Патогенетические механизмы развития, диагностика и профилактика алиментарной железодефицитной анемии поросят тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 06.02.01, кандидат ветеринарных наук Антипов, Александр Александрович

• Антипов, Александр Александрович
• кандидат ветеринарных наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат ветеринарных наук Антипов, Александр Александрович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Физиологическая роль железа и особенности его метаболизма

1.2. Факторы, способствующие развитию железодефицитной анемии

1.3. Клинико-гематологические и патоморфологические признаки алиментарной железодефицитной анемии

1.4. Реакции свободно-радикального окисления при железодефицитной анемии

1.5. Принципы терапии железодефицитной анемии

1.6. Побочные реакции после применения препаратов железа

1.7. Влияние железа на состояние свободнорадикальных процессов в организме

1.8. Заключение

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Глава 3. КЛИНИКО-ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ И

ПАТОЛОГОАНАТОМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ У ПОРОСЯТ В НОРМЕ, ПРИ АЛИМЕНТАРНОЙ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ И ПОД

ВЛИЯНИЕМ ПРЕПАРАТА «ФЕРРАНИМАЛ-75»

Глава 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ И МОРФОМЕТРИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПЕЧЕНИ ПОРОСЯТ В НОРМЕ, ПРИ АЛИМЕНТАРНОЙ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ И ПОД ВЛИЯНИЕМ ПРЕПАРАТА «ФЕРРАНИМАЛ-75»

4.1. Гистологическая характеристика печени клинически здоровых поросят (контрольная группа)

4.2. Гистологическая характеристика печени поросят больных алиментарной железодефицитной анемией (первая опытная группа)

4.3. Гистологическая характеристика печени поросят после парентерального введения железодекстранового препарата «Ферранимал-75» (вторая опытная группа)

4.4. Сравнительная морфометрическая характеристика печени поросят в норме, при алиментарной железодефицитной анемии и под влиянием препарата «Ферранимал-75»

Глава 5. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ И МОРФОМЕТРИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОЧЕК ПОРОСЯТ В НОРМЕ, ПРИ АЛИМЕНТАРНОЙ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ И ПОД ВЛИЯНИЕМ ПРЕПАРАТА «ФЕРРАНИМАЛ-75»

5.1. Гистологическая характеристика почек клинически здоровых поросят (контрольная группа)

5.2. Гистологическая характеристика почек поросят больных

алиментарной железодефицитной анемией (первая опытная группа)

5.3. Гистологическая характеристика почек поросят после парентерального введения железодекстранового препарата «Ферранимал-75» (вторая опытная группа)

5.4. Сравнительная морфометрическая характеристика почек поросят в норме, при алиментарной железодефицитной анемии и под влиянием препарата «Ферранимал-75»

Глава 6. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ И МОРФОМЕТРИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СЕЛЕЗЁНКИ ПОРОСЯТ В НОРМЕ, ПРИ АЛИМЕНТАРНОЙ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ И ПОД ВЛИЯНИЕМ ПРЕПАРАТА «ФЕРРАНИМАЛ-75»

6.1. Гистологическая характеристика селезёнки клинически здоровых поросят (контрольная группа)

6.2. Гистологическая характеристика селезёнки поросят больных

алиментарной железодефицитной анемией (первая опытная группа)...!00

6.3. Гистологическая характеристика селезёнки поросят после парентерального введения железодекстранового препарата «Ферранимал-75» (вторая опытная группа)

6.4. Сравнительная морфометрическая характеристика селезёнки поросят в норме, при алиментарной железодефицитной анемии и под влиянием препарата «Ферранимал-75»

Глава 7. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ И МОРФОМЕТРИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ ПОРОСЯТ В НОРМЕ, ПРИ АЛИМЕНТАРНОЙ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ И ПОД ВЛИЯНИЕМ ПРЕПАРАТА «ФЕРРАНИМАЛ-75»

7.1. Гистологическая характеристика лимфатических узлов клинически здоровых поросят (контрольная группа)

7.2. Гистологическая характеристика лимфатических узлов поросят больных алиментарной железодефицитной анемией (первая опытная группа)

7.3. Гистологическая характеристика лимфатических узлов поросят после парентерального введения железодекстранового препарата «Ферранимал-75» (вторая опытная группа)

7.4. Сравнительная морфометрическая характеристика лимфатических узлов поросят в норме, при алиментарной железодефицитной анемии и под влиянием препарата «Ферранимал-75»

Глава 8. ПОКАЗАТЕЛИ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ И АНТИОКИСЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ СЫВОРОТКИ КРОВИ ПОРОСЯТ В НОРМЕ, ПРИ АЛИМЕНТАРНОЙ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ

АНЕМИИ И ПОД ВЛИЯНИЕМ ПРЕПАРАТА «ФЕРРАНИМАЛ-75»

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКОЕ ИССПОЛЬЗОВАНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

4

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИССПОЛЬЗОВАНИЮ НАУЧНЫХ ВЫВОДОВ

СПИСОК УПОТРЕБЛЯЕМЫХ В ТЕКСТЕ СОКРАЩЕНИЙ

АОА - антиокислительная активность

АПК - агропромышленный комплекс

МДА — малоновый диальдегид

НАДФ — никотинамидадениндинуклеотидфосфат

ОДЖ - общий дефицит железа в организме

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ТБК - тиобарбитуровая кислота

IREG1 — duodenal iron-regulated transporter

НСР - heme carrier protein

DMT1 - divalent metal transporter

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетические механизмы развития, диагностика и профилактика алиментарной железодефицитной анемии поросят»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Алиментарная железодефицитная анемия является одной из самых распространённых болезней обмена веществ поросят, возникающей вследствие малого запаса железа в организме новорождённого поросёнка, высокой потребностью в этом микроэлементе у интенсивно растущих животных в сочетании с низким содержанием железа в молоке и молозиве свиноматок (Карелин А.И., 1983; Кальницкий Б.Д., 1985; Заволокина A.A., Бережной А.Ф., 1988; Кондрахин И.П., 1989; Карпуть И.М., 2003; Шахов А.Г., Мисайлов В.И., Шундулаев P.A., 2004).

Дефицит железа приводит к угнетению кроветворения и расстройству ферментных систем организма, в результате чего развивается смешанная гипоксия, метаболические и функциональные нарушения в органах, тканях и клетках организма (Карелин А.И., 1983; Карпуть И.М., 2003; Метлякова М.Ю., 1998; Николадзе М.Г., 2002; Casassus Р., 2001; Killip S., Bennett M.D., 2007).

В настоящее время для лечения и профилактики железодефицитной анемии применяют препараты железа для энтерального и парентерального введения (Пантелеев C.B., 1994; Васильева Н.С., 1996; Хазипов Н.З.с соавт., 1992, 1997; 2000; Карпуть И.М., 2003; Гуревичев П.А., Дельцов A.A., Уразаев Д.Н., 2007).

Вместе с тем известно, что неблагоприятным моментом является не только недостаток железа, но и его избыток, поскольку, являясь металлом с переменной валентностью, железо в ряде биохимических реакций приводит к образованию активных форм кислорода, которые оказывают разрушающее действие на биологические структуры (Коган А.Х., Ершов В.И., Алекперова Г.Р., 1991; Ништ И.П., 1999; Владимиров Ю.А., 2000; Зенков Н.К., 2001; Wills E.D., 1972; Minotti, G. and Aust, S. D., 1987; Droge W., 2001.; Kurtoglu E., Ugur A., Baltaci A.K., Undar L., 2003; Lim C.S., 2004).

Однако вопросы, касающиеся морфологических изменений в органах и тканях поросят больных алиментарной железодефицитной анемией,

7

особенно на ранних стадиях развития болезни, и влияние препаратов железа на морфологию органов поросят остаются недостаточно изученными. Также остаётся открытым вопрос о роли свободно-радикальных процессов в патогенезе болезни и участие их в формировании основных структурных изменений в организме.

Цель и задачи исследований. Целю наших исследований являлось выявление морфологических и морфометрических изменений печени, почек, селезёнки и лимфатических узлов, а также определение интенсивности течения процессов свободнорадикального перекисного окисления липидов и состояние системы антиоксидантной защиты у поросят при алиментарной железодефицитной анемии и после парентерального введения железодекстранового препарата.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

1. Установить качественные и количественные морфологические изменения печени, почек, селезёнки и лимфатических узлов поросят при алиментарной железодефицитной анемии;

2. Определить показатели свободнорадикального перекисного окисления липидов и состояние антиокислительной активности сыворотки крови поросят при алиментарной железодефицитной анемии;

3. Оценить влияние препарата трёхвалентного железа «Ферранимал-75» в профилактической дозе на качественные и количественные морфологические изменения печени, почек, селезёнки и лимфатических узлов поросят;

4. Провести оценку влияния препарата «Ферранимал-75» в профилактической дозе на показатели перекисного окисления липидов и антиокислительной активности сыворотки крови поросят.

Научная новизна. Впервые с применением клинико-гематологических, патологоанатомических, гистологических и морфометрических методов проведена комплексная оценка функциональной морфологии печени, почек, селезёнки и лимфатических узлов подсосных поросят при алиментарной железодефицитной анемии на ранних этапах её развития, и после применения в профилактической дозе железодекстранового препарата «Ферранимал-75».

Выявлены морфологические изменения печени, почек, селезёнки и лимфатических узлов, подтверждающие нарушение формирования иммунной системы, а также начале развития почечной и печёночной недостаточности при алиментарной железодефицитной анемии. Установлены основные структурные элементы в исследуемых органах, которые первыми подвергаются патогенному воздействию гипоксии и сидеропении, развивающихся при железодефицитной анемии.

Раскрыты положительные и отрицательные эффекты железодекстрановых препаратов на морфофункциональное состояние изучаемых органов. Изучено распределение железа в исследуемых органах после внутримышечного введения поросятам железодекстранового препарата «Ферранимал-75» в профилактической дозе.

С помощью физико-биохимических методов (спектрофотометрии) установлено влияние избытка и недостатка железа на интенсивность свободнорадикального перекисного окисления липидов и антиокислительную активность сыворотки крови подсосных поросят при алиментарной железодефицитной анемии и после применения в профилактической дозе железодекстранового препарата «Ферранимал-75».

Теоретическая и практическая ценность. Полученные результаты расширяют и углубляют имеющиеся в настоящее время данные о патогенезе алиментарной железодефицитной анемии. Выявленные структурные

изменения в органах, тканях и клетках поросят, больных алиментарной * 9

.1

железодефицитной анемией на ранних стадиях развития болезни, рекомендуется использовать в качестве морфологических критериев оценки исследуемых систем органов, при постановке патологоанатомического диагноза, а также при разработке, применении и внедрении препаратов для лечения и профилактики этой болезни. Раскрыты морфологические изменения в органах иммунокомпетентной системы, подтверждающие нарушение формирования иммунной системы при анемии с развитием комбинированного Т- и В-клеточного иммунодефицита. Даны морфологические подтверждения альтеративных процессов в печени и почках поросят при алиментарной железодефицитной анемии, что свидетельствует о снижении адаптационных возможностях изучаемых органов и следует учитывать при лечении этой болезни.

В тоже время, результаты исследований раскрывают некоторые побочные эффекты железодекстрановых препаратов, связанные с резким усилением интенсивности перекисного окисления липидов при их применении, в результате чего происходит повреждение клеток крови, эндотелия сосудов и паренхиматозных элементов изучаемых органов. Эти сведения имеют значение при разработке новых, наиболее эффективных и безвредных лекарственных средств для лечения и профилактики железодефицитной анемии, которые будут с одной стороны восполнять дефицит железа и положительно воздействовать на кроветворение, а с другой стороны будут иметь минимальные побочные эффекты на системы органов и их функции.

Полученные результаты исследований рекомендуется использовать ветеринарным специалистам для лечения и профилактики алиментарной железодефицитной анемии, а также при коррекции побочных эффектов, возникающих после применения железосодержащих препаратов.

Ряд положений диссертации могут быть использованы при написании учебных пособий и руководств, в учебном процессе на ветеринарных, зооинженерных и биологических факультетах.

Материалы исследования используются в научных и учебных целях на кафедре общей патологии и кафедре фармакологии и токсикологии им. И.Е. Мозгова Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Московской государственной академии ветеринарной медицины и биотехнологии имени К.И. Скрябина.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

Результаты патологоанатомических, гистологических и морфометрических исследований печени, почек, селезёнки и лимфатических узлов подсосных поросят, больных алиментарной железодефицитной анемией;

Показатели интенсивности свободнорадикального перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у подсосных поросят при алиментарной железодефицитной анемии;

Данные патологоанатомических, гистологических и морфометрических исследований, отражающие влияние железодекстранового препарата «Ферранимал-75» на морфологию печени, почек, селезёнки и лимфатических узлов подсосных поросят;

Показатели интенсивности свободнорадикального перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у подсосных поросят после внутримышечного введения им железодекстранового препарата «Ферранимал-75».

Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на XVIII Международной научно-практической конференции «Новые фармакологические средства в ветеринарии» (Санкт-Петербург, 2006), 17-ой Всероссийская научно-методическая конференция по патологической анатомии «Современные проблемы патологической анатомии, патогенеза и диагностики болезней животных» (Москва, 2011) и

11

на Международной Российско-Чешской научно-практической конференции молодых учёных и специалистов «Актуальные вопросы ветеринарии и ветеринарной биологии» (Москва, 2012).

Публикации результатов исследований. По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 5 в журналах рекомендованных ВАК РФ, в которых изложены основные положения и выводы по изучаемой проблеме.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, раздела собственных исследований, выводов, практических предложений и рекомендаций, а также библиографического списка. Библиографический список включает 239 источников, в том числе 93 иностранных. Диссертация содержит 6 таблиц и 55 рисунков.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Физиологическая роль железа и особенности его метаболизма.

Патогенез железодефицитной анемии связан с физиологической ролью железа в организме и участием его в процессах тканевого дыхания.

Железо - один из наиболее широко распространенных в природе металлов. Биологическая ценность железа определяется многогранностью его функций, незаменимостью другими металлами в сложных биохимических процессах, активным участием в клеточном дыхании, обеспечивающим нормальное функционирование клеток и тканей живого организма.

Из-за способности отпускать и принимать электроны железо принадлежит к группе транзиционных металлов вместе с цинком, медью и марганцем (Петров В. Н., 1982; Верболович П. А., Утешев А. Б., 1967; Авцын А.П., Жаворонков A.A., Риш М.А., Строчкова Л.С., 1991; Карпуть И.М., Николадзе М.Г., 2003).

О роли железа в энергетическом метаболизме свидетельствует тот факт, что около половины ферментов или кофакторов цикла Кребса либо содержат этот металл, либо нуждаются в его присутствии (Казюкова Т.В., Самсыгина Г.А., Калашникова Г.В., 2000; Румянцев А.Г., Токарев Ю.Н., 2000; Мальцев СВ., 2001; Самсыгина Г.А., 2001).

Железо включено в состав многих белков, имеющих большое значение для жизни организма. К ним относятся такие соединения, как: гемопротеины (гемоглобин, миоглобин, цитохромоксидаза, пероксидаза, миелопероксидаза, каталаза); железофлавопротеины (цитохром-с-редуктаза, сукцинат-дегидрогеназа, пролиноксидаза, НАДФ-дегидрогеназа, ацил-КоА-дегидрогеназа, ксантиноксидаза и др.); белки, содержащие железо различных молекулярных конфигураций (трансферрин, ферритин, гемосидерин, мобилферрин, лактоферрин и др.) (Бисярина В.П., Казакова A.M., 1979; Вудли М., Уэлсен А., 1995; Захарова И.Н., Заплатников А.Л., Малова Н.В., 2003).

Метаболизм железа в организме представляет один из самых высокоорганизованных процессов, при котором практически все железо, высвобождающееся при распаде гемоглобина и других железосодержащих белков, вновь утилизируется (Macdougall I.C. et al., 1992; Kohlmeier L. et al., 1998; Andrews N.C., 1999; Othaimeen A., Osman A., Orf S., 1999; Зайчик Л.Ш., Чурилов А.П., 2001; Казюкова Т.В., Самсыгина Г.А., Левина А.Д., 2002). Молекулярный вес железотрансферринового комплекса слишком велик для того, чтобы выделяться почками, поэтому он остается в кровеносном русле (Sunder-Plassmann G., Horl W.H., 1995; Breymann G. et al., 1996; Stoltzfus R.J., 1997; Bogen D.L. et al., 2000). Таким образом, способность организма выводить железо строго ограничена и всасывание железа является основным процессом, участвующим в поддержании его гомеостаза (Самсыгина P.A., 2001; Breymann С. 1998; Danielson B.G., 1998; Andrews N.C., 1999; Blot I., Diallo D., Tcheria G., 1999; Carley A., 2003).

Источником железа в организме являются пищевое железо, всосавшееся в кишечнике, и железо разрушенных эритроцитов.

В пище железо может присутствовать в двух формах - гемовой (содержащем протопорфирин) и негемовой. Обе формы усваиваются на уровне эпителиоцитов двенадцатиперстной кишки и проксимального отдела тощей кишки. Всасывание железа, входящего в состав гема, резко отличается от всасывания ионизированного железа. Железо гемоглобина в желудочно-кишечном тракте освобождается от белковых цепей и в виде металлопорфирина подходит к энтероцитам кишечника. Там происходит специфическое эндосомальное проникновение гема в клетку с помощью белкового рецептора - гемэкспортера (Heme carrier protein, НСР). Внутри энтероцита гем разрушается ферментом гемоксидазой с освобождением Fe2+, образованием оксида углерода (СО) и билевердина. Далее с помощью белковой транспортной системы IREG1 (Duodenal Iron-Regulated Transporter) ионы железа окисляются до трехвалентного железа, связываются с трансферрином и покидают энтероцит, выходя в кровь (Linder et al., 2006). В

14

плазме крови железо перемещается в соединении с этим же белком, который выполняет функцию и депо, и переносчика. Всасывание гемового железа происходит значительно более интенсивно, чем всасывание неорганического пищевого железа. Хотя оно не потенцируется аскорбиновой кислотой, зато абсорбция не подавляется такими веществами как фитаты.

i

Негемовое железо поступает с пищей в организм в виде ферро- (Fe ) и

Л I

ферри-иона (Fe ). В литературе описывается несколько механизмов транспортировки ионизированного железа внутри энтероцита (М. Linder et al., 2006). Согласно первой теории, двухвалентное железо, поступает в энтероцит с помощью транспортера DMT1 (divalent metal transporter), который не является специфичным для железа, и также осуществляет транспорт других двухвалентных металлов (кобальт, медь, цинк, кадмий, свинец) (Donovan et al., 2000; Arredondo M. et al., 2006). Оказавшись внутри энтероцита, железо перемещается к базолатеральной поверхности, где оно транспортируется белком ферропортином через мембрану в плазму крови. В транспорте железа через мембрану принимает участие, кроме ферропортина,

I ^ < ^

также и гефестин, который окисляет Fe в Fe , поскольку ферропортин может взаимодействовать лишь с Fe+2, а трансферрин связывает железо лишь в 3-валентном состоянии. После окисления Fe+3 способно соединяться с трансферрином, который и доставляет его тканям и клеткам. Ферропортин, согласно своей функции, локализуется в зрелых энтероцитах и отсутствует в клетках крипт (Roy C.N., Enus С.А. 2000; Fleming R.E. 2001; Devalia V., Cárter К., Walker А.Р. et al. 2002). Согласно литературным данным, именно механизм транспорта железа через базолатеральную мембрану энтероцита в кровь является лимитирующим в процессе абсорбции железа (Roy and Enns, 2000). Однако ионизированное железо само по себе может проникать между клетками эпителия слизистой оболочки кишечника; эта фракция может быть значительной, если в просвете кишечника накапливается большое количество железа, например, при применении препаратов солей железа.

Невосстановленное трехвалентное железо может всасываться с помощью специфической интегрин-мобифериновой системы. При поступлении желудочного содержимого в кишечник pH пищевого комка

Ii

повышается и Fe образует нерастворимые соли. В этих условиях только муцин, хелатируя железо, способен поддержать ферри-ион в растворимом состоянии. На мембране энтероцитов комплекс муцин-железо взаимодействует с белком интегрином, который в свою очередь связывается с мобилферрином, находящимся в цитоплазме энтероцитов. По цепочке муцин-интегрин-мобилферрин железо поступает в клетку. Усвоение трехвалентного железа происходит наименее полно и редко превосходит 4% (Conrad М.Е., 1993; Simovich М., Hainsworth L.N., Fields P.A., et al., 2003).

Другой возможностью сохранить растворимость солей трехвалентного железа является восстановление Fe3+ в его закисную Fe2+ форму посредством ферроредуктазы щеточной каймы. Этот фермент окисляет двухвалентное железо до трехвалентного, после чего оно транспортируется с помощью транспортера DMT1 (Reidel H.D., Remus A.J., Fitscher В.А., Stremmel W.1995).

По особому пути идёт всасывание железа из молока свиноматки. В молоке железо находится в виде железосодержащего белка лактоферрина. Хотя его содержание и невелико, эта форма железа способствует его интенсивному всасыванию.

В молекуле лактоферрина определены два активных центра связывания ионов Fe3+. Лактоферрин в молоке содержится в виде насыщенной и ненасыщенной форм. Соотношение форм лактоферрина меняется в зависимости от периода лактации. Наличие специфических рецепторов к лактоферрину на эпителиальных клетках слизистой оболочки кишечника способствует адгезии к ним лактоферрина и более полной его утилизации. Кроме того, лактоферрин, связывая лишнее, не всосавшееся в кишечнике железо, лишает условно-патогенную микрофлору необходимого для ее жизнедеятельности микроэлемента и запускает неспецифические

бактерицидные механизмы. Установлено, что бактерицидная функция иммуноглобулина А реализуется только в присутствии лактоферрина (Алексеев H.A., 2004; Farnaud S., Evans R.W., 2003; Suzuki Y.A., Lopez V., Lonnerdal В., 2005).

Хотя теоретически весь кишечник способен осуществлять всасывание железа, включая толстую кишку, основное количество железа всасывается в двенадцатиперстной кишке, а также в начальной части тощей кишки. Эти данные были установлены как в эксперименте на крысах и собаках, так и при клинических исследованиях, проведенных у здоровых поросят и больных железодефицитной анемией (Идельсон JIM., 1981).

В течение продолжительного времени искали претендента на роль гуморального регулятора метаболизма железа. В разное время предполагалось, что возможными кандидатами могут быть и сывороточный ферритин и трансферрин (Cook J.D., Dassenco S., Skikne B.S 1990; Finch C.,1994). Кроме того, было установлено, что уровень активности эритропоэза может оказывать влияние на захват железа в кишечнике. Более поздние исследования установили, что гипоксия также может играть роль независимого регулятора, увеличивающего захват железа в кишечнике (Mukhopadhyay С.К., Mazumder В., Fox P.L 2000). Однако в последние годы пришли к заключению, что универсальным регулятором метаболизма железа является гепсидин, который влияет и на абсорбцию пищевого железа, и на высвобождение железа из макрофагов при его рециркуляции из стареющих эритроцитов (Ganz Т., 2003). К настоящему моменту установлено, что гепсидин является отрицательным регулятором метаболизма железа, обладая блокирующим эффектом на его транспорт в самых различных местах, включая плаценту, эпителий, макрофаги и другие клетки. (Park С.Н., Valore E.V., Waring A.L. et al. 2001; Klüver E., Schulz A., Forssmann W.G. et al 2002; Ganz T. 2004). Увеличение количества железа в организме ведет к стимуляции синтеза гепсидина печенью, что снижает абсорбцию железа в кишечнике и уменьшает его транспорт из энтероцита в кровь. В свою

17

очередь, уменьшение абсорбции железа в кишечнике ведет к угнетению синтеза гепсидина и, по принципу обратной связи, восстановлению захвата железа из пищи и кишечника (Park С.Н., 2001; Klüver Е., 2002; Ganz Т., 2004).

В крови железо транспортируется в комплексе с белком трансферрином. Комплекс трансферрин железо поступает главным образом в костный мозг, небольшая часть его идёт в запасной фонд, преимущественно в печень, и еще меньшее количество связанного транферрином железа ассимилируется тканями для образования миоглобина, некоторых ферментов тканевого дыхания, нестойких комплексов железа с аминокислотами и белками. Ретикулоциты костного мозга, так же как и клетки эпителия слизистой оболочки кишечника, имеют повышенную способность захватывать железо из насыщенных форм трансферрина.

Количество железа, поступающего в эффекторную клетку, куда оно транспортируется с кровью, прямо пропорционально числу мембранных рецепторов. Повышение потребности клеток в железе при их быстром росте или синтезе гемоглобина ведет к индукции биосинтеза рецепторов трансферрина, и, напротив, при повышении запасов железа в клетке число рецепторов на ее поверхности снижается. В клетке происходит высвобождение железа из трансферрина. Освободившийся при этом апотрансферрин возвращается в кровь. Железо внутри клетки связывается с ферритином, который доставляет железо в митохондрии и другие клеточные структуры, нуждающиеся в этом микроэлементе (Медведева H.A., 2007).

Основным источником эндогенного железа является поступление его из ретикулоэндотелиальной системы внутренних органов (печени, селезенки, костного мозга), где происходит разрушение гемоглобина эритроцитов.

При избытке железа в организме основная его часть задерживается в клетках слизистой оболочки кишки. Энтероцит, нагруженный железом, отслаивается от ворсинки, что предотвращает избыточное поступление металла в организм.

На усвояемость и биодоступность железа влияют многочисленные факторы: возраст животного, количество железа в организме, тип и количество железа в корме, органические или неорганические ингредиенты корма. Всасывание железа из продуктов питания определяется активностью ингибиторов и промоторов всасывания. В желудочно-кишечном тракте различные пищевые компоненты оказывают стимулирующее или ингибирующее влияние на всасывание железа. Аскорбиновая кислота, восстанавливающая железо и образующая с ним хелатные комплексы, повышает доступность этого элемента так же, как и другие органические кислоты. Она является одним из наиболее сильных стимуляторов всасывания железа. Улучшают всасывание железа простые углеводы: лактоза, фруктоза, сорбит, а также такие аминокислоты, как гистидин, лизин, цистеин, образующие с железом легко всасываемые хелаты (Медведева H.A., 2007; Глигич JL, 2011).

Напротив, фосфаты, фитаты, полифенолы, кальций ухудшают его абсорбцию.

Из перечисленных веществ, которые могут уменьшать всасывание железа, особое внимание обращает на себя ион кальция. Это связано с тем, что он обладает высокой биологической активностью, входит в значительном количестве в основные продукты питания. При совместном приеме кальция и железа усвоение железа уменьшается на 50% (Дроздов В.Н., Носкова К.К., Петраков A.B.).

В экспериментах на изолированной кишечной петле в условиях in vivo на крысах было показано уменьшение всасывания железа из раствора FeCl2, вводимого непосредственно в петлю при добавлении кальция. Причем эффект зависел от абсолютной концентрации кальция в двенадцатиперстной кишке, а не от молярного соотношения Ca:Fe (Barton et al., 1983). Изучение влияния на клеточный транспорт железа различных солей, содержащих кальций, показало, что наибольший ингибирующий эффект вызывает СаСОз,

в то время как эффекты CaSC>4 и №2СОз присутствуют, но в меньшей степени (Prather, 1992).

Помимо железа, в биохимических каскадах синтеза гема участвуют многие кофакторы (производные витаминов В6, РР и В5). Гемоглобин активен только в составе эритроцитов, так что на развитие анемии влияют интенсивность клеточных процессов гемопоэза и гемолиза. Медь, цинк, молибден, марганец — интегральные составляющие активных центров ферментов так называемой дыхательной цепи, т.е. ферментов, непосредственно вовлеченных в усвоение молекулярного кислорода. Медь и марганец также являются кофакторами ключевых белков гомеостаза железа, и гомеостаз железа сильно страдает при дефиците этих микроэлементов. Иначе говоря, железо — безусловно важный, но не единственный фактор, определяющий возникновение и течение железодефицитной анемии (Громова O.A., Торшин И.Ю., Хаджидис А.К., 2010).

Несмотря на синергизм между микроэлементами на уровне физиологических систем и конкретных белков, существует также определенный фармакокинетический антагонизм между железом, цинком, медью, молибденом и марганцем. Марганец всасывается в кишечнике, всасыванию препятствуют соединения кальция, избыток железа, фосфаты и оксалаты. При дефиците железа, наоборот, биоусвояемость марганца повышается. Железо, медь, магний ухудшают всасывание цинка. Молибден увеличивает потерю меди с мочой, а цинк может конкурировать с медью за всасывание. Из этих фармакокинетических антагонизмов ясно, что наиболее приемлем совместный прием железа, меди и марганца (фармакокинетический антагонизм минимален), а цинк и молибден следует принимать отдельно от железа, меди и марганца (Cook J.D., Dassenko S.A., Whittaker Р., 1991; Торшин И.Ю., Громова O.A. 2010).

Можно заключить, что усвоение железа в первую очередь зависит от

его уровня в организме, то есть запасов железа и интенсивности эритропоэза.

Тип источника железа также влияет на его усвояемость. Железо животного

20

происхождения в виде гемма или лактоферрина усваивается лучше железа растительного происхождения.

1.2. Факторы, способствующие развитию железодефицитной анемии

Алиментарная железодефицитная анемия — это заболевание, характеризующееся расстройством кроветворения вследствие уменьшения количества железа в организме, сопровождаемое снижением уровня гемоглобина и количества эритроцитов в единице объема крови, а также в подавляющем большинстве случаев и железосодержащих ферментов, что приводит к задержке роста и развития организма. Алиментарная анемия у поросят имеет довольно широкое распространение и является одной из самых постоянных болезней поросят неонатального периода. Данное заболевание тяжело протекает в условиях промышленных комплексов. Как следствие этого, возникает вероятность большого экономического ущерба, складывающегося из повышенного отхода молодняка, увеличения затрат корма на единицу прироста и снижения продуктивности.

Согласно литературным данным, при интенсивном ведении свиноводства анемией может болеть до 100% новорожденных поросят, причем смертность доходит до 30-35%. У оставшихся в живых поросят наблюдается значительное отставание в росте и развитии, снижение среднесуточных привесов. За подсосный период (45 дней) от больных поросят недополучают в среднем до 1-2 кг прироста, а за период доращивания (106 дней), когда закладывается основа для успешного проведения всего откорма в целом - до 5 кг (Карелин А.И., 1983). Известно также, что у поросят, больных анемией, значительно снижаются клеточные и гуморальные факторы иммунитета, происходят глубокие изменения в обмене веществ, что является причиной развития в дальнейшем у таких животных различных респираторных и желудочно-кишечных заболеваний (Карелин

А.И., 1971, 1983; Кальницкий Б.Д., 1985; Заволокина A.A., Бережной А.Ф., 1988; Кондрахин И.П., 1989; Николадзе М.Г., 2002 и др.).

Не смотря на то, что обмен железа является одним из самых высокоорганизованных процессов, характерной особенностью которого служит высокая степень консерватизма, то есть количество железа в организме чрезвычайно стабильно, так как большая часть железа рециркулирует, тем не менее, из всех сельскохозяйственных животных молодняк свиней наиболее подвержен именно этому заболеванию. В значительной степени это обусловлено некоторыми биологическими особенностями новорожденных поросят, молочностью и многоплодностью свиноматок, а также условиями содержания и кормления.

Болеют анемией преимущественно поросята-сосуны, что обусловлено нарушением баланса между поступлением и потерями железа. В связи с высокой интенсивностью роста поросят, потребность в железе у них значительно больше, чем у молодняка других видов животных. Так, уже на 68 день жизни вес поросенка удваивается, к 45 дневному возрасту (период отъема) увеличивается в 14-16 раз, а к 6-7 месяцам — в 50-60 раз (Карелин, 1983; Гришина Л.П., Акневский Ю.П.,2008; Мышкина М.С., 2012). Такой чрезвычайно быстрый темп роста означает, что количество мышечной массы и общего объема крови быстро растёт, соответственно растёт потребность организма в питательных веществах, в том числе и в железе, уровень которого становится недостаточным для оптимального протекания процессов жизнедеятельности.

Не исключается и то, что срок функционирования эритроцитов у свиней составляет 63 дня против 120 дней у других животных (Matrone G., Thomason E.L., Bunn C.R., 1960).

Единственным кормом для поросят в первые дни жизни является

молозиво, а затем молоко свиноматки, за счет которых удовлетворяются все

их потребности. Однако, молоко свиноматок, богатое пластическими

веществами, очень бедно железом. В частности, литр молока содержит всего

22

около 1 мг железа (Daniel U., Finke К., Trappmann W. et al., 1973), а в молозиве его в 2 раза меньше, чем в молозиве коров. Новорожденный поросенок получает за один акт сосания около 20 - 30 мл молока, в сутки поросята подходят сосать матку до 20 раз, таким образом, за сутки поросята потребляют 400-600 мл молока. (Новицкий Б., 1981) В результате с молоком поросенок в сутки может получить до 1 мг железа, то есть всего лишь 15-20% от суточной потребности в этом микроэлементе, в то время как на 1 кг привеса массы тела затрачивается около 21 мг железа. Поэтому уже к недельному возрасту материнского молока становится недостаточно для нормального роста и развития поросят.

Предрасполагающим к заболеванию анемией фактором является и то, что при рождении у поросят запас железа составляет всего 50 мг, так как поступление его к плоду в период беременности свиноматок лимитируется плацентарным барьером и составляет всего лишь 2% от полученного свиноматкой. Такой незначительный его резерв быстро расходуется. Поросёнок имеет достаточное количество железа для поддержания уровня своего гемоглобина в пределах нормы в течение 3-4 дней. Поэтому уже к 7-8 дню жизни поросят у них наступает дефицит железа, а к 3-4 недельному возрасту, анемия достигает кульминации (Урбан В.П., Найманов H.JL 1984; Кондрахин И.П. 1989; Анохин Б.М., Данилевский В.М., Замарин Л.Г., Щербаков П.Г., Коробов A.B., 1991-2002).

1.3. Клинико-гематологические и патоморфологические признаки алиментарной железодефицитной анемии

Алиментарная железодефицитная анемия является последней стадией дефицита железа в организме. Лишь она имеет хорошо выраженные клинические признаки. Дефицит железа на начальных стадиях не имеет клинической картины, и обнаружение его стало возможным лишь благодаря развитию методов лабораторной диагностики. В зависимости от

выраженности дефицита железа в организме различают три стадии (Волков B.C., Кириленко Н.П., 1991; HillmanR., 2005):

1. прелатентный дефицит железа;

2. латентный дефицит железа;

3. железодефицитная анемия.

Прелатентный дефицит развивается, когда поступление железа с кормом не соответствует физиологическим потребностям, но недостаточное поступление его покрывается за счет запасов железа в самом организме. При этом в организме происходит истощение депо железа. Основной формой депонирования железа является ферритин, поэтому главным признаком, указывающим на дефицит железа в организме, является снижение уровня ферритина в сыворотке крови. Клинические признаки на этой стадии отсутствуют, диагноз может быть установлен лишь на основании определения уровня сывороточного ферритина.

Если не происходит адекватного восполнения дефицита железа на первой стадии, наступает вторая стадия железодефицитного состояния -латентный дефицит железа.

Латентный дефицит - это следующая стадия, на которой снижается поступление железа к клеткам эритроидного ростка и ограничивается продукция эритроцитов. На этой стадии в результате нарушения поступления необходимого металла в ткани отмечается снижение активности тканевых ферментов (цитохромов, каталазы, сукцинатдегидрогеназы и др.), что проявляется развитием сидеропенического синдрома. На стадии латентного дефицита железа в организме более выражены изменения в лабораторных показателях. Регистрируются не только истощение запасов железа в депо -снижение концентрации ферритина сыворотки, но и снижение содержания железа в сыворотке и белках-переносчиках. Уровень железа снижается незначительно, однако в периферической крови уже наблюдаются микроцитоз и гипохромия эритроцитов с уменьшением среднего объема эритроцитов и средней концентрацией гемоглобина в эритроците.

При рождении количество гемоглобина у поросёнка находится в пределах от 100 до 120 г/л., В течение нескольких дней после рождения, гемоглобин падает до 70-80 г/л или меньше, в зависимости как быстро поросёнок растет. Тяжёлая железодефицитная анемия с гипохромией и микроцитозом развивается в исходе длительного отрицательного баланса железа, когда уровень гемоглобина падает ниже 70 г/л, происходит это обычно на 7-15 день после рождения.

Клиническое проявление железодефицитной анемии включает в себя анемический и сидеропенический синдромы, причем симптомы сидеропенического характера появляются раньше, чем анемические симптомы, поскольку они обусловлены истощением пула ферментного железа, а количество его значительно меньше, чем содержание железа в гемоглобине. Вместе с тем эти симптомы при ферротерапии и исчезают раньше, чем симптомы анемического характера.

Анемический синдром развивается вследствие расстройства работы системы кроветворения и связан с гипоксией, то есть кислородным голоданием тканей, которое развивается из-за снижения общего количества гемоглобина крови, ответственного за перенос кислорода. Развивающиеся неспецифические симптомы при этом указывают не только на снижение количества эритроцитов и гемоглобина в крови, но и на развитие компенсаторных процессов, связанных с этим.

Наиболее ярким клиническим признаком анемического синдрома

является бледность кожи и видимых слизистых оболочек, которые позже

могут приобретать желтую окраску. Развитию бледности кожных покровов

при анемии содействуют два фактора, один из которых — это уменьшение

концентрации гемоглобина в крови, поступающей в сосуды кожи и

слизистых оболочек, а другой — это шунтирование крови в обход сосудов

кожи и других периферических тканей, способствующее усиленному

кровоснабжению жизненно важных органов. Перераспределение кровотока

представляет собой один из важных механизмов компенсации анемии. Кроме

25

этого к анемическому синдрому относят заметное снижение подвижности поросят, они становятся малоактивными, зарываются в подстилку, плохо сосут свиноматку, быстро отстают в росте. Отмечается тремор тазовых конечностей, понижение тонуса мускулатуры и пошатывание животных при движении.

В механизме компенсации анемической гипоксемии при железодефицитной анемии ведущая роль принадлежит сердечно-сосудистой системе. При этом возникает компенсаторное напряжение кровообращения, благодаря чему увеличивается скорость кровотока, возрастает минутный объем крови и падает периферическое сопротивление. Это проявляется одышкой, тахикардией и отеками. При наличии выраженной анемии могут появляться признаки сердечной недостаточности, характеризующейся увеличением минутного объема крови (анемическое сердце). При объективном исследовании определяются расширение границ сердечной тупости влево, систолический шум на верхушке, обусловленные чаще всего слабостью папиллярных мышц и пролапсом створок митрального клапана, «шум волчка» на яремной вене, тахикардия. За счет тахикардии увеличивается минутный объем сердца и умеренно повышается артериальное давление. В дальнейшем в связи с дистрофическими изменениями в миокарде сердечный выброс уменьшается, и артериальное давление снижается, сердечный толчок ослаблен, аритмичный. Дыхание учащенное, поверхностное, не равномерное (Дворецкий Л.И., 1998).

Уменьшение синтеза миоглобина приводит к мышечной гипотонии.

Многие симптомы анемии, возникновение которых раньше объясняли

только низким содержанием гемоглобина в крови, в действительности

вызываются ухудшением функционирования клеток, связаны с истощением

клеточных ферментов, участвующих в основных видах обмена, что приводит

к нарушению трофики клеток и тканей, их дегенеративным изменениям. При

недостаточности железа эти клетки поражаются раньше, чем снижается

уровень гемоглобина в крови, а нормализуется их деятельность только через

26

определенное время после того, как увеличится уровень гемоглобина. Сидеропенический синдром связан с расстройством работы клеточных ферментов. Недостаток железа снижает активность каталазы, пероксидазы, цитохрома С, цитохромоксидазы, сукцинат-дегидрогеназы, что вызывает расстройства окислительно-восстановительных процессов, дистрофические изменения, прежде всего в эпителиальных клетках желудочно-кишечного тракта. Железодефицитная анемия часто служит причиной атрофии слизистой оболочки желудка и ахилии. При этом снижается количество желудочного сока, активность амилазы, липазы, трипсина, которая ведет к недостаточному усвоению аминокислот, Сахаров, липидов, витаминов, минеральных веществ. Таким образом, возникает замкнутый круг: дефицит железа ведёт к поражению желудочно-кишечного тракта и, соответственно, нарушению всасывания, что, в свою очередь, приводит к ещё большему недостатку этого элемента. При этом наблюдается извращение аппетита: животные облизывают стены, грызут кормушки, пьют навозную жижу и т.д. Характерно нарушение пищеварения в виде поносов или запоров. Живот часто вздут или подтянут. Каловые массы могут содержать примесь слизи, иметь темно-серый цвет и резкий неприятный запах, щелочную реакцию вследствие развивающихся процессов гниения. В некоторых случаях кал бывает белым (ахоличным), содержит пузырьки газа и имеет кислую реакцию (бродильные процессы). Кал содержит непереваренные частицы корма. Вместе с этим появляется функциональная недостаточность печени.

Так же страдает эпидермис, что сопровождается изменением кожи и ее придатков: кожа становится сухой, морщинистой, шелушится, щетина становится грубой, ломкой, матовой.

Dallman, R.P., Schwartz Н.С. (1965) наблюдали у крыс с не резко

выраженным дефицитом железа снижение содержания цитохрома С в

слизистой оболочке кишки и в скелетных мышцах, но даже при тяжелой

степени дефицита содержание цитохрома С в миокарде и головном мозге

остается близким к норме. Однако, по данным М.М. Щербы, активность

27

сукцинатдегидрогеназы и в миокарде и содержание миоглобина при железодефицитной анемии у экспериментальных животных значительно снижались. Symes с соавт. (1969, 1971) обнаружили у крыс с дефицитом железа снижение активности митохондриальной моноаминоксидазы. Активность фермента становилась нормальной на 6-й день после начала лечения животных препаратами железа.

Finch с соавт. (1976) исследовали мышечную силу у крыс с железодефицитной анемией, вызванной исключением железа из их пищи в течение месяца. У всех животных в вену был вставлен катетер, чтобы можно было при необходимости выпустить или перелить эритроциты с целью приравнять уровень гемоглобина у подопытных и контрольных животных. Мышечная сила подопытных животных была значительно ниже, чем у контрольных, хотя уровень гемоглобина у них был одинаковым. Части животным, получавшим пищу, лишенную железа, перед опытом был введен препарат железа. Мышечная сила у этих животных приближалась к норме. Авторы установили, что у животных, находившихся на диете, лишенной железа, снижено количество цитохромов и миоглобина, снижена скорость окислительного фосфорилирования при использовании в качестве субстрата солей пировиноградной, янтарной кислот, а-глицерофосфата. Было высказано предположение, что мышечная слабость при железодефицитной анемии обусловлена в первую очередь дефицитом активности фермента а-глицерофосфатоксидазы.

Развивающийся при железодефицитной анемии иммунодефицит проявляется склонностью к хронизации воспалительных процессов чаще всего бронхо-легочного аппарата, а также желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы.

По данным М.М. Щербы и E.H. Михайловой (1971), при железодефицитной анемии в нейтрофилах снижается активность пероксидазы и цитохромоксидазы.

Если анемия развивается медленно, то проявление клинических признаков, связанных с гипоксией происходит плохо. Это обусловлено тем, что при анемии в эритроцитах накапливается 2,3-дифосфоглицерат, который уменьшает сродство гемоглобина к кислороду, благодаря чему повышается переход кислорода в ткани и обеспечивается достаточная их оксигенация (Колосков A.B., 2004; Прохоренко И.О., Сергеев О.С., 2008).

При постановке диагноза железодефицитной анемии решающее значение имеют данные лабораторных исследований крови, костного мозга и обмена железа.

1. Основные ориентиры в лабораторной диагностике железодефицитной анемии следующие:

2. Среднее содержание гемоглобина в эритроците снижено с 10 до 3-5 г%.

3. Гипохромия эритроцитов определяется при микроскопии мазка периферической крови и характеризуется увеличением зоны центрального просветления в эритроците, эритроцит при этом напоминает кольцо (анулоцит); в норме соотношение центрального просветления к периферическому затемнению равно 1:1; при железодефицитной анемии 23:1. Морфологическая картина периферической крови, как правило, отражаемая в анализах крови, дополняет количественные данные, а в ряде случаев (например, при ошибочном подсчете эритроцитов и завышенном цветовом показателе) имеет приоритетное и решающее значение в диагностике гипохромной анемии (Никуличева В.И., Идельсон Л.И., Митерев Ю.Г., 1993; Дворецкий Л.И., 1999).

4. Микроцитоз эритроцитов - уменьшение их размеров. Поскольку гемоглобин составляет до 90% белка эритроцитов, неудивительно, что недостаточный его синтез приводит к формированию малых эритроцитов.

5. Разная по интенсивности окраска эритроцитов - анизохромия; наличие как гипо-, так и нормохромиых эритроцитов.

6. Разная форма эритроцитов - пойкилоцитоз.

7. Количество ретикулоцитов при железодефицитной анемии остается в норме, но иногда бывает несколько повышенным. Повышение уровня ретикулоцитов может говорить также о значительном кровотечении у больного поросёнка.

8. Содержание лейкоцитов в пределах нормы.

9. Содержание тромбоцитов чаще остается в пределах нормы; умеренный тромбоцитоз возможен при кровопотере в момент обследования, а содержание тромбоцитов уменьшается, когда в основе железодефицитной анемии лежит кровопотеря вследствие тромбоцитопении.

10. Количество эритроцитов вначале может быть нормальным. При значительном дефиците железа оно также снижается до 2 млн. в 1 мм , но в меньшей степени, чем уровень гемоглобина.

11. Количество сидероцитов (эритроциты с гранулами железа, выявляемыми при специальной окраске) резко снижено по сравнению с нормой, вплоть до полного их отсутствия.

Биохимический анализ крови:

1. Снижение содержания железа в сыворотке крови.

2. Общая железосвязывающая способность сыворотки крови повышена (отражает количество железа, которое может быть связано за счет свободного трансферрина).

3. Исследование трансферриновых рецепторов иммуноферментным методом; их уровень повышен у больных железодефицитной анемией.

4. Процент насыщения трансферрина железом снижен.

5. Уровень сывороточного ферритина снижен.

В костном мозге при железодефицитной анемии можно обнаружить

эритробластическую реакцию с задержкой созревания и гемоглобинизации

эритробластов на уровне полихроматофильного нормоцита. Костный мозг в

большинстве случаев гиперпластичен. Увеличивается соотношение клеток

белого и красного ряда, количество последних преобладает. Эритробласты

составляют 40-60 % всех клеток, во многих из них появляются

зо

дегенеративные изменения в виде вакуолизации цитоплазмы, пикноза ядер, отсутствует цитоплазма (голые ядра). Увеличено количество базофильных и полихроматофильных эритрокариоцитов за счет уменьшения количества оксифильных форм. Лейкопоэз характеризуется некоторым увеличением количества незрелых гранулоцитов (Воробьёв А.И., 1985; Гусева С.А., 2004).

Характерной особенностью костного мозга при железодефицитной анемии является снижение количества сидеробластов — эритрокариоцитов, содержащих гранулы железа. В норме 20—40% эритрокариоцитов костного мозга содержат единичные гранулы. При железодефицитной анемии гранул практически выявить не удается. Исследование сидеробластов костного мозга помогает в трудных случаях диагностики, когда нет полной уверенности в диагнозе (Идельсон Л.И., 1981, Гусева С.А., 2004; Fairbanks V.F., Beutler Е., 2001).

Гибель поросят-сосунов в основном наступает в возрасте до одного месяца. Критическим периодом жизни поросят считается возраст с двух до четырех недель. Наиболее распространенными заболеваниями, возникающими на фоне железодефицитной анемии, являются расстройства органов пищеварения различной этиологии.

Патоморфологическая картина при вскрытии трупа поросёнка, павшего

от железодефицитной анемии обычно характерна. Однако в связи со

снижением резистентности организма при алиментарной анемии и

возникновением вторичных заболеваний нередко картина вскрытия у

поросят может быть очень сложной и зависеть от развития вторичного

заболевания. Труп обычно истощен, кожа морщинистая, утолщенная, на ней

находят участки облысения. Щетина у поросят ломкая, грубая, блеск

отсутствует, но удерживается прочно, часто бывает склеена между собой.

Кожа, слизистые оболочки и мышцы (особенно скелетная мускулатура

тазового пояса) анемичные. Полости сердца расширены, стенки истончены,

миокард дряблый, анемичный. Под эпикардом могут быть точечные

кровоизлияния. Легкие бледные, часто отечные. Печень увеличена,

31

приобретает светло-глинистую окраску. Селезенка слегка увеличена (гиперплазия), плотная, пурпурная. Почки бледные, дряблые. В брюшной и грудной полостях обнаруживают небольшое скопление серозного экссудата, в желудочно-кишечном тракте обнаруживают катаральный гастроэнтерит (утолщение слизистой оболочки, обилие слизи, иногда кровоизлияния на слизистой оболочке) (Кондрахин И.П., 1987).

Гистологические исследования указывают на усиление кроветворения в костном мозге: увеличение объема клеток костного мозга, гиперемия мозга, преобладание незрелых форменных элементов красной крови и клеток миелоидного ряда. Наблюдают резкое снижение или отсутствие гемосидерина в селезенке, гиперплазию костного мозга, экстрамедуллярные очаги кроветворения в печени, селезенке и лимфатических узлах. (Кондрахин И.П., Найманов И.Л., 1984; Урбан В.П.,1989; Анохин Б.М., Данилевский В.М., Замарин Л.Г., Коробов A.B., Щербаков П.Г., 1991-2002;).

1.4. Реакции свободно-радикального окисления при железодефицитной анемии

Свободные радикалы - это чрезвычайно реактогенные окислители,

играющие важную роль в процессах метаболизма клеток. Эти химические

соединения отличаются от обычных молекул тем, что у них на внешней

электронной оболочке имеется неспаренный (одиночный) электрон. Это

делает радикалы химически активными, поскольку радикал стремится либо

вернуть себе недостающий электрон, отняв его у окружающих молекул, либо

отдать лишний электрон. В обоих случаях молекула-мишень

модифицируется. В условиях нормы свободные радикалы не вызывающие

дезорганизацию биологических мембран и цитозоля клеток, поскольку

минимальный уровень их образования адекватно нивелируется

биоантноксидантами (Halliwell В., Gutteridge J.M.C., 1984; Frei В., Stocker R.,

Ames B.N., 1988; Krinsky N.L., 1988; Stocker R., Frei В., 1991; Frei В., Gaziano

32

J.M. 1993). Но при образовании их в избыточных концентрациях свободные радикалы являются факторами дезорганизации всех структур клеток и в конечном итоге их гибели. Окислительный стресс, вызванный избытком свободных радикалов, является составным элементом таких патологических реакций и процессов как воспаление (Петрович Ю.А., Гуткин Д.В., 1986; Cross С.Е., 1987), канцерогенез (Sun Y., 1990; Cutler R.G., 1992) и стресс. Интенсификация перекисного окисления наблюдается при заболеваниях органов дыхания, сердечно-сосудистой системы (Гуткин Д.В., Петрович Ю.А., 1982; Соколов И.М., 1993; Weisfeldt ML., Zwcici J.L., Flaherty J.T., 1988;), бактериальных инфекциях и интоксикациях, хирургических вмешательствах, нарушениях кислотно-основного состояния, расстройствах нервно-гормональной регуляции и т.д. (Карли Ф., 1997; Скулачев В.П., 1999, 2001; Ляхович В.В., Вавилин В.А., Зенков Н.К., Меныцикова Е.Б., 2005).

Особенно актуальной остаётся проблема инициации процессов перекисного окисления липидов при железодефицитной анемии, что связано, во-первых, с высокой распространённостью этой болезни среди многих видов продуктивных сельскохозяйственных животных при их интенсивной эксплуатации в условиях промышленных комплексов, а во-вторых, с большим значением свободнорадикального окисления в патогенезе железодефицитной анемии.

При железодефицитной анемии гипоксия считается важным

патогенетическим звеном в процессе развития болезни. Развивающаяся при

анемии гемическая и тканевая гипоксии приводят к нарушению транспорта

электронов по цепи тканевого дыхания с одноэлектронным восстановлением

кислорода, что усиливает возникновение свободно-радикального окисления.

Феномен потери кислорода, связанный с нарушением структуры и функции

митохондрий, и невозможность использования кислорода в цепи тканевого

дыхания сохраняет немалое количество кислорода в клетке, который

расходуется в реакциях свободно-радикального окисления. Наблюдаемое при

этом падение уровня макроэргов ведет к потере активности

мембраносвязанных ферментов, участвующих в активном транспорте ионов Ca . Увеличение концентрации кальция в клетке вызывает активацию протеаз и фосфолипаз, а, следовательно, и гидролиз мембран, что усиливает продукцию активных форм кислорода в митохондриях (Лукьянова Л.Д., 2002; Новиков В.Е., Левченкова О.С., Парфенов Э.А., 2005; Евсеев A.B. с соавт., 2008; Gibson G.E., Huang Н.М., 2004).

Интенсификация свободнорадикальных и липопероксидных процессов в клетках с дальнейшим развитием ацидоза, приводит к нарушению внутриклеточного метаболизма, а также формированию мембранопатий и синдрома регенераторно-пластической недостаточности (нарушение биосинтетических процессов на транскрипционном и трансляционном уровнях или при необратимых повреждениях генома с их последующей гибелью путем апоптоза). При недостатке кислорода, происходит нарушение обмена веществ и накопление продуктов неполного окисления, многие из которых являются токсическими. В печени и мышцах, например, уменьшается количество гликогена, а образующаяся глюкоза не окисляется до конца. Обмен жиров также происходит с накоплением промежуточных продуктов — ацетона, ацетоуксусной и бетта-оксимасляной кислот (кетоновых тел). Накапливаются промежуточные продукты белкового обмена. Увеличивается содержание аммиака, снижается содержание глутамина. Нарушается обмен фосфопротеидов и фосфолипидов, устанавливается отрицательный азотистый баланс. Синтетические процессы снижены. Изменения электролитного обмена заключаются в нарушении активного транспорта ионов через биологические мембраны, снижении количества внутриклеточного калия. Важная роль ионов кальция, накопление которых в цитоплазме клеток считается одним из основных звеньев гипоксического повреждения клетки, доказана положительным влиянием блокаторов кальциевых каналов. К метаболическим нарушениям при гипоксии следует отнести и нарушение синтеза медиаторов нервной системы

(Дудченко В.В., Романова В.Е., Чернобаев Г.Н., 1996; Николаев С.М., Кудрин А.Н., Коган А.Х., 1997; Сологуб Т.В., Романцов М.Г. 2008).

С другой стороны, железодефицитные анемии сопровождаются не только гипоксией, но также истощением пула тканевого железа, которое расходуется на синтез важных в функциональном отношении ферментов. Это гемсодержащие ферменты (цитохром, каталаза, пероксидаза) и железофлавопротеиды, имеющие ключевое значение в транспорте электронов (НАДН-дегидрогенназа, сукциндегидрогеназа, ксантиноксидаза и др.). Изменение содержания или активностиуказанных ферментов не может не отразиться на генерации активных форм кислорода и связанных с ними процессов. Причем можно предполагать возможность как их активации, так и угнетения, поскольку различные железосодержащие ферменты входят и в прооксидантные и в антиоксидантные системы.

Также в условиях гипоксии подавляется активность антиоксидантной системы вследствие увеличения распада и угнетения синтеза белковых компонентов. Это касается, например; каталазы и глютатионпероксидазы -энзимов предупреждающего действия, которые восстанавливают активные формы кислорода до неактивного состояния, и супероксиддисмутазы -фермента, прерывающего цепную реакцию (Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 1999).

1.5. Принципы терапии железодефицитной анемии

Основой лечения и профилактики железодефицитной анемии является ферротерапия, которая носит заместительный характер.

Препараты железа классифицируют в зависимости от способа введения

на препараты железа для приема внутрь (содержащие двух- или

трехвалентное железо, которые могут быть монокомпонентными или

комбинированными), а также препараты железа для парентерального

введения, содержащие трехвалентное железо в виде комплекса с дестраном,

сахарозой или глюконатом натрия (Самсыгина ГЛ., 2001; Тихомиров А.Л.,

35

2004; Meyer M.P. et al., 1994; Cook J.D., 1995; Lebrecht A., Haberlin F., Faberhard J., 1995).

По мнению T.B. Казюковой и соавт. (2000), все железосодержащие лекарственные препараты можно подразделить на две основные группы:

1) ионные препараты железа, представляющие собой солевые и полисахаридные соединения железа;

2) неионные соединения, состоящие из гидроксид-полимальтозного комплекса трёхвалентного железа (мальтофер, мальтофер фол). Каждая из этих групп препаратов имеет свои преимущества и недостатки.

Большинство ионных препаратов представлены железом в виде двухвалентной формы, которое легко всасывается в желудочно-кишечном тракте и быстро проникает в кровь. Из неионных препаратов заслуживает внимание мальтофер, обладающий высокой эффективностью в лечении дефицита железа при одновременном отсутствии побочных явлений и осложнений.

В практике иногда приходится назначать препараты железа внутримышечно или внутривенно. К числу таких препаратов относятся феррум лек, жектофер, имферон, венофер, феррлецит. Основные показания к их применению парентерально — это необходимость быстрого насыщения организма железом при тяжёлых гипосидеремических состояниях, нарушение всасываемости железа из желудочно-кишечного тракта вследствие наличия в нём органических, воспалительных и функциональных изменений.

Л.Г. Румянцев и соавт. (2001) приводят формулу расчёта курсовой дозы препаратов для внутривенного введения для восполнения дефицита железа в организме:

ОДЖ = 0,24 М (HbN - НЬС) + Fe,

где ОДЖ — общий дефицит железа в организме, мг;

М — масса тела больного животного, кг;

HbN —нормальное содержание Hb в крови, г/л;

НЬС — содержание Hb в крови у больного животного, г/л;

Fe — количество депонированного железа, мг.

Препараты для приёма внутрь, содержащие двухвалентное железо, являются самыми дешевыми из доступных препаратов. Они всасывается примерно втрое лучше препаратов трёхвалентного железа. Кислотный остаток мало влияет на биодоступность: сульфат, фумарат, сукцинат, глюконаг и другие соли железа всасываются примерно одинаково.

Железа (II) сульфат содержит около 20% железа и представляет собой кристаллогидрат FeS04'7H20. Выпускается также обезвоженный железа (II) сульфат (доля железа — 32%). Железа (II) фумарат содержит 33% железа; он умеренно растворим в воде и стабилен. Успешно применяется при железодефицитной анемии и железа (II) глюконат, содержащий 12% железа. Сопоставимой всасываемостью обладает полифероза — комплекс железа (III)

I

гидроксид с полисахаридом.

Соединения железа нашли применение в качестве кормовых добавок. Мелкодисперсное восстановленное железо не уступает по эффективности сульфату железа. У крупнодисперсного восстановленного железа и фосфата железа биодоступность значительно меньше (Cook et al., 1973). Комплекс ЭДТА (этилендиаминтетрауксусной кислоты) с трёхвалентным железом обладает хорошей биодоступностью (Viieri ei al., 1978).

Железа сукцинат был синтезирован в Казанской государственной академией ветеринарной медицины. Препарат представляет собой кристаллический порошок коричневого или жёлтого цвета без посторонних включений. Получают его взаимодействием янтарной кислоты с сернокислым железом в присутствии гидроокиси натрия в водной среде.

Проведённый научно-производственный опыт по изучению железа сукцината показал, что применение сукцината железа супоросным и подсосным свиноматкам (1,2-4,5 мг/кг) предотвращает возникновение железодефицитной анемии у поросят, без введения им железодекстрановых препаратов (Гасанов A.C., 2005).

Широко применяют также железо глицерофосфат (соль окисного железа глицерофосфорной кислоты), содержащий 18% закисного железа в виде порошка, суспензии, пасты или в составе специального гранулированного комбикорма (вводят 1-15% железа глицерофосфата). Препараты назначают в дозе 1-1,5 г на животное ежедневно в течение 6-10 дней.

Эффективна железосодержащая подкормка (смесь железа сернокислого, натрия бентонита и сахарного песка), которую дают поросятам-сосунам с 3-дневного возраста в течение 18 дней в суточной дозе 5 г на одно животное. Подкормка свиноматок сульфатом или метионинатом железа в дозе 2 г/кг корма за неделю до опороса и в течение трех недель подсосного периода существенно повышает обеспеченность их этим элементом, увеличивала содержание железа и меди в молоке в 1,4-1,8 раза и легкоусвояемой фракции железа в кале в 7-9 раз. Всасывание железа у поросят с железодефицитной анемией значительно быстрее, чем у здоровых животных.

Для удовлетворения физиологических потребностей поросят в первые недели жизни и предотвращения снижения у них гемоглобина и показателя гематокрита необходимо на килограмм сухого вещества корма добавлять не менее 80 мг железа, а с учётом, что не все потребляемое железо всасывается, некоторые ученые рекомендуют для полного удовлетворения потребностей организма добавлять 120 мг железа на килограмм корма. (Урбан В.П., Найманов И.Л. 1984; Кондрахин И.П. 1989; Анохин Б. М., Данилевский В. М., Замарин JI. Г., Щербаков П.Г., Коробов A.B., 1991-2002; Батраков А.Я., Травкин О.В., Яковлева Е.В., 2005; Брылин А.П., Бойко A.B., Волкова М.Н., 2006).

В ветеринарной практике широкое распространение приобрели

препараты железа для парентерального введения. Для инъекций используют

препараты на полисахаридной основе - декстран, декстрин или

гидрогенизированный декстран железа. Многие препараты являются

комплексными и содержат кроме железа витамины В6, В2, С, фолиевую

38

кислоту, а иногда антибиотики и микроэлементы - кобальт, медь, цинк, и др. (Божко В.И., 1992; Бушов A.B., Сергатенко A.C., 2000).

Содержание железа в препаратах колеблется от 50 до 200 мг в 1 мл и разные физико-химические соединения с углеводом, поэтому эффективность их в профилактике и лечении анемии неодинакова. Считается, что достаточна однократная инъекция препарата железа поросятам. Для предотвращения анемии поросятам на третий-четвёртый день жизни инъецируют железо в количестве 150-200 мг на одну голову.

Комплекс декстран-железо — основной для парентерального введения. Он представляет собой вязкий тёмно-коричневый коллоидный раствор комплекса железа (III) гидроокиси с полимеризованным декстраном. Препарат вводится внутривенно или внутримышечно; в последнем случае он постепенно поступает в кровоток через лимфатическую систему и захватывается макрофагами, внутри которых и происходит высвобождение железа. От 10 до 50% препарата, особенно при образовании инфильтрата, задерживается в месте введения. После высвобождения из комплекса небольшая часть железа соединяется с трансферрином и быстро поступает в костный мозг, в то время как остальное железо запасается. Скорость диссоциации комплекса декстран-железо непостоянна, хотя, в конечном счёте, утилизируется всё введённое железо. Все это время комплекс декстран-железо обнаруживается при микроскопии внутри макрофагов.

Преимущество ферродекстрановых препаратов над солями железа в том, что одна внутримышечная инъекция препарата не только предупреждает развитие анемии, но и создаёт депо железа на достаточно продолжительное время (Гуревичев П.А., Дельцов A.A., Уразаев Д.Н., 2007).

1.6. Побочные реакции после применения препаратов железа

Несмотря на явную клиническую эффективность препаратов железа, они, как и многие другие лекарственные средства, не лишены недостатков, которые заключаются в развитии побочных реакций при их введении.

Среди различных форм железа сульфат железа отличается максимальной токсичностью. Побочные эффекты наблюдаются в очень широком диапазоне клинических проявлении: от диареи и рвоты до аллергии и анафилактического шока, при этом диспептические расстройства являются самыми распространенными. Известно, что при приеме внутрь сульфат железа может вызывать ульцерацию слизистой ротовой полости пищевода, желудка, тонкого кишечника, провокацию инфекционных заболеваний (Eisenhut М., 2007), а в единичных случаях, анафилактический шок (de Barrio М., Fuentes V., Tornero P., Sanchez I., Zubeldia J., Herrero Т., 2008). Вследствие этого, терапия сульфатом железа может приводить к повреждениям слизистой желудочно-кишечного тракта и дальнейшим потерям железа через кровотечения.

Таким образом, к сульфату железа следует относиться как к потенциально токсическому веществу. Вследствие высокой токсичности, с 2009 года в России более не регистрируются препараты для лечения железодефицитной анемии у людей, в которые входит сульфат железа. В ветеринарной практике, сульфат железа, вследствие дешевизны и доступности, до настоящего времени повсеместно используется для терапии железодефицитной анемии в чистом виде или в витаминно-минеральных комплексах.

Увеличение количества железа в организме, предрасполагает к возникновению инфекций в результате развития патогенных и условно-патогенных микробов.

По данным немногочисленных исследований внутримышечное, профилактическое введение железодекстрановых препаратов, увеличивало риск инфекций, неонатального сепсиса, обострений цистита и пиелонефрита у людей. Негативные явления при применении препаратов железа отмечены и в ветеринарной практике, например по данным Kegley Е.В. внутримышечная разовая инъекция железодекстрана в дозе 150 мг Fe/кг

массы новорожденных поросят увеличивала их падеж (с 3 до 21 дня жизни) в сравнении с контролем с 8 до 17%. (Kegley Е.В. с соавт., 2002).

Многие ферропрепараты, такие как цитрат и аскорбат имеют тенденцию к распаду ещё до того как они будут включены в физиологические системы. Это приводит к появлению свободных ионов железа, что и объясняет высокую токсичность ферропрепаратов.

На опасность возникновения гемосидероза и гепатотоксического действия двухвалентного железа при истощении транспортной способности сыворотки крови указывает в своих исследованиях Sas G. et al. (1994). Высокий уровень сывороточного железа способствует изменению иммунного статуса и обострению хронических инфекций (Швецов М.В., 2002).

Возникновение побочных реакций на препараты железа в значительной степени связано с тем, что железо относится к металлам-переносчикам и является катализатором образования свободных радикалов, сопровождаемого накоплением продуктов перекисного окисления липидов, которые играют существенную роль в повреждении различных биомембран и эндотелия сосудистой стенки.

1.7. Влияние железа на состояние свободнорадикальных процессов в организме

Даже незначительное повышение концентрации свободных ионов металлов переходной валентности в организме провоцирует нежелательные реакции молекулярного кислорода, что выступает в качестве одного из патогенетических факторов при заболеваниях, связанных с так называемым окислительным стрессом. В экспериментах на животных было показано, что при терапии препаратами железа повреждению подвержены различные органы и системы. Избыточное содержание железа провоцирует активацию свободно-радикальных реакций, что оказывает токсическое действие на функцию печени, сердечно-сосудистой системы, нарушает гормональный статус, вызывает дисфункцию иммунной системы (Kang J.O., 2001; Defrcre S.

41

et al., 2008; Dimi-Irov J.D. et al., 2008; Hiong S. et al., 2008; Weinberg E.D., 2008).

Добавление in vitro к сыворотке крови солей двухвалентного железа сопровождается повышением хемилюминесценции плазмы и сыворотки крови, что вызвано, главным образом, перекисным окислением суммарной фракции липопротеидов низкой и очень низкой плотности, накоплением продуктов перекисного окисления липидов, в частности, диеновых коньюгатов, малонового диальдегида, играющих существенную роль в повреждении различных биомембран и эндотелия сосудистой стенки (Roy C.N., Enns С.А., 2000).

В результате взаимодействия кислорода с ионами металлов переходной валентности, последние выступают донорами электронов для кислорода, что благоприятствует дальнейшей активации кислорода для осуществления им более эффективного окисления органических субстратов.

Железо, как наиболее распространённый в организме микроэлемент, оказывает наибольшее влияние на интенсивность протекания реакций свободнорадикального окисления, участвуя в ряде реакций, которые известны как реакции Фентона, Хабера-Вайса и Осипова.

Общепринято, что в условиях in vivo НО* образуется, главным образом, в результате катализируемой железом реакции Хабера-Вейса (Alvi N.K., Rizvi R.Y., Hadi S.M., 1986; Kuo S.M., Leavitt P.S., Lin C.P., 1998), которая представляет собой совокупность двух элементарных процессов: реакции Фентона и восстановления трехвалентного железа:

Н202 + Fe2+ Fe3+ + НО' + НО*

Fe3+ + *00~ —> Fe2++ 02

Н202 + о2 —■ОН' + ОН- + 02

Гидроксильный радикал образуется не только в реакции Фентона. Осипов А.Н. показал, что радикалы гидроксила образуются также при взаимодействии ионов железа (Fe ) с гипохлоритом. При этом радикал гидроксила выделяется даже с более высоким выходом, чем в реакции Фентона:

СЮ" + Fe2+ + Н*" Fe3+ + СГ + НО*

Кроме этого окислительное повреждение биомолекул связано с появлением новых свободных радикалов как результат взаимодействия несвязанных ионов железа с органическими гидроперекисями: Fe2+ + LOOH Fe3+ + ОН" + LO*

В ходе взаимодействия железопорфирина (гема) с Н202 образуется оксоферрилгем являющийся столь же сильным окислителем как ОН*. порфирин-Fe111 + Н202 —> *порфирин-Ре1У = О + Н20 Относительно возможности участия в реакции Хабера-Вейса железа, связанного с металл-транспортирующими белками крови, имелись противоречивые данные. Однако тщательные исследования, выполненные в ряде лабораторий, показали, что при существующей в условиях in vivo степени "нагруженности" ионами железа, то есть на 20-50%, трансферрин и лактоферрин ингибируют реакцию Хабера-Вейса (Alvi N.K., Rizvi R.Y., Hadi S.M., 1986). Полностью нагруженные железом белки (2 молекулы Fe3+ на молекулу белка) не проявляют антнокислнтельных свойств, но и сами не катализируют реакцию Хабера-Вейса (Tiisala S., Majuri M.L., Carpen О., Renkonen R., 1994). Однако в кислой среде железо может высвобождаться из полностью нагруженных металл-транспортирующих белков и участвовать в реакции Фентона (Tiisala S., Majuri M.L., Carpen О., Renkonen R. 1994). Ионы железа, связанные с другими белками также способны восстанавливаться и катализировать реакцию Хабера-Вейса, оставаясь связанными с лигандом (Middleton Е Jr., Kandaswami С., Theoharides Т.С., 2000).

Например, железо, депонируемое в ферритине, катализирует

разложение пероксида водорода (Gugler R., Leschik М., Dengler H.J., 1975;

43

S *

Kuo S.M., Leavitt P.S., Lin C.P., 1998). Показано, что ряд агентов, такие как анион-радикал кислорода, аскорбиновая кислота, полигидроксипиримидины

/ч i

- способны мобилизовать из молекулы ферритина ионы Fe , которые вовлекаются в цитотоксические процессы через реакцию Фентона (Uchida S., Edamatsu R., Hiramatsu M. et al., 1987; Takemura O.S., Banno Y., Nozawa Y., 1997; Schroeder P., Klotz L.O., Buchczyk D.P. et al., 2001; Rezk B.M., Haenen G.R.M.M., van der Vijgh W.J.F., Bast A., 2001; Dinis T.C.P., Santos C.L., 2002).

Гидроксильный радикал является, по-видимому, не единственной формой активного кислорода, образующейся при взаимодействии двухвалентного железа и пероксида водорода. Ряд исследователей показали, что в

2+

этом случае могут образовываться феррил (FeOH или FeOZT) или перферрил (Fe3+'00~ или Fe2+"00~) ионы, химическая активность которых сравнима с активностью гидроксильного радикала (Takemura O.S., Banno Y., Nozawa Y., 1997; Schroeder P., Klotz L.O., Sadik C.D., Schewe T., et al., 2001; Dinis T.C.P., Santos C.L., Almeida L. 2002).

Вопросы, касающиеся влияния препаратов железа на процесс свободно-радикального окисления и, в частности, перекисное окисление липидов (ПОЛ), до настоящего времени остаются недостаточно изученными и спорными. Некоторые исследования показывают, что препараты железа не требуют окисления и, следовательно, не приводят к образованию свободных радикалов, т.е. не обладают прооксидантными свойствами (Latour I., Pregaldien L., Buc-Calderon P., 1992). Вместе с тем имеются данные, что из комплексов все же может происходить выделение ионов железа (Белоусова Ю.Б., Кукеса В.Г., Лепахина В.К., Петрова В.И., 2009), а при гипоксии восстановление ионов трехвалентного железа до двухвалентного с последующим переносом электронов с двухвалентного железа на перекись водорода приводит к появлению гидроксил-радикала (Ganz T., Nemeth Е. 2006; Pak М., Lopez М.А., Gabayan V. et al., 2006).

1.8. Заключение

Алиментарная железодефицитная анемия - одна из массовых и опасных болезней поросят, что наносит значительные экономические убытки свиноводству.

Данное заболевание характеризуется нарушением обмена веществ в организме поросят, которое обусловлено дефицитом железа, в результате чего у животных снижается содержимое гемоглобина и уменьшается количество эритроцитов. Такие поросята становятся наиболее восприимчивыми к другим заболеваниям, что приводит к массовой их гибели. Ранняя диагностика заболевания, основанная на проведении клинических и гематологических исследований животных, позволяет провести своевременное лечение, которое основано на применении железосодержащих препаратов. Однако их применение, особенно без предварительной профилактики осложнений путём введения животным витамина Е, селена или других антиоксидантов, неблагоприятным образом сказывается на состоянии здоровья животных и, соответственно, приводит к новым экономическим убыткам.

Заключение диссертации по теме «Разведение, селекция, генетика и воспроизводство сельскохозяйственных животных», Антипов, Александр Александрович

выводы

1. У поросят с клиническими признаками алиментарной железодефицитной анемии морфологические изменения органов проявляются альтеративными и компенсаторными процессами, которые ярко выражены в печени, почках, селезёнке и лимфатических узлах.

2. Морфологические изменения печени больных поросят в виде белковой, жировой и углеводной дистрофии локализованы в гепатоцитах центральных участков долек, в большей степени подверженных влиянию гипоксии. Альтеративные процессы приводят к уменьшению относительного количества паренхимы и увеличению количества фиброзной ткани, что свидетельствует о репаративной регенерации в органе.

3. В почках у больных поросят морфологические изменения выражаются заметным уменьшением функционирующих почечных клубочков, с развитием их атрофии и фиброза. Дистрофические процессы в нефроцитах, протекающие с образованием белковых цилиндров в просветах канальцев, приводят к нарушению мочеотделения и образованию микрокист.

4. В селезёнке и лимфатических узлах поросят морфологические изменения при алиментарной железодефицитной анемии характеризуются уменьшением Т- и В-зависимых зон иммунной ткани, что свидетельствует о снижении её функциональной возможности с развитием комбинированного иммунодефицита.

5. При железодефицитной анемии у поросят повышается генерация активных форм кислорода и интенсивность свободнорадикального перекисного окисления липидов с достоверным увеличением в плазме крови уровня вторичных продуктов липопероксидации при незначительном снижении антиокислительной возможности сыворотки крови.

6. Введение «Ферранимала-75» поросятам в первые дни жизни способствует повышению уровня гемоглобина на 32,5% и увеличению количества эритроцитов на 10% по сравнению с показателями контрольной группы животных, что свидетельствует об усилении гемопоэза.

7. После внутримышечного введения поросятам препарата «Ферранимал-75» в органах животных развиваются компенсаторные процессы, характеризующиеся артериальной гиперемией, гемосидерозом и пролиферацией клеток мононуклеарно-макрофагальной системы с усилением их функции. Альтеративные процессы характеризуются повреждением эндотелия сосудов, и в меньшей степени паренхиматозных элементов исследуемых органов с развитием в них белковой дистрофии.

8. Применение железодекстранового препарата «Ферранимал-75» приводит к увеличению количества депонированного железа в печени, почках, селезёнке и лимфатических узлах поросят, которое обнаруживается в виде гемосидерина в клетках мононуклеарно-макрофагальной системы. Распределение железа в исследуемых органах характеризуется наибольшим скоплением в регионарных лимфатических узлах, умеренным увеличением его количества в печени и селезёнке, и наименьшим изменением уровня железа в почках.

9. Железодекстрановый препарат «Ферранимал-75» при внутримышечном введении поросятам увеличивает интенсивность свободнорадикального перекисного окисления липидов, что выражается достоверным увеличением в плазме крови уровня первичных продуктов липопероксидации и значительным снижением антиокислительной активности сыворотки крови.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ИССПОЛЬЗОВАНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ

РЕЗУЛЬТАТОВ

1. Полученные данные об особенностях морфологии печени, почек, селезёнки и лимфатических узлов подсосных поросят рекомендуются использовать как базовые в диагностике заболеваний этих органов, так как они расширяют, дополняют и углубляют сведения об их строении, которые необходимы при проведении сравнительных морфологических исследований, и этим самым вносят определенный вклад в морфологию.

2. С целью профилактики алиментарной железодефицитной анемии рекомендован железодекстрановый препарат Ферранимал-75.

3. Основные положения диссертационной работы используются в учебном процессе и научной работе ФГБОУ ВПО «Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии имени К.И. Скрябина»

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИССПОЛЬЗОВАНИЮ НАУЧНЫХ ВЫВОДОВ

1. Для коррекции побочных эффектов, возникающих после применения железосодержащих препаратов, рекомендуется назначать антиоксиданты, с учетом их наибольшей эффективности.

2. Результаты исследований рекомендуется использовать при разработке новых, наиболее эффективных и безвредных лекарственных средств для лечения и профилактики железодефицитной анемии.

1.8. Заключение

Алиментарная железодефицитная анемия - одна из массовых и опасных болезней поросят, что наносит значительные экономические убытки свиноводству.

Данное заболевание характеризуется нарушением обмена веществ в организме поросят, которое обусловлено дефицитом железа, в результате чего у животных снижается содержимое гемоглобина и уменьшается количество эритроцитов. Такие поросята становятся наиболее восприимчивыми к другим заболеваниям, что приводит к массовой их гибели. Ранняя диагностика заболевания, основанная на проведении клинических и гематологических исследований животных, позволяет провести своевременное лечение, которое основано на применении железосодержащих препаратов. Однако их применение, особенно без предварительной профилактики осложнений путём введения животным витамина Е, селена или других антиоксидантов, неблагоприятным образом сказывается на состоянии здоровья животных и, соответственно, приводит к новым экономическим убыткам.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Работа выполнена с 2006 по 2013 год на кафедре патологической анатомии в содружестве с кафедрой фармакологии и токсикологии им. И.Е. Мозгова и кафедрой радиобиологии, рентгенологии и гражданской обороны имени А.Д. Белова ФГБОУ ВПО «Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии имени К.И. Скрябина» и на базе свиноводческого комплекса АПК «Шатурский» филиале ОАО «Мосэнерго» Шатурского района Московской области. Проводимые исследования являются фрагментом комплексной работы, связанной с изучением патологии обмена веществ у продуктивных животных, проводимых сотрудниками и аспирантами кафедры патологической анатомии с участием и под руководством доктора ветеринарных наук, профессора A.B. Жарова.

Исследования проведены на 45 поросятах крупной белой породы, обоего пола в период от рождения до достижения ими 14-дневного возраста. Животные для проведения экспериментов подбирались в группы по принципу аналогов с учетом пола, возраста, породы и массы тела. На всём протяжении опыта животные находились в одинаковых условиях кормления и содержания. В опытах был использован новый комплексный препарат «Ферранимал-75», синтезированный научно-производственной фирмой «А-Био».

В соответствии с задачами проводимого исследования, а также по клинико-гематологическим показателям животные были разделены на 3 группы:

Контрольная группа - клинически здоровые поросята с гематологическими показателями в пределах нормы (15 поросят);

Первая опытная группа - поросята с клиническими и гематологическими признаками гипохромной микроцитарной анемии (15 поросят);

Вторая опытная группа - поросята после внутримышечного введения им профилактической дозы железодекстранового препарата «Ферранимал-75» (15 поросят).

Полное исследование животных включало в себя:

1. Клиническое обследование животных с применением общих методов исследования;

2. Гематологические исследования;

3. Патоморфологические исследования с ведением протоколов вскрытия;

4. Патогистологические исследования с приготовлением гистологических срезов печени, почек, селезёнки и лимфатических узлов.

Кровь для исследования от поросят получали один раз за время проведения опыта по достижении поросятами 14-ти дневного возраста. Кровь брали из крупных венозных сосудов шеи при умерщвлении животных методом зареза. Проводили гематологические исследования с помощью ветеринарного гематологического анализатора ABC VET. Учитывали наиболее важные показатели крови, характеризующие эритропоэз: количество эритроцитов, гемоглобина и среднее содержание гемоглобина в одном эритроците. Также было проведено исследование морфологии клеток крови. Для этого использовали метод приготовления мазков крови на предметном стекле с последующей окраской по Романовскому-Гимзе. Отмечали изменение морфологии эритроцитов в виде появления эритроцитов разного размера (анизоцитоз), разной формы (пойкилоцитоз), разной окраски (анизохромия).

Убой подопытных животных производили на убойном пункте АПК «Шатурский» Московской области. Животные были убиты в научных целях по окончанию опыта методом зареза и обескровливания по достижении поросятами 14-ти дневного возраста. Вскрытие производили на убойном пункте вышеуказанного хозяйства и в секционном зале кафедры патологической анатомии ФГБОУ ВПО МГАВМиБ.

Результаты макроскопического исследования туш и органов оформляли протоколами.

Материалом для гистологических исследований служили селезёнка, лимфатические узлы (подчелюстные, заглоточные латеральные, дорсальные поверхностные шейные), печень и почка поросят, которые фиксировали в 10%-ном водном растворе нейтрального формалина.

Кусочки органов заливали в парафин и готовили гистологические срезы толщиной 5-7 мкм на микротоме МПС-2 по общепринятым методикам (Лилли Р., 1969, Меркулов Г.А., 1969) с последующим их окрашиванием для обзорных целей гематоксилином Майера и эозином, на соединительную ткань по Массону и для выявления соединений железа (III) по Перлсу.

Весь материал исследовали с использованием биологического микроскопа ScienOp ВР-20 при увеличении окуляров 7х, 10х и объективов 4х, 10х и 40х. Фотографировали цифровой камерой-окуляром для микроскопа DCM1300 (1300 pixels, USB2.0).

В качестве критериев оценки функциональной морфологии изучаемых органов были взяты следующие морфометрические параметры:

Печень — объёмная плотность стромы и паренхимы, средний диаметр гепатоцитов, средний диаметр ядер гепатоцитов, средняя площадь гепатоцита, средняя площадь ядра гепатоцита, ядерно-цитоплазматическое отношения гепатоцитов, количество двуядерных гепатоцитов, количество гепатоцитов в состоянии апоптоза.

Почки — объёмная плотность почечных телец, канальцев и стромы органа, средний диаметр клубочка, средняя площадь клубочка с капсулой Шумлянского-Боумена, средняя площадь капиллярных петель клубочка, средняя площадь мочевого пространства в почечном тельце, высота эпителиоцитов проксимального и дистального канальцев, собирательных трубочек и петли Генле.

Селезёнка - объёмная плотность стромы, белой и красной пульпы, средний диаметр центральной артерии, средняя площадь фолликула, средняя площадь реактивного центра фолликула.

Лимфатические узлы — объёмная плотность коркового и мозгового вещества, паракортикальной зоны, синусов и стромы, средняя площадь лимфатического узелка, средняя площадь реактивного центра лимфатических узелков.

Морфометрию проводили с использованием программы ImageJ Национального института здоровья (США) с набором модулей для медицинской морфометрии от Wayne Rasband и при помощи окуляр-микрометра. Объёмную плотность измеряли методом «точечного счета» с помощью окулярной стереометрической сетки, вмонтированной в окуляр с количеством точек равным 361 при общем увеличении 100х. Измерения проводились в 30 последовательных полях, равных площади окулярной сетки.

Интенсивность перекисного окисления липидов оценивали путём определения концентрации диеновых и триеновых конъюгатов, ТБК -активных продуктов в сыворотке крови. Состояние антиоксидантной системы организма поросят оценивали с помощью показателя интегральной антиокислительной активности сыворотки крови по степени подавления липопероксидации in vitro. Эти исследования были проведены на спектрофотометре «СФ-26».

Все полученные цифровые данные обрабатывали методами математической статистики принятой в биологии и медицине (Лакин Г.Ф., 1990), с использованием программы Microsoft Excel на PC. Вероятность различия между двумя средними при малых выборках определяли по таблице Стьюдента.

Глава 3. Клинико-гематологические и патологоанатомические изменения у поросят в норме, при алиментарной железодефицитной анемии и под влиянием препарата «Ферранимал-75»

Под наблюдением находились все 45 подопытных животных. Диагноз железодефицитная анемия устанавливали на основании характерных клинических проявлений этой болезни у поросят, включающих общеанемический и сидеропенический синдромы, и подтверждали изменениями показателей периферической крови.

На протяжении всего эксперимента у поросят контрольной группы животных не наблюдалось каких-либо расстройств общего клинического состояния (рисунок 1).

Рис.1. Клинически здоровые поросята (контрольная группа животных)

У поросят первой опытной группы в возрасте 14 дней наблюдались классические признаки анемии (рисунок 2). Поросята заметно отставали в росте и развитии от здоровых поросят. Телосложение их было хрупкое, упитанность неудовлетворительная, слабо выражены рефлексы на зов матери, свет и движущийся предмет, слизистые оболочки носа, рта и коньюктивы бледные. Кожа также бледная, сухая, складчатая, эластичность её снижена, щетина матовая. Была выражена общая слабость, истощение, жажда, сухость слизистых оболочек и кожи. Тургор мышц понижен. Бока и живот были подтянуты, спина сгорблена. Наблюдалась одышка, дыхание учащено, пульс высокий и частый.

Рис 2. Поросята с клиническими признаками алиментарной железодефицитной анемией (первая опытная группа)

Рис.3. Клинически здоровый поросёнок после профилактического применения препарата «Ферранимал-75» (вторая опытная группа)

У поросят второй опытной группы значительных нарушений общего клинического состояния обнаружено не было (рисунок 3), отмечалась лишь болезненность при пальпации в области введения препарата и умеренное увеличение регионарных лимфатических узлов.

При сравнении среднесуточного и общего прироста массы тела поросят опытных и контрольной групп, установлено достоверное увеличение среднесуточного прироста поросят получавших железосодержащие препараты и снижение массы поросят с клиническими признаками железодефицитной анемии (таблица 1).

Список литературы диссертационного исследования кандидат ветеринарных наук Антипов, Александр Александрович, 2013 год

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК:

1. Абрамов С.С, Арестов И.Г., Карпуть И.М. Профилактика незаразных болезней молодняка.- М.: Агропромиздат, 1990. -156 с.

2. Автаидгиов Г.Г. Морфометрия в патологии. - М.: Медицина, 1973. - 248 с.

3. Автандилов Г.Г. Введение в количественную патологическую морфологию. - М.: Медицина, 1980. - 216 с.

4. Авцын А.П., Жаворонков A.A., Риш М.А., Строчкова Л.С. Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопатология.

- М.: Медицина, 1991. - 234 с.

5. Активация свободнорадикального окисления — эфферентное звено типовых патологических процессов / Под ред. Н.П. Чесноковой, М.Ю. Ледванова.: Саратов, 2006. - 177 с.

6. Алекперов К.О. Перспективы развития свиноводства в XXI // Свиноводство. - 2002. - № 1. - С. 3-5.

7. Алексеев H.A. Анемии. - СПб.: Гиппократ, 2004. - 512 с.

8. Алмазов В.А., Рябов С.И. Методы функционального исследования системы крови. - Л.: Медгиз. - 1963. - 132 с.

9. Альперин П.М. К вопросу о классификации железодефицитных анемий / Альперин П.М., Митерев Ю.Г. // Гематология и трансфузиология. - 1983.

- № 9. - С. 11-14.

Ю.Андреева А. Как предотвратить алиментарную анемию поросят /

Андреева А., Серпков А. // Животновод. - 2002. - №2. - С. 15-19. П.Барабой В.А. Перекисное окисление и стресс / Барабой В.А., Брехман

И.И., Голотин И.И., Кудряшов Ю.Б. // СПб.: Наука. - 1992. - 148 с. 12.Батраков А.Я., Травкин О.В., Яковлева Е.В. Профилактика алиментарной

анемии у поросят // Ветеринария. - 2005. - № 12. - С. 44-47. И.Беренштейн Ф.Я. Микроэлементы в физиологии и патологии животных.-Минск. - 1966. - 196 с.

14.Биленко M.B. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения). М.: Медицина. - 1989. - 368 с.

15.Бисярина В.П. Железодефицитные анемии у детей раннего возраста / Бисярина В.П., Казакова A.M. // М.: Медицина, 1979. - 173 с.

16.Бобырев В.Н. Биоантиоксиданты и свободнорадикальная патология. Полтава: Наука, 1987. - С. 51-58.

17.Божко В.И. Анемии поросят и их лечение // Болезни с/х животных и меры борьбы с ними: Сб. науч. тр., Белгородский СХИ. - Белгород. - 1992. - С. 152-158.

18.Брылин А.П. Сохранность новорожденных поросят / А.П. Брылин, A.B. Бойко, М.Н. Волкова // Ветеринария.- 2006. - №3. - С. 12-15.

19.Бурлакова Е.Б. Биоантиоксиданты вчера, сегодня, завтра: Сборник трудов V Международной конференции «Биоантиоксидант». - М., 1998. - С. 2629.

20.Бушов, A.B. Эффективность хелатокомплексных препаратов меди и калия йодида при железодефицитной анемии поросят / Бушов A.B., Липатова O.A., Денисова О.Ф. // Ветеринария.- 2004. - № 11. - С. 46-50.

21.Бушов, A.B. Использование хелатокомплексных соединений при выращивании анемичных поросят-сосунов // Свиноводство. - 2004. - №5. -С. 29-30.

22.Васильева Н.С. Профилактика алиментарной анемии поросят в условиях Якутии // Ветеринария. - 1997. - №2. - С. 47-48.

23.Васильева Н.С. Профилактика алиментарной анемии поросят в экстремальных условиях Севера: сб. ст. Проблемы экологической безопасности агропромышленного комплекса. - Вып. 2. - 1996. - С. 150151.

24.Вейн А. Болезни крови // Педиатрия. - М.: Практика, 1997. - С. 621-623.

25.Верткин А.Л. Сравнительная эффективность и переносимость различных

железосодержащих препаратов у больных железодефицитной анемией /

142

Верткин А.Л., Городецкий О.В., Годулян О.В. // Русский медицинский журнал. - 2004. - Т.12. - № 5. - С. 309-315.

26.Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах. Соросовский, 2000. - Т.6. - №12. - С. 13-19.

27.Бышевский А.Ш., Галян СЛ., Радченко И.В. Влияние комбинации витаминов-антиоксидантов на гемостаз при экспериментальной гипероксидации // Экспериментальная и клиническая фармакология, 2005.-Т. 68. -№3. - С. 34-37.

28.Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в живых системах / Владимиров Ю.А., Азизова O.A., Деев А.И. и др. // Итоги науки и техники. Сер. Биофизика. - 1991. - Т. 29. - 249 с.

29.Внутренние болезни животных. Под ред. Г.Г. Щербакова, A.B. Коробова. СПб.: Лань, 2002. - 736 с.

30.Водяников, В.И. Патология обмена веществ при интенсивном производстве. Свиноводство.- М., 1999. - вып. 6. - С. 22-24.

31.Водяников В.И. Пути повышения эффективности воспроизводства свиней в условиях крупного промышленного комплекса // Свиноводство. - 2005. -№4.-С. 17-18.

32.Волков B.C., Кириленко Н.П. Железодефицитные состояния // Кардиология, 1991. - С. 64-67.

33.Воробьев А.И. Руководство по гематологии. М.: Медицина, 1985. - 367 с. Воробьев П.А. Анемический синдром в клинической практике. - М.: Ньюдиамед, 2001. - 168 с.

34.Георгиевский В.И., Анненков Б.Н., Самохин В.Т. Минеральное питание животных. -М.: Колос. - 1979.-471 с.

35.Герасимов, А.М., Депенян Н.В., Шаов М.Т. Формирование системы противоокислительной защиты организма. - М.,1998. -187 с.

36.Глигич Л. Железо как ингредиент корма // Ефективш корми та гсдавля. -№ 3. - К. : TOB ф1рма "ПошграфТнко". - 2011. - С. 46-48.

37.Городецкий В.В., Годулян О.В. Железодефицитные состояния и железодефицитные анемии: диагностика и лечение. - М.: ИД МЕДПРАКТИКА. - М, 2004. - 28 с.

38.Горохова- С.Г. Лечение железодефицитных состояний. Все ли решено? / С.Г. Горохова // Клиническая фармакология.- 2004. - Т. 12. - № 17. - С. 1006-1010.

39.Гришина Л.П., Акневский Ю.П. Интенсивность роста, откормочные и мясные качества свиней разных генотипов / Л. Гришина, Ю. Акневский // Свиноводство. - 2008. - №2. - С. 3-6.

40.Громова О.А., Торшин И.Ю., Хаджидис А.К. Анализ молекулярных механизмов воздействия железа (II), меди, марганца в патогенезе железодефицитной анемии // Клиническая фармакология и фармаэкономика, 2010. - № 1. - С. 1-9.

41.Гуревичев П.А., Дельцов А.А., Уразаев Д.Н. Железодекстрановые препараты в ветеринарии.//Материалы первого съезда ветеринарных фармакологов России. - Материалы съезда. - Воронеж, 2007. - 699 с.

42.Гусева, С. А., Гончаров Я.П. Анемии. - К.: Логос, 2004. - 408 с.

43. Дворецкий А.И. Свободнорадикальные процессы у больных железодефицитной анемией на фоне лечения препаратами железа / Дворецкий А.И., Заспа Е.А., Литвицкий П.Ф. и др. // Терапевтический архив. - 2006. - № 8. - С. 52-57.

44.Дворецкий Л.И. Алгоритм диагностики и лечения железодефицитных анемий / Дворецкий Л.И., Заспа Е.А. // Фарматека.- 2006. - № 5. - С. 117120.

45.Дворецкий Л.И. Анемии: стратегия и тактика диагностического поиска // Consilium medicum. - 1999. - № 1. - С. 5-8.

46.Дворецкий Л.И. Гипохромные анемии / Л.И. Дворецкий // Consilium medicum. 2001. - № 9. - 443-445 с.

47.Дворецкий Л.И. Железодефицитные анемии. - М.: «Ньюдиамед», 1998. -37 с.

48.Дворецкий Л.И. Лечение железодефицитной анемии / Л.И. Дворецкий // Русский медицинский журнал. - 1998. - Т. 6, № 20. - С. 1312-1316.

49.Дворецкий Л.И., Заспа Е.А. Сравнительная эффективность железосодержащих препаратов у больных железодефицитной анемией // Клиницист. - 2007. - № 1. - 1-8 с.

50.Дроздов В.А. Коррекция физиологического дефицита железа // Врач (специальный выпуск). - 2007. - С. 16-18.

51.Дроздов В.Н., Носкова К.К., Петраков А.В.Эффективность всасывания железа при раздельном и одновременном приеме с кальцием // Терапевт. -2007.-№9.-С. 13-17.

52.Дубинина Е.Е. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток (жизнь и смерть, созидание и разрушение). Физиологические, клинико-биохимические аспекты. - СПБ.: Медицинская пресса, 2006. - 400 с.

53.Евсеев A.B. Острая гипоксия: механизмы развития и. коррекция антигипоксантами/ Евсеев A.B., Шабанов П.Д., Парфенов Э.А., Правдавцев В.А. - СПб.: Эл-би-СПб, 2008. - 224 с.

54.Евсеева М.А., Евсеев A.B., Правдивцев В.А., Шабанов П.Д. Механизмы развития острой гипоксии и пути ее фармакологической коррекции. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2008. -24 с.

55.Жаров, A.B. Клинико-морфологические изменения у поросят при гипотрофии / Жаров A.B., Чикунос B.C., Шпак В.Н., Глушаков Е.В., Бавуге Х.А. // Мат. Всероссийск. конф. патологоанатомов ветеринарной медицины. - Омск, 2000. - С. 193-195.

56.Зайчик, А.Ш. Основы патохимии. / А.Ш.Зайчик, Л.П.Чурилов.- СПб: Элби-СПб, 2000. - 688 с.

57.3алесский В.Н. Механизмы цитотоксических эффектов активных молекул кислорода и развитие апоптоза / Залесский В.Н., Великая Н.В. // Совр. проблемы токсикологии. - 2003. - № 1. - С. 13-16.

58.Зайцев С.Ю., Конопатов Ю.В. Биохимия животных. Фундаментальные и клинические аспекты. - СПб. - Москва - Краснодар. - Лань. - 2004. -384 с.

59.3айцев В.Г., Закревский В.И. Методологические аспекты исследований свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма // Вестник Волгоградской медицинской академии. - Волгоград. - 1998. - С 49-53.

бО.Захарова И.Н. Выбор препаратов железа для ферротерапии железодефицитной анемии у детей / И.Н. Захарова, A.JI: Заплатников, Н.Е. Малова // Русский медицинский журнал. 2003. - Т. 11. - № 1. - С. 3841.

61.3енков, Н.К. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологический аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меныцикова. - М.: Наука/Интерпериодика, 2001. - 343 с.

62.3юбина Л.Ю. Патогенез, клиника, диагностика и лечение висцеральных поражений при железодефицитных состояниях: Автореф. дис. докт. мед. Наук. - Новосибирск, 2000. - 57 с.

63 .Иванов Д.П., Серегин В.В. Профилактика недостаточности микроэлементов у поросят // Ветеринария. - 1983. - №10. - С. 69-70.

64.Идельсон Л.И. Гипохромные анемии. - М.: Медицина, 1981. - 190 с.

65.Кабаева Е.В. Особенности терапии препаратами железа / Е.В. Кабаева // Фармацевтический вестник. - 2005. - № 9. - С. 24-25.

66.Кабанов В.Д. Свиноводство. - М.: Колос, 2001. - 431 с.

67.Кабанов В.Д. Интенсивное производство свинины. - М., 2003. - 400 с.

68.Кайдалов, А.Ф., Плахов A.B.Организация полноценного кормления свиней // Перспективы развития свиноводства: сб. ст. Областной научно-практической конференции на Дону. - 2001. - С. 25-28.

69.Казюкова Т.В. Новые возможности ферротерапии железодефицитной анемии / Казюкова Т.В., Самсыгина Г.А., Калашникова Г.В. // Клиническая фармакология и терапия. - 2000. - № 2. - С. 88-91.

146

I

ш

70.Казюкова T.B. Эффективность мальтофера в терапии железодефицитной анемии у детей / Казюкова Т.В., Самсыгина Г.А., Левина A.A. // М.: Славянский диалог.- 2001. - С. 114-131.

71.Кальницкий Б.Д. Минеральные вещества в кормлении животных. Л.: Агропромиздат, Ленинградское отделение, 1985. — 47 с.

72.Кальницкий Б.Д., Кузнецов Г., Батаева А.П. Профилактика анемии поросят // Ветеринария. - 1988. - №7. - С. 51-52.

73.Капелько В.И. Активные формы кислорода, антиоксиданты и профилактика заболеваний сердца // Русский медицинский журнал. -2003.-Т. 11.-С. 1185-1189.

74.Карелин А.И. Анемия поросят. - М.: Россельхозиздат. - 1983. - 166 с.

75.Карли Ф. Метаболический ответ на острый стресс // Актуальные проблемы анестезиологии-реаниматологии. - Архангельск. - 1997. - С. 3134.

76.Карпов О.И. Безопасность препаратов железа в зеркале клинической фармакологии // Фарматека. - 2006. - №10. - С. 32-36.

77.Карпуть, И.М. Диагностика и профилактика алиментарной анемии поросят // Ветеринария. - 2003. - №4. - С. 34-37.

78.Коваленко В.А. Достижения и проблемы в технологии воспроизводства свиней // Свиноводство. - 1999. - № 1. - С. 18-21.

79.Козлов Ю.П. Биоантиокислители. - М., 1975. - С. 5-14.

80.Кондрахин И. П. Алиментарные и эндокринные болезни животных. - М.: Агропромиздат, 1989. - 256 с.

81.Коровина H.A. Железодефицитные анемии у детей / Коровина H.A., Заплатников А.Л., Захарова И.Н. - М., 1999. - 64 с.

82.Костина Т.Е. Физиологические особенности функциональных систем у свиней. Учебное пособие. Казань: изд-во КВИ, 1982. - 81 с.

83.Костюк, В.А., Потапович А.И. Биорадикалы и биоантиоксиданты: Руководство для специалистов. - Минск: БГУ, 2004. - 182 с.

84.Красникова И.М. Патогенетическое обоснованные принципы коррекции экспериментальных железодефицитных анемий: Автореф. дис. канд. биол. Наук. - Иркутск. - 2003. - 21 с.

85.Кудрявцев А.П. Влияние карбоната кальция на усвоение железа поросятами // Ветеринария. - 1980. - №12. - 57 с.

86.Кулинский В.И. Активные формы кислорода и оксидантная модификация макромолекул: польза, вред и защита // Соросовский образовательный журнал. - 1999. - Вып. 1. - С. 2-7.

87.Кучинский М.П. Влияние препаратов железа и йода на неспецифическую резистентность организма поросят // Ветеринарная наука производству. -Минск: Ураджай.- 1987. - С. 125-129.

88.Левин К.Л. Физиология и патология воспроизводства свиней: учеб. для вузов. - М.: Росагропрмиздат, 2000. - 253 с.

89.Литвицкий П.Ф. Свободнорадикальные процессы у больных железодефицитной анемией / Литвицкий П.Ф., Дворецкий А.И., Заспа Е.А., Болевич С.Б. // Клиническая патофизиология. - 2006. - № 1. - С. 1014.

90.Логинов А.С., Б.Н. Матюшин. Цитотоксическое действие активных форм кислорода и механизм развития хронического процесса в печени при ее патологии // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -1996.-№4.-С. 3-6.

91. Логинов Г.П. Применение железосодержащих препаратов для стимуляции роста и профилактики анемии поросят. В сб.: Материалы научной конференции, посвященной 125-летию академии. - Казань, 1998. -236 с.

92.Логинов Г.П. Профилактика железодефицитной анемии у поросят. В сб.: Материалы научной конференции, посвященной 125-летию академии. -Казань, 1998.-С. 59-60.

93.Лосева A.M. Железодефицитные состояния / Лосева A.M., Злобина Л.К., Шнагина Л.И. // Фармацевтический вестник. - 2000. - №42. - С. 40-44.

94.Лубянова И.П. Роль повышенного содержания железа в организме в развитии патологии (обзор литературы) // Журн. АМН Украины. - 1998. -Т.4. - № 3. - С. 514-529.

95.Лукьянова Л.Д. Дизрегуляция аэробного энергетического обмена -типовой патологический процесс / Л. Д. Лукьянова // В кн.: Дизрегуляционная патология. -М.: Медицина, 2002. - С. 188-215.

96.Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии // Вестник РАМН. -2000. - № 9. - С. 3-12.

97.Ляхович В.В., Вавилин В.А., Зенков Н.К., Меныцикова Е.Б. Активированные кислородные метаболиты в монооксидазных реакциях // Бюллетень СО РАМН. - №4. - 2005. - 7-12 с.

98.Маколкин В.И. Клинико-морфологические изменения печени при железодефицитной постгеморрагической анемии / Маколкин В.И., Зогибин Б.И., Дрозд Т.Н. и др. // Клиническая медицина. -1985. - №5. - С. 102-108.

99.Медведева H.A. Биодоступность железа и влияние ионов кальция на ее эффективность // Лечащий врач. - 2007. - С. 89-91.

100. Меркулов Г.А. Курс патологической техники. - Л.: Медицина, Ленингр. отд. - 1969. - 424 с.

101. Метлякова М.Ю. Диагностика анемии поросят // Материалы международной научной конференции, посвященной 125-летию академии. - Казань.- 1998. - С. 66-68.

102. Миронов Н.В. Свободные радикалы и старение человека / Н.В. Миронов Н.В., Горяйнова H.H. Миронов// Конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл. - М.: 2002. - 275 с.

103. Морщакова, Е.Ф. Регуляция гомеостаза железа / Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д. // Гематология и трансфузология. - 2003. - №1. - С. 36-39.

104. Мышкина М.С. Оценка потребительских свойств мясной продуктивности молодняка свиней разных генотипов // Вестник РГАЗУ. -№2.-2012.-С. 23-25.

105. Налетов H.A. Анатомо-физиологические особенности организма свиней // Патологоанатомическая диагностика болезней свиней. - М.: Колос.- 1984.-С. 3-10.

106. Николадзе М.Г. Диагностика и профилактика анемии и иммунной недостаточности у поросят: автореф. дис. канд. вет. наук. - Витебск, 2002. - 19 с.

107. Никуличева В.И., Идельсон Л.И., Митерев Ю.Г. и др. Железодефицитные анемии. БГМИ. - Уфа, 1993. - 200 с.

108. Ништ И.П. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита при железодефицитной анемии: Дис. ... канд. мед. наук. - Уфа, 1999. - 175 с.

109. Орлов О.П., Долгих В.Т. Метаболизм железа в биологических системах (биохимические, патофизические и клинические аспекты) // Биомедицинская химия. - 2007. - Т.53. - С. 29-34.

110. Павлов В.И. Обмен и усвояемость железа из различных соединений у растущих поросят: Автореф. дис. канд. биол. наук. - Боровск, 1981. - 20 с.

111. Панченко Л.Ф., Маев И.В., Гуревич К.Г. Клиническая биохимия микроэлементов. - М.: ГОУ ВУПМЦ МЗ РФ, 2004. - 363 с.

112. Папуниди К.Х., Иванов A.B., Зухрабов М.Г. Патология обмена веществ и пути его коррекции // Ветеринарный врач. - 2000. - №1. - С. 32-34.

113. Петрович Ю.А., Гуткин Д.В. Свободнорадикальное окисление и его роль в патогенезе воспаления, ишемии и стресса // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1986. - №5. -С. 85-92.

114. Погодаев В.А., Панасенко В.М. Биохимический состав молока свиноматок разных пород // Вестник ветеринарии. - №20. - 2001. - 45 с.

115. Шахов А.Г. Проблемы сохранности свиней и пути их решения / Шахов А., Мисайлов В., Шундулаев P.A. // Свиноводство. - 2004. - № 3. - С. 3134.

116. Прохоренко И.О., Сергеев О.С. Патофизиология системы крови.

Учебно-методическое пособие. - Самара. - Инсома-пресс. - 2008. - 236 с.

150

117. Раджабов Р.Г. Биологические особенности и естественная резистентность организма свиней разных генотипов: Автореф. дис. канд. с.-х. наук. - Персиановка (Рост, обл.), 1997. - 19 с.

118. Риш М.А. Метаболические функции микроэлементов в организме животных // Физиологическая роль и практическое применение микроэлементов. - Рига.- 1976.-С. 121-126.

119. Романова Е.А. Гистохимическая картина в костном мозге при железодефицитной анемии / Романова Е.А., Левина A.A., Цибульская М.М. и др. // Проблемы гематологии. - 1999. - №2.- С. 14-17.

120. Сидоркин В.А., Гавриш В.Г., Егунова A.B., Убираев С.П. Болезни свиней. - М.: ООО «Аквариум-Принт», 2007. - 544 с.

121. Сидоров, И.В. Активные формы кислорода в окислительных процессах у животных и защитная регуляторная роль биоантиоксидантов / Сидоров И.В., Костромитинов Н.И. // Сельскохозяйственная биология. Биология животных. - 2003. - №6. - С. 3-13.

122. Симонян Г.А., Хисамутдинов Ф.Ф. Ветеринарная гематология животных. - М.: Колос, 1995. - 206 с.

123. Скулачев В.П. Эволюция, митохондрии и кислород //Соросовский Образов. - Ж., 1999. - №9. - С. 1-7.

124. Скулачев В.П. Явления запрограммированной смерти. Митохондрии, клетки и органы: роль активных форм кислорода. // Соросовский Образовательный Журнал. - Т. 7. - №6. - 2001. - С. 4-10.

125. Славецкая М.Б. Адаптационные процессы в организме свиней и пути их коррекции на комплексах Рязанской области: Автореф. дис. канд. вет. наук. - Иваново, 2006. - 19 с.

126. Тарасова И.С., Чернов В.М. Новые направления в диагностике, лечении и профилактике железодефицитных состояний // Consilium medicum. -2004.-8(1).-С. 21-24.

127. Торшин И.Ю., Громова O.A., Хаджидис А.К. Систематический анализ молекулярных механизмов воздействия железа, меди, марганца в

151

патогенезе железодефнцитной анемии // Клин. Фармакология. - 2010. - № З.-С. 15-17.

128. Трошин А.Н., Нечаева A.B. Фармакопрофилактика алиментарной анемии поросят // Материалы I Международной научно-практической конференции «Новости научной мысли». - Днепропетровск. - Наука и образование. - 2006. - Т. 6. - С. 95-97.

129. Трошин А.Н., Нечаева A.B. Инфекции на фоне ферротерапии железодефицита и возможные пути их предотвращения // Материалы Международной конференции «Фундаментальные и прикладные исследования высшей школы». - М.: Современные наукоемкие технологии». - 2007. - №3. - С. 37-38.

130. Трошин А.Н., Нечаева A.B. Некоторые параметры оценки эффективности применения ферропрепаратов // Материалы XV международного Московского ветеринарного конгресса. - М.: 2007. - С. 180-181.

131. Трошин А.Н., Когденко Н.В., Нечаева A.B. Препараты железа в медицине и ветеринарии вчера, сегодня и завтра // Научный журнал КубГАУ. - 2007. - № 28(4). - С. 14-16.

132. Уразаев Д.Н., Дельцов A.A., Парасюк Л.П., Уразаева Р.Д. Биологическая роль железа. Применение железосодержащих препаратов в ветеринарной медицине: монография. - М.: Колос, 2010. - 104 с.

133. Лосева М.А. Фармакотерапия железодефицитной анемии / Лосева М.А., Зюбина Л.И., Шпагина Л.В., Поспелова Т.И. // Фармацевтический вестник. - 2001. - № 42. - С. 18-22.

134. Федорчук A.C. Защитное воздействие а-токоферола на функцию почек и перекисное окисление липидов при острой гемической гипоксии / Федорчук A.C., Гоженко А.И., Роговый Ю.Е. // Вестник РАМН. - 1998. -№ 7. - С. 35-37.

135. Федюк В.В. Естественная резистентность организма свиней: Монография. Каменоломни. - 2000. - 100 с.

136. Хазипов Н.З., Логинов Г.П. Артемьев Г.М. Применение протофера для профилактики анемии поросят // Биологические основы высокой продуктивности сельскохозяйственных животных. - Боровск. - 1990. - С. 109-110.

137. Харжеев И.Ю., Исмаилова А.Н., Е.Г.Леонтьева. Применение ферроглюкина-75 для профилактики анемии поросят. В сб.: Труды Бурятского сельскохозяйственного института. - Улан-Удэ. - 1992. - С. 127-129.

138. Чевари С. Свободнорадикальные реакции и рак / Чевари С., Андял Т., Бенке К., Штренгер Я. II Вопросы медицинской химии. - 1992. - № 5. - С. 4-5.

139. Чернов В.М., Тарасова И.С., Румянцев А.Г. Применение внутримышечных препаратов железа в клинической практике // Гематология и трансфузиология. - 2004. - т. 49. - № 3. - С. 21-29.

140. Чеснокова Н.П. Типовые патологические процессы. - Издательство Саратовского медицинского университета. - 2004. - 400 с.

141. Чиков А.Е. Обеспеченность свиней биологически активными веществами и протеином / Чиков А.Е., Кононенко С.И. //Свиноводство. -2002.-№3.-С. 15-17.

142. Шамов И.И. Железодефицитные анемии. Дефицит железа в организме: лечение в три этапа // Врач. - 1997. - № 6. - С. 10-11.

143. Швецов Н.В. Влияние препаратов железа на развитие гестационного пиелонефрита // Казанский медицинский журнал. - 2002. - Т. 83. - №2. -С. 102-104.

144. Ших Е.В. Взаимодействие железа и кальция. Русский медицинский журнал. - Т. 14. - № 4. - 2006. - С. 274-276.

145. Шульга H.H. Сохранность новорожденных поросят // Свиноводство. -2005.-№3.-С. 28-29.

146. Ярополов А.Н. Механизмы антиоксидантного действия церулоплазмина// ДАН СССР. 1986. - Т. 291. - № 1. - С. 237-241.

147. Acute toxicity of carbonyl iron and sodium iron EDTA compared with ferrous sulfate in young rats / P.Whittaker, S.F. Ali, S.Z. Imam et al. // Regul. Toxicol. Pharmacol. 2002. - Vol. 36 (3). - P. 280-286.

148. Aiscn P. Current Concepts in Iron Metabolism / P. Aisen // Clinics in Hematology. 1982. - Vol. 11. - P. 241-257.

149. Alvi N.K., Rizvi R.Y., Hadi S.M. Interaction of quercetin with DNA // Bioscience Re-ports. -1986. Vol.6. - P. 861-868.

150. Anderson, H.T. and Barkve H. Iron deficiency and muscular work performance. Scand. J. Clin. Lab. Invest. (Suppl. 25). - 1970. - 114: 9-62.

151. A longitudinal study of serum ferritin concentration during the female adolescent: growth spurt / Si Kagamimori, T. Fujita, Y. Naruse et al. // Annals of Human Biology. 1998. - Vol. 15. - P. 413-419.

152. Andrews, N., 2000, "Iron homeostasis: insights from genetics and animal models." Nat Rev Genet, 1(3). - P. 208-217.

153. Atten nuated inflammatory responses in hemochromatosis reveal, a role for iron in the regulation of macrophage cytokine translation/ H;L. Wang, E.E. Johnson, H:N Shi et al. // J.Immunol. 2008. - Vol. 15, № 181 (4). - P. 27232731.

154. Bacon B.R, Tavill A.S, Brittenham G.M, Park C.H, and Recknagel R.D. Hepatic lipid peroxidation in vivo in rats with chronic iron overload. J. Clin. Invest.- 1983.-71:429.

155. Baker H.M, Baker E.N: Lactoferrin and iron: structural and dynamic aspects of binding and release. Biometals. - 2004. - 17:209-216.

156. Ballas S. Iron overload is a determinant of morbidity and mortality in adult patients with sickle cell disease. Semin Hematol. - 2001. - P. 30-36.

157. Beach D.C. Inhibition of lipid peroxidation promoted by iron (III) and ascorbate / D.C. Beach, E. Giroux // Archives of Biochemistry and Biophysics. -1992. Vol. 297.-P. 258-264.

158. Beaumont C. Molecular mechanisms of iron homeostasis // Med Sci. - 2004. -Vol. 20, №1.-P. 68-72.

159. Becroft D.M., Dix M.R., Farmer K., Intramuscular iron-dextran and susceptibility of neonates to bacterial infections. Arch. Dis. Child. - 1977. vol.52. №10.-778-781.

160. Becker C.E., Mac Gregor R.R., Walker K.S., Jandl J.H., Fatal anaphylaxis after intramuscular iron-dextran., Ann. Intern. Med. - 1966. vol.65. №4. - P. 745-752.

161. Bowlus C.L.: The role of iron in T-cell development and autoimmunity. Autoimmunity Reviews. - 2003. - P. 73-78.

162. Braughler, J. M., Duncan, L. A. & Chase, R. L. (1986) The involvement of iron in lipid peroxidation. Importance of ferric to ferrous ratios in initiation. J. Biol.Chem. 261: 10282-10289.

163. Breymann C. Modern therapy concepts of severe anemia in pregnancy and pospartum / C. Breymann // Prevention and management of anemia in pregnancy and postpartum hemorrhage. Switzerland, Zurich: Schellenberg Druck AG, 1998. - P. 107-121.

164. Brock, J.H. (1994). Iron in infection, immunity, inflammation and neoplasia. In Brock J.H., Halliday J.W., Pippard M.J., Powell L.W., eds. Iron Metabolism in Health and Disease. Philadelphia: WB Saunders, 353-389.

165. Brock J.H., Mulero V. (2000): Cellular and molecular aspects of iron and immune function. Proceedings of the Nutrition Society, 59, 537-540.

166. Burns D.L, Pomposelli J.J. Toxicity of parenteral iron dextran therapy. Kidney Int Suppl. 1999;69:S119-S123.

167. Campos, M.S. Interactions among iron, calcium in nutritionally iron-deficient rat / M.S.Campos // J.Exp.physiology.-1998.-№ 6-P.771-781.

168. Carrier J, Aghdassi E, Piatt I, Cullen J, Allard JP. Effect of oral iron supplementation on oxidative stress and colonic inflammation in rats with induced colitis. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 1989-99.

169. Casassus, P. Iron-deficiency anemia. Etiologia, physiopathology / P.Casassus //Rev. prat.-2001.-№ 2.-P.209-213.

170. Cheney K, Gumbiner C, Benson B, Tenenbein M. Survival after a severe iron poisoning treated with intermittent infusions of deferoxamine. J Toxicol Clin Toxicol. 1995;33(l):61-6.

171. Clark SF. Iron deficiency anemia. Nutr Clin Pract. 2008;23(2):128-141.

172. Collins H.L. The role of iron in infections with intracellular bacteria. Immunol Lett 2003; 85: 193-195.

173. Comparison of oral and intravenous iron supplementation in preterm infants receiving recombinant erythropoietin / M.P. Meyer, C. Haworth, J J. Mejer, A.A. Commerford // J. Pediatr. 1996. - Vol. 129. - P. 258-263.

174. Conrad M.E. A concise review: iron absorption-the mucin-mobilferrin-integrin pathway: a competitive pathway for metal absorption / M.E. Conrad, J.N. Umbreit // Am J Hematol. - 1993. - Vol. 42. - P. 67 - 73.

175. Cutler R.G. Generic stability and oxidative stress: Common mechanism in aging and cancer // Free Radicals and Ading- Basel: Birkhauser. Verlag, 1992.-P.31-46.

176. Dabbagh AJ, Mannion T, Lynch SM, Frei B (1994). The effect of iron overload on rat plasma and liver oxidant status in vivo. Biochem J, 300: 799803.

177. Dallman, R.P., Schwartz H.C.. Distribution of cytochrome C and myoglobin in rats with iron deficiency. Nutr. Abstr. and Rev. 1965, 35:1042. (Abstr.).

178. Dillard CJ, Downey JE, and Tappel AL (1984). Effect, of antioxidants in lipid peroxidation in iron-loaded rats. Lipids 19: 127.

179. Doly M, Bonhomme B, Vennat JC. Experimental study of the retinal toxicity of hemoglobinic iron. Ophthalmic Res. 1986; 18: 21-27.

180. Dougherty, J. J., W. A. Croft, and W. G. Hoekstra. 1981. Effects of ferrous chloride and iron-dextran on lipid peroxidation in vivo in vitamin E and selenium adequate and deficient rats. J. Nutr. 111:1784-1796.

181. Edgerton, V. R., S. L. Bryant, C. A. Gillespie, and G.W. Gardner. 1972. Iron deficiency anemia and physical performance and activity of rats. J. Nutr. 102: 381-400.

182. Eisenstein, R. S. (2000) Iron regulatory proteins and the molecular control of mammalian iron metabolism. Annu. Rev. Nutr. 20: 627-662.

183. Effect of oral aluminium hydroxide on iron absorption from iron(III)-hydroxide polymaltose complex in patients with iron deficiency anemia / M.A. Potgieter, J.H. Potgieter et al. // Arzneimittelforschung. 2007. - Vol. 57 (6A). -P. 392400.

184. Effects of iron loading on free radical scavenging enzymes and lipid peroxidation in rat liver / L.M. Fletcher, F.D. Roberts, M.C. Irving et al. // Gastroenterology. 1989. - Vol. 97. - P. 1011.

185. Eisenhut M. Exacerbation of infectious diseases by iron supplementation. J Pediatr (Rio J). 2007;83(1):95; author reply 95.

186. Eisenstein R.S., Blaming K.P. Iron regulatory proteins, iron responsive elements and iron homeostasis. J. Nutr. 1996; 128: 2295-2298.

187. Ekiz C, Agaoglu L, Karakas Z, Gurel N, Yalcin I. The effect of iron deficiency anemia on the function of the immune system. Hematol J 2005; 5: 579-83.

188. Ferreira A.L., et al. Lipid peroxidation, antioxidant enzymes and glutation levels in human erytrocytes exposed to colloidal iron hydroxide in vitro // Braz. J. Med. Biol. Res. - 1999.

189. Farnaud, S., Evans, R.W. Lactoferrin -a multifunctional protein with antimicrobial properties. (2003) Mol. Immunol. 40(7), 395-405.

190. Fraga C.G, Oteiza P.I: Iron toxicity and antioxidant nutrients. Toxicol 2002, 180:23-32.

191. Frazer D.M., Wilkins S.J., Becker E.M. et al. Hepcidin expression inversely correlates with the expression of duodenal iron transporters and iron absorption in rats. Gastroenterology. 2002; 123: 835-844.

192. Frei B., Stocker R., Ames B.N. (1988) Antioxidant defenses and lipid peroxidation in human blood plasma // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1988.V. 85.- P. 9748-9752.

193. Fuhrmann, B., Oiknine, J., and Aviram, M. (1994) Iron induces lipid peroxidation in cultured macrophages, increases their ability to oxidatively modify LDL, and affects their secretory properties. Atherosclerosis, Vol. Ill: 65-78.

194. Ganz T. Regulation of hepcidin transcription by interleukin-1 and interleukin-6 / Ganz T. // Curr. Opin. Hematol. - 2004. - Vol. 11. - P. 251254.

195. Gasche C, Lomer MC, Cavill I, Weiss G. Iron, anaemia, and inflammatory bowel diseases. Gut 2004; 53: 1190-7.

196. Geisser P. Safety and efficacy of iron(III)-hydroxide polymaltose complex / a review of over 25 years experience / P. Geisser // Arzneimittelforschung. 2007. -Vol. 57 (6A). - P. 439-452.

197. Greenberg G. Sarcoma after intramuscular iron injection // Br. Med. J. -1976.-N l.-P. 1508-1509.

198. Griffiths, A.J. Iron in essential for piglets // Pigs.-1989.-№2.-P.32- 33.

199. Halliwell B.; Gutteridge, J.M.C. Oxidative stress and antioxidant protection: some special cases. In Free Radicals in Biology and Medicine; Halliwell B., Gutteridge, J.M.C., Eds.; Oxford University Press: New York, 2000; 485-499.

200. Halliwell B., Gutteridge J.M.C. Lipid peroxidation, oxygen radicals, cell damage, and antioxidant therapy // Lancet.- 1984.- P.1396-98.

201. Iron-catalyzed reactions cale lipid peroxidation in the intact heart / E. J. Lesnefsky, K.G.D. Allen, F.P. Carrea, L.D. Horwitz // Journal of Mol. Cell. Cardiol.- 1992. Vol. 24. - P. 1031-1038.

202. Jacobs P. Better tolerance of iron polymaltose complex compared with ferrous sulphate in the treatment of anaemia / P. Jacobs, L. Wood; A.R. Bird // Hematology. 2000. - Vol. 5. - P. 77-83.

203. Jacobs P. Oral iron therapy in human subjects, comparative absorption between ferrous salts and iron polymaltose / P. Jacobs, G. Johnson, L. Wood // Journal of Medicine. 1984. - Vol. 15. - P. 367 - 377.

204. Johnson G. Bioavailability and the mechanisms of intestinal absorption of iron from ferrous ascorbate and ferric polymaltose in experimental animals / G. Johnson, P. Jacobs //Exp. Hematol. 1990. - Vol. 18. - P. 1064-1069.

205. Kang J.O. Chronic iron overload and toxicity: clinical chemistry perspective / J.O: Kang // Clin Lab Sci. 2001. - Volt 14 (3): - P. 209-219.

206. Karn, S., Singh, S., Bhandari, S., Bhattarai, R.K. (2003): A study on the effect of iron supplementation in preweaning piglets. Nepalese Veterinary Journal 27, 6-11.

207. Kegley E.B. et. all, Elsevier Sci., Nut. Res. № 22. - 2002. - P. 1211

208. Killip-S. Iron Deficiency Anemia / S. Killip, J.M. Bennett, M.D. Chambers // American Family Physician. 2007. - Vol. 75, № 5. - P.67r-678.

209. Knutson M. D., Walter P. B., Ames B., et al. Both Iron Deficiency and Daily Iron Supplements Increase Lipid Peroxidation in Rats // Journal of Nutrition. -2000. - Vol. 130. - P.621_628.

210. Kochan I. The role of iron in bacterial infections, with special consideration of host-tubercle bacillus interaction. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 60:1. 1973.

211. Kordas K, Stoltzfus RJ. New evidence of iron and zinc interplay at the enterocyte and neural tissues. J Nutr. 2004 Jun; 134(6): 1295-8. Review.

212. Kohgo Y, Ikuta K, Ohtake T, Torimoto Y, Kato J. Body iron metabolism and pathophysiology of iron overload. Int J Hematol. 2008;88(1):7-15 Epub 2008 Jul. Kuo S.M., Leavitt P.S., Lin C.P. Dietary flavonoids interact with trace metals and af-fect metallothionein level in human intestinal cells // Biol Trace Elem Res. 1998. Vol.62.3 P.135-153.

213. Krinsky N.L. Membrane antioxidants // Ann. NY. Acad. Sci.- 1988.V. 551.-P. 17-33.

214. Kurtoglu E., Ugor A., Baltaci A.K., Undar L. Effect of iron supplementation on oxidative stress and antioxidant status in iron deficiency anemia // Biol Trace Elem Res. - 2003.- Vol. 96, № 1_3. - P. 117-124.

215. Latour I. Cell death and Lipid peroxidation in isolated hepatocytes incubated in the presence of hydrogen peroxide and iron salts / Latour, L. Pregaldien, P. Buc-Calderon // Arch. Toxicology. 1992. - Vol. 66. - P. 743-749:

216. Lieu P.T. et al. The roles of iron in health and disease.Mol. Asp. Med., Oxford, v. 22, p. 1-87, 2001.

217. Lonnerdal B, Iyer S: Lactoferrin: molecular structure and biological function. Annu Rev Nutr 1995;15:93-110.

218. Matrone, G., Thomason, E.L. and Bunn C.R., Requirement and utilization of iron by the baby pig.- J. Nutrition, 1960, 72, 459.

219. Mehta BC. Iron (III) hydroxide polymaltose is ineffective in treatment of iron deficiency anemia. Medical Image 2001;25:36-7.

220. Minottic G, Aust SD (1997). The requirement for iron (III) in the initiation of lipid peroxidation by iron (II) and hydrogen peroxide. J Biol Chem, 262:1098-104.

221. Olivares M, Pizarro F, Ruz M. Zinc inhibits nonheme iron bioavailability in humans. Biol Trace Elem Res. 2007 Summer; 117(l-3):7-14.

222. Papanikolaou G., Tzilianos M., Christakis J.I. Hepcidin in iron overload disorders. Blood. 2005; 10: 4103-4105.

223. Plummer. J.L., Mackinnon. M., Cmielewski, P.L., Williams. P., Ahern, M.J., Ilsley, A.H., and de la M Hall, P.: Dose related effects of dietary iron supplementation in producing hepatic iron overload in rats. J. Gastroenter. Hepatol., 12. 839-884, 1997.

224. Rao J., Jagadeesan V. (1996) Lipid peroxidation and activities of antioxidant enzymes in iron deficiency and effect of carcinogen feeding. Free Radic. Biol.Med. 21: 103-108.

225. Rioux F.M. Iron supplementation during pregnancy: what are the risks and benefits of current practices? / F.M. Rioux, C.P. Le Blane // Appl. Physiol. Nutr.Metab. 2007. - Vol. 32(2). - P. 282-288.

226. Roy C.N. Iron homeostasis: new tales from the crypt / C.N. Roy, C.A. Enns //Blood. 2000. - Vol. 96, № 13. - P. 4020 - 4027.

227. Ruiz-Arguelles GJ, Diaz-Hernandez A, Manzano C, Ruiz-Delgado GJ. Ineffectiveness of oral iron hydroxide polymaltose in iron-deficiency anemia. Hematology. 2007;12(3):255-256.

228. Salonen J.T. Body iron stores, lipid peroxidation and coronary heart disease / J.T. Salonen // Iron nutrition in health and disease. John Clibbey 8 Company Ltd., 1986.-P. 293-301.

229. Sun Y. Free radicals, antioxidant enzymes, and carcinogenesis //Free radical Biol and Med.-1990.-V.8.- P583-599

230. Stankiewicz J.M. Role iron in neurotoxicity: a cause for concern in the elderly? / J.M. Stankiewicz, S.D. Brass // Curr.Opin Clin.Nutr.Metab.Carl. 2009. -Vol. 12(1).-P. 22-29.

231. Sun Y. Free radicals, antioxidant enzymes, and carcinogenesis //Free radical Biol and Med.-1990.-V.8.- P583-599

232. Thibault H, Galan P, Selz F, Preziosi P, Olivier C, Badoul J, et al. The immune response in iron deficient young children: effect of iron supplementation on cell mediated immunity. Eur J Pediatr 1993; 152: 120-4.

233. Tuomainen T.P, Nyyssonen K, Porkkala-Sarataho E, et al. Oral supplementation with ferrous sulfate but not with non-ionic iron polymaltose complex increases the susceptibility of plasma lipoproteins to oxidation. Nutrition Research 1999; 19: 1121-32.

234. Tronssard X. Iron-deficiency anemia. Etiology, physiopathology, diagnosis treatment, with losage iron supplements /X.Trossard// Rev.Prat.-1998.- 29.-P. 1025-1028.

235. Van Wyck D.B. Iron dextran in chronic renal failure / D.B. Van Wyck // Seminars in Dialysis. 1991. - Vol. 4. - P. 112-114.

236. Weisfeldt ML., Zwcici J.L., Flaherty J.T. Oxigen-derived free radicals and myocardial ischemic injury //Heart Dis.-1988.-№3.-P.60-72.

237. Weiss G. Iron, infection and anemia - a classical triad. Wien Klin Wochenschr 2002; 114: 357-367.

238. Young Chau L. Iron and atherosclerosis. Proc Natl Counc ROC (B) 2000; 24(4): 151-3.

239. Zekonis G. Effect of bacterial stimulants on release of reactive oxygen metabolites from peripheral blood neutrophils in periodontitis./ G. Zekonis, J. Zekonis // Medicina (Kaunas). 2004. - Vol. 40 (3). - P. 260-264.