Патогенетические механизмы хронической алкогольной зависимости тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат медицинских наук Казанцева, Юлия Владимировна

• Казанцева, Юлия Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Казанцева, Юлия Владимировна

Список сокращений

Введение

Обзор литературы

Глава 1. Материал и методы исследования

Глава 2. Клиническая характеристика пациентов

Глава 3. Результаты электромиографического и лабораторного обследования пациентов

3.1 Результаты электромиографического исследования

3.2 Результаты биохимического анализа крови (КФК, АСТ, АЛТ, Г-ГТ) и исследования концентрации ЮР-1 в плазме крови

Глава 4. Иммуногистохимические и биохимические исследования биоптатов скелетных мышц

4.1 Анализ миоядер и клеток-миосателлитов

4.2 Результаты определения общего количества рибосомальных киназ Р70 86К и Р90 БШС

Глава 5. Эксперимент с алкоголизацией лабораторных животных

Глава 6. Обсуждение

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетические механизмы хронической алкогольной зависимости»

Хроническая алкогольная миопатия (ХАМ) является одним из частых проявлений алкогольной болезни, и, по данным ряда авторов, встречается у пациентов с хронической этаноловой интоксикацией в 40-60% случаев [77,80]. Клинические симптомы в виде нижнего проксимального парапареза в сочетании с гипотрофией мышц нижних конечностей приводят к нарушению ходьбы и последующей инвалидизации пациентов, что делает изучение данной проблемы актуальным как с медицинской, так и социальной точки зрения.

В настоящее время патогенез ХАМ остается до конца неизученным. В качестве причин возникновения данного состояния рассматриваются глубокие многоуровневые нарушения ростовых и синтетических процессов в мышцах [89,91,121]. Определяющим механизмом их развития, вероятно, является снижение синтеза белка в мышечных волокнах, обусловленное, в первую очередь, снижением интенсивности трансляционных процессов на рибосомах. Скорость трансляции снижается как после острой алкогольной интоксикации, так и на фоне хронического потребления алкоголя [57,115]. Развитие ХАМ не зависит от наличия алкогольной полиневропатии, алкогольного поражения печени, полидефицитарных состояний, гормональных нарушений и напрямую не связано с процессами апоптоза

35,66]. В то же время ХАМ может сочетаться с другими проявлениями алкогольной болезни [64,74].

В настоящее время не разработан алгоритм диагностики и методы патогенетически обоснованной терапии данного состояния. Показано, что при длительной алкогольной интоксикации поражение скелетных мышц имеет прогредиентный характер. В случаях ХАМ даже через 5 лет после отмены алкоголя не происходит регресса клинических и морфологических I признаков заболевания [27]. Полученные данные указывают на необходимость ранней, по возможности субклинической диагностики ХАМ. Актуальным является изучение роли различных патогенетических механизмов в развитии ХАМ с целью разработки алгоритма диагностики и коррекции выявленных нарушений.

Цель исследования

Изучить системные и клеточные параметры, определяющие патогенетические механизмы развития хронической алкогольной миопатии.

Задачи исследования

1. проанализировать клинические проявления миопатического синдрома у пациентов с хронической алкогольной интоксикацией;

2. изучить состояние ростовых гуморальных факторов роста (инсулиноподобный фактор роста I) при алкогольной миопатии;

3. оценить состояние регенераторного потенциала волокон скелетной мышцы при хронической алкогольной миопатии;

4. разработать новые подходы к диагностике повреждения мышц при хронической алкогольной интоксикации.

Научная новизна

Проведена комплексная диагностика ХАМ, включающая клиническое, биохимическое, электромиографическое, морфологическое и иммуногистохимическое обследование пациентов с длительной алкогольной интоксикацией.

Изучена инициирующая роль процессов нарушения синтеза белка в патогенезе ХАМ. В качестве маркера системного нарушения белкового синтеза выявлена значимость инсулиноподобного фактора роста I (ГОР-1).

Отмечено уменьшение числа миоядер и сателлитных клеток у пациентов с морфологически подтвержденной атрофией мышечных волокон.

Выявлено снижение уровня экспрессии и содержания активной формы (по уровню фосфорилирования) основных внутриклеточных маркеров белкового синтеза на стадии предшествующей морфологическим изменениям.

На биологической модели алкогольной миопатии впервые показано влияние лейцин-содержащей аминокислотной смеси на темп увеличения ППС быстрых мышечных волокон в восстановительном периоде после отмены алкоголя.

Практическая значимость работы

Изучена распространенность ХАМ у лиц, злоупотребляющих спиртными напитками.

Показана необходимость использования в диагностике ХАМ комплекса биохимических, морфологических и иммуногистохимических методов в виду малой информативности рутинного клинического и электромиографического обследования.

В качестве скринингового метода диагностики ХАМ предложено '■' I определение концентрации инсулиноподобного фактора роста I в плазме крови больных, являющегося маркером нарушения белкового синтеза.

На экспериментальной модели животных показана роль лейцин-содержащей аминокислотной смеси в процессе восстановления атрофированных мышечных волокон.

Положения, выносимые на защиту

1. Хроническая алкогольная миопатия является частым проявлением алкогольной болезни, протекающим независимо от алкогольной полиневропатии.

2. Морфологическую основу ХАМ составляет прогредиентно текущий атрофический процесс в скелетных мышцах, развивающийся вследствие нарушения синтеза белка.

3. С целью диагностики ХАМ необходимо проведение морфологических, иммуногистохимических и биохимических исследований скелетных мышц.

4. Использование аминокислотных смесей ускоряет процессы восстановления скелетных мышц у предварительно алкоголизированных лабораторных животных. I

Обзор литературы

По данным Всемирной организации здравоохранения, злоупотребление алкоголем является третьей по частоте (после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний) причиной смертности в современном мире. Лица, злоупотребляющие спиртными напитками, живут в среднем на 15-20 лет меньше, чем люди непьющие.

За последние полвека уровень потребления спиртных напитков в России вырос в несколько раз. В некоторых регионах страны каждая пятая смерть связана с губительным воздействием алкоголя. В соответствии со стандартами ВОЗ, уровень потребления алкоголя, превышающий 9 литров на человека в год, считается опасным для здоровья нации. В России ежегодно потребляется 9,7 литра в год на человека (19 место в мире). Однако эта статистика учитывает только официально зарегистрированные спиртсодержащие напитки и не учитывает употребление суррогатов. По мнению ряда экспертов, реальные цифры превышают официальную статистику в 1,5-2 раза [4].

Злоупотребление алкоголем приводит к высокой смертности, особенно среди мужского населения. Считают, что общее число больных алкоголизмом в нашей стране около 7 миллионов. На каждого хронического алкоголика приходится 3-4 человека, злоупотребляющих спиртными напитками. За последние годы в России смертность от алкоголизма среди мужчин увеличилась в 2,5 раза, среди женщин — в 3 раза. Более половины несчастных случаев на транспорте связано с алкогольным опьянением. В России мужчины живут на 18 лет меньше, чем в США, и на 12 лет меньше, чем в Европе. Одна из причин — пристрастие к алкоголю. В 2003 г. показатель распространенности алкоголизма в Российской Федерации в целом составил 1618,7 [9]. Также в России становится все больше больных алкоголизмом среди женщин. Таким образом, за последние десятилетия просматривается неблагоприятная тенденция, направленная не только на увеличение числа лиц, злоупотребляющих алкоголем, но и на омоложение этого контингента больных и на вовлечение все большего числа женщин.

Алкоголизм представляет собой прогредиентное заболевание, характеризующееся патологическим влечением к спиртным напиткам (психическая и физическая зависимость), развитием абстинентного синдрома при прекращении употребления алкоголя, а в далеко зашедших случаях — стойкими соматоневрологическими расстройствами и психической деградацией [7]. Длительное время проблемой алкоголизма в медицине занимались в основном психиатры, для которых губительные последствия злоупотребления спиртными напитками были наиболее очевидны и убедительны.

Поражения внутренних органов при алкоголизме были описаны еще в 19 веке, однако в течение длительного времени им не придавалось должного

• I 1 значения. Современные представления о роли алкоголя в патологии различных органов и систем особенно интенсивно формировались в течение

10 последних 10—15 лет. Большим подспорьем в формировании этих представлений были морфологические исследования, проведенные прижизненно в динамике. В орбиту этих исследованйй оказались вовлечены-специалисты из разных областей медицины, так как злоупотребление алкоголем приводит к полиорганной патологии [15].

В настоящее время принято считать, что хроническая алкогольная интоксикация лежит в основе развития алкогольной болезни, рассматриваемой как совокупность психических, неврологических и висцеральных расстройств, развивающихся вследствие злоупотребления

I ; алкоголем. Алкогольная болезнь - заболевание, при котором длительная интоксикация этанолом приводит к возникновению характерных структурных изменений в органах и системах организма, проявляющихся соответствующей клинической симптоматикой [15]. Для неё характерен полиморфизм поражения как центральной, так и периферической нервной системы, причем поражение скелетных мышц является наименее изученной проблемой [2,5,11].

Нервно-мышечные нарушения в виде алкогольной невропатии диагностируется у 50-67% пациентов) и миопатии (40-60%) являются более частыми проявлениями алкогольной болезни, чем цирроз печени (15-20%), поражение желудочно-кишечного тракта (30-50%), кардиомиопатия (15-35%)

13,95]. Несмотря на то, что алкогольная миопатия является частым проявлением алкогольной болезни, большинство клинических и

11 экспериментальных работ посвящены исследованию механизмов поражения периферических нервов и разработке методов их коррекции [1,13].

Первое описание мышечной слабости, развившейся на фоне длительного приема алкоголя, принадлежит Д.Джексону и относится к 1822г [46]. В 1887 г. С.С. Корсаков защитил докторскую диссертацию "Об алкогольном параличе" [8].

Более активно данную проблему стали изучать во второй половине XX века. Долгое время считалось, что развитие мышечной слабости связано с денервационными изменениями мышц вследствие алкогольной полиневропатии. Но, проведенное в 1986г морфологическое исследование биоптатов мышц у больных с клиническими проявлениями алкогольной миопатии показало отсутствие в них изменений, характерных для денервации, в виде группового некроза мышечных волокон [66]. В настоящее время алкогольную миопатию рассматривают как самостоятельную нозологическую единицу, которая может сочетаться с алкогольной полиневропатией [13]. В целом, алкогольная миопатия развивается независимо от других проявлений алкогольной болезни, таких как поражение печени, сердечной мышцы, синдром мальабсорбции [28,31]. В МКБ-10 ей выделена отдельная рубрика, однако единых диагностических критериев так и не разработано.

В рамках алкогольной болезни выделяют несколько основных форм поражения мышечной ткани: острую, хроническую алкогольную миопатию,

12 алкогольную кардиомиопатию [6,78]. Ряд авторов в качестве отдельной клинической формы выделяет также асимптомную алкогольную миопатию [102].

Острая алкогольная миопатия встречается в 1 - 5% случаев, как правило, после тяжелого запоя и проявляется слабостью преимущественно в проксимальных группах мышц, сопровождающейся резкой болезненностью и отеком пораженных мышц, значительным повышением уровня креатинкиназы (КК) в плазме крови, миоглобинурией. Данные игольчатой миографии указывают на наличие денервационной активности в виде потенциалов фибрилляций и уменьшение амплитуды и длительности потенциалов действия двигательных единиц (ПДДЕ). При морфологическом исследовании выявляется некроз различных типов волокон скелетных мышц рабдомиолиз), что послужило основанием для определения этой 1 клинической формы алкогольной миопатии, как острая некротизирующая миопатия с высоким риском развития острой почечной недостаточности [43,101,102]. При благоприятных условиях процесс восстановления занимает несколько недель или месяцев, однако более половины случаев заканчиваются летально вследствие присоединившейся острой почечной недостаточности.

К острым алкогольным миопатиям относят также острую гипокалиемическую миопатию, характеризующуюся генерализованной мышечной слабостью и отсутствием болезненности и отечности пораженных

13 мышц [50,93,119]. Уровень КК в этих случаях также значительно повышен. Содержание калия в плазме крови снижено и находится в пределах 1,4 — 2,1 ммоль/л (норма 3,6 — 6,3 ммоль/л). При морфологическом исследовании может определяться некроз отдельных мышечных волокон и изменения структуры вакуолей.

Для асимптомной алкогольной миопатии характерно повышение уровня КК в крови пациентов, злоупотребляющих алкоголем при отсутствии жалоб и клинических проявлений мышечной слабости. Биопсия мышц и последующим морфометрическим и иммуногистохимическим исследованием больным этой группы не проводилась. Других заболеваний, сопровождающихся повышением КК в крови, у пациентов не выявлено. Тем не менее, нельзя исключить, что асимптомное повышение КК является субклинической формой острой некротизирующей или гипокалиемической I алкогольной миопатии [20].

Отдельную группу в рамках алкогольной миопатии образуют больные с алкогольной кардиомиопатией, проявляющейся снижением сократительной I функции миокарда, снижением сердечного выброса, нарушениями ритма сердечных сокращений [105]. Частота алкогольной кардиомиопатии составляет 15-35% [77,113,114]. В настоящее время алкоголизм считают наиболее частой причиной поражения сердечной мышцы неишемического генеза [16,29,112].

Самой распространенной и наименее изученной является хроническая алкогольная миопатия (ХАМ). По данным Martin F. и Reily М.Е. ее распространенность составляет 2000 случаев на 100000 населения [64,90]. Данная форма считается наиболее вероятной причиной развития проксимальных парезов у пациентов, злоупотребляющих алкоголем [24,111]. Клинические проявления ХАМ в виде проксимальной мышечной слабости и связанными с ней нарушениями походки не сопровождаются повышением N уровня КФК в плазме крови и характерными для первично- мышечного уровня поражения изменениями электромиограммы (ЭМГ), что отличает ее от острой алкогольной миопатии и других форм метаболических и прогрессирующих миодистрофий [103]. В настоящее время установлено, что I уровень КФК и миопатический ЭМГ-паттерн не являются специфичными для какого-либо первично-мышечного заболевания, а лишь отражают выраженность деструктивных процессов в мышечной ткани. "Золотым стандартом" в диагностике ХАМ считают проведение биопсии проксимальных мышц с иммуногистохимическим и морфометрическим исследованием, при котором с помощью специфических моноклональных антител проводят типирование различных изоформ тяжелых цепей миозина в мышечных волокнах с последующей оценкой площади их поперечного сечения [36,77,119]. Используемые ранее методики, основанные на измерении диаметра различных типов мышечных волокон, не получили широкого распространения в клинической практике, так как не позволяли учитывать вариабельность формы мышечных волокон.

Мышечные волокна разделяют на два типа в зависимости от того, какие изоформы тяжелых цепей сократительного белка миозина в них синтезируются. Выделяют следующие типы изоформ тяжелых цепей миозина: I (медленные), ПА, ПВ и II с1/х (быстрые) [10,21]. Преобладание того или иного типа изоформ тяжелых цепей миозина определяет скорость, силу мышечного сокращения и метаболический тип его энергетического обеспечения. Наличие атрофического процесса подтверждается с помощью измерения площади мышечных волокон различных типов и сравнения полученных результатов с результатами измерения в группе контроля (здоровые добровольцы) [97,99]. Большинство исследований показало, что у лиц с хронической алкогольной миопатией, определяется преимущественное уменьшение размеров мышечных волокон II типа (быстрые гликолитические и окислительно-гликолитические волокна), в то время как волокна I типа остаются относительно интактными [36,42,100]. Также характерно, что в случаях ХАМ атрофические изменения мышечных волокон не сопровождаются некрозом и явлениями воспалительной инфильтрации.

В основе атрофического процесса в скелетной мышце лежит дисбаланс синтеза и распада структурных белков [71,83]. Результаты исследований показали, что при ХАМ определяющим является снижение синтеза белка, в то время как протеолитическая активность остается практически неизменной,

16 в отличии от других метаболических миопатий, при которых преобладают процессы протеолиза [63,116]. Высказываются предположения, что этанол, не усиливая в целом протеолиз, может оказывать избирательное повреждающее воздействие на сократительные белки скелетных мышц, I например на миозин [45,51,81].

В настоящее время патогенез ХАМ находится в стадии активного изучения. В качестве причин возникновения данного состояния рассматриваются глубокие многоуровневые нарушения ростовых и синтетических процессов в мышцах [34,58,61]. Определяющим механизмом их развития, вероятно, является снижение синтеза белка в мышечных волокнах, обусловленное, в первую очередь, снижением интенсивности трансляционных процессов на рибосомах. Скорость трансляции снижается I как после острой алкогольной интоксикации, так и на фоне хронического потребления алкоголя [33,57,115]. Потеря миофибриллярных белков наблюдается до развития морфологических изменений скелетных мышц.

Развитие ХАМ не зависит от других проявлений алкогольной болезни, но может с ними сочетаться.

Основные морфологические характеристики алкогольной миопатии успешно моделированы на лабораторных животных [19,79,109]. Первые экспериментальные исследования показали сниженное содержание белка в подошвенных мышцах крыс, а при морфометрическом исследовании атрофию мышечных волокон II типа, из которых преимущественно эта

17 мышца состоит [103]. Снижение синтеза белковых структур в исследованных мышцах может быть связано с уменьшением рибосомальной РНК вследствие увеличенной активности фермента РБК-азы [65,89]. Однако полностью экстраполировать данные, полученные в экспериментальных исследованиях, на пациентов с хронической алкогольной интоксикацией не представляется возможным из-за ряда анатомических различий мышц человека и лабораторных грызунов, а также вследствие невозможности воспроизвести в эксперименте весь комплекс токсических воздействий разнообразных спиртосодержащих агентов.

В последние годы активно изучаются сигнальные системы, регулирующие синтез белка в мышечном волокне. Для большинства клеток открыт ряд механизмов, опосредующих передачу информации от рецепторов гормонов и других гуморальных регуляторов, а также от синапса и деполяризованной мембраны к ядерным регуляторам транскрипции, которые определяют избирательную активность тех или иных генов, и соответственно избирательную экспрессию тех или иных белков. В скелетных мышцах также функционирует система, посредством которой активизируются факторы, запускающие интенсивный синтез белка [75,108,117].

К основным регуляторам синтеза белка в мышце относят соматотропный гормон, инсулиноподобный фактор роста — I (ЮР-1) и его основной связывающий белок. ЮР-1 - важный системный регулятор анаболических процессов в мышце [25,37].

IGF-I - сывороточный фактор, относящийся к семейству инсулина и известный как соматомедин С. Представляет собой одноцепочечный полипептид с м.м. 7.5 кДа. IGF в крови человека циркулируют в виде белкового комплекса, состоящего из IGFBP-3 (IGF-binding protein-3), молекулы IGF-I и кислотно-лабильной субъединицы (ALS). Высокий уровень IGF найден в цереброспинальной жидкости, куда он секретируется лептоменингеальными клетками. Небольшое количество IGF-I циркулирует в крови в ассоциации с другими белками и менее 5% IGF-I остается в свободной форме. Полагают, что биологически активный IGF-I присутствует в свободной фракции IGF-I [88].

IGF принадлежат к семейству белков, обеспечивающих пролиферацию и дифференцировку клеток и обладающих инсулиноподобным действием. IGF-I описан как один из первых регуляторов постнатального развития. В крови и других биологических жидкостях IGF связываются со специфическими белками, которые выполняют функцию модуляторов активности IGF. В настоящее время известно шесть различных связывающих белков - IGFBP-1 - 6.

Более 95% IGF-I синтезируется гепатоцитами. Основным фактором, регулирующим его продукцию, является гормон роста [25,38]. В экспериментальных работах показано, что хроническое потребление алкоголя снижает уровень циркулирующего в крови IGF-I [92], в основном, из-за снижения скорости синтеза и секреции его печенью [47,57,105].

Снижение содержания IGF-I в системном кровотоке может вызывать атрофический процесс, который наблюдается при ХАМ [54]. В пользу этой гипотезы свидетельствует и то, что введение алкоголизированным грызунам IGF-I в комплексе с его основным связывающим белком приводило к нормализации концентрации IGF-I в плазме крови [22,110].

Действие IGF-I в мышечном волокне реализуется посредством сложного каскада сигнальных молекул, центральную роль в котором играет фермент - mTOR (mammalian target of rapamycin) - протеинкиназа, которая I играет ключевую роль при передаче сигнала о синтезе белка в скелетной мышце [75,96]. Это комплекс посредством фосфорилирования и активации других внутриклеточных ферментов, запускает синтез белковых молекул на рибосомах. Наряду с IGF-I, к активаторам данной системы относятся механическое напряжение мышечного волокна и аминокислоты, в частности, лейцин [55,76]. Показано, что хроническое потребление алкоголя обусловливает токсическое поражение ряда ключевых звеньев сигнальной системы mTOR [52,60,61].

Наиболее изученной мишенью mTOR-системы является рибосомальная киназа Р70 S6K, которая в свою очередь активирует рибосомальный белок

S6. Он и индуцирует синтез белка на рибосомах. Ch. Lang с соавторами в экспериментальных исследованиях с крысами показал, что при острой и хронической алкогольной интоксикации, снижается как общее количество, так и содержание активной формы Р70 S6K киназы. В частности, обнаружено

20 значительное снижение фосфорилирования р7086-киназ и белка, связывающего эукариотический фактор инициации трансляции [52,55].

Еще одним маркером белкового синтеза с альтернативным путем передачи сигнала от ЮР-1 является киназа Р90 ЯЭК. Этот фермент может функционировать как в ядре клетки, активируя факторы транскрипции, так и в цитоплазме, стимулируя синтез белка [75].

Помимо инсулиноподобного фактора роста I, тТСЖ-комплекс может быть активирован аминокислотой лейцин. Причем, в отличие от предполагаемого ранее дефицита аминокислот в целом (в качестве субстрата ч для синтеза белка), этот путь реализуется посредством специфических внутриклеточных сигнальных молекул [48].

ЮР-1 регулирует и другой важный процесс. В мышце имеются одноядерные клетки, миосателлиты, которые прилегают к мышечным волокнам и до поры до времени остаются неактивными. Активация таких покоящихся стволовых клеток, их введение в пролиферативный цикл с последующим слиянием с волокном и увеличением, таким образом, его ядерного пула рассматривается как возможный механизм увеличения интенсивности синтеза белка [94,98].

Многие исследователи констатируют факт того, что при хронической I алкогольной интоксикации наблюдается уменьшение количества миоядер -структур, в которых на матрице ДНК синтезируется мРНК, содержащая информацию о структуре синтезируемых белковых молекул, что вносит вклад в патогенез ХАМ. Предполагается, что в ряде случаев атрофические процессы в определенной степени могут быть обусловлены уменьшением числа миоядер (собственно ядер мышечных волокон) вследствие апоптоза. Обсуждается роль апоптоза в повреждении скелетных мышц на фоне хронического алкоголизма [29,32].

Алкоголь может активировать апоптоз путем различных механизмов: через рецепторы апоптоза (TNF-R или Fas), активируя каспазы или увеличивая количество внутриклеточного кальция [12,23]. Показано, что у лиц, злоупотребляющих алкоголем по сравнению со здоровыми добровольцами, выявляется увеличение экспрессии как проапоптозных, так и противоапоптозных белков. При анализе так называемого апоптотического индекса - отношения противоапоптозных белков к проапоптозным, было выявлено уменьшение его в основной группе по сравнению с группой контроля, что свидетельствует об активации у них процессов клеточной гибели [67]. Однако в других клинических исследованиях было показано, что степень выраженности апоптоза у лиц с хронической алкогольной интоксикацией и длительной артериальной гипертензией примерно одинаковая [73].

Учитывая, что основным механизмом возникновения ХАМ считают процессы нарушения белкового синтеза, проводятся экспериментальные работы, направленные на изучение возможных путей коррекции данного состояния [17,39]. Большинство исследований посвящено роли

22 антиоксидантов в качестве возможных корректоров атрофического процесса [18,40]. Полученные в них данные не могут быть использованы на практике, так как не получили своего подтверждения в клинических испытаниях.

Таким образом, несмотря на высокую распространенность, причины и пути поражения скелетных мышц при хронической алкогольной интоксикации изучены недостаточно. Обсуждается роль различных механизмов в патогенезе ХАМ. Полученные, в основном, на экспериментальных моделях данные, противоречивы.

Отсутствуют общепринятые алгоритмы диагностики ХАМ, что затрудняет работу практического врача. В большинстве случаев данная патология диагностируется, когда двигательный дефект уже достаточно выражен, что резко ограничивает реабилитационные возможности [118].

Изучение вопросов патогенеза ХАМ имеет большое практическое значение, так как является основой для разработки патогенетически обоснованных методов лечения.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Казанцева, Юлия Владимировна

Выводы:

1. Хроническая алкогольная миопатия имеет прогредиентное течение, выраженность атрофического процесса зависит от длительности злоупотребления этанолом и не зависит от количества потребляемых напитков. Ее морфологическую основу в 56% случаев составляет гипотрофия мышечных волокон II типа, а в 44% случаев — мышечных волокон I и "II типов;

2. У пациентов с морфологически подтвержденной атрофией мышечных волокон в 56% случаев отмечались клинические проявления ХАМ в виде слабости мышц тазового пояса и бедер, гипотрофии мышц конечностей. В группе пациентов без атрофии мышечных волокон клинические симптомы ХАМ отсутствовали. Выраженность клинических проявлений соответствовала степени выраженности атрофического процесса;

3. Выявленное снижение ЮР-1 в плазме крови, вероятно, указывает на нарушение системных механизмов регуляции белкового синтеза при

85 длительной алкогольной интоксикации. На этом фоне впервые обнаружено уменьшение общего содержания основных рибосомальных киназ р70 и р90, а также снижение уровня их фосфорилирования, что является ранним биохимическим маркером атрофического процесса в скелетных мышцах;

4. Наличие морфологических признаков атрофического процесса у больных ХАМ сопровождается уменьшением общего количества миоядер в мышечных волокнах и количества клеток-миосателлитов, что свидетельствует о снижении регенераторного потенциала скелетной мышцы;

5. У предварительно алкоголизированных лабораторных животных применение лейцин-содержащей аминокислотной смеси приводило к ускорению процессов восстановления размеров быстрых мышечных волокон.

Практические рекомендации.

1. Выявление симптомов хронической алкогольной миопатии, как одного из наиболее частых неврологических проявлений алкогольной болезни, должно носить активный характер у лиц, длительно злоупотребляющих алкогольными напитками.

2. Пациентам с длительным алкогольным анамнезом с целью ранней диагностики ХАМ показано проведение биопсии проксимальной скелетной мышцы с последующим иммуногистохимическим и морфометрическим исследованием.

3. Морфологическое исследование скелетной мышцы является единственным методом диагностики ХАМ в отсутствии клинических проявлений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Казанцева, Юлия Владимировна, 2011 год

1. Ангельчева О.И. Характеристика болевого синдрома при алкогольной полиневропатиии, оценка эффективности лечения. Дисс. Канд мед.наук. М.-2005.

2. Ангельчева О.И., Зиновьева O.E., Яхно H.H. Нервно-мышечные нарушения при хроническом алкоголизме // Учебное пособие «МЕДпресс-Информ» Москва, 2009, 70 с.

3. Болезни нервной системы (руководство для врачей). Под ред. Н.Н.Яхно. -М.-Медицина.- 2005.

4. Всероссийская конференция «Концепция алкогольной политики России: проблемы эффективного государственного регулирования». 18 мая 2006г. Материалы конференции.

5. Дамулин И.В., Шмидт Т.Е. Неврологические расстройства при алкоголизме // Неврологический журнал.- 2004 №2 - С. 4-10.

6. Зиновьева O.E., Шенкман Б.С. Алкогольная миопатия // Неврологический журнал.- 2007 №5 - С. 4-8.

7. Иванец H.H. (под ред.) Лекции по наркологии // М.: Медпрактика.- 2001 343 с.

8. Корсаков С.С. Об алкогольном параличе // Москва, 1887, 462 с.

9. Кошкина Е.А. Эпидемиология алкоголизма в России на современном этапе // Психиатрия и психофармакотерапия.- 2001 №3 - С. 3.

10. Мак-Комас А.Дж. Скелетные мышцы. Киев, Олимпийская литература.- 2001 — 406с.

11. Менделевич C.B. Двигательные, когнитивные и эмоционально-личностные нарушения у больных с алкогольной энцефалопатией. Дисс. Канд мед.наук. М.-2009.

12. Мушкамбаров H.H., Кузнецов C.J1. Апоптоз. Молекулярная биология. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2003.

13. Неврологические аспекты алкоголизма. Методические разработки по неврологии для студентов лечебного и медико-биологического факультетов. Под ред. проф. Л.Г. Ерохиной. М., 2-й МОЛГМИ им. Н.И. Пирогова.- 1998 - 36 с.

14. Одинак М.М., Гайкова О.Н., Емельянов А.Ю. и соавт. Морфологические изменения нервной системы при алкогольной и диабетической полиневропатии // Анналы клинической и экспериментальной неврологии.- 2011 №1 - С. 19-23.

15. Пауков В. С., Беляева Н. Ю., Воронина Т. М. Алкоголизм и алкогольная болезнь // Терапевтический архив.- 2001 73 (2) — С. 65—67.

16. Aberle N.S., Ren J. Experimental assessment of the role of acetaldehyde in alcoholic cardiomyopathy //Biol Proced Online 2003 - Vol.5 -P. 1-12.

17. Adachi J., Asano M., Ueno Y., Marway J.S. et al. Acute effect of ethanol on 7-hydroperoxycholesterol in muscle and liver // Lipids 2001 - Vol.3. -P. 267-271.

18. Adachi J., Asano M., Ueno Y. et al. Alcoholic muscle disease and biomembrane perturbations (review) // J Nutr Biochem.- 2003 — Vol. 14(11) P. 616-625.

19. Adler A. J., Fillipone E.J., Berlyne G.M. Effect of chronic alcohol intake on muscle composition and metabolic balance of calcium and phosphate in rats // Am J Physiol Endocrinol Metab.- 1985 Vol. 249 - P. 584-588.

20. Amato A.A., Dumitru D., Zwarts M.J. Electrodiagnostic medicine 2nd edition. Philadelphia: Hanley & Belfus.- 2002 P. 1265-1432.

21. Bamman M.M., Clarke M.S., Talmadge R.J., Feeback D.L. Enhanced protein electrophoresis technique for separating human skeletal muscle myosin heavy chain isoforms // Electrophoresis 1999 - Vol.20 - P. 466-468.

22. Bark T.H., McNurlan M.A., Lang C.H., Garlick P.J. Increased protein synthesis after acute IGF-I or insulin infusion is localized to muscle in mice // Am J Physiol Endocrinol Metab.- 1998 Vol. 275(5) - P. 118-123.

23. Broker L., Kruyt F., and Giaccone G. Cell Death Independent of Caspases: A Review//Clin Cancer Res.- 2005-Vol. 11(9)-P. 3155 3162.

24. Burnham E.L., Moss M., and Ziegler T.R. Myopathies in Critical Illness: Characterization and Nutritional Aspects // J Nutr.- 2005 Vol. 135 - P. 1818 - 1823.

25. Butler A.A., LeRoith D. Control of growth by somatropic axis growth hormone and insulin-like growth factors have related and independent roles // Ann Rev Physiol.- 2001 Vol. 63 - P. 141-164.

26. Duane P., Peters T.J. Glucocorticosteroid status in chronic alcoholics with and without skeletal muscle myopathy // Clin Sci (Colch).- 1987 Vol.73 -P. 601-603.

27. Estruch R., Sacanella E., Fernandez-Sola J. et al. Natural history of alcoholic myopathy: 5-year study // Alcoholism: Clin. Exp. Res.- 1998 Vol. 22 -P. 2023-2028.

28. Fernandez-Sola J., Estruch R., Grau J.M. et al. The Relation of Alcoholic Myopathy to Cardiomyopathy // Ann Intern Med.- 1994 Vol. 120 - P. 529-536.

29. Fernandez-Sola J., Fatjo F., Sacanella E., Estruch R. et al. Evidence of apoptosis in alcoholic cardiomyopathy // Hum. Pathol 2006 - Vol.37, N.8 - P. 1100-11010.

30. Fernandez-Sola J., García G., Tobías E, et al. Muscle antioxidant status in chronic alcoholism // Alcohol Clin Exp Res.- 2002 Vol. 26(12) - P. 1858-1862.

31. Fernández-Sola J, Junyent J.M., Urbano-Márquez A. Alcoholic myopathies // Curr Opin Neurol.- 1996 Vol. 9(5) - P. 400-405.

32. Fernandez-Sola J., Nicolas J.M., Fatjo F., Garcia G. Et al. Evidence of apoptosis in chronic alcoholic skeletal myopathy // Hum. Pathol.- 2003 -Vol.34 (12)-P. 1247-1252.

33. Fernandez-Sola J., Nicolas J.M., Sacanella E. et al. Low-dose ethanol consumption allows streigth recovery in chronic alcoholic myopathy // Q J Med 2000-Vol. 93-P. 35 -40.

34. Fernandez-Sola J., Preeedy V.R., Lang C.H. et al. Molecular and cellular events in alcohol-induced muscle disease // Alcohol Clin Exp Res.- 2007 -Vol. 31(12)-P. 1953-1962.

35. Fernandez-Sola J., Sacanella E., Estruch R. et al. Serum and muscle levels of alpha-tocopherol, ascorbic acid, and retinol are normal in chronic alcoholic myopathy // Alcoholism: Clin Ex. Res- 1998 Vol. 22 - P. 422-427.

36. Ferraz M.L., Gabbai A.A., Oliveira A.S. et al. Histochemical study of the skeletal muscle in chronic alcoholism // Arq. Neuropsiquiatr.- 1989. Vol. 47 -P. 139-149.

37. Firth S.M., Baxter R.C. Cellular actions of the insulin-like growth factor bindings proteins // Endocrine rev.- 2002 Vol. 23 — P. 824-854.

38. Frost R.A., Lang C.H. Regulation of insulin-like growth factor-I in skeletal muscle and muscle cells // Minerva Endocrinological 2002 Vol. 28 - P. 53-73.

39. Fujita T., Adachi J., Ueno Y., Peters TJ. et al. Chronic ethanol feeding increases 7- hydroperoxycholesterol and oxysterols in rat skeletal muscle // Metabolism.- 2002 Vol.51. - P. 737-742.

40. Gonzalez-Reimers E, Durän-Castellön MC, Löpez-Lirola A et al. Alcoholic myopathy: vitamin D deficiency is related to muscle fibre atrophy in a murine model // Alcohol Alcohol.- 2010 Vol. 45(3) - P. 223-230.

41. Gulati P, Gaspers L.D., Dann S.G. et al. Amino acids activate mTOR complex 1 via Ca2+/CaM signaling to hVps34 // Cell Metab.- 2008 Vol. 7 - P. 456-465.

42. Hanid A., Slavin G., Mair W. et al. Fibre type changes in striated muscle of alcoholics // Journal of Clinical Pathology.- 1981 Vol. 34 - P. 991995.

43. Hed R., Lundmark C., Fahlgren H., Orell S. Acute muscular syndrome in chronic alcoholism // Acta Med Scand- 1962. Vol.171. - P.585.

44. Hook P., Sriramoju V., Larsson L. Effects of aging on actin sliding speed on myosin from single skeletal muscle cells of mice, rats, and humans //Am J Physiol Cell Phusiol.- 2001. Vol.280. - P. 782-788.

45. Hunter R.J., Neagoe C., Jarvelainen H.A., Martin C.R. et al. Alcohol affects the skeletal muscle proteins, titin and nebulin in male and female rats // J.Nutr — 2003 Vol.133. - P. 1154-1157.

46. Jackson J. On a peculiar disease resulting from the use of ardent spirits //New Eng J Med Surg.- 1882 P. 351-353.

47. Karinch A.M., Martin J.H., and Vary T.C. Acute and chronic ethanol consumption differentially impact pathways limiting hepatic protein synthesis // Am J Physiol Endocrinol Metab.- 2008 Vol. 295 P. 3-9.

48. Kimball S.R., Jefferson L.S. Role of amino acidis in the translational control of protein synthesi in muscle // Seminars in cell & Developmental Biology.- 2005 Vol 16 - P. 21-27.

49. Kishi T., Kitani M., Uegaki J., Naganuma R. Alcoholic myopathy: evaluation with magnetic resonance imaging a case study // Alcohol Clin Exp Res.- 1997-Vol.21-P. 1730-1731.

50. Kishore B., Thurlow V., Kessel B. Hypokalaemic rhabdomyolysis // Ann Clin Biochem.- 2007 Vol. 44 - P. 308-311.

51. Koll M., Ahmed S., Mantle D. et al. Effect of acute and chronic alcohol treatment and their superimposition on lysosomal, cytoplasmic, and proteosomal protease activities in rat skeletal muscle in vivo // Metabolism.- 2002 -Vol. 51-P. 97-104.

52. Kumar V., Frost R.A., Lang C.H. Alcohol impairs insulin and IGF-I stimulation of S6K1 but not 4E-BP1 in skeletal muscle // Am J Physiol Endocrinol Metab.- 2002 Vol. 283(5) - P. 917-928.

53. Lang C.H., Fan J., Lipton B.P. et al. Modulation of the insulin-like growth factor system by chronic alcohol feeding // Alcohol Clin Exp Res.- 1998 -Vol. 22-P. 823-829.

54. Lang C.H., Frost R.A., Deshpande N. et al. Alcohol impairs leucine-mediated phosphorylation of 4E-BP1, S6K1, eIF4G, and mTOR in skeletal muscle // Am J Physiol Endocrinol Metab.- 2003 Vol. 285(6) - P. 1205-1215.

55. Lang C.H., Frost R.A., Summer A.D., Vary T.C. Molecular mechanisms esponsible for alcohol-induced myopathy in skeletal muscle and heart (review) // Int J Biochem Cell Biol.- 2005 Vol. 37(4) - P. 2180-2195.

56. Lang C.H., Frost R.A., Svanberg E., Vary T.C. IGF-I/IGFBP-3 ameliorates alterations in protein synthesis, eIF4E availability, and myostatin in alcohol-fed rats // Am J Physiol Endocrinol Metab.- 2004 Vol. 286 - P. 916-926.

57. Lang C.H., Frost R.A., Vary T.C. Skeletal muscle protein synthesis and degradation exhibit sexual dimorphism after chronic alcohol consumption but not acute intoxication // Am J Physiol Endocrinol Metab.- 2007 Vol. 292(6) - P. 1497-506.

58. Lang C.H., Kimball S.R., Frost R.A., Vary T.C. Alcohol myopathy: impairment of protein synthesis and translation initiation // Int J Biochem Cell Biol.- 2001 Vol. 33(5) - P. 457-473.

59. Lang C.H., Pruznak A.M., Deshpande N. et al. Alcohol intoxication impairs phosphorylation of S6K1 and S6 in skeletal muscle independently of ethanol metabolism // Alcohol Clin Exp Res.- 2004 Vol. 28 - P. 3922-3933.

60. Lang C.H., Pruznak A.M., Nystrom G.J and Vary T.C. Alcohol-induced decrease in muscle protein synthesis associated with increased binding of mTOR and raptor: Comparable effects in young and mature rats // Nutrition & Metabolism.- 2009 Vol. 6 - P. 4.

61. Lang C.H., Wu D., Frost R.A. et al. Inhibition of muscle protein synthesis by alcohol is associated with modulation of eIF2B and eIF4E // Am J Physiol Endocrinol Metab.- 1999 Vol. 277 - P. 268-276.

62. Mantle D., Falkous G., Peters T.J., Preedy V.R. Effect of ethanol and acetaldehyde on intracellular protease activities in human liver, brain and muscle tissues in vitro // Clin Chim Acta.- 1999 Vol.281 - P. 101-108.

63. Martin F., Ward K., Slavin G., Levi J., Peters T.J. Alcoholic skeletal myopathy, a clinical and pathological study // Q J Med 1985 - Vol.55 — P. 233251.

64. Marway J.S., Preedy V.R., Peters T.J. Experimental alcoholic skeletal muscle myopathy is characterized by a rapid and sustained decrease in muscle RNA content // Alcohol & Alcoholism.- 1990 Vol.25 (4) - P. 401-406.

65. Mills K.R., Ward K., Martin F., Paters T.J. Peripheral neuropathy and myopathy in chronic alcoholism // Alcohol and Alcoholism.- 1986 Vol.21 - P. 357-362.

66. Molina P.E., McClain C., Valla D . et al. Molecular pathology and clinical aspects of alcohol-induced tissue injury // Alcohol Clin Exp Res.- 2002 -Vol. 26(1)-P. 120-128.

67. Nakahara T., Hashimoto K., Hirano M. et al. Acute and chronic effects of alcohol exposure on skeletal muscle c-myc, p53, and Bcl-2 mRNA expression // Am J Physiol Endocrinol Metab.- 2003 Vol. 285 - P. 1273-1281.

68. Nicolas J.M., Garcia G., Fatjo F. et al. Influence of nutritional status on alcoholic myopathy // Am. J. Clin. Nutri.- 2003 Vol.78 (2) - P. 326-333.

69. Oba T., Maeno Y., Ishida K. Differential contribution of clinical amounts of acetaldehyde to skeletal and cardiac muscle dysfunction in alcoholic myopathy // Curr Pharm Des.- 2005 Vol.11 (6) - P. 791-800.

70. Ohlendieck K., Harmon S., Koll M., Paice A.G. et al. Ca2+-regulatory muscle proteins in the alcohol-fed rat // Metabolism.-2003 Vol.52 (9) - P. 11021112.

71. Pacy P.J., Preedy V.R., Peters T.J., Read M. et al. The effect of chronic alcohol ingestion on whole body and muscle protein synthesis a stable isotope study // Alcohol.- 1991 - Vol.26 - P. 505-513.

72. Paice A.G., Hesketh J.E., Towner P., Hirako M. No changé of apoptosis in skeletal muscle exposed acutely or chronically to alcohol // Addict. Biol.- 2003 Vol.8 (1) - P. 97-105.

73. Peng M.C., Chou W.J., Chen S.S. Neurological problems in chronic alcoholics // Gaoxiong Yi Xue Ke Xue Za Zhi.- 1991- Vol. 7(8) P. 404-412.

74. Polak P. and Hall M.N. mTOR and the control of whole body metabolism // Current Opinion in Cell Biology 2009.- Vol. 21 P. 209 - 218.

75. Powers T. TOR signaling and S6 kinase 1: Yeast catches up // Cell Metab.- 2007 Vol. 6(1) - P. 1-2.

76. Preedy V.R., Adachi J., Ueno Y., Ahmed S. et al. Alcoholic skeletal muscle myopathy: definitions, features, contribution of neuropathy, impact and diagnosis // European Journal of Neurology.— 2001 — Vol.8 — P. 677-687.

77. Preedy V.R., Crabb D.W., Farres J. et al. Alcoholic myopathy and acetaldehyde // Novartis Found Symp.- 2007 — Vol. 285 — P. 158-177; discussion — P. 177-182, 198-199.

78. Preedy V.R., Duane P., Peters T.J. Comparison of the acute effects of ethanol on the liver and skeletal muscle protein synthesis in the rat // Alcohol Alcohol.- 1988-Vol.23-P. 155-162.

79. Preedy V.R., Ohlendieck K., Adachi J., Koll M. et al. The importance of alcohol-induced muscle disease // J Muscle Res Cell Motil- 2003 Vol. 24(1) -P. 55-63.

80. Preedy V.R., Paice A., Mantle D. Alcoholic myopathy: biochemical mechanisms // Drag Alcohol Depend.- 2001 Vol. 63(3) - P. 199-205.

81. Preedy V.R., Peters T.J. Chronic alcoholic skeletal myopathy -common and reversible // Alcohol.- 1985 Vol. 2 - P. 485-489.

82. Preedy V.R., Peters T.J. Alcohol and skeletal muscle disease // Alcohol Alcohol.- 1990-Vol. 25(2-3)-P. 177-187.

83. Preedy V.R., Peters T.J., Patel V.B., and Miell J.P. Chronic alcoholic myopathy: transcription and translational alterations // The FASEB J.- 1994 Vol. 8 - P. 1146-1151.

84. Preedy V.R., Salisbury J., Peters T.J. Alcoholic muscle disease: features and mechnisms // J.Pathol.- 1994 Vol.173 - P. 309-315.

85. Pushkin S., Rubin E. Adenosine diphosphate effect on contractility of human muscle actomyosin: inhibition by ethanol and acetaldehyde // Science — 1975-Vol.188-P. 1319-1320.

86. Pushkin S., Rubin E. Effects of ADP, ethanol and acetaldehyde on the relaxing complex of human muscle and its adsorption by polystyrene particle // Arch Biochem Biophys.- 1976 Vol.177 - P. 574-584.

87. Rajaram S., Baylink D.J., Mohan S. Insulin-like growth factor-binding proteins in serum and other biological fluids: Regulation and functions // Endocrine reviews.- 1997-Vol. 18-P. 801-831.

88. Reilly M.E., Erylmaz E.I., Amir A. et al. Skeletal muscle ribonuclease activities in chronically ethanol treated rats // Alcoholism: Clin. Exp. Res.- 1998 -Vol. 22-P. 876-883.

89. Reilly M.E., Preedy V.R., Peters T.J. Investigations into the toxic effects of alcohol on skeletal muscle // Adverse Drug React Toxicol Rev.- 1995 -Vol. 14-P. 117-150.

90. Ronis M.J., Wands J.R., Badger T.M. et al. Alcohol-induced disruption of endocrine signaling // Alcohol Clin Exp Res.- 2007 Vol. 31(8) - P. 1269-1285.

91. Rubenstein A.E., Wainapel S.F. Acute hypokalemic myopathy in alcoholism. A clinical entity // Arch Neurol.- 1977 Vol. 34 - P. 553-555.

92. Russel B. Repair of injured skeletal muscle: a molecular approach // MedSci Sports Exerc.- 1992-Vol. 24-P. 189- 196.

93. Sacanella E, Fernandez-Sola J, Cofan M. et al. Chronic alcoholic myopathy: diagnostic clues and relationship with other ethanol-related diseases // QJM.- 1995-Vol. 88(11)-P. 811-817.

94. Sancak Y, Peterson TR, Shaul YD, Lindquist RA, et al. The Rag GTPases bind raptor and mediate amino acid signaling to mTORCl // Science.-2008-Vol. 320-P. 1496-1501.

95. Schiaffino S., Gorza L., Ausoni S., Bottinelli R. et al. The dynamic state of muscle fibers. Berlin: Walter de Gruyter.- 1990 — P. 329-341.

96. Schultz E., McCormick K.M. Skeletal muscle satellite cells // Rev Physiol Biochem Pharacol.- 1994 P. 213 - 257.

97. Sharma S.C., Ray R.C., Banerjee A.K., Lakshmanan C. Chronic muscle wasting in alcoholics a histochemical and biochemical study // Indian J Pathol Microbiol.- 1990 - Vol.33 - P. 244-249.

98. Showalter C.J., Engel A.G. Acute quadriplegic myopathy: analysis of myosin isoforms and evidence for calpain-mediated proteolysis // Muscle Nerve — 1997-Vol.20-P. 316-322.

99. Singh S, Sharma A, Sharma S, et al. Acute alcoholic myopathy, rhabdomyolysis and acute renal failure // Neurol India.- 2000 — Vol. 48(1) P. 8485.

100. Slavin G., Martin F., Ward P., Levi J. et al. Chronic alcohol excess is associated with selective bur reversible injury to type 2B muscle fibers // J. Clin. Pathol.- 1983 Vol.36 - P. 772-777.

101. Song S.K., Rubin E. Ethanol produces muscle damage in human volunteers // Science.- 1972 Vol.175 - P. 327-328.

102. Sonntag W.E., Boyd R.L. Chronic ethanol feeding inhibits plasma levels of insulin-like growth factor-1 // Life Sci.- 1988 Vol. 43(16) - P. 13251330.

103. Spies C.D., Sander M., Stangl K. et al. Effects of alcohol on the heart // Current Opinion Critical Care.- 2001 Vol. 7 - P. 337-343.

104. Staron R.S., Hagerman F.C., Hikida R.S., Murray T.F. et al. Fiber type composition of the vastus lateralis muscle of young men and women // The Journal of Histochemistry & Cytochemistry 2000 - Vol.48 - P. 623-629.

105. Tieman J.M., Ward L.C. Acute effects of ethanol on protein synthesis in the rat//Alcohol.- 1986-Vol.21 P. 171-179.

106. Tomas F.M., Lemmey A.B., Read L.C. et al. Superior potency of infused IGF-I analogues which bind poorly to IGF-bindngs proteins in maintained when administered by injections // Journal of Endocrinology.- 1996 Vol. 150 - P. 77-84

107. Trounce I., Byrne E., Dennett X., Santamaría J. et al. Chronic alcoholic proximal wasting: physiological and biochemical studies in skeletal muscle // Aust N Z J Med.- 1987 Vol.17 - P. 413-419.

108. Urbano-Marquez A., Estruch R., Fernandez-Sola J. et al. The greater risk of alcoholic cardiomyopathy and myopathy in women compared with men // The Journal of the American Medical Association.- 1995 Vol. 274 - P. 149-154.

109. Urbano-Marquez A., Estruch R., Navarro-Lopez F., Grau J.M. Et al. The effects of alcoholism on skeletal and cardiac muscle // N Engl J Med- 1989 -Vol.320-P. 409-415.

110. Urbano-Marquez A., Fernandez-Sola J. Effects of alcohol on skeletal and cardiac muscle // Muscle and nerve- 1991 P. 689-707.

111. Vargas R., Lang C.H. Alcohol accelerates loss of muscle and impairs recovery of muscle mass resulting from disuse atrophy // Alcohol Clin Exp Res.-2008 Vol. 32(1) - P. 128-137.

112. Vary T., Frost R., and Lang C. Acute alcohol intoxication increases atrogin-1 and MuRFl mRNA without increasing proteolysis in skeletal muscle // Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol.- 2008 Vol. 294 - P. 17771789.

113. Vary T.C., Lynch C.J. Nutrient signaling components controlling protein synthesis in striated muscle // J Nutr.- 2007 Vol. 137 - P. 1835-1843.

114. Vary T.C., Nairn A.C., Lang C.H., Restorations of protein synthesis in heart and skeletal muscle after withdrawal of alcohol // Alcohol Clin Exp Res.-2004-Vol. 28-P. 517-525.

115. Walsh R.J., Amato A.A. Toxic myopathies // Neurol. Clin 2005 -Vol.23 (2)-P. 397-428.

116. Ward R.J., Peters T.J. The antioxidant status of patients with either alcohol-induced liver damage or myopathy // Alcohol Alcohol.— 1992 Vol.27 — P. 359-365.

117. Wassif W.S., Preedy V.R., Summers B., Duane P. et al. The relationship between muscle fiber atrophy factor, plasma carnosinase activities and muscle RNA and protein composition in chronic alcoholic myopathy //Alcohol .— 1993-Vol.28.-P. 325-331.

118. Yamauchi M., Maezawa Y., Searashi Y. Polymorphisms in alcohol dehydrogenase 2 gene and alcoholic organ injuries in Japanese alcoholics // Int Hepatol Comms.- 1995 Vol.3 - P. 11.