vol. 10. - № 9. - P. 2293.

202. SARS-CoV-2-Induced ARDS Associates with MDSC Expansion, Lymphocyte Dysfunction, and Arginine Shortage / F. Reizine, M. Lesouhaitier, M. Gregoire [et al.] // Journal of Clinical Immunology. - 2021. - Vol. 41. - № 3. - P. 515-525.

203. Barbul, A. Arginine: Biochemistry, Physiology, and Therapeutic Implications / A. Barbul // Journal of Parenteral and Enteral Nutrition. - 1986. - Vol. 10. - № 2. - P. 227-238.

204. The metabolic basis of arginine nutrition and pharmacotherapy / N. E. Flynn, C. J. Meininger, T. E. Haynes, G. Wu // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2002. - Vol. 56. - № 9. - P. 427-438.

205. Kostlin-Gille, N. Myeloid-Derived Suppressor Cells in Pregnancy and the Neonatal Period / N. Kostlin-Gille, C. Gille // Frontiers in Immunology. - 2020. - Vol. 11. - P. 584712.

206. Exacerbation-prone pediatric asthma is associated with arginine, lysine, and methionine pathway alterations / K. A. Cottrill, S. T. Stephenson, A. F. Mohammad [et al.] // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2023. - Vol. 151. - № 1. - P. 118-127.e10.

207. Alterations in Serum-Free Amino Acid Profiles in Childhood Asthma / J. Matysiak, A. Klupczynska, K. Packi [et al.] // International Journal of Environmental Research and Public Health. -2020. - Vol. 17. - № 13. - P. 4758.

208. Metabolic Profiling of Systemic Lupus Erythematosus and Comparison with Primary Sjögren's Syndrome and Systemic Sclerosis / A. A. Bengtsson, J. Trygg, D. M. Wuttge [et al.] // PloS One. - 2016. - Vol. 11. - № 7. - P. e0159384.

209. Transcriptional and Metabolomic Analysis of L-Arginine/Nitric Oxide Pathway in Inflammatory Bowel Disease and Its Association with Local Inflammatory and Angiogenic Response: Preliminary Findings / M. Krzystek-Korpacka, M. G. Fleszar, I. Bednarz-Misa [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21. - № 5. - P. 1641.

210. Untargeted metabolomic analysis of plasma from relapsing-remitting multiple sclerosis patients reveals changes in metabolites associated with structural changes in brain / D. A. Sylvestre, C. M. Slupsky, R. I. Aviv [et al.] // Brain Research. - 2020. - Vol. 1732. - P. 146589.

211. Metabolomics of Cerebrospinal Fluid in Multiple Sclerosis Compared With Healthy Controls: A Pilot Study / M. Zido, D. Kacer, K. Vales [et al.] // Frontiers in Neurology. - 2022. - Vol. 13. - P. 874121.

212. Systemic arginine depletion after a murine model of surgery or trauma / J. P. Pribis, X. Zhu, Y. Vodovotz, J. B. Ochoa // JPEN. Journal of parenteral and enteral nutrition. - 2012. - Vol. 36. - № 1. - P. 53-59.

213. Arginylation of beta-actin regulates actin cytoskeleton and cell motility / M.Karakozowa, M.Kozak, C.C. Wang [et al.] // Science (New York, N.Y.). - 2006. - Vol. 313. - № 5784.

214. Cofilin mediates ATP depletion-induced endothelial cell actin alterations / M. V Suurna, S. L. Ashworth, M. Hosford [et al.] // American Journal of Physiology. Renal Physiology. -2006. - Vol. 290. - № 6. - P. F1398-1407.

215. Progress in understanding of the stalk and tip cells formation involvement in angiogenesis mechanisms / A. Zeng, S.-R. Wang, Y.-X. He [et al.] // Tissue and Cell. - 2021. - Vol. 73. - P. 101626.

216. Morris, S. M. Enzymes of Arginine Metabolism / S. M. Morris // The Journal of Nutrition. - 2004. - Vol. 134. - № 10. - P. 2743S-2747S.

217. Arginine de novo and nitric oxide production in disease states / Y. C. Luiking, G. A. M. Ten Have, R. R. Wolfe, N. E. P. Deutz // American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism. - 2012. - Vol. 303. - № 10. - P. E1177-1189.

218. eNOS-derived nitric oxide regulates endothelial barrier function through VE-cadherin and Rho GTPases / A. Di Lorenzo, M. I. Lin, T. Murata [et al.] // Journal of Cell Science. - 2013. -Vol. 126. - № 24. - P. 5541-5552.

219. Nitric oxide and prostacyclin. Divergence of inhibitory effects on monocyte chemotaxis and adhesion to endothelium in vitro / P. M. Bath, D. G. Hassall, A. M. Gladwin [et al.] //

Arteriosclerosis and Thrombosis: A Journal of Vascular Biology. - 1991. - Vol. 11. - № 2. - P. 254260.

220. Garg, U. C. Nitric oxide-generating vasodilators inhibit mitogenesis and proliferation of BALB/C 3T3 fibroblasts by a cyclic GMP-independent mechanism / U. C. Garg, A. Hassid // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 1990. - Vol. 171. - № 1. - P. 474-479.

221. Peng, H. B. Induction and stabilization of I kappa B alpha by nitric oxide mediates inhibition of NF-kappa B / H. B. Peng, P. Libby, J. K. Liao // The Journal of Biological Chemistry. -1995. - Vol. 270. - № 23. - P. 14214-14219.

222. Chen, F. The Subcellular Compartmentalization of Arginine Metabolizing Enzymes and Their Role in Endothelial Dysfunction / F. Chen, R. Lucas, D. Fulton // Frontiers in Immunology. -2013. - Vol. 4.

223. Maron, B. A. Subcellular localization of oxidants and redox modulation of endothelial nitric oxide synthase / B. A. Maron, T. Michel // Circulation Journal: Official Journal of the Japanese Circulation Society. - 2012. - Vol. 76. - № 11. - P. 2497-2512.

224. Hall, C. N. What is the real physiological NO concentration in vivo? / C. N. Hall, J. Garthwaite // Nitric Oxide. - 2009. - Vol. 21. - № 2. - P. 92-103.

225. Hemmens, B. Enzymology of nitric oxide synthases / B. Hemmens, B. Mayer // Methods in Molecular Biology (Clifton, N.J.). - 1998. - Vol. 100. - P. 1-32.

226. Forstermann, U. Nitric oxide synthases: regulation and function / U. Forstermann, W. C. Sessa // European Heart Journal. - 2012. - Vol. 33. - № 7. - P. 829-837.

227. Loss of caveolae, vascular dysfunction, and pulmonary defects in caveolin-1 gene-disrupted mice / M. Drab, P. Verkade, M. Elger [et al.] // Science (New York, N.Y.). - 2001. - Vol. 293. - № 5539. - P. 2449-2452.

228. Fleming, I. Molecular mechanisms involved in the regulation of the endothelial nitric oxide synthase / I. Fleming, R. Busse // American Journal of Physiology. Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. - 2003. - Vol. 284. - № 1. - P. R1-12.

229. Estradiol induces the calcium-dependent translocation of endothelial nitric oxide synthase / R. M. Goetz, H. S. Thatte, P. Prabhakar [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1999. - Vol. 96. - № 6. - P. 2788-2793.

230. AMP-activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase / Z. P. Chen, K. I. Mitchelhill, B. J. Michell [et al.] // FEBS letters. - 1999. - Vol. 443. - № 3. - P. 285-289.

231. Coordinated control of endothelial nitric-oxide synthase phosphorylation by protein kinase C and the cAMP-dependent protein kinase / B. J. Michell, null Chen Zp, T. Tiganis [et al.] // The Journal of Biological Chemistry. - 2001. - Vol. 276. - № 21. - P. 17625-17628.

232. Inhibition of endothelial nitric oxide synthase activity by proline-rich tyrosine kinase 2 in response to fluid shear stress and insulin / B. Fisslthaler, A. E. Loot, A. Mohamed [et al.] // Circulation Research. - 2008. - Vol. 102. - № 12. - P. 1520-1528.

233. Agonist-stimulated endothelial nitric oxide synthase activation and vascular relaxation. Role of eNOS phosphorylation at Tyr83 / D. Fulton, L. Ruan, S. G. Sood [et al.] // Circulation Research. - 2008. - Vol. 102. - № 4. - P. 497-504.

234. Phosphorylation of Thr(495) regulates Ca(2+)/calmodulin-dependent endothelial nitric oxide synthase activity / I. Fleming, B. Fisslthaler, S. Dimmeler [et al.] // Circulation Research. -2001. - Vol. 88. - № 11. - P. E68-75.

235. Involvement of RhoA/Rho kinase signaling in VEGF-induced endothelial cell migration and angiogenesis in vitro / G. P. van Nieuw Amerongen, P. Koolwijk, A. Versteilen, V. W. M. van Hinsbergh // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2003. - Vol. 23. - № 2. - P. 211217.

236. Rho-kinase phosphorylates eNOS at threonine 495 in endothelial cells / M. Sugimoto, M. Nakayama, T. M. Goto [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2007. - Vol. 361. - № 2. - P. 462-467.

237. Expression of Multiple Isoforms of Nitric Oxide Synthase in Normal and Atherosclerotic Vessels / J. N. Wilcox, R. R. Subramanian, C. L. Sundell [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 1997. - Vol. 17. - № 11. - P. 2479-2488.

238. Neuronal nitric oxide synthase regulates endothelial inflammation / S. Chakrabarti, C. K. Chan, Y. Jiang, S. T. Davidge // Journal of Leukocyte Biology. - 2012. - Vol. 91. - № 6. - P. 947956.

239. iNOS activity is essential for endothelial stress gene expression protecting against oxidative damage / K. Hemmrich, C. V Suschek, G. Lerzynski, V. Kolb-Bachofen // Journal of Applied Physiology. - 2003. - Vol. 95. - № 5. - P. 1937-1946.

240. Jenkinson, C. P. Comparative properties of arginases / C. P. Jenkinson, W. W. Grody, S. D. Cederbaum // Comparative Biochemistry and Physiology. Part B, Biochemistry & Molecular Biology. - 1996. - Vol. 114. - № 1. - P. 107-132.

241. Morris, S. M. Recent advances in arginine metabolism: roles and regulation of the arginases / S. M. Morris // British Journal of Pharmacology. - 2009. - Vol. 157. - № 6. - P. 922-930.

242. Arginase activity in endothelial cells: inhibition by NG-hydroxy-L-arginine during high-output NO production / G. M. Buga, R. Singh, S. Pervin [et al.] // The American Journal of Physiology. - 1996. - Vol. 271. - № 5 Pt 2. - P. H1988-1998.

243. Abe, J. Reactive oxygen species as mediators of signal transduction in cardiovascular disease / J. Abe, B. C. Berk // Trends in Cardiovascular Medicine. - 1998. - Vol. 8. - № 2. - P. 59-64.

244. Arginase inhibition increases nitric oxide production in bovine pulmonary arterial endothelial cells / L. G. Chicoine, M. L. Paffett, T. L. Young, L. D. Nelin // American Journal of Physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology. - 2004. - Vol. 287. - № 1. - P. L60-68.

245. Morris, S. M. Differential regulation of arginases and inducible nitric oxide synthase in murine macrophage cells / S. M. Morris, D. Kepka-Lenhart, L. C. Chen // The American Journal of Physiology. - 1998. - Vol. 275. - № 5. - P. E740-747.

246. MKP-1 switches arginine metabolism from nitric oxide synthase to arginase following endotoxin challenge / L. D. Nelin, X. Wang, Q. Zhao [et al.] // American Journal of Physiology. Cell Physiology. - 2007. - Vol. 293. - № 2. - P. C632-640.

247. Overexpression of arginase I in enterocytes of transgenic mice elicits a selective arginine deficiency and affects skin, muscle, and lymphoid development / W. J. de Jonge, M. M. Hallemeesch, K. L. Kwikkers [et al.] // The American Journal of Clinical Nutrition. - 2002. - Vol. 76. - № 1. - P. 128-140.

248. Morrison, R. F. Vascular endothelial cell proliferation: regulation of cellular polyamines / R. F. Morrison, E. R. Seidel // Cardiovascular Research. - 1995. - Vol. 29. - № 6. - P. 841-847.

249. Quercetin inhibits vascular superoxide production induced by endothelin-1: Role of NADPH oxidase, uncoupled eNOS and PKC / M. Romero, R. Jiménez, M. Sánchez [et al.] // Atherosclerosis. - 2009. - Vol. 202. - № 1. - P. 58-67.

250. Childs, A. C. Polyamine-dependent gene expression / A. C. Childs, D. J. Mehta, E. W. Gerner // Cellular and molecular life sciences: CMLS. - 2003. - Vol. 60. - № 7. - P. 1394-1406.

251. Grillo, M. A. Arginine revisited: minireview article / M. A. Grillo, S. Colombatto // Amino Acids. - 2004. - Vol. 26. - № 4. - P. 345-351.

252. Morrissey, J. J. Agmatine activation of nitric oxide synthase in endothelial cells / J. J. Morrissey, S. Klahr // Proceedings of the Association of American Physicians. - 1997. - Vol. 109. -№ 1. - P. 51-57.

253. Ribosomal Protein S6: A Potential Therapeutic Target against Cancer? / Y. W. Yi, K. S. You, J.-S. Park [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - Vol. 23. - № 1. - P. 48.

254. Decker, B. mTORc1 activity is necessary and sufficient for phosphorylation of eNOSS1177 / B. Decker, K. Pumiglia // Physiological Reports. - 2018. - Vol. 6. - № 12. - P. e13733.

255. Arginine and Leucine regulate p70 S6 kinase and 4E-BP1 in intestinal epithelial cells / H. Ban, K. Shigemitsu, T. Yamatsuji [et al.] // International Journal of Molecular Medicine. - 2004. -Vol. 13. - № 4. - P. 537-543.

256. Saxton, R. A. mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease / R. A. Saxton, D. M. Sabatini // Cell. - 2017. - Vol. 168. - № 6. - P. 960-976.

257. Keeping the eIF2 alpha kinase Gcn2 in check / B. A. Castilho, R. Shanmugam, R. C. Silva [et al.] // Biochimica Et Biophysica Acta. - 2014. - Vol. 1843. - № 9. - P. 1948-1968.

258. Surgical stress resistance induced by single amino acid deprivation requires Gcn2 in mice / W. Peng, L. Robertson, J. Gallinetti [et al.] // Science Translational Medicine. - 2012. - Vol. 4. - № 118. - P. 118ra11.

259. The integrated stress response system in cardiovascular disease / D. Santos-Ribeiro, L. Godinas, C. Pilette, F. Perros // Drug Discovery Today. - 2018. - Vol. 23. - № 4. - P. 920-929.

260. Hu, X. Amino Acid Sensing in Metabolic Homeostasis and Health / X. Hu, F. Guo // Endocrine Reviews. - 2021. - Vol. 42. - № 1. - P. 56-76.

261. Morris, S. M. Arginine metabolism in vascular biology and disease / S. M. Morris // Vascular Medicine. - 2005. - Vol. 10. - № 1_suppl. - P. S83-S87.

262. Arginine Signaling and Cancer Metabolism / C.-L. Chen, S.-C. Hsu, D. K. Ann [et al.] // Cancers. - 2021. - Vol. 13. - № 14. - P. 3541.

263. Autophagy: A Key Regulator of Homeostasis and Disease: An Overview of Molecular Mechanisms and Modulators / L. Gómez-Virgilio, M.-C. Silva-Lucero, D.-S. Flores-Morelos [et al.] // Cells. - 2022. - Vol. 11. - № 15. - P. 2262.

264. The machinery of macroautophagy / Y. Feng, D. He, Z. Yao, D. J. Klionsky // Cell Research. - 2014. - Vol. 24. - № 1. - P. 24-41.

265. The roles of macrophage autophagy in atherosclerosis / B. Shao, B. Han, Y. Zeng [et al.] // Acta Pharmacologica Sinica. - 2016. - Vol. 37. - № 2. - P. 150-156.

266. Sergin, I. Self-eating in the plaque: what macrophage autophagy reveals about atherosclerosis / I. Sergin, B. Razani // Trends in endocrinology and metabolism: TEM. - 2014. - Vol. 25. - № 5. - P. 225-234.

267. Hu, M. The Role of Autophagy in Vascular Endothelial Cell Health and Physiology / M. Hu, J. M. Ladowski, H. Xu // Cells. - 2024. - Vol. 13. - № 10. - P. 825.

268. Mameli, E. Autophagy at the interface of endothelial cell homeostasis and vascular disease / E. Mameli, A. Martello, A. Caporali // The FEBS Journal. - 2022. - Vol. 289. - № 11. - P. 2976-2991.

269. Aseervatham, J. Cytoskeletal Remodeling in Cancer / J. Aseervatham // Biology. -2020. - Vol. 9. - № 11. - P. 385.

270. The physiological role of cardiac cytoskeleton and its alterations in heart failure : Reciprocal influences between cell cytoskeleton and membrane channels, receptors and transporters / V. Sequeira, L. L. A. M. Nijenkamp, J. A. Regan, J. van der Velden // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. - 2014. - Vol. 1838. - № 2. - P. 700-722.

271. Prasain, N. The actin cytoskeleton in endothelial cell phenotypes / N. Prasain, T. Stevens // Microvascular research. - 2009. - Vol. 77. - № 1. - P. 53-63.

272. Arginylation regulates intracellular actin polymer level by modulating actin properties and binding of capping and severing proteins / S. Saha, M. M. Mundia, F. Zhang [et al.] // Molecular Biology of the Cell. - 2010. - Vol. 21. - № 8. - P. 1350-1361.

273. Global Analysis of Posttranslational Protein Arginylation / C. C. L. Wong, T. Xu, R. Rai [et al.] // PLoS Biology. - 2007. - Vol. 5. - № 10. - P. e258.

274. An essential role of N-terminal arginylation in cardiovascular development / Y. T. Kwon, A. S. Kashina, I. V Davydov [et al.] // Science (New York, N.Y.). - 2002. - Vol. 297. - № 5578. - P. 96-99.

275. Kashina, A. Protein arginylation, a global biological regulator that targets actin cytoskeleton and the muscle / A. Kashina // Anatomical Record (Hoboken, N.J.: 2007). - 2014. - Vol. 297. - № 9. - P. 1630-1636.

276. Bernstein, B. W. ADF/cofilin: a functional node in cell biology / B. W. Bernstein, J. R. Bamburg // Trends in Cell Biology. - 2010. - Vol. 20. - № 4. - P. 187-195.

277. Overlapping and distinct functions for cofilin, coronin and Aip1 in actin dynamics in vivo / M.-C. Lin, B. J. Galletta, D. Sept, J. A. Cooper // Journal of Cell Science. - 2010. - Vol. 123. -№ Pt 8. - P. 1329-1342.

278. Nishida, E. Cofilin, a protein in porcine brain that binds to actin filaments and inhibits their interactions with myosin and tropomyosin / E. Nishida, S. Maekawa, H. Sakai // Biochemistry. -1984. - Vol. 23. - № 22. - P. 5307-5313.

279. Bernard, O. Lim kinases, regulators of actin dynamics / O. Bernard // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. - 2007. - Vol. 39. - № 6. - P. 1071-1076.

280. Regulation of vascular endothelial growth factor-induced endothelial cell migration by LIM kinase 1-mediated phosphorylation of annexin 1 / M. C. Côté, J. R. Lavoie, F. Houle [et al.] // The Journal of Biological Chemistry. - 2010. - Vol. 285. - № 11. - P. 8013-8021.

281. Angiogenesis inhibitors target the endothelial cell cytoskeleton through altered regulation of heat shock protein 27 and cofilin / S. M. Keezer, S. E. Ivie, H. C. Krutzsch [et al.] // Cancer Research. - 2003. - Vol. 63. - № 19. - P. 6405-6412.

282. GCN2-SLC7A11 axis coordinates autophagy, cell cycle and apoptosis and regulates cell growth in retinoblastoma upon arginine deprivation / D. Wang, W. K. Chu, J. C. S. Yam [et al.] // Cancer & Metabolism. - 2024. - Vol. 12. - № 1. - P. 31.

283. Amino Acids As Mediators of Metabolic Cross Talk between Host and Pathogen / W. Ren, R. Rajendran, Y. Zhao [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2018. - Vol. 9. - P. 319.

284. Stevens, D. L. Severe Streptococcus pyogenes Infections / D. L. Stevens, A. E. Bryant // Streptococcus pyogenes: Basic Biology to Clinical Manifestations / eds. J. J. Ferretti [et al.]. -Oklahoma City (OK) : University of Oklahoma Health Sciences Center, 2022.

285. The Identification and Sources of Mycoplasmas Isolated from Contaminated Cell Cultures / M. F. Barile, H. E. Hopps, M. W. Grabowski [et al.] // Annals of the New York Academy of Sciences. - 1973. - Vol. 225. - № 1. - P. 251-264.

286. Arginine consumption as a monitor of mycoplasma infection of cultured cells / J. Capiaumont, C. Legrand, B. Dousset [et al.] // In Vitro Cellular & Developmental Biology - Animal. -1995. - Vol. 31. - № 7. - P. 497-498.

287. Chu, Y.-D. Unlocking the Potential of Arginine Deprivation Therapy: Recent Breakthroughs and Promising Future for Cancer Treatment / Y.-D. Chu, M.-W. Lai, C.-T. Yeh // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - Vol. 24. - № 13. - P. 10668.

288. Higuchi, Y. Purification and characterization of a novel cytotoxic substance from cellfree extract of Streptococcus pyogenes / Y. Higuchi, S. Shoin // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. - 1988. - Vol. 966. - № 2. - P. 239-247.

289. Cloning and Expression of the Antitumor Glycoprotein Gene of Streptococcus pyogenes Su in Escherichia coli / M. Kanaoka, C. Kawanaka, T. Negoro [et al.] // Agricultural and Biological Chemistry. - 1987. - Vol. 51. - № 10. - P. 2641-2648.

290. Arginine deprivation, autophagy, apoptosis (AAA) for the treatment of melanoma / N. Savaraj, M. You, C. Wu [et al.] // Current Molecular Medicine. - 2010. - Vol. 10. - № 4. - P. 405412.

291. Yoshida, J. Evidence for the involvement of sulfhydryl groups in the expression of antitumor activity of streptococcal acid glycoprotein (SAGP) purified from crude extract of Streptococcus pyogenes / J. Yoshida, S. Takamura, S. Suzuki // Anticancer Research. - 1994. - Vol. 14. - № 5A. - P. 1833-1837.

292. Streptococcal glycoprotein-induced tumour cell growth inhibition involves the modulation of a pertussis toxin-sensitive G protein. / J. Yoshida, S. Takamura, S. Suzuki, M. Nishio // British Journal of Cancer. - 1996. - Vol. 73. - № 8. - P. 917-923.

293. Yoshida, J. Characterization of a Streptococcal antitumor glycoprotein (SAGP) / J. Yoshida, S. Takamura, M. Nishio // Life Sciences. - 1998. - Vol. 62. - № 12. - P. 1043-1053.

294. Yoshida, J. Cell Growth-Inhibitory Action of SAGP, an Antitumor Glycoprotein from Streptococcus pyogenes (Su Strain) / J. Yoshida, S. Takamura, S. Suzuki // Japanese Journal of Pharmacology. - 1987. - Vol. 45. - № 2. - P. 143-147.

295. Аргининдеиминаза S. pyogenes M49-16 подавляет пролиферативную активность лимфоцитов периферической крови человека / Э. А. Старикова, Т. А. Левешко, Д. В. Чуракина [et al.] // Инфекция и иммунитет. - 2020. - Vol. 11. - № 2. - P. 349-356.

296. Arginine deiminase originating from Lactococcus lactis ssp. lactis American Type Culture Collection (ATCC) 7962 induces Gl-phase cell-cycle arrest and apoptosis in SNU-1 stomach adenocarcinoma cells / J.E. Kim, S.Y. Kim, K.W. Lee, H.J. Lee // The British journal of nutrition. -2009. - Vol. 102. - № 10.

297. Головин, А. C. Влияние аргининдеиминазы Streptococcus pyogenes на бактерицидную активность макрофагов / А. C. Головин, Э. A. Старикова, И. C. Фрейдлин // Medical academic journal. - 2016. - Vol. 16. - № 4. - P. 152.

298. Bradford, M. M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding / M. M. Bradford // Analytical Biochemistry. - 1976. - Vol. 72. - P. 248-254.

299. Davis, B. J. Disc Electrophoresis - Ii Method and Application to Human Serum Proteins / B. J. Davis // Annals of the New York Academy of Sciences. - 1964. - Vol. 121. - № 2. - P. 404-427.

300. Towbin, H. Electrophoretic transfer of proteins from polyacrylamide gels to nitrocellulose sheets: procedure and some applications / H. Towbin, T. Staehelin, J. Gordon // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1979. - Vol. 76. - № 9. - P. 4350-4354.

301. Edgell, C. J. Permanent cell line expressing human factor Vlll-related antigen established by hybridization. / C. J. Edgell, C. C. McDonald, J. B. Graham // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1983. - Vol. 80. - № 12. - P. 3734-3737.

302. Feoktistova, M. Crystal Violet Assay for Determining Viability of Cultured Cells / M. Feoktistova, P. Geserick, M. Leverkus // Cold Spring Harbor Protocols. - 2016. - Vol. 2016. - № 4. -P. pdb.prot087379.

303. Проточная цитометрия в биомедицинских исследованиях/ под ред. А.В. Зурочка [и др.] - Екатеринбург : УрО РАН, 2018. - 719 p.

304. Sakaguchi, S. A new method for the colorimetric determination of arginine. / S. Sakaguchi // The Journal of Biochemistry. - 1950. - Vol. 37. - № 2. - P. 231-236.

305. Biever, A. Ribosomal Protein S6 Phosphorylation in the Nervous System: From Regulation to Function / A. Biever, E. Valjent, E. Puighermanal // Frontiers in Molecular Neuroscience. - 2015. - Vol. 8.

306. Mendoza, M. C. The Ras-ERK and PI3K-mTOR pathways: cross-talk and compensation / M. C. Mendoza, E. E. Er, J. Blenis // Trends in Biochemical Sciences. - 2011. - Vol. 36. - № 6. - P. 320-328.

307. García-Navas, R. Depletion of L-arginine induces autophagy as a cytoprotective response to endoplasmic reticulum stress in human T lymphocytes / R. García-Navas, M. Munder, F. Mollinedo // Autophagy. - 2012. - Vol. 8. - № 11. - P. 1557.

308. Chikte, S. Use of LysoTracker dyes: A flow cytometric study of autophagy / S. Chikte, N. Panchal, G. Warnes // Cytometry Part A. - 2014. - Vol. 85. - № 2. - P. 169-178.

309. Actin filament dynamics and endothelial cell junctions: the Ying and Yang between stabilization and motion / H. Schnittler, M. Taha, M. O. Schnittler [et al.] // Cell and Tissue Research.

- 2014. - Vol. 355. - № 3. - P. 529-543.

310. An introduction to the wound healing assay using live-cell microscopy / J. E. N. Jonkman, J. A. Cathcart, F. Xu [et al.] // Cell Adhesion & Migration. - 2014. - Vol. 8. - № 5. - P. 440-451.

311. Investigation of Mammal Arginase Inhibitory Properties of Natural Ubiquitous Polyphenols by Using an Optimized Colorimetric Microplate Assay / S. Bordage, T. N. Pham, A. Zedet [et al.] // Planta medica. - 2017. - Vol. 83. - № 7. - P. 647-653.

312. Endothelial dysfunction due to eNOS uncoupling: molecular mechanisms as potential therapeutic targets / A. Janaszak-Jasiecka, A. Ploska, J. M. Wieronska [et al.] // Cellular & Molecular Biology Letters. - 2023. - Vol. 28. - № 1. - P. 21.

313 Bijli, K. M. Regulation of Rela/p65 and Endothelial Cell Inflammation by Proline-Rich Tyrosine Kinase 2 / K. M. Bijli, F. Fazal, A. Rahman // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2012. - Vol. 47. - № 5. - P. 660-668.

314. Endothelial cell regulation of leukocyte infiltration in inflammatory tissues / A. Duperray, A. Mantovani, M. Introna, E. Dejana // Mediators of Inflammation. - 1995. - Vol. 4. - № 5.

- P. 322-330.

315. Böyum, A. Isolation of mononuclear cells and granulocytes from human blood. Isolation of monuclear cells by one centrifugation, and of granulocytes by combining centrifugation and sedimentation at 1 g / A. Böyum // Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation. Supplementum. - 1968. - Vol. 97. - P. 77-89.

316. Sourcing cells for in vitro models of human vascular barriers of inflammation / M. C. McCloskey, V. Z. Zhang, S. D. Ahmad [et al.] // Frontiers in Medical Technology. - 2022. - Vol. 4.

317. Use of Human Umbilical Vein Endothelial Cells (HUVEC) as a Model to Study Cardiovascular Disease: A Review / D. J. Medina-Leyte, M. Domínguez-Pérez, I. Mercado [et al.] // Applied Sciences. - 2020. - Vol. 10. - № 3. - P. 938.

318. Control of TSC2-Rheb signaling axis by arginine regulates mTORCl activity / B. Carroll, D. Maetzel, O. D. K. Maddocks [et al.] // eLife. - 2016. - Vol. 5. - P. e11058.

319. Sachdev, U. Perpetual change: autophagy, the endothelium, and response to vascular injury / U. Sachdev, M. T. Lotze // Journal of Leukocyte Biology. - 2017. - Vol. 102. - № 2. - P. 221235.

320. Yang, C. Lysosome biogenesis: Regulation and functions / C. Yang, X. Wang // The Journal of Cell Biology. - 2021. - Vol. 220. - № 6. - P. e202102001.

321. The Cytoplasmic Actins in the Regulation of Endothelial Cell Function / V. B. Dugina, G. S. Shagieva, A. S. Shakhov, I. B. Alieva // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. -Vol. 22. - № 15. - P. 7836.

322. Arginase ii contributes to the Ca2+/CaMKII/eNOS axis by regulating Ca2+ concentration between the cytosol and mitochondria in a p32-dependent manner / B. H. Koo, H. M. Hwang, B. G. Yi [et al.] // Journal of the American Heart Association. - 2018. - Vol. 7. - № 18.

323. Dobrucki, L. W. Elucidating structure-function relationships from molecule-to-cell-to-tissue: from research modalities to clinical realities / L. W. Dobrucki, B. J. Marsh, L. Kalinowski // Journal of Physiology and Pharmacology: An Official Journal of the Polish Physiological Society. -2009. - Vol. 60 Suppl 4. - P. 83-93.

324. Kalinowski, L. Race-specific differences in endothelial function: predisposition of African Americans to vascular diseases / L. Kalinowski, I. T. Dobrucki, T. Malinski // Circulation. -2004. - Vol. 109. - № 21. - P. 2511-2517.

325. Kalinowski, L. Endothelial NADH/NADPH-dependent enzymatic sources of superoxide production: relationship to endothelial dysfunction / L. Kalinowski, T. Malinski // Acta Biochimica Polonica. - 2004. - Vol. 51. - № 2. - P. 459-469.

326. Evidence that hyperglycemia after recovery from hypoglycemia worsens endothelial function and increases oxidative stress and inflammation in healthy control subjects and subjects with type 1 diabetes / A. Ceriello, A. Novials, E. Ortega [et al.] // Diabetes. - 2012. - Vol. 61. - № 11. - P. 2993-2997.

327. Pegylated recombinant human arginase (rhArg-peg5,000mw) inhibits the in vitro and in vivo proliferation of human hepatocellular carcinoma through arginine depletion / P. N.-M. Cheng, TL. Lam, W.-M. Lam [et al.] // Cancer Research. - 2007. - Vol. 67. - № 1. - P. 309-317.

328. Gornik, H. L. Arginine and endothelial and vascular health / H. L. Gornik, M. A. Creager // The Journal of Nutrition. - 2004. - Vol. 134. - № 10 Suppl. - P. 2880S-2887S; discussion 2895S.

329. Immune signature of acute pharyngitis in a Streptococcus pyogenes human challenge trial / J. Anderson, S. Imran, H. R. Frost [et al.] // Nature Communications. - 2022. - Vol. 13. - P. 769.

330. Streptococcus pyogenes infection in mice / L. K. Husmann, D. L. Dillehay, V. M. Jennings, J. R. Scott // Microbial Pathogenesis. - 1996. - Vol. 20. - № 4. - P. 213-224.

331. Comparison of rhesus and cynomolgus macaques in a Streptococcus pyogenes infection model for vaccine evaluation / J. M. Skinner, I. C. Caro-Aguilar, A. M. Payne [et al.] // Microbial Pathogenesis. - 2011. - Vol. 50. - № 1. - P. 39-47.

332. Structure-Informed Design of an Enzymatically Inactive Vaccine Component for Group A Streptococcus / A. Henningham, D. J. Ericsson, K. Langer [et al.] // mBio. - 2013. - Vol. 4. - № 4. - P.e00509-13.

333. Иммуносупрессорные эффекты аргининдеиминазы Streptococcus pyogenes / Э. А. Старикова, А. В. Соколов, Л. А. Бурова, И. С. Фрейдлин // Медицинская иммунология. - 2015. -Vol. 17. - № 4. - P. 303-318.

334. Mycoplasma contamination-mediated attenuation of plasmid DNA transfection efficiency is augmented via L-arginine deprivation in HEK-293 cells / Z. Yin, Y. Zhang, S. Liang [et al.] // Journal of Zhejiang University. Science. B. - 2019. - Vol. 20. - № 12. - P. 1021-1026.

335. Liu, G. Y. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease / G. Y. Liu, D. M. Sabatini // Nature Reviews. Molecular Cell Biology. - 2020. - Vol. 21. - № 4. - P. 183-203.

336. Agarwala, S. S. Everolimus (RAD001) in the treatment of advanced renal cell carcinoma: a review / S. S. Agarwala, S. Case // The Oncologist. - 2010. - Vol. 15. - № 3. - P. 236245.

337. Karar, J. PI3K/AKT/mTOR Pathway in Angiogenesis / J. Karar, A. Maity // Frontiers in Molecular Neuroscience. - 2011. - Vol. 4.

338. S6 ribosomal protein phosphorylation is associated with malignancy of intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas / T. Hirashita, Y. Hirashita, Y. Iwashita [et al.] // Annals of Gastroenterological Surgery. - 2020. - Vol. 4. - № 5. - P. 571-579.

339. Ruvinsky, I. Ribosomal protein S6 phosphorylation: from protein synthesis to cell size / I. Ruvinsky, O. Meyuhas // Trends in Biochemical Sciences. - 2006. - Vol. 31. - № 6. - P. 342-348.

340. Warner, J. R. How Common Are Extraribosomal Functions of Ribosomal Proteins? / J. R. Warner, K. B. McIntosh // Molecular Cell. - 2009. - Vol. 34. - № 1. - P. 3-11.

341. Arginine deprivation: a potential therapeutic for cancer cell metastasis? A review / H. Al-Koussa, N. El Mais, H. Maalouf [et al.] // Cancer Cell International. - 2020. - Vol. 20. - № 1. - P. 150.

342. Molecular basis and current strategies of therapeutic arginine depletion for cancer / L. Fultang, A. Vardon, C. De Santo, F. Mussai // International Journal of Cancer. - 2016. - Vol. 139. - № 3. - P. 501-509.

343. Arginine deiminase as a novel therapy for prostate cancer induces autophagy and caspase-independent apoptosis / R. H. Kim, J. M. Coates, T. L. Bowles [et al.] // Cancer Research. -

2009. - Vol. 69. - № 2. - P. 700-708.

344. cGCN2 inhibition sensitizes arginine deprived hepatocellular carcinoma cells to senolytic treatment / R. Missiaen, N. M. Anderson, L. C. Kim [et al.] // Cell metabolism. - 2022. -Vol. 34. - № 8. - P. 1151-1167.e7.

345. GCN2 contributes to mTORC1 inhibition by leucine deprivation through an ATF4 independent mechanism / J. Averous, S. Lambert-Langlais, F. Mesclon [et al.] // Scientific Reports. -2016. - Vol. 6. - № 1. - P. 27698.

346. Puente, C. Nutrient-regulated Phosphorylation of ATG13 Inhibits Starvation-induced Autophagy / C. Puente, R. C. Hendrickson, X. Jiang // The Journal of Biological Chemistry. - 2016. -Vol. 291. - № 11. - P. 6026-6035.

347. mTOR regulation of autophagy / C. H. Jung, S.-H. Ro, J. Cao [et al.] // FEBS letters. -

2010. - Vol. 584. - № 7. - P. 1287-1295.

348. Jiang, F. Autophagy in vascular endothelial cells / F. Jiang // Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. - 2016. - Vol. 43. - № 11. - P. 1021-1028.

349. Amino acid starvation induced by invasive bacterial pathogens triggers an innate host defense program / I. Tattoli, M. T. Sorbara, D. Vuckovic [et al.] // Cell Host & Microbe. - 2012. - Vol. 11. - № 6. - P. 563-575.

350. Arginine deficiency leads to impaired cofilin dephosphorylation in activated human T lymphocytes / N. Feldmeyer, G. Wabnitz, S. Leicht [et al.] // International immunology. - 2012. - Vol. 24. - № 5. - P. 303-313.

351. Shibuya, M. Vascular endothelial growth factor (VEGF)-Receptor2: its biological functions, major signaling pathway, and specific ligand VEGF-E / M. Shibuya // Endothelium: Journal of Endothelial Cell Research. - 2006. - Vol. 13. - № 2. - P. 63-69.

352. Vascular endothelial growth factor stimulates differential signaling pathways in in vivo microcirculation / H. Aramoto, J. W. Breslin, P. J. Pappas [et al.] // American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. - 2004. - Vol. 287. - № 4. - P. H1590-1598.

353. Predominant role of endothelial nitric oxide synthase in vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis and vascular permeability / D. Fukumura, T. Gohongi, A. Kadambi [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2001. - Vol. 98. - № 5. - P. 2604-2609.

354. Selective inhibition of tumor microvascular permeability by cavtratin blocks tumor progression in mice / J. P. Gratton, M. I. Lin, J. Yu [et al.] // Cancer Cell. - 2003. - Vol. 4. - № 1. - P. 31-39.

355. Mayhan, W. G. VEGF increases permeability of the blood-brain barrier via a nitric oxide synthase/cGMP-dependent pathway / W. G. Mayhan // The American Journal of Physiology. -1999. - Vol. 276. - № 5. - P. C1148-1153.

356. Akt1 is critical for acute inflammation and histamine-mediated vascular leakage / A. Di Lorenzo, C. Fernández-Hernando, G. Cirino, W. C. Sessa // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2009. - Vol. 106. - № 34. - P. 14552-14557.

357. VEGF increases permeability of the endothelial cell monolayer by activation of PKB/akt, endothelial nitric-oxide synthase, and MAP kinase pathways / B. K. Lal, S. Varma, P. J. Pappas [et al.] // Microvascular Research. - 2001. - Vol. 62. - № 3. - P. 252-262.

358. Caveolin-1-eNOS signaling promotes p190RhoGAP-A nitration and endothelial permeability / M. R. Siddiqui, Y. A. Komarova, S. M. Vogel [et al.] // The Journal of Cell Biology. -2011. - Vol. 193. - № 5. - P. 841-850.

359. Critical role of L-arginine in endothelial cell survival during oxidative stress / C. V Suschek, O. Schnorr, K. Hemmrich [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol. 107. - № 20. - P. 2607-2614.

360. Michel, T. Cellular signaling and NO production / T. Michel, P. M. Vanhoutte // Pflugers Archiv: European Journal of Physiology. - 2010. - Vol. 459. - № 6. - P. 807-816.

361. Endothelial dysfunction and vascular disease / P. M. Vanhoutte, H. Shimokawa, E. H. C. Tang, M. Feletou // Acta Physiologica (Oxford, England). - 2009. - Vol. 196. - № 2. - P. 193-222.

362. The role of arginine and arginine-metabolizing enzymes during Giardia - host cell interactions in vitro / B. Stadelmann, K. Hanevik, M. K. Andersson [et al.] // BMC Microbiology. -2013. - Vol. 13. - № 1. - P. 256.

363. Роль аргининдеиминазы пиогенного стрептококка в подавлении синтеза монооксида азота (NO) макрофагами / Э. А. Старикова, А. В. Соколов, Л. А. Бурова [et al.] // Инфекция и иммунитет. - 2018. - Vol. 8. - № 2. - P. 211-218.

364. Autophagy promotes angiogenesis via AMPK/Akt/mTOR signaling during the recovery of heat-denatured endothelial cells / P. Liang, B. Jiang, Y. Li [et al.] // Cell Death & Disease. - 2018. -Vol. 9. - № 12. - P. 1152.

365. Restoration of autophagy in endothelial cells from patients with diabetes mellitus improves nitric oxide signaling / J. L. Fetterman, M. Holbrook, N. Flint [et al.] // Atherosclerosis. -2016. - Vol. 247. - P. 207-217.

366. Förstermann, U. Endothelial NO synthase as a source of NO and superoxide / U. Förstermann // European Journal of Clinical Pharmacology. - 2006. - Vol. 62. - № 1. - P. 5-12.

367. Free Radical Damage in Ischemia-Reperfusion Injury: An Obstacle in Acute Ischemic Stroke after Revascularization Therapy / M.-S. Sun, H. Jin, X. Sun [et al.] // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2018. - Vol. 2018. - P. 3804979.

368. Tejero, J. Sources of Vascular Nitric Oxide and Reactive Oxygen Species and Their Regulation / J. Tejero, S. Shiva, M. T. Gladwin // Physiological Reviews. - 2019. - Vol. 99. - № 1. -P. 311-379.

369. Endothelial Dysfunction: Is There a Hyperglycemia-Induced Imbalance of NOX and NOS? / C. A. Meza, J. D. La Favor, D.-H. Kim, R. C. Hickner // International Journal of Molecular Sciences. - 2019. - Vol. 20. - № 15. - P. 3775.

370. Arginine deprivation induces endoplasmic reticulum stress in human solid cancer cells / Y. Bobak, Y. Kurlishchuk, B. Vynnytska-Myronovska [et al.] // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. - 2016. - Vol. 70. - P. 29-38.

371. True, A. L. Activation of NF-kB induced by H2O2 and TNF-a and its effects on ICAM-1 expression in endothelial cells / A. L. True, A. Rahman, A. B. Malik // American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology. - 2000. - Vol. 279. - № 2. - P. L302-L311.

372. Antioxidants inhibit monocyte adhesion by suppressing nuclear factor-kappa B mobilization and induction of vascular cell adhesion molecule-1 in endothelial cells stimulated to generate radicals. / C. Weber, W. Erl, A. Pietsch [et al.] // Arteriosclerosis and Thrombosis: A Journal of Vascular Biology. - 1994. - Vol. 14. - № 10. - P. 1665-1673.

373. Rac1 and superoxide are required for the expression of cell adhesion molecules induced by tumor necrosis factor-alpha in endothelial cells / X.-L. Chen, Q. Zhang, R. Zhao [et al.] // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2003. - Vol. 305. - № 2. - P. 573-580.

374. Rapid upregulation of endothelial P-selectin expression via reactive oxygen species generation / M. Takano, A. Meneshian, E. Sheikh [et al.] // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2002. - Vol. 283. - № 5. - P. H2054-H2061.

375. Gloire, G. NF-kappaB activation by reactive oxygen species: fifteen years later / G. Gloire, S. Legrand-Poels, J. Piette // Biochemical Pharmacology. - 2006. - Vol. 72. - № 11. - P. 1493-1505.

376. Group A Streptococcus M1T1 Intracellular Infection of Primary Tonsil Epithelial Cells Dampens Levels of Secreted IL-8 Through the Action of SpyCEP / A. T. Soderholm, T. C. Barnett, O. Korn [et al.] // Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. - 2018. - Vol. 8. - P. 160.

377. Nitric oxide modulates the expression of monocyte chemoattractant protein 1 in cultured human endothelial cells / A. M. Zeiher, B. Fisslthaler, B. Schray-Utz, R. Busse // Circulation Research. - 1995. - Vol. 76. - № 6. - P. 980-986.

378. Nitric Oxide Regulates Monocyte Chemotactic Protein-1 / P. S. Tsao, B. Wang, R. Buitrago [et al.] // Circulation. - 1997. - Vol. 96. - № 3. - P. 934-940.

379. Neutral lipid stores and lipase PNPLA5 contribute to autophagosome biogenesis / N. Dupont, S. Chauhan, J. Arko-Mensah [et al.] // Current biology: CB. - 2014. - Vol. 24. - № 6. - P. 609-620.

380. Impairment of autophagy in endothelial cells prevents shear-stress-induced increases in nitric oxide bioavailability / L. P. Bharath, R. Mueller, Y. Li [et al.] // Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. - 2014. - Vol. 92. - № 7. - P. 605-612.