Патогенетические особенности формирования и прогнозирования метаболического синдрома у больных хроническим гепатитом С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Новикова Анастасия Федоровна

• Новикова Анастасия Федоровна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Новикова Анастасия Федоровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современное представление о патогенезе хронического гепатита С и метаболического синдрома

1.2 Взаимосвязь иммунных и гормонально-метаболических показателей

у больных хроническим гепатитом С с метаболическим синдромом

1.3 Современный подход к лечению больных хроническим гепатитом С

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общий дизайн исследования и принцип формирования клинических групп

2.2 Методы исследования и статистического анализа

2.3 Клинико-лабораторная характеристика пациентов хроническим гепатитом С и метаболическим синдромом

ГЛАВА 3 ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

3.1 Состояние клеточного и цитокинового звеньев иммунитета

3.2 Изучение отдельных показателей гормонов щитовидной и поджелудочной желез

3.3 Изменения липидного профиля

3.4 Корреляционный анализ отдельных лабораторно-инструментальных показателей у больных ХГС с метаболическим синдромом

ГЛАВА 4. ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ РАЗВИТИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С И ВОЗМОЖНОСТЬ ОЦЕНКИ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ

4.1 Создание модели прогнозирования развития метаболического синдрома у больных хроническим гепатитом С, не получавших противовирусную терапию

4.2 Разработка способа неинвазивной диагностики фиброза печени

у больных хроническим гепатитом С с метаболическим синдромом

ГЛАВА 5 ЭТИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С С ВЫСОКИМ РИСКОМ РАЗВИТИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

5.1 Оценка эффективности противовирусной терапии

5.2 Анализ взаимосвязи адипонектина с отдельными лабораторными показателями у больных хроническим гепатитом С после проведения этиотропной терапии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетические особенности формирования и прогнозирования метаболического синдрома у больных хроническим гепатитом С»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Широкая распространенность, вероятность печеночных и внепеченочных проявлений вируса гепатита С, противоречивые данные о влиянии противовирусной терапии на клеточное и цитокиновое звенья иммунитета, гормонально-метаболические процессы продолжают определять хронический гепатит С как одну из главных проблем здравоохранения (Малеев В. В., 2016; Meissner E., 2017; Burchül M., 2017; Жданов К. В., 2018; Патлусов Е. П., 2019; Grenda Leite Pereira, 2019; Serena Vita, 2020).

В последнее время большое внимание уделяется изучению влияния метаболических факторов на особенности течения заболевания хронического гепатита С. В тоже время установлено, что отсутствие противовирусной терапии у больных ХГС через 5-10 лет может приводить к развитию метаболического синдрома (Pandya P., 2006; Grigorescu M., 2008; Salem A., 2010, Carvalho R., 2018; Mauss S., 2021).

Хроническое системное воспаление, возникающее на фоне HCV -инфекции, запускает цепь патологических реакций: дисбаланс клеточного звена иммунитета, развитие оксидативного стресса, увеличение синтеза провоспалительных цитоки-нов, что ведет к эндокринным нарушениям, окислению липопротеидов низкой плотности, инсулинорезистентности и гипергликемии (Nakagawa H., 2015; Chang M., 2017; Sbierski-Kind J., 2020; Schank M., 2021).

Таким образом, метаболический синдром отягощает течение хронического гепатита С. Недостаточная изученность иммунно-патогенетических механизмов развития метаболического синдрома у больных ХГС определяет актуальность дальнейшего исследования. Необходимым представляется определение факторов прогнозирования развития метаболического синдрома у пациентов с ХГС, не получающих противовирусную терапию, для предупреждения прогрессирования метаболических нарушений и фиброзирования печени.

Степень разработанности темы исследования.

Основанием для начала диссертационного исследования послужило научное направление на кафедре инфекционных болезней с эпидемиологией СамГМУ по изучению этиологии, патологических процессов хронического гепатита С и усовершенствованию тактики ведения коморбидных пациентов, диагностики, лечения. В своей научной работе Попова Л.Л. (2009) при изучении иммунного статуса у больных ХГС отметила сохранение иммунной дисфункции у 56,7% пациентов с ХГС после достижения УВО. Голик О.О. (2012) в диссертационном исследовании определила, что неалкогольная жировая болезнь печени формируется под воздействием патогенетических факторов ХГС. В исследованиях Константинова Д.Ю. (2007, 2019) отражены патофизиологические, патоморфологические процессы нарушения в работе желчевыводящей системы, поджелудочной железы и печени у больных ХГС, а также влияние препаратов прямого противовирусного действия на липидный обмен у пациентов с ХГС. В то же время недостаточно данных о прогностических критериях и возможности предупреждения развития метаболического синдрома у больных ХГС. Многочисленные исследования о роли клеточного и цитокинового звеньев иммунитета, гормонально-метаболических нарушений в формировании метаболического синдрома у пациентов с ХГС противоречивы (Chen L., 2013, Du-razzo M., 2013, Gonzalez-Reimers E., 2016, Naseem S., 2018, Bastard J., 2018). Отсутствуют данные об эффективности противовирусной терапии на снижение вероятности развития метаболического синдрома у больных ХГС. Всё вышеизложенное определило проведение данного исследования.

Цель исследования: изучить патогенетические особенности формирования и прогнозирования развития метаболического синдрома у больных хроническим гепатитом С

Задачи исследования. 1. Определить роль отдельных показателей клеточного звена иммунитета, ци-токинов, гормонального фона, липидного спектра в формировании метаболического синдрома у больных ХГС.

2. Провести корреляционный анализ взаимосвязи адипонектина с отдельными лабораторными показателями и установить его роль в патогенезе метаболического синдрома у больных ХГС.

3. На основе проведенных исследований создать модель прогнозирования развития метаболического синдрома у больных ХГС

4. Разработать способ диагностики фиброза печени у больных ХГС с метаболическим синдромом.

5. Оценить эффективность противовирусной терапии у больных ХГС с высоким риском развития метаболического синдрома.

Научная новизна.

На основании комплексного лабораторного исследования дана характеристика особенностям течения хронического гепатита С у больных с метаболическим синдромом.

Впервые на основании комплексного изучения клеточного и цитокинового звеньев иммунитета у больных ХГС с метаболическим синдром установлен характер иммунных нарушений и их особенности, что дополняет представление об иммунопатогенезе сочетанной патологии.

Установлена патогенетическая значимость изменений отдельных показателей липидного обмена и гормонов щитовидной и поджелудочной желез в развитии метаболического синдрома у больных ХГС.

С учетом полученных сравнительных результатов, впервые разработаны дополнительные критерии прогнозирования развития метаболического синдрома и оценки выраженности фиброза печени у больных ХГС с метаболическим синдром.

Проведена оценка эффективности этиотропной терапии у больных ХГС с высоким риском развития метаболического синдрома. Теоретическая и практическая значимость работы.

Получены дополнительные сведения о патогенезе ХГС с метаболическим синдромом, отражающие взаимосвязь адипонектина в виде положительной кор-

реляционной связи с уровнем CD4+ и отрицательной - с содержанием CD8+, CD16+, CD19+, а также ^-2, IL-6, TNF-a.

На основании многофакторного дискриминантного анализа разработана модель прогнозирования развития метаболического синдрома у больных ХГС, не получавших этиотропную терапию, со следующими наиболее чувствительными показателями: индекс массы тела, АЛТ, ХСЛПНП, инсулин, тироксин, рекомендованная к применению в клинической практике в качестве скринингового метода.

Предложен алгоритм обследования пациентов, включающий определение в крови ГГТП, ЩФ, глюкозы, абсолютное значение CD19+, индекса CD4+/CD8+, ШЫ-а,, адипонектина, а также индекса массы тела и окружности талии, позволяющий диагностировать стадию фиброза печени у больных ХГС с метаболическим синдром с помощью математической модели.

Доказана роль этиотропной терапии (велпатасвир и софосбувир) в предупреждении развития метаболического синдрома у больных ХГС.

Методология и методы исследования.

В соответствии с принципами доказательной медицины, целью и задачами разработан дизайн исследования, подобран комплекс клинических, инструментальных и лабораторных методов обследования пациентов. Математическая обработка результатов исследования проводилась с использованием программы ЭВМ, параметрических и непараметрических методов статистики.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных ХГС с метаболическим синдромом отмечается дисбаланс клеточного и гуморального звена иммунитета с повышением уровня провоспали-тельных и снижением противовоспалительных цитокинов, а также нарушение гормонально-метаболического статуса с увеличением продукции инсулина и уменьшением общего тироксина в сыворотке крови, развитие дислипидемии с преобладанием атерогенных фракций липопротеидов.

2. Прогностические модели, разработанные с помощью дискриминантного анализа, позволяют с высокой вероятностью прогнозировать развитие метаболи-

ческого синдрома у больных ХГС, а также определять стадию фиброза печени у больных ХГС с метаболическим синдромом.

3. Противовирусная терапия препаратами прямого противовирусного действия (велпатасвир и софосбувир) у пациентов ХГС с высокой вероятностью развития метаболического синдрома приводит к уменьшению дисбаланса в клеточном, ци-токиновом звеньях иммунитета, нормализует отдельные гормонально-метаболические показатели, что предупреждает риск развития метаболического синдрома и сдерживает прогрессирование фиброза печени.

Степень достоверности и апробация результатов исследования.

Достоверность результатов исследования обусловлена соблюдением критериев включения пациентов, достаточным объемом наблюдений и использованием современных статистических методов анализа и обработки информации.

Этапы и основные результаты диссертационного исследования были представлены на: Российском конгрессе «Гепатология сегодня» (Москва, 2014), Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2014, 2015), Научно-практической конференции с международным участием «Аспирантские чтения» (Самара, 2015, 2016, 2017), VI Всероссийском межрегиональном конгрессе «Балтийский медицинский форум» (Санкт-Петербург, 2017), Первой Поволжской Межрегиональной конференции «Инфекционные болезни. Вызовы времени» (Самара, 2017), Всероссийской конференции «Хронические болезни печени» (Самара, 2022), Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения профессора В.И. Рощупкина, «Актуальные вопросы ин-фектологии» (Самара, 2022).

По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 4 в журналах, рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации и 1 - в издании, входящем в международные реферативные базы данных системы цитирования - Scopus; получен 1 патент на изобретение, разработаны 2 электронные компьютерные программы и 1 база данных.

Личный вклад автора в проведенное исследование.

Тема и план диссертационного исследования, его основные идеи и содержание разработаны диссертантом совместно с научным руководителем. Автор самостоятельно планировал дизайн исследования, участвовал в клиническом обследовании и лечении пациентов, сформировал базу данных, провел анализ и статистическую обработку результатов.

Внедрение результатов исследования в практику.

Разработанные модели по прогнозированию развития метаболического синдрома у больных ХГС и диагностики фиброза печени у пациентов с ХГС и метаболическим синдромом внедрены в работу Областного гепатологического центра, клиник СамГМУ, медицинских учреждений инфекционного профиля Самарской области.

Результаты работы применяются в педагогическом процессе на кафедре инфекционных болезней с эпидемиологией ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России.

Структура и объем диссертации.

Диссертационное исследование состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы, списка сокращений. Работа изложена на 129 страницах. Список литературы представлен 180 источниками, в том числе 30 отечественных и 150 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 14 рисунками и 32 таблицами.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современное представление о патогенезе хронического гепатита С в сочетании с метаболическим синдромом

По данным ВОЗ: «Во всем мире приблизительно 71 миллион человек хронически инфицирован вирусом гепатита С». [84; 91]. Виду того, что «хронический гепатит С - это системное заболевание с печеночными и внепеченочными проявлениями», несмотря на достижение устойчивого вирусологического ответа, в дальнейшем происходит прогрессирование патологического процесса с формированием цирроза и рака печени [30; 39; 80; 92; 117]. Нарушения метаболизма обмена липидов и углеводов, как основные печеночные осложнения хронического гепатита С, приводят к развитию неалкогольной жировой болезни печени, клиническому проявлению метаболического синдрома[2; 13].

С каждым годом наблюдается рост численности людей, больных сахарным диабетом и ожирением. [8; 120; 136]. Согласно данным мета-анализа: у 10-30% взрослого населения регистрируется метаболический синдром [3; 15; 172]. Существует ряд патогенетических факторов (нарушение обмена углеводов и липидов, висцеральное ожирение, артериальная гипертензия), приводящих к формированию метаболического синдрома [23]. Международной федерацией диабета (IDF, 2005) разработаны критерии постановки диагноза «Метаболический синдром»: обязательное определение абдоминального ожирения (ОТ у мужчин > 94см и > 80 см у женщин) и плюс два дополнительных фактора: повышение артериального давления более 130 мм рт. ст. и 85 мм рт. ст; снижение ХЛПВП ниже 1,0 ммоль/л у мужчин и 1,2 ммоль/л у женщин; повышение триглицеридов более 1,7 ммоль/л; нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет 2 типа, либо повышение глюкозы натощак более 5,6 ммоль/л.

На данный момент установлено, что инфицирование HCV - инфекцией у части пациентов при отсутствии противовирусной терапии спустя 5-10 лет вызывает развитие метаболического синдрома. Как показано в исследованиях P.K. Pandya

(2006), M. Grigorescu (2008) и A. Salem (2010): «Метаболический синдром диагностируется у 50 - 62% больных ХГС» [79; 122; 146]. Учитывая способность ВГС индуцировать развитие основных компонентов МС (инсулинорезистентность, сахарный диабет 2 типа, стеатоз печени, абдоминальное ожирение), можно предположить, что HCV-инфекция влияет на увеличение частоты формирования МС [7; 22; 79; 179].

У больных ХГС на первый план выходит «вирусный» стеатоз, механизм развития которого напрямую зависит от цитопатического действия вируса HCV. Однако, существуют понятие «метаболического» стеатоза, тесно связанного с метаболическим синдромом, и при сочетании того и другого - «промежуточный» сте-атоз [14; 28, 103]. «Метаболический» стеатоз печени у больных ХГС формируется при наличии АО, ИР или СД 2 типа, но многие больные ХГС без ожирения и СД имеют жировую инфильтрацию гепатоцитов, ввиду чего можно предположить о роли вируса HCV в формировании стеатоза печени [50]. По мнению Kawaguchi Y^ соавторов (2014), метаболический стеатоз выявляется у 40 и 50% больных ХГС 1 и 2 генотипа соответственно [2; 17; 110; 128]. Goossens N. (2014) установил, что при наличии МС вероятность развития НАЖБП увеличивается в 4,6 раза, а патоанатомически подтвержденный неалкогольный стеатогепатит у 20 - 40% больных ведет к фиброзированию печени с последующим исходом в цирроз [10; 85]. Оксидативный стресс и инсулинорезистентность, как основные факторы в патогенезе НАЖБП, стимулируют повышенную выработку провоспалительных ци-токинов, утяжеляя течение МС [28; 60]. При избытке жировой ткани происходит выработка адипокинов, которые запускают формирование оксидативного стресса, нарушение пищевого поведения и метаболического гомеостаза [13]. Чем выраже-нее ожирение, тем больше размеры адипоцитов и выработка активных молекул, обладающих цитокиновой активностью.

За формирование метаболического синдрома отвечают адипоцитокины: ин-терлейкины 2, 6, 8, 10, TNF-a, адипонектин [6; 11; 113]. Четкие взаимодействия адипоцитокинов контролируют пищевое поведение, однако при нарушении механизмов их взаимодействия возникает ожирение и инсулинорезистентность [110;

124; 176]. Хроническое системное воспаление, которое возникает у больных гепатитом С, определяется ведущим звеном в патогенезе формирования метаболического синдрома, абдоминального ожирения, при этом регистрируется увеличение секреции провоспалительных цитокинов и снижение уровня противовоспалительных адипокинов [118]. АО и хроническое воспаление, которые возникают при МС, являются своеобразной приспособительной реакцией, регулируемой в организме нейроэндокринным и иммунным путем [121]. Синтезированные адипоци-тами адипоцитокины при АО (IL-2, IL-6, IL-10, TNF-a, адипонектин) отвечают за приспособительные реакции в организме, реализуемые через нейроэндокринные и иммунные пути [118]. Доказано, что МС и АО - результат воспаления в организме, поскольку регистрируется повышение показателей провоспалительных цитокинов TNF-a, IL-6, остро фазовых белков - СРБ [121].

Каскад патологических реакций, индуцируемых соге-протеином HCV, в виде экспрессии ацетил КоА-оксидазы (фермента Р-окисления жирных кислот), окси-дативного стресса, перекисного окисления липидов, приводит к жировой инфильтрации ткани печени [53; 66]. Таким образом, снижая метаболизм свободных жирных кислот, вирус HCV - инфекции способствует накоплению липидов в тканях печени.

Стеатоза печени вызывает нарушение процессов гликогенеза. Нарушение проницаемости клеточных мембран из-за накопления липидов в тканях печени угнетает утилизацию глюкозы в гепатоцитах, что приводит к инсулинорезистент-ности тканей, гипергликемии в сыворотке крови [4; 16].

Инсулинорезистентность является одним из ведущих патогенетических факторов фиброзирования печени. Еще в 2006 году G. Leandro и соавторы установили взаимосвязь стеатоза, инсулинорезистентности как факторов, способствующих прогрессированию фиброза печени [142]. Существуют и противоречивые данные. H. K. Dyal и соавторы (2016), анализируя около десятка источников информации в своем систематическом обзоре, пришли к выводу, что фиброзирование печени у больных ХГС не зависит от наличия стеатоза и сахарного диабета [64; 175].

Одним из факторов, ухудшающих течение ХГС, является также СД 2 типа, который, как и инсулинорезистентность, может приводить к формированию стеа-тогепатита и фиброзированию печени [65; 109; 157]. Инсулинорезистеность развивается под воздействием патологических процессов, происходящих в печени при ХГС: синдром цитолиза, холестаза, мезенхимальное воспаление, нарушение процессов кровоснабжения в системе воротной вены [63; 109].

Хроническое системное воспаление при ХГС вызывает как печеночную, так и системную инсулинорезистентность, запуская каскад цитокиновых реакций [42]. Вирус HCV - инфекции воздействует на инсулиновые рецепторы, способствуя дисфункции инсулиновых сигнальных путей посредством увеличения секреции провоспалительных цитокинов, в частности TNF-a , IL-6 [28; 88; 89]. D. E. Banks et al. (2016) было показано, что выраженность фиброза печени зависит от степени ИР при МС, поскольку ввиду приспособительного повышения уровня инсулина в организме начинает синтезироваться внеклеточный матрикс клетками Ито, запуская процесс фиброгенеза [149; 154].

1.2 Взаимосвязь иммунных и гормонально-метаболических показателей у больных хроническим гепатитом С с метаболическим синдромом

ВГС может противодействовать как врожденным, так и адаптивным иммунным реакциям, модулируя функцию нескольких типов клеток иммунной системы, включая моноциты, макрофаги, T-клетки, дендритные клетки [82-86]. R. Thimme (2011) в своем исследовании продемонстрировал, что нарушение взаимодействий про- и противовоспалительных цитокинов ведет к хронизации процессов воспаления [31; 46; 52; 164; 170].

Многие специалисты сходятся во мнении, что вирус HCV-инфекции может провоцировать нарушения в эндокринной работе жировой ткани, тем самым способствовать фомированию метаболического синдрома [17; 112]. ИР выступает в качестве ведущего звена в патогенезе формирования метаболического синдрома.

Висцеральная жировая ткань продуцирует адипоцитокины, которые отвечают за развитие ИР. С целью диагностической значимости на сегодня определяют адипонектин, TNF-a, IL-6, которые обладают антагонистическим действием в отношении метаболизма глюкозы, липидов, воспалительных процессов, фиброзиро-вания печени [28; 86; 116; 148]. Вирус HCV - инфекции подавляет активность ин-сулиновых сигнальных путей с помощью экспрессии TNF-a, тем самым способствуя глюконеогенезу и гипергликемии [28; 133]. F. Parvaiz et al. (2014) в своем исследовании отметил, что чем ниже масса тела, тем ниже уровень TNF-a, а также выявил положительную корреляционную связь значения TNF-a с индексом ОТ/ОБ [90]. Также у больных ХГС в многочисленных исследованиях установлена положительная корреляционная связь показателя TNF-a с уровнем АЛТ [82; 152; 156].

Yi Lei и соавторами в 2019 году было показано, что пациенты с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы склонны к нарушению жирового обмена. Уровень тиреоидных гормонов в сыворотке был тесно связан с метаболизмом липидов в крови, метаболизмом инсулина и воспалительными факторами: IL-6, IL-10, IL-12 [51].

В 2015 году Lucyna Sieminska и соавторы не исключали, что в перекрестной связи между субклиническим гипотиреозом и метаболическим синдромом играет роль усиление выброса провоспалительных цитокинов. Авторами было показано, что метаболический синдром как у женщин с эутиреозом, так и у женщин с субклиническим гипотиреозом, связан с висцеральным ожирением и высокими концентрациями тиреотропного гормона, IL-6 [41].

В доступных источниках отечественной и зарубежной литературы мы не нашли убедительных данных о влиянии концентрации ТТГ и IL-6 на возможность формирования МС у больных ХГС с нормальным индексом массы тела, что представляет дальнейший научный интерес.

S. Naseem и соавторы (2018) в своем исследовании изучали свойства IL-6 у пациентов с HCV - инфекцией: было выявлено, что чем больше масса жировой ткани, тем выше уровень IL-6 в крови [106]. Жировая ткань сальника продуцирует

в 2 раза больше количества IL-6, чем подкожно-жировая клетчатка; IL-6 отвечает за утилизацию свободных жирных кислот в печени, снижая синтез липопротеид-ной липазы, а также за выработку триглицеридов и СРБ, что оказывает влияние на развитие гипертриглицеридемии при АО [106; 132].

Щитовидная железа, как дирижер эндокринной системы, запускает патологические процессы воспаления в других органах, изменяя метаболический гомеостаз белкового, жирового и углеводного обменов в организме [108].

Так, в исследовании по изучению взаимосвязи между функцией щитовидной железы и метаболическими факторами риска у подростков с ожирением и НАЖБП было выявлено, что группа НАЖБП имела значительно более высокие значения отношения T3/T4 по сравнению с группой без НАЖБП, а соотношение T3/T4 положительно коррелировало с уровнем инсулина в сыворотке в группе НАЖБП [43]. В работе L Y Zhuo (2019) указано, что вирус HCV-инфекции был фактором, влияющим на аномальный уровень Т3 у мужчин, при этом уровни Т3 (p<0,001) и Т4 (p=0,048) в сыворотке крови увеличивались с увеличением вирусной нагрузки HCV [160]. Печень, участвуя во многих метаболических процессах, не только влияет на эндокринную систему, но и становится неизбежной мишенью при протекании эндокринных нарушений. Так, явный гипотиреоз был выявлен у 19%, а субклинический гипотиреоз - у 43% больных с хроническим вирусным гепатитом С [141]. Таким образом, ВГС может оказывать дополнительное влияние на развитие стеатоза через эндокринную систему, усиливая патологическое действие на формирование МС.

Данные по изучению уровня адипонектина у больных ХГС противоречивы. J. M. Petit и соавторы еще в 2005 году утверждали: При наличии стеатоза печени у многих больных ХГС регистрируется пониженный уровень адипонектина [61; 78]. Однако, в исследовании Raoni Freitas Carvalho (2018) у больных ХГС была выявлена гиперадипонектинемия, и авторы отрицали наличие взаимосвязи уровня адипонектина с виремией HCV, фиброзом печени, липидами и уровнем инсулина [35]. Дальнейшее изучение уровня адипонектина у больных ХГС и его влияние на формирование МС представляет научный интерес. При изучении роли адипоки-

нов у пациентов ХГС было показано, что стеатоз отрицательно коррелирует с адипонектином, взаимосвязь между низким уровнем адипонектина и стеатозом печени, вероятно, связана со способностью адипонектина защищать гепатоциты от накопления триглицеридов за счет усиления Р-окисления свободных жирных кислот и тем самым снижая образование свободных жирных кислот de novo. [37]. T. Masaki и соавторы (2004) в экспериментальном исследовании на поврежденной печени мышей доказали: «Адипонектин является печеночным инсулинсенти-тайзером, обладает противовоспалительным и антифибротическим эффектом при поражении печени» [36]. Y. Matsuzawa и соавт. показали, что при абдоминальном ожирении снижается уровень адипонектина, при этом чем больше ожирение, тем меньше значение адипонектина [34]. Снижение уровня адипонектина связано с угнетением его выработки адипокинами-антагонистами, вырабатываемыми жировой тканью, например, TNF- а [36]. Для поддержания метаболического гомеоста-за важна слаженная работа адипонектина и TNF- а . При повышении уровня TNF-а и снижении адипонектина формируется стеатоз печени и ИР [59]. С целью предупреждения развития стеатоза печени у больных ХГС Ming-Ling Chang (2012) в опытной работе вводил синтетический адипонектин пациентам и пришел к выводу, что экзогенный адипонектин снижает выраженность стеатоза печени [87].

Таким образом, пациенты с ХГС являются иммунокомпрометированными больными, у которых на фоне иммунного дисбаланса и при наличии ожирения, а следовательно хронического воспаления, нарушается метаболический гомеостаз. Жировая ткань активно увеличивает выработку TNF- а, который вызывает развитие оксидативного стресса, повышает содержание провоспалительных цитокинов, что ведет к дислипидемии, ИР, гипергликемии и формированию МС [99; 168]. Однако, существует и противоречивые данные о том, что уровень адипокинов не оказывает влияния на формирование стеатоза печени. В исследовании GonzalezReimers E и соавт. (2016) оценивали количество жира в печени при помощи ги-стоморфометрии и его взаимосвязь с гормонами (инсулин), адипокинами (адипонектин, резистин, лептин) и цитокинами (TNF- а и IL-6). Авторами было показано широкое распространение HCV-инфекции со стеатозом печени (67,2%)

и тесная взаимосвязь с инсулинорезистентностью, но они исключили влияние жировой инфильтрации и уровень адипокинов на развитие стеатоза печени [33]. При этом Nakagawa H. и соавт. (2015) при многолетнем наблюдении (более 13 лет) за пациентами c ХГС доказал прогностическую значимость уровня адипонектина и IL-6 в развитии гепатоцеллюлярной карциномы и высокой значимости в летальных исходах от заболеваний печени [99]. Что необходимо учитывать при наблюдении пациентов c ХГС на начальных стадиях хронического процесса в печени.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Новикова Анастасия Федоровна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Антонова, Т. В. Хронический гепатит С у больных с метаболическим синдромом / Т. В. Антонова, М. А. Романова, Е. Г. Сергеева // Журнал инфек-тологии. - 2011. - Т. 3, № 3. - С. 91-96.

2. Байжанова, Ж. Ж. Метаболический синдром у больных хроническим гепатитом С / Ж. Ж. Байжанова, Т. М. Игнатова // Клиническая медицина Казахстана. - 2011. - №3-4. - С. 257-265.

3. Беляева, О. Д. Метаболический синдром у больных абдоминальным ожирением: клинические и молекулярно-генетические аспекты : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.05 / О. Д. Беляева. - Санкт-Петербург, 2011. - 53 с.

4. Буеверов, А. О. Многоликий стеатогепатит / А. О. Буеверов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2012. - № 3. - С. 3-9.

5. Бутрова, С. А. Висцеральное ожирение - ключевое звено метаболического синдрома / С. А. Бутрова, Ф. Х. Дзогоева // Ожирение и метаболизм. -2004. - № 1. - С. 10-16.

6. Бутрова, С. А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению / С. А. Бутрова // Русский медицинский журнал. -2000. - № 9. - С. 56-60.

7. Возможности прогнозирования развития метаболического синдрома у пациентов хроническим вирусным гепатитом С при отсутствии противовирусной терапии / А. Ф. Новикова, Д. Ю. Константинов, Г. В. Недугов [и др.] // Практическая медицина. - 2019. - Т. 17, № 8. - С. 40-43.

8. Драпкина, О. Влияние инсулинорезистентности на развитие неалкогольной болезни печени и артериальной гипертензии у пациентов с ожирением / О. Драпкина, И. Попова, В. Ивашкин // Врач. - 2012. - № 8. - С. 19-22.

9. Константинов, Д. Ю. Влияние противовирусной терапии и генотипа вируса на степень выраженности жирового гепатоза у больных хроническим гепатитом С с липидным дистресс-синдромом / Д. Ю. Константинов // Аспирантский вестник Поволжья. - 2016. - №1-2. - С. 82-86.

10. Метаболические нарушения и полиморфизмы генов в 2-адренергического рецептора и аполипопротеинов в при хроническом гепатите С и неалкогольной жировой болезни печени / И. А. Булатова, А. П. Щекотова, А. В. Кривцов [и др.] // Практическая медицина. - 2015. - № 1. - С. 35-41.

11. Метаболический синдром как проявление взаимосвязи нервной, эндокринной и иммунной систем / И. А Трошина, Т. А. Гагина, И. М. Петров, И. В. Медведева // Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина. -2006. - Т. 4, вып. 3. - С. 92-101.

12. Неинвазивная диагностика фиброза печени у больных хроническим гепатитом С и абдоминальным ожирением / К. В. Жданов, М. В. Яременко, К. В. Козлов [и др.] // Журнал инфектологии. - 2020. - Т. 12, № 1. - С. 40-47.

13. Особенности нарушения липидного и углеводного обмена у больных хроническим гепатитом С в зависимости от генотипа вируса / Е. П. Патлусов, И. Е. Валамина, П. Л. Кузнецов, В. С. Чернов // Медицинский вестник Башкортостана. - 2019. - Т. 14, № 5. - С. 23-30.

14. Патлусов, Е. П. Роль метаболических и иммунологических нарушений в прогрессировании хронического гепатита С / Е. П. Патлусов, Ж. Б. Понежева, И. В. Маннанова // Русский медицинский журнал. - 2019. - Т. 27, № 10. - С. 7-11.

15. Рекомендации по ведению больных с метаболическим синдромом : клинические рекомендации / Министерство здравоохранения Российской Федерации. - Москва : [б. и.], 2013. - 43 с.

16. Семендяева, М. Е. Неалкогольная жировая болезнь печени как медицинская и социальная проблема / М. Е. Семендяева // Клиническая практика. - 2012. - № 2. - С. 71-80.

17. Содержание лептина и адипонектина в крови у больных хроническим гепатитом С с нарушениями углеводно-жирового обмена / Т. В. Антонова, Н. С. Жевнерова, М. А. Романова [и др.] // Журнал инфектологии. -2014. - Т. 6, № 3. - С. 71-78.

18. Патент № 2403868 Российская Федерация. Способ оценки риска развития метаболического синдрома у больных хроническим холециститом / Юренко А.В., Антонюк М.В., Белик Л.А. - № 2009126129/14; заявл. 07.07.2009; опубл. 20.11.2010, Бюл. № 32. - 14 с.

19. Патент № 2633931 Российская Федерация. Способ прогнозирования метаболического синдрома у больных хронической обструктивной болезнью легких / Танченко О.А., Нарышкина С.В. - № 2016150343; заявл. 20.12.2016; опубл. 19.17.2017, Бюл. № 29. - 7 с.

20. Патент № 2367950 Российская Федерация. Способ прогнозирования развития метаболического синдрома при артериальной гипертонии у мужчин / Пономарев С.Б., Логачева И.В., Шустова Е.Н., Зиновьева О.А. - № 2005108895/15; заявл. 28.03.2005; опубл. 20.09.2009, Бюл. № 26. - 6 с.

21. Патент № 2530770 Российская Федерация. Способ прогнозирования риска метаболического синдрома / Гвозденко Т.А., Юбицкая Н.С., Антонюк М.В., Веремчук Л.В. - № 2013141675/14; заявл. 10.09.2013; опубл. 10.10.2014, Бюл. № 28. - 14 с.

22. Ткаченко, Л. И. Клинико-патогенетическая роль нарушений углеводного и липидного обмена у больных хроническими вирусными гепатитами: прогнозирование и оптимизация терапии : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.09 / Л. И. Ткаченко. - Ставрополь, 2016. - 50 с.

23. Ткаченко, Л. И. Клинико-патогенетическая роль нарушений углеводного и липидного обмена у больных хроническими вирусными гепатитами: прогнозирование и оптимизация терапии : дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.09 : защищена 19.05.2017 / Лариса Ивановна Ткаченко. - Ставрополь, 2016. - 366 с. : ил.

24. Ткаченко, Л. И. Нарушение липидного обмена у больных хроническим вирусным гепатитом С / Л. И. Ткаченко, В. В. Малеев, Д. М. Сарие-ва // Архивъ внутренней медицины. - 2015. - Т. 26, № 6. - С. 50-56.

25. Ткаченко, Л. И. Роль ожирения в развитии метаболических нарушений, прогрессировании фиброза печени и исходов противовирусной

терапии у больных хроническим гепатитом C / Л. И. Ткаченко, В. В. Малеев, Т. Н. Цветковская // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2016. - № 1. - С. 22-31.

26. Ткаченко, Л. И. Роль сывороточных адипокинов и грелина в формировании инсулинорезистентности у больных хроническим гепатитом C / Л. И. Ткаченко, Д. М. Сариева // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 6. - С. 274.

27. Фалеева, О. В. Адипокины крови у больных неалкогольной жировой болезнью печени / О. В. Фалеева // Вестник молодого ученого. - 2012. -№ 2. - С. 5-9.

28. Хронический гепатит C и неалкогольная жировая болезнь печени. Основные аспекты патогенеза / К. В. Жданов, С. С. Карякин, К. В. Козлов [и др.] // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2018. - Т. 61, № 1. - С. 216-221.

29. Шахгильдян, И. В. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) / И. В. Шахгильдян, М. И. Михайлов, Г. Г. Онищенко. - Москва : ВУНМЦ МЗРФ, 2015. - 384 с.

30. Элиминация HCV-инфекции: история с продолжением / К. В. Жданов, К. В. Козлов, В. С. Сукачев [и др.] // Журнал инфектологии. - 2018. -Т.10, № 4. - С.6-13.

31. Active HCV infection is associated with increased circulating levels of interferon-gamma (IFN-y)-inducible protein-10 (IP-10), soluble CD163 and inflammatory monocytes regardless of liver fibrosis and HIV coinfection / C. Mascia, M. Lichtner, P. Zuccala [et al.] // Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology. - 2017. - Vol. 41. - P. 644-655.

32. Adipocyte dysfunctions linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes / A. Guilherme, J. V. Virbasius, V. Puri, M. P. Czech // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. - 2008. - № 9 (May). - P. 367-377.

33. Adipokines, cytokines and body fat stores in hepatitis C virus liver steatosis / E. Gonzalez-Reimers, J. Lopez-Prieto, G. Quintero-Platt [et al.] // World J. Hepatol. - 2016. - Vol. 8 (Jan). - P. 74-82.

34. Adiponectin and Metabolic Syndrome / Y. Matsuzawa, T. Funahashi, S. Kihara, I. Shimomura // Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. - 2004. - Vol. 24. -P. 29-33.

35. Adiponectin levels and insulin resistance among patients with chronic hepatitis C / R. F. Carvalho, A. M. Atta, I. S. Oliveira [et al.] // Acta Trop. -2018. - Vol. 178. - P. 258-263.

36. Adiponectin protects LPS-induced liver injury through modulation of TNF-alpha in KK-Ay obese mice / T. Masaki, S. Chiba, H. Tatsukawa [et al.] // Hepatology. - 2004. - Vol. 40. - P. 177-184.

37. Adiponectin serum level in chronic hepatitis C infection and therapeutic profile / V. Peta, C. Torti, N. Milic [et al.] // World J. Hepatol. - 2015. - Vol. 27. - P. 44-52.

38. Adiponectin, hepatocellular dysfunction and insulin sensitivity / A. Lopez-Bermejo, P. Botas, T. Funahashi [et al.] // Clin Endocrinol. - 2004. - Vol. 60. -P. 256-263.

39. Ali, A. Hepatitis C infection: a systemic disease with extrahepatic manifestations / A. Ali, N. N. Zein // Cleve Clin. J. Med. - 2005. - Vol. 72. - P. 1005-1019.

40. Analysis of successful immune responses in persons infected with hepatitis C virus / F. Lechner, D. K. Wong, P. R. Dunbar [et al.] //Journal of Experimental Medicine. - 2000. - Vol. 91. - P. 1499-1512.

41. Associations between metabolic syndrome, serum thyrotropin, and thyroid antibodies status in postmenopausal women, and the role of interleukin-6 / L. Sieminska, C. Wojciechowska, K. Walczak [et al.] // Endokrynol. Pol. - 2015. -Vol. 66. - P. 394-403.

42. Bernsmeier, C. Insulin resistance in chronic hepatitis C: mechanisms and clinical relevance / C. Bernsmeier, M. H. Heim // Swiss Med. Wkly. - 2009. -Vol. 139. - P. 678-684.

43. Bilgin, H.Thyroid function in obese children with non-alcoholic fatty liver disease / H. Bilgin, O. Pirgon // J. Clin. Res. Pediatr. Endocrinol. - 2014. -Sep. 6. - P. 152-157.

44. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection / F. Poordad, J. Jr. McCone, B. R. Bacon [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2011. - Vol. 364. - P. 1195-1206.

45. Casey, J. L. Restoration of HCV-Specific Immune Responses with Antiviral Therapy: a Case for DAA Treatment in Acute HCV / J. L. Casey, J. J. Feld, A. S. MacParland // Infection Cells. - 2019. - Vol. 5 (Apr). - P. 317.

46. Caussin-Schwemling, C. Study of the infection of human blood derived monocyte/macrophages with hepatitis C virus in vitro / C. Caussin-Schwemling, C. Schmitt, F. Stoll-Keller // Journal of Medical Virology. - 2001. -Vol. 65. - P. 14-22.

47. CD4+ T cell cytokine differentiation: the B cell activation molecule, 0X40 ligand, instructs CD4 T cells to express interleukin 4 and upregulates expression of the chemokine receptor, Blr-1 / S. Flynn, K. M. Toellner, C. Raykundalia [et al.] // J. Exp. Med. - 1998. - Vol. 188. - P. 297-304.

48. CD4+T cells: differentiation and functions / R. V. Luckheeram, R. Zhou, A. D. Verma, B. Xia [et al.] // Clin. Dev. Immunol. - 2012. - Mar. 14. - P. 112.

49. CD8 + T cells promote cytokine responses to stress / S. M. Clark, Ch. Song, X. Li [et al.] // Cytokine. 2019. - Vol. 113. - P. 256-264.

50. Chang, M. L. Metabolic alterations and hepatitis C: from bench to bedside / M. L. Chang // World J. Gastroenterol. - 2016. - Vol. 28 (Jan). - P. 14611476.

51. Changes in glucose-lipid metabolism, insulin resistance, and inflammatory factors in patients with autoimmune thyroid disease / Y. Lei, J. Yang, Hua Li [et al.] // J. Clin. Lab. Anal. - 2019. - Vol. 33. - P. 1-6.

52. Changes in inflammatory biomarkers in HCV-infected patients undergoing direct acting antiviral-containing regimens with or without interferon / C. Mascia, S. Vita, P. Zuccala [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12. - P. 179.

53. Choi, J. Mechanisms of liver injury. Ill.Oxidative stress in the pathogenesis of hepatitis C virus / J. Choi, J. H. Ou // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2006. - Vol. 290, № 5. - Р. 847-851.

54. Chronic Hepatitis C Association with Diabetes Mellitus and Cardiovascular Risk in the Era of DAA Therapy / S. Drazilova, J. Gazda, M. Janicko, P. Jarcuska // Can. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2018. - Aug 13. - P. 615.

55. Comparing the risk of hypothyroidism in HCV patients treated with different DAA drugs combinations (sofosbuvir + interferon + ribavirin and sofos-buvir + daclatasvir + ribavirin) / B. Wahid, K. Shami, S. A. Joiya [et al.] // J. Med. Virol. - 2020. - May 17.

56. Comparison of FibroTest-ActiTest with histopathology in the manifestation of fibrosis and necroinflammatory activity in chronic hepatitis B and C / S. Uyar, F. Z. Akchami, M. Ciris [et al.] // Indian J. Pathol. Microbiol. - 2010. - Vol. 53. - P. 470-475.

57. Complication rate of percutaneous liver biopsies among persons with advanced chronic liver disease in the HALT-C trial / L. B. Seeff, G. T. Everson, T. R. Morgan [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2010. - № 8. - P. 877-883.

58. Critical role of triglycerides for adiponectin levels in hepatitis C: a joint study of human and HCV core transgenic mice / M.-L. Chang, J.-H. Hu, L.-H. Pao [et al.] // BMC Immunol. - 2021. - Vol. 22. - P. 54.

59. Cythokines and the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis / A. M. Diehl, Z. P. Li, H. Z. Lin, S. Q. Yang // Gut. - 2005. - Vol. 54. - Р. 303-306.

60. Day, C. P. Steatohepatitis: a tale of two «hits»? / C. P. Day, O. F. James // Gastroenterology. - 1998. - Т. 114, № 4. - P. 842-845.

61. Decreased plasma adiponectin concentrations are closely related to steatosis in hepatitis C virus - infected patients / J. M. Petit, A. Minello, V. Jooste [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 90. - P. 2240-2243.

62. Decreased plasma adiponectin concentrations are closely related to hepatic fat content and hepatic insulin resistance in pioglitazone-treated type 2 diabetic patients / M. Bajaj, S. Suraamornkul, P. Piper [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89. - P. 200-206.

63. Diabetes Mellitus Heightens the Risk of Hepatocellular Carcinoma Except in Patients With Hepatitis C Cirrhosis / J. Dong Yang, H. A. Mohamed, J. L. Cvinar [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2016. - Vol. 111. - P. 1573-1580.

64. Diabetes Mellitus Increases Risk of Hepatocellular Carcinoma in Chronic Hepatitis C Virus Patients: a Systematic Review / H. K. Dyal, M. Aguilar, G. Bartos [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 2016. - Vol. 61. - P. 636-645.

65. Diabetes mellitus may be associated with hepatocarcinogenesis in patients with chronic hepatitis C / J. Tazawa, M. Maeda, M. Nakagawa [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 2002. - Vol. 47. - P. 710-715.

66. Diehl, A. M. Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis / A. M. Diehl // Am. J. Physiol. - 2002. - Vol. 282. - P. 1-5.

67. Direct-acting antiviral sustained virologic response: Impact on mortality in patients without advanced liver disease / L. I. Backus, P. S. Belperio, T. A. Shahoumian, L. A. Mole // Hepatology. - 2018. - Vol. 68. - P. 827-838.

68. Direct-acting antiviral therapy enhances total CD4+ and CD8+ T-cells responses, but does not alter T-cells activation among HCV mono-infected, and HCV/HIV-1 co-infected patients / S. N. Fard, I. Schietroma, G. C. Scheri [et al.] // Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. - 2018. - Vol. 42. - P. 319-329.

69. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C. 2018 / European Assosiation for the study of the liver // Journal of Hepatology. - 2018. - Vol. 69. - P. 461-511.

70. Effect of antiviral therapy for HCV on lipid levels / S. Mauss, F. Berger, M. H. Wehmeyer [et al.] // Antivir. Ther. - 2017. - Vol. 21. -P. 81-88.

71. Effect of type 2 diabetes on risk for malignancies includes hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C / Y. Arase, M. Kobayashi, F. Suzuki [et al.] // Hepatology. - 2013. - Vol. 57. - P. 964-973.

72. Effectiveness of telaprevir and boceprevir triple therapy for patients with hepatitis C virus infection in a large integrated care setting / J. C. Price, R. C. Murphy, V. A. Shvachko [et al.] // Digestive Diseases and Sciences. - 2014. - Vol. 59. - P. 3043-3052.

73. Effectiveness of telaprevir or boceprevir in treatment-experienced patients with HCV genotype 1 infection and cirrhosis / C. Hezode, H. Fontaine, C. Dorival [et al.] // Gastroenterology. - 2014. - Vol. 147. - P. 132-142.

74. Efficacy and safety of ribavirin plus pegylated interferon alfa in geriatric patients with chronic hepatitis C / C. C. Hu, C. L. Lin, Y. L. Kuo [et al.] // Aliment Pharmacol. Ther. - 2013. - Vol. 37. - P. 81-90.

75. Efficacy of boceprevir, an NS3 protease inhibitor, in combination with peginterferon alfa-2b and ribavirin in treatment-naive patients with genotype 1 hepatitis C infection (SPRINT-1): an open-label, randomised, multicentre phase 2 trial / P. Y. Kwo, E. J. Lawitz, J. McCone [et al.] // The Lancet. - 2010. - Vol. 376. - P. 705-716.

76. Efficacy of peginterferon-alpha-2b plus ribavirin in patients aged 65 years and older with chronic hepatitis C / T. Honda, Y. Katano, J. Shimizu [et al.] // Liver Int. - 2010. - Vol. 30. - P. 527-537.

77. Elevated adiponectin and sTNFRII serum levels can predict progression to hepatocellular carcinoma in patients with compensated HCV1 cirrhosis / J. P. Bastard, S. Fellahi, É. Audureau [et al.] // Eur. Cytokine Netw. - 2018. -Vol. 29 (Sep). - P. 112-120.

78. Enhanced carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in mice lacking adi-ponectin / Y. Kamada, S. Tamura, S. Kiso [et al.] // Gastroenterology. - 2003. -Vol. 125. - P. 1796-1807.

79. Eradication of hepatitis C virus infection in patients with cirrhosis reduces risk of liver and non-liver complications / P. Nahon, V. Bourcier, R. Layese [et al.] // Gastroenterology. - 2017. - Vol. 152. - P. 142-156.

80. Estimating the impact of hepatitis C virus therapy on future liver related morbidity, mortality and costs related to chronic hepatitis C / M. Buti, R. San Miguel, M. Brosa [et al.] // J. Hepatol. - 2005. - Vol. 42. - P. 639-645.

81. Evaluation of elastography in patients with chronic HCV infection / L. Abenavoli, G. Addolorato, L. Riccardi [et al.] // International Journal of Clinical Practice. - 2008. - Vol. 62. - P. 1108-1112.

82. Excess body weight and the risk of primary liver cancer: an updated meta-analysis of prospective studies / Y. Chen, X. Wang, J. Wang [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2012. - Vol. 48. - P. 2137-2145.

83. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes / Z. M. Younossi, A. B. Koenig, D. Abdelatif [et al.] // Hepatology. - 2016. - Vol. 64. - P. 73-84.

84. Global Hepatitis Report / World Health Organization. - Geneva : [Google Scholar], 2017. - 68 p.

85. Goossens, N. The impact of obesity and metabolic syndrome on chronic hepatitis C / N. Goossens, F. Negro // Clin. Liver Dis. - 2014. - Vol. 18(Feb). -147-156.

86. Haghgoo, S. M. Serum cytokines, adipokines and ferritin for non-invasive assessment of liver fibrosis in chronic liver disease: a systematic review / S. M. Haghgoo, H. Sharafi, S. M. Alavian // Clin. Chem. Lab. Med. - 2019. -Vol. 24 (Apr). - P. 577-610.

87. HCV core-induced nonobese hepatic steatosis is associated with hy-poadiponectinemia and is ameliorated by adiponectin administration / M.-L. Chang, H.-Ch. Yeh, Y.-K. Tsou [et al.] // Obesity (Silver Spring). - 2012. - Vol. 20. - p. 1474-1480.

88. Hepatitis C virus down-regulates insulin receptor substrates 1 and 2 through up-regulation of suppressor of cytokine signaling 3 / T. Kawaguchi, T. Yo-shida, M. Harada [et al.] // Am. J. Pathol. - 2004. - Vol. 165. - P. 1499-1508.

89. Hepatitis C virus infection and diabetes: direct involvement of the virus in the development of insulin resistance / Y. Shintani, H. Fujie, H. Miyoshi [et al.] // Gastroenterology. - 2004. - Vol.126. - P. 840-848.

90. Hepatitis C virus nonstructural protein 5A favors upregulation of gluconeogenic and lipogenic gene expression leading towards insulin resistance: a metabolic syndrome / F. Parvaiz, S. Manzoor, J. Iqbal [et al.] // Arch. Virol. - 2014. - Vol. 159 (May). - P. 1017-1025.

91. Hepatitis C virus prevalence and level of intervention required to achieve the WHO targets for elimination in the European Union by 2030: a modelling study / European Union HCV Collaborators // Lancet. Gastroenterol. Hepatol. -2017. - № 2. - P. 325-336.

92. Higher risk of hepatocellular carcinoma in Hispanic patients with hepatitis C cirrhosis and metabolic risk factors / A. Wong, An Le, L. Mei-Hsuan [et al.] // Sci Rep. - 2018. - Vol. 8. - P. 7164.

93. Human CD14dim monocytes patrol and sense nucleic acids and viruses via TLR7 and TLR8 receptors / J. Cros, N. Cagnard, K. Woollard [et al.] // Immunity. - 2010. - Vol. 33. - P. 375-386.

94. IL-1P production through the NLRP3 inflammasome by hepatic macrophages links hepatitis C virus infection with liver inflammation and disease / A. A. Negash, H. J. Ramos, N. Crochet [et al.] // PLoS Pathogens. - 2013. - № 9. - P. 1371.

95. Immunological Dynamics Associated with Direct-Acting Antiviral Therapies in Naive and Experimented HCV Chronic-Infected Patients / G. L. Perei-ra, A. M. Tarrago, W. L. Lima Neves [et al.] // Mediators Inflamm. - 2019. - № 4 (Nov). - P. 473-482.

96. Immunological predictors do not respond to the direct effect of antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C and decompensated cirrhosis / K.

Childs, E. Merritt, А. Considine [et al.] // Open Forum Infect Dis. - 2017. - 3 April.

- P. 67.

97. Impact of alpha interferon and ribavirin on the function of maturing dendritic cells / E. Barnes, M. Salio, V. Cerundolo [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherap. - 2004. - Vol. 48. - P. 3382-3389.

98. Impact of IFN-Free and IFN-Based Treatment on Blood Myeloid Dendritic Cell, Monocyte, Slan-DC, and Activated T Lymphocyte Dynamics during HCV Infection / S. Vita, P. Zuccalà, S. Savinelli [et al.] // J. Immunol. Res. - 2020.

- Mar 16. - P. 278.

99. Impact of serum levels of interleukin-6 and adiponectin on all-cause, liver-related, and liver-unrelated mortality in chronic hepatitis C patients / H. Nak-agawa, N. Fujiwara, R. Tateishi [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2015. - Vol. 30 (Feb). - P. 379-388.

100. Impaired effector function of hepatitis C virus-specific CD8+ T cells in chronic hepatitis C virus infection / H. Wedemeyer, X. S. He, M. Nascimbeni [et al.] // Journal of Immunology. - 2002. - Vol. 169. - P. 3447-3458.

101. Increased risk of hepatocellular carcinoma among patients with hepatitis C cirrhosis and diabetes mellitus / B. J. Veldt, W. Chen, E. J. Heathcote [et al.] // Hepatology. - 2008. - Vol. 47. - P. 1856-1862.

102. Independent of Cirrhosis, Hepatocellular Carcinoma risk is increased with Diabetes and Metabolic Syndrome: a retrospective cohort study / A. J. Kasmari, A. Welch, G. Liu [et al.] //Am. J. Med. - 2017. - Vol. 130. - P. 746.

103. Insulin resistance and liver steatosis in chronic hepatitis C infection genotype 3 / L. Abenavoli, M. Masarone, V. Peta [et al.] // World Journal of Gastroenterology. - 2014. - № 41 (20). - P. 15233-15240.

104. Insulin resistance, serum visfatin, and adiponectin levels are associated with metabolic disorders in chronic hepatitis C virus-infected patients / L. Chen, W. Liu, S. Lai [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2013. - Vol. 25 (Aug). - P. 935-941.

105. Interferon (IFN)-gamma-inducible protein-10: association with histological results, viral kinetics, and outcome during treatment with pegylated IFN-alpha 2a and ribavirin for chronic hepatitis C virus infection / A. I. Romero, M. Lagging, J. Westin [et al.] // The Journal of Infectious Diseases. - 2006. -Vol. 194.

- P. 895-903.

106. Interleukin-6 Rescues Lymphocyte from Apoptosis and Exhaustion Induced by Chronic Hepatitis C / S. Naseem, S. Manzoor, A. Javed, S. Abbas // Virus Infection. Viral Immunol. - 2018. - Vol. 31 (Nov). - P. 624-631.

107. Jones, D. M. Dynamic Roles for IL-2-STAT5 Signaling in Effector and Regulatory CD4 + T Cell Populations / D. M. Jones, K. A. Read, K. J. Oestreich // J. Immunol. - 2020. - Vol. 205. - P. 1721-1730.

108. Kalra, S. Thyroid Dysfunction and Type 2 Diabetes Mellitus: Screening Strategies and Implications for Management / S. Kalra, S. Aggarwal, D. Khandelwal // Diabetes Ther. - 2019. - Vol.10. - P. 2035-2044.

109. Kawaguchi T. Importance of hepatitis C virus-associated insulin resistance: therapeutic strategies for insulin sensitization / T. Kawaguchi, M. Sata // World J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16. - P. 1943-1952.

110. Kawaguchi, Y. Interaction between hepatitis C virus and metabolic factors / Y. Kawaguchi, T. Mizuta // World J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20-21 (Nov.). - P. 2888-2901.

111. KLF10 Deficiency in CD4 + T Cells Triggers Obesity, Insulin Resistance, and Fatty Liver / A. K. Wara, S. Wang, Ch. Wu [et al.] // Cell Rep. - 2020.

- Dec. 29.

112. Kukla, M. Potential role of leptin, adiponectin and threenovel adi-pokines-visfatin, chemerin and vaspin in chronic hepatitis / M. Kukla // Mol. Med. -2011. - Vol. 17. - P. 1397-1410.

113. Leptin and other components of the metabolic syndrome in mauri-tius-a factor analysis / A. M. Hodge, E. J. Boyko, M. Courten [et al.] // J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 2001. - Vol. 25. - P. 126-131.

114. Li, G. Current therapy for chronic hepatitis C: the role of direct-acting antivirals / G. Li, E. De Clercq // Antiviral Res. - 2017. - Vol. 142 (Jun). - P. 83-122.

115. Liechti, T. 0MIP-060: 30-Parameter Flow Cytometry Panel to Assess T Cell Effector Functions and Regulatory T Cells / T. Liechti, M. Roederer // Cytometry A. - 2019. - Vol. 95. - P. 1129-1134.

116. Liu, D. Adiponectin: a biomarker for chronic hepatitis C? / D. Liu, S. Li, Z. Li // Cytokine. - 2017. - Vol. 89 (Jan). - P. 27-33.

117. Long-Term Treatment Outcomes of Patients Infected With Hepatitis C Virus: A Systematic Review and Meta-analysis of the Survival Benefit of Achieving a Sustained Virological Response / B. Simmons, J. Saleem, K. Heath [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2015. - Vol. 61. - P. 730-740.

118. Lord, G. Role of leptin in immunology / G. Lord // Nutr. Rev. -2002. - Vol. 60. - P. 35-38.

119. Memory re-differentiation and reduced lymphocyte activation in chronic HCV-infected patients receiving direct-acting antivirals / M. A. Burchill, L. Golden-Mason, M. Wind-Rotolo, H. R. Rosen // J. Viral. Hepat. - 2015. - Vol. 22 (Dec). - P. 983-991.

120. Metabolic mediators of the effects of body-mass index, overweight, and obesity on coronary heart disease and stroke: a pooled analysis of 97 prospective cohorts with 18 million participants. Global Burden of Metabolic Risk Factors for Chronic Diseases Collaboration (BMI Mediated Effects) / Y. Lu, K. Hajifathali-an, M. Ezzati [et al.] // Lancet. - 2014. - Vol. 383. - P. 970-983.

121. Metabolic Syndrome / P. Dandona, A. Aljada, A. Chaudhuri [et al.] // Circulation. - 2005. - Vol. 111. - P. 1448-1454.

122. Metabolic syndrome in veterans with chronic HCV infection correlates with NAFLD activity score / P. K. Pandya, P. Shah, P. Callahan [et al.] // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 130. - P. 284.

123. Metabolic syndrome increases the risk of liver cirrhosis in chronic hepatitis B / G. L. Wong, V. W. Wong, P. C. Choi [et al.] // Gut. - 2009. - Vol. 58. - P. 111-117.

124. Metabolic syndrome, insulin resistance, and adiponectin level in patients with chroic hepatitis C / M. Grigorescu, C. Radu, D. Criçan [et al.] //J. Gastrointestin Liver Dis. - 2008. - №17. - P. 147-154.

125. Methodologies for the Analysis of HCV-Specific CD4(+) T Cells / M. U. Lokhande, R. Thimme, P. Klenerman [et al.] // Front. Immunol. - 2015. -Feb. 25. - P. 6.

126. Molecular mechanisms of liver fibrosis in HIV/HCV coinfection / C. M. Mastroianni, M. Lichtner, C. Mascia [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2014. - Vol. 15. - P. 9184-9208.

127. Monocyte subsets in human liver disease show distinct phenotypic and functional characteristics / E. Liaskou, H. W. Zimmermann, K. K. Li [et al.] // Hepatology. - 2013. - Vol. 57. - P. 385-398.

128. NAFLD and NASH in HCV Infection: prevalence and Significance in Hepatic and Extrahepatic Manifestations / L. E. Adinolfi, L. Rinaldi, B. Guerrera, L. Restivo [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2016. -№ 6 (17). - P. 803.

129. Negative Regulation of Cytokine Signaling in Immunity / A. Yoshi-mura, M. Ito, S. Chikuma // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2018. - Jul. 2. - P. 114.

130. Obesity is an independent risk factor for hepatocellular carcinoma development in chronic hepatitis C patients / Takamasa Ohki, Ryosuke Tateishi, Takahisa Sato [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2008. - № 6. - P. 459-464.

131. Oxidative Stress Induces Mitochondrial Compromise in CD4 T Cells F om Chronically HCV-Infected Individuals / M. Schank, J. Zhao, L. Wang [et al.] // Front Immunol. - 2021. - № 12. - P. 760-707.

132. Papanicolaou, D. Interleukin-6: the en-docrine cytokine / D. Papanicolaou // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 85. - P. 1331-1333.

133. Patel, A. Hepatitis C virus infection and nonalcoholic steatohepatitis / A. Patel, S. A. Harrison // Gastroenterology & Hepatology. - 2012. - № 5. - P. 305-312.

134. Preclinical characteristics of the hepatitis C virus NS3/4A protease inhibitor ITMN-191 (R7227) / S. D. Seiwert, S. W. Andrews, Y. Jiang [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2008. - Vol. 52. - P. 4432-4441.

135. Preclinical characterization of BI 201335, a C-terminal carboxylic acid inhibitor of the hepatitis C virus NS3-NS4A protease / P. W. White, M. Llinas-Brunet, M. Amad [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2010. - Vol. 54. - P. 4611-4618.

136. Prevalence of the metabolic syndrome in the United States, 20032012 / M. Aguilar, T. Bhuket, S. Torres [et al.] // Jama. - Vol. 313. - P. 1973-1974.

137. Prevalence of thyroid stimulating hormone dysfunction among sofosbuvir-treated HCV-infected patients: a real-world clinical experience / B. Wahid, M. Waqar, N. Rasool [et al.] // J. Med. Virol. - 2019. - Vol. 91. - P. 514-517.

138. Racial differences in the progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma in HCV-infected veterans / H. B. El-Serag, J. Kramer, Z. Duan, F. Kan-wal [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 109. - P. 1427-1435.

139. Rapid change in congenital immune dysregulation in the blood of patients and liver of humanized mice with HCV after therapy with DAA / M. A. Burchill, J. A. Roby, N. Crochet [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 17. - P. 186213.

140. Rapid changes in peripheral lymphocyte concentrations during the treatment of chronic hepatitis C infection / E. G. Meissner, A. Kohli, J. Higgins [et al.] // Hepatol. Commun. - 2017. - № 1. - P. 586-594.

141. Ray, G. A Study of Hormonal Abnormalities in Chronic Liver Disease / G. Ray, P. M. Bhargav // J. Assoc. Physicians India. - 2019. - Vol. 67. - P. 47-52.

142. Relationship between steatosis, inflammation, and fibrosis in chronic hepa-titisC: a meta-analysis of individual patient data / G. Leandro, A. Mangia, J. Hui [et al.] // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 130. - P. 1636-1642.

143. Review of boceprevir and telaprevir for the treatment of chronic hepatitis C / K. J. Wilby, N. Partovi, J. A. Ford [et al.] // Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2012. - Vol. 26. - P. 205-210.

144. Role of liver biopsy in management of chronic hepatitis C: a systematic review / K. A. Gebo, H. F. Herlong, M. S. Torbenson [et al.] // Hepatology. -2002. - Vol. 36. - P. 161-172.

145. Safety and efficacy of triple therapy with peginterferon, ribavirin and boceprevir within an early access programme in Spanish patients with hepatitis C genotype 1 with severe fibrosis: SVRw12 analysis / J. L. Calleja, J. M. Pascasio, B. Ruiz-Antoran [et al.] // Liver International. - 2015. - Vol. 35. - P. 90-100.

146. Salem, A. B. S. Prevalence of metabolic syndrome in patients with chronic hepatitis C (CHC), Aden / A. B. S. Salem // Middle East journal of family medicine. - 2010. - №8 (1). - P. 12-15.

147. Saravia, J. Helper T cell differentiation : review / J. Saravia, N. M. Chapman, H. Chi // Cell Mol. Immunol. - 2019. - Jul. 16. - P. 634-643.

148. Saxena, N. K. Adipocytokines and hepatic fibrosis / N. K. Saxena, F. A. Anania //Trends Endocrinol. Metab. - 2015. - Vol. 26 (Mar). - P. 153-161.

149. Schaffler, A. Mechanisms of disease: adipocytokines and visceral adipose tissue - emerging role in nonalcoholic fatty liver disease / A. Schaffler, J. Scholmerich, C. Buchler [et al.] // Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. - 2005. -№ 2. - P. 273-280.

150. Sen, G. C. Viruses and interferons / G. C. Sen // Annual Review of Microbiology. - 2001. - Vol. 55. - P. 255-281.

151. Serum aminotransferase ratio is independently correlated with hepa-tosteatosis in patients with HCV: a cross-sectional observational study / M. S Lin, H. S. Lin, C. M. Chung [et al.] // BMJ Open. - 2015. - Vol. 14 (Sep). - P. 87-97.

152. Serum levels of soluble tumor necrosis factor receptors and effects of inter-feron therapy in patients with chronic hepatitis C virus infection / Y. Itoh, T. Oka-noue, N. Ohnishi [et al.] // Am J Gastroenterol. - 1999. - Vol. 94. - P. 13321340.

153. Serum lipid profile in HCV patients treated with direct-acting antivi-rals: a systematic review and meta-analysis / R. Villani, F. Di Cosimo, A. Davide Romano [et al.] // Sci Rep. - 2021. - Jul. 6. - P. 1-12.

154. Significant disparities in risks of diabetes mellitus and metabolic syndrome among chronic hepatitis C virus patients in the U.S. / D. E. Banks, Y. Bogler, T. Bhuket [et al.] // Diabetes Metab Syndr. - 2016. - Nov. 11. - P. 153158.

155. Sofosbuvir as backbone of interferon free treatments / M. Bourliere, V. Oules, C. Ansaldi [et al.] // Digestive and Liver Disease. - 2014. - Vol. 46. - P. 212-220.

156. Soluble tumor necrosis factor receptors in chronic hepatitis C: a correlation with histological fi brosis and activity / H. Zylberberg, A. C. Rimaniol, S. Pol [et al.] // J. Hepatol. - 1999. - Vol. 30. - P. 185-191.

157. Steatosis accelerates the progression of liver damage of chronic hepatitis C patients and correlates with specific HCV genotype and visceral obesity / L. E. Adinolfi, M. Gambardella, A. Andreana [at al.] // Hepatology. - 2001. - Vol. 33. - P. 1358-1364.

158. Stepanova, M. Components of metabolic syndrome are independent predictors of mortality in patients with chronic liver disease: a population-based study / M. Stepanova, N. Rafiq, Z. M. Younossi // Gut. - 2010. - Vol. 59. - P. 1410-1415.

159. Stetson, D. B. Type I interferons in host defense / D. B. Stetson, R. Medzhitov // Immunity. - 2006. - Vol. 25. - P. 373-381.

160. Study on thyroid hormone levels and influence factors in drug users in a drug rehabilitation center in Jiangsu province / L. Y. Zhuo, P. Huang, H. Z.

Fan [et al.] // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. - 2019. - Vol. 40. - P. 11341138.

161. Suppression of macrophage infiltration inhibits activation of hepatic stellate cells and liver fibrogenesis in rats / M. Imamura, T. Ogawa, Y. Sasaguri [et al.] // Gastroenterology. - 2005. - Vol.128. - P. 138-146.

162. Survival of patients with HCV cirrhosis and sustained virologic response is similar to the general population / S. Bruno, V. Di Marco, M. Iavarone [et al.] // J. Hepatol. - 2016. - Vol. 64. - P. 1217-1223.

163. Sustained virological response and metabolic risk factors are associated with mortality in patients with chronic hepatitis C / Y. Yi-Hao, K. Kwong-Ming, Ch. Chien-Hung [et al.] // PLoS On. - 2019. - Vol. 14. - P. 208.

164. Szabo, G. Altered innate immunity in chronic hepatitis C infection: cause or effect? / G. Szabo, S. Chang, A. Dolganiuc // Hepatology. - 2007. - Vol. 46. - P. 1279-1290.

165. T cell phenotypes associated with insulin resistance: results from the Berlin Aging Study II / J. Sbierski-Kind, D. Goldeck, N. Buchmann [et al.] // Immun. Ageing. - 2020. - Dec. 21. - P. 1-11.

166. Telaprevir with peginterferon and ribavirin for chronic HCV genotype 1 infection / J. G. McHutchison, G. T. Everson, S. C. Gordon [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2009. - Vol. 360. - P. 1827-1838.

167. The effect of age on response to therapy with peginterferon alpha plus ribavirin in a cohort of patients with chronic HCV hepatitis including subjects older than 65 yr. / G. Antonucci, M. A. Longo, C. Angeletti [et al.] // Am J Gastroenterol. - 2007. - Vol. 102. - P. 1383-1391.

168. The evolving relationship between adiponectin and insulin sensitivity in hepatitis C patients during viral clearance / M. L. Chang, C. J. Kuo, L. H. Pao [et al.] // Virulence. - 2017. - № 3. - P. 1255-1264.

169. The higher prevalence of truncal obesity and diabetes in American than Chinese patients with chronic hepatitis C might contribute to more rapid pro-

gression to advanced liver disease / H. Rao, E. Wu, S. Fu [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. - 2017. - Vol. 46. - P. 731-740.

170. Thimme, R. Failure of innate and adaptive immune responses in controlling hepatitis C virus infection / R. Thimme, M. Binder, R. Bartenschlager // FEMS Microbiology Reviews. - 2011. - Vol. 36. - P. 663-683.

171. Tregs facilitate obesity and insulin resistance via a Blimp-1/IL-10 axis / L. Y. Beppu, R. G. Reddy Mooli, X. Qu [et al.] // JCI Insight. - 2021. - Feb. 8. - P. 1-17.

172. Trends in adult body-mass index in 200 countries from 1975 to 2014: a pooled analysis of 1698 population-based measurement studies with 19 2 million participants : NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC) : review // Lancet. - 2016. - Vol. 387. - P. 1377-1396.

173. Variations of serum levels of adiponectin and resistin in chronic viral hepatitis / M. Durazzo, P. Belci, G. Niro [et al.] // J. Endocrinol. Invest. - 2013. -Vol. 36 (Sep). - P. 600-605.

174. Viral and host factors induce macrophage activation and loss of tolllike receptor tolerance in chronic hcv infection / A. Dolganiuc, O. Norkina, K. Ko-dys [et al.] // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 133. - P. 1627-1636.

175. Viral clearance is associated with improved insulin resistance in genotype 1 chronic hepatitis C but not genotype 2/3 / A. J. Thompson, K. Patel, Wan-Long Chuang [et al.] // Gut. - 2012. - Vol. 61. - P. 128-134.

176. Waist circumference, ghrelin and selected adipose tissue-derived ad-ipokines as predictors of insulin resistance in obese patients: preliminary results // M. Stepien, K. Rosniak-Bak, M. Paradowski [et al.] // Med. Sci. Monit. - 2011. -17 (Nov.). - P. 13-18.

177. Wong, R. J. Metabolic Manifestations and Complications Associated With Chronic Hepatitis C Virus Infection / R. J. Wong, R. G. Gish // Gastroenterol. Hepatol. - 2016. - № 12. - P. 293-299.

178. Worsening of Serum Lipid Profile after Direct Acting Antiviral Treatment / S. Gitto, A. F. G. Cicero, E. Loggi [et al.] // Ann. Hepatol. January-February. - 2018. -Vol. 17. - P. 64-75.

179. Yonossi, Z. M. Metabolic syndrome, non-alcoholic fatty liver disease and hepatitis C virus: impact on disease progression and treatment response / Z. M. Yonossi, A. J. McCullough // Liver Int. - 2009. - № 29. - P. 3-12.

180. Zhu, J. CD4 T cells: fates, functions, and faults / J. Zhu, W. E. Paul // Blood. - 2008. - Vol. 112. - P. 1557-1569.