ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ МНОГОФОРМНОЙ ЭКССУДАТИВНОЙ ЭРИТЕМЫ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат медицинских наук Мазур, Минара Абдусаламовна

• Мазур, Минара Абдусаламовна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мазур, Минара Абдусаламовна

СОКРАЩЕНИЯ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Классификация и особенности клинического течения многоформной экссудативной эритемы.

1.2 Современные сведения об этиопатогенезе многоформной экссудативной эритемы.

1.3 Современные тенденции лечебных мероприятий при многоформной экссудативной эритеме.

ГЛАВА 2. СОБСТВЕННЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ.

2.1.Методы исследования.

2.2.Методика лечения больных многоформной экссудативной эритемой плазмаферезом и тилороном.

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ МНОГОФОРМНОЙ ЭКССУДАТИВНОЙ

ЭРИТЕМОЙ.

ГЛАВА 4. ДИНАМИКА ОСНОВНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ МНОГОФОРМНОЙ ЭКССУДАТИВНОЙ ЭРИТЕМОЙ ПОД ВЛИЯНИЕМ ПЛАЗМАФЕРЕЗА И ТИЛОРОНА.

4.1 Особенности нарушений иммунитета у больных многоформной экссудативной эритемой.

4.2 Влияние плазмафереза на иммунологические показатели у больных многоформной экссудативной эритемой.

4.3. Влияние тилорона на иммунологические показатели у больных многоформной экссудативной эритемой.

ГЛАВА 5. КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПЛАЗМАФЕРЕЗА И ТИЛОРОНА У БОЛЬНЫХ МНОГОФОРМНОЙ ЭКССУДАТИВНОЙ ЭРИТЕМОЙ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ МНОГОФОРМНОЙ ЭКССУДАТИВНОЙ ЭРИТЕМЫ»

Проблема изучения механизмов развития, мониторинга, разработки новых эффективных методов лечения и профилактики хронических рецидивирующих дерматозов остается наиболее актуальной в современной дерматологии. К числу таких заболеваний, безусловно, можно отнести многоформную экссудативную эритему (МЭЭ).

В настоящее время МЭЭ определяется как остро развивающийся дерматоз, характеризующийся полиморфными высыпаниями на коже и слизистых оболочках и обладающий циклическим течением. Природа МЭЭ до сих пор не ясна. Существующие теории патогенеза объясняют развитие МЭЭ генетически обусловленной способностью макроорганизма отвечать на воздействие различных провоцирующих факторов (инфекции, простуда, медикаменты, эмоциональный стресс и др.) возникновением клинической симптоматики характерной для данного заболевания. В последние годы установлено, что, несмотря на разнообразие провоцирующих факторов, клинические проявления МЭЭ обусловлены в основном первичным поражением сосудов с выходом клеточных элементов и плазмы в дерму. Ряд авторов (М.А. Самгин и соавт. (1990); Ю.К.Скрипкин и соавт. (1999); M.S. Frederiksen et al (2004) полагают, что МЭЭ возникает вследствие иммунного ответа по типу реакций гиперчувствительности к собственным кератиноцитам, несущим вирусные и лекарственные антигены. Среди вероятных причин развития многоформной эритемы указываются герпетическая и микоплазменная инфекция и их ассоциации (С. Laicher et al (2001); Р.С. Schalock et al (2005),) медикаментозная гиперчувствительность (А.Е. Werchniak et al (2005); P. Geraminejad et al 2006, L. Jennifer, et al 2007). Особая роль в развитии многоформной экссудативной эритемы принадлежит иммунным нарушениям. Реакции гиперчувствительности на лекарственные препараты и вирусы, наличие повышенной агрегационной активности сыворотки по отношению к макрофагам, присутствие в области очагов поражения лимфоцитов, базофилов и отложений фибрина подтверждают заинтересованность иммунной системы в генезе данного дерматоза 4

L.Aurelian et al 2003, П. Томас Хэбиф (2006), R.Michele et al (2006). М.В.Халдина (2004) у больных герпес-ассоцированной МЭЭ выявила увеличение спонтанной продукции ИЛ-4 и ИЛ-6 в сочетании с угнетением их индуцированной выработки, дисбаланс в продукции сывороточных иммуноглобулинов и снижение NK. Вместе с тем В.В. Азам (2005) определил у больных герпес-ассоцированной МЭЭ высокое содержание ИЛ-lß и ФНО-а наряду с иммунодефицитом по клеточному типу.

Таким образом, многообразие факторов, участвующих в развитие МЭЭ, недостаточность сведений и определенная их противоречивость не позволяют объяснить особенности гуморальной регуляции иммунного ответа у больных МЭЭ. В связи с этим дальнейшее изучение альтерации основных показателей иммунитета у больных МЭЭ не потеряло своей актуальности. Отсутствие доказанной этиологической теории, неясность отдельных звеньев патогенеза объясняют недостаточное патогенетическое обоснование методов лечения больных МЭЭ. Широко применяемые в настоящее время методы терапии отличаются значительным разнообразием (А.Л. Машкилейсон (1999); Ю.С. Бутов (2002). Используются препараты, обладающие местным и системным противовирусным, а также антибактериальным действием; широко применяются средства противовоспалительной направленности, не обеспечивающие в целом ряде случаев быстрого и стойкого клинического эффекта. Учитывая наличие выраженного аутоиммунного компонента в развитии данного заболевания, довольно часто в настоящее время используются препараты, обладающие иммуносупрессивным действием. С этой целью применяются кортикостероидные гормоны. Однако методы иммуносупрессивной терапии обладают наряду с преморбидным действием обладают и целым рядом серьезных побочных действий и осложнений. В этой связи определенный интерес представляет разработка альтернативных методов лечения многоформной экссудативной эритемы, основанных на коррекции выявленных иммунных нарушений.

Цель исследования:

Изучить влияние плазмафереза и тилорона на основные показатели иммунитета, патогенетически обосновать и оценить их клиническую эффективность у больных многоформной экссудативной эритемой. В соответствие с целью были поставлены следующие задачи:

1.Изучить степень активации клеток иммунной системы, дисбаланса уровня цитокинов; а также состояние естественной цитотоксичности и системы интерферона у больных многоформной экссудативной эритемой. 2.Оценить влияние плазмафереза на цитокинопосредованные межклеточные взаимодействия иммунорегуляторных клеток у больных многоформной экссудативной эритемой.

3 .Исследовать динамику основных показателей интерферонового статуса и системы естественных клеток киллеров у больных многоформной экссудативной эритемой в процессе применения тилорона. 4.Провести анализ клинической эффективности комплексного применения плазмафереза и тилорона у больных многоформной экссудативной эритемой. Научная новизна работы

У больных многоформной экссудативной эритемой определены цитокинопосредованные нарушения в межклеточном взаимодействии Т- и В-лимфоцитов, выявлены преобладание процессов активации над апоптозом В-лимфоцитов и дисбаланс цитокинов, влияющих на дифференцировку В-лимфоцитов в антителпродуцирующие клетки. Течение МЭЭ сопровождалось снижением уровня цитотоксического индекса, свидетельствующего о функциональной неполноценности 1ЧК клеток и диспропорциями в системе интерферона. Впервые продемонстрирована реальная возможность применения высокоэффективного комплекса лечебных мероприятий, позволяющих адекватно влиять на патогенетически значимые нарушения у больных МЭЭ. Применение плазмафереза способствовало нормализации цитокинового профиля и цитокинопосредованных межклеточных взаимодействий. Тилорон, устраняя диспропорции в соотношении интерферонов и стимулируя активность б естественных клеток киллеров, вызывал повышение естественной резистентности макроорганизма. Практическая значимость работы

Практическая ценность проведенной работы заключается в расширении представлений дерматологов о механизмах формирования патологического процесса у больных МЭЭ. Выявленные иммунные сдвиги и угнетение естественной резистентности выступают в качестве нарушенных компонентов системы взаимодействия, приводя к развитию воспаления у больных МЭЭ. Разработанные клинико-лабораторные критерии позволяют прогнозировать течение МЭЭ и могут применяться для контроля эффективности проводимой терапии. Впервые разработанный комплексный метод лечения больных МЭЭ, включающий применение плазмафереза и тилорона, отличается высокой клинической эффективностью, позволяя в короткие сроки купировать проявления заболевания и значительно удлинить безрецидивный период. Полученные результаты внедрены в практику работы отделения дерматовенерологии филиала "Вешняковский" Московского научно-практического центра дерматологии и косметологии.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Результаты настоящего исследования внедрены в отделение дерматовенерологии филиала "Вешняковский" Московского научно-практического центра дерматологии и косметологии.

ЛИЧНОЕ УЧАСТИЕ АВТОРА В ПОЛУЧЕНИИ НАУЧНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Изучение и анализ результатов работ отечественных и зарубежных авторов, посвященных разработке этиопатогенеза и методов лечения больных МЭЭ, проведенные М.А, Мазур позволили ей четко сформулировать цели и задачи данного исследования. Сбор анамнестических данных, в том числе анализ причин возникновения многоформной экссудативной эритемы, клиническое обследование больных, назначение адекватной терапии, оценка эффективности проведенной терапии, результатов и отдаленных сроков наблюдения за больными МЭЭ, подготовка лабораторного материала для иммунологических исследований и участие в 7 их анализе, статистическая обработка полученных данных проведены лично М.А. Мазур.

Работа выполнена на кафедре кожных и венерических болезней ФППОВ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава РФ. Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на научно-практической конференции кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова. Публикации

По материалам диссертации опубликовано 4 научных работ, в том числе 1 в журналах, рецензируемых ВАК. ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Работа изложена на 112 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций.

Указатель литературы включает 159 работ отечественных и зарубежных авторов. Текст иллюстрирован 22 рисунком и содержит 27 таблиц. Основные положения, выносимые на защиту

1.У больных многоформной экссудативной эритемой вне зависимости от вида провоцирующего фактора выявлены общие тенденции нарушений иммунной регуляции, свидетельствующие об иммуноопосредованном генезе заболевания и обоснованности применения иммуномодулирующих методов терапии.

2.Развитие патологического процесса при многоформной экссудативной эритеме происходит на фоне преобладания активационных процессов в иммунной системе, дисбаланса цитокинов, приводящего к потере контроля над процессами пролиферации и дифференцировки определенных субпопуляций Т-хелперов. Течение МЭЭ сопровождается угнетением естественной цитотоксичности, недостаточностью и диспропорциями в системе интерферона.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Мазур, Минара Абдусаламовна

ВЫВОДЫ

1. Многоформная экссудативная эритема (МЭЭ), обусловленная воздействием большого количества триггерных факторов, характеризовалась множественными элементами, явлениями общей интоксикации, частыми и длительными обострениями; нередко возникала у лиц женского пола.

Течение заболевания сопровождалось нарушением клеточноопосредованных реакций. Отмечены преобладание активационных процессов, о чем свидетельствовал прирост экспрессии маркеров активации

CD25+ и CD71+ и HLA-DR, увеличение содержания лимфоцитов с

95 рецептором СБ30+, являющегося маркером ТЬ2-типа клеток, а также повышенный уровень В-клеток с высокой способностью к синтезу иммуноглобулинов. Нарушения в цитокиновом профиле, характеризовались увеличением уровня ФИО -а, ИЛ-1|3, ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-6; низкое содержание ИФН-у способствовало снижению контроля за продукцией ИЛ-4. Наблюдались угнетение естественной цитотоксичности и дисбаланс в системе интерферона.

2.Применение плазмафереза способствовало нормализации субпопуляционного состава Т-клеток и их функциональной активности, снижению синтеза провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1р), ИЛ-2 и накоплению в лимфоцитах ИЛ-4 и ИЛ-6, а также оптимизации процессов пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов.

3.Терапия тилороном оказала стимулирующее влияние на процессы естественной цитотоксичности (увеличение цитотоксического индекса с 38,3±2,2% до 49,1±2,3%). Под воздействием тилорона наблюдалась нормализация состояния системы интерферона. Увеличение активности естественных клеток киллеров, продукции ИФН-а и ИФН-у вызывало повышение неспецифической резистентности в отношении широкого спектра инфекционных агентов.

4.Комплексный патогенетически обоснованный метод лечения, включающий применение плазмафереза и тилорона, позволял быстро купировать клинические проявления МЭЭ (в течение 13-16 дней) и значительно сократить частоту (до 1-2 раз в год) и длительность рецидивов МЭЭ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 .Для определения степени тяжести многоформной экссудативной эритемы, прогноза заболевания и тактики лечебных мероприятий рекомендуется учитывать характеристику триггерных факторов, частоту и длительность рецидивов заболевания, а также результаты иммунологических тестов к дифференцировочным и активационным маркерам иммунокомпетентных клеток.

2. Выявленная высокая клиническая эффективность плазмафереза и тилорона позволяет рекомендовать данный вид комплексной терапии при различных клинических вариантах течения многоформной экссудативной эритемы.

3. В процессе проведения комплексной терапии, включающей плазмаферез и тилорон, рекомендуется мониторинг состояния цитокинового профиля, естественной цитотоксичности и системы интерферона.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мазур, Минара Абдусаламовна, 2013 год

1. Абрамова Е.И., Резникова Н.Л. Многоформная экссудативная эритема. //Вестник дерматологии и венерологии. 1972-№7- С.29-34

2. Азам В.В. Лечение больных МЭЭ, ассоциируемой с герпесвирусной инфекцией. //Вестник дерматологии и венерологию, 2005- №3 -С. 61-63.

3. Азам В.В. Особенности течения и лечения больных многоформной экссудативной эритемой, ассоциированной с герпес-вирусной инфекцией, с учетом содержания провоспалительных цитокинов. Автореф. дис.канд.мед.наук, М., -2005-21 с.

4. Алиханов A.M. Совершенствование лечения больных многоформной эритемой на основе их клинико-иммунологического изучения. Дисс. канд. мед. Наук. -М., 1986,- 149 с.

5. Альтмайер П. Терапевтический справочник по дерматологии и венерологии.-М., 2003 е.-520-522, 1201-1203.

6. Бабюк К. И., Чепой Ф.М., Кэрэуш М.И. Диагностика и принципы лечения больных с синдромом Стивенса-Джонсона. // Здравоохранение, Кишинев, 1989.-№2.- С.41-43.

7. Банченко Г.В.,Терехова ИВ, Хелипин при лечении заболеваний оболочки в полости рта. Профилактика и лечение стоматологических заболеваний: //Сб. науч. тр. Под ред. В.И. Куцевляк и др. Харьков, 1989.-С.34-37.

8. Боровский Е.В., Машкиллейсон А.Л. Заболевания слизистой оболочки полости рта и губ: //Рук-во для врачей. М., 2001.-С. 105-110, 189-195.

9. Борухович Д.Г. Опыт применения плазмафереза у больных тяжелыми формами рецидивирующего генитального герпеса. //Российский журнал кожных и вен. болезней, 2005-№3- С. 50-53

10. Ю.БутовЮ.С. Кожные болезни и инфекции, передаваемые половым путем: //Рук-во для врачей. М.- 2002.-С.208-211.

11. П.Бухова В.П. Цитокиновый профиль у больных МЭЭ, ассоциируемой с герпесвирусной инфекцией. //Вестник дерматологии и венерологию. 2005-№3 С. 44-47.

12. Ванжа А.Ю., Леухин О.Н. Случай идиопатической многоформной эритемы при применении препарата Ламизила, //Актуальные вопросы дерматовенерологии Курск, 2000 -Вьп.З- С.21-23.

13. Гусаренко JI.A. Случай синдрома Стивенса-Дженсона, развившегося за двумя абортивными атаками многоформной экссудативной эритемы. //Рос. журнал кожн. и вен. болезней. 1998.-№3.-С.63-66.

14. Езепчук Ю.В. //Патогенность как функция биомолекул. М.- Медицина-1985.-238 с.17.3имина И.В., Лопухин Ю.М., Арион В .Я. Кожа как иммунный орган: элементы и Цитокины. //Иммунология. 1999.-№4.-С.8-13.

15. Иванов О.Л. Кожные и венерические болезни: Справочник. М.- 1997 -С.139-140, 277-278, 327-328.

16. Иванов О.Л., Халдин A.A., Заборова В.А., Халдина М.В. Современныйна синдром Роуэлла. //Росс, журнал кожн. и вен, болезней. 2003.- №.1.-С.20-22.

17. Иванов О.Л., Халдин A.A., Самгин М.А. и др. Рациональный выбор терапии простого герпеса //Учебное пособие,- М.- 2002.-20с

18. Иммунология инфекционного процесса: руководство для врачей (под ред. Покровского В.И., Гордиенко С.П., Литвинова В.И.). М. 1993. - 307 с.

19. Исаков В.А., Борисова В.В., Исаков Д.В. Герпес: патогенез и лабораторная диагностика. //Руководство для врачей. СПб. : Изд-во "Лань" - 1999 - 192 с.

20. Каламкарян A.A., Самсонов В.А. О многоформной экссудативной эритеме, синдроме Стивенса-Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе (синдром Лайелла) и их взаимоотношении. //Вести. Дерматологии и венерологии. 1980.- №3.-С. 36-42.

21. Клиническая иммунология и аллергология : в Зт. : перевод с нем. ( под. ред. Йегера). М. Медицина, 1990. - Т. 1. - 527с.

22. Ковальчук Л.В., Ганковская JT.B. Локальная иммунокоррекция цитокинами //Аллергология и клинич. иммунология. 1999. №1. - С. 64-71.

23. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Левченко В.А. Иммунокоррекция цитокинами. //Вестник РГМУ. -2002.- №3 (24).-С.6-11.

24. Ковальчук Л.В., Павлова К.С., Ганковская Л.В. //Иммунология. 2000.- №2-С.6-11.

25. Коновалова М.М., Гребешок Е.М. Многоформная экссудативная эритема //Вестник дерматологии и венерологии. 1992 -№ 3 -С.20-25.

26. Королев Ю.Ф., Пильтиенко Л.Ф. Медикаментозные токсидермии. //Учеб.Пособие. Минск 1978 - С.34-47.

27. Кубанова A.A. Кожные болезни: Справочник. М., 1998 - С.90-93.

28. Кузовкова Т.В. Клинико-иммунологическая характеристика больных генитальным герпесом (клинической и субклинической формами): Вопросы терапии, профилактики рецедивов : дис. . канд. мед. наук. Екатеринбург, 2000.- 152 с.

29. Логинов A.C., Царегородцева Т.М., Зотина М.М. Иммунная система и болезни органов пищеварения // АМН СССР М. - Медицина - 1986. - 256 с.

30. Лошкарев В,Л., Юдина З.В. О клиническом течении многоформной экссудативной эритемы и синдроме Стивенсон-Джонсона. //Актуальные вопросы научно-практич. медицины: Материалы межобл. науч. конф. Орел, -1997 С.208-209.

31. Лыкина Т.А. Комплексная оценка эффективности методов иммунотерапии у больных различными формами крапивницы. Дис.канд.мед.наук, М,- 2005 -114 с.

32. Манеров Ф.К. Макарец Б.Г., Борщикова Т.И., Двухжильнов С.И. Плазмаферез в лечении синдромов Лайелла и Стивенса-Джонсона. //Актуальные вопросы вопросы медицины катастроф: Сб. тез. Докл. Всерос. науч.-конф,-Новосибирск, 1994.-С. 51-52,

33. Машкилейсон А.Л. Лечение кожных болезней: Руководство для врачей. -М., 1999-560с.

34. Машкиллейсон А.Л., Алиханов A.M. Анализ 100 случаев многоформной экссудативной эритемы, //Вестн. Дерматологии и вен. -1983 №11 - С. 4-8

35. Машкиллейсон Л.Н. Частная дерматология: Рук-во для врачей М. - 1965 -С. 238-247.

36. Новиков Д.К., Новикова Е.М., Деркач Ю.Л., Новиков П.Д. Основы иммунокоррекции. Витебск - 1998 - 206с.

37. Новиков Д.К., Сергеев Ю.В., Новиков П.Д. //Лекарственная аллергия. М. -2001- 330 с.43 .Пальцев М.А., Иванов A.A. //Межклеточные взаимодействия. М. - 1995 -224с.

38. Передерий В.Г., Бычкова Н.Г., Кривошей В.И. Случай многоформной экссудативной эритемы (клинико-иммунологическое исследование). //Врачебное дело 1991 - №9 - С. 97-98.

39. Пильганчук А.Ф. Синдром Стивенса-Джонсона. //Врачебное дело 1991.-№5.-С. 102-103.

40. Попадинец В.А. Случай синдрома Стивенса-Джонсона. //Вестн. дерматологии и венерологии 1992 - №1 - С.49-50.

41. Попова Л.В. К вопросу этиологии, патогенеза и лечения многоформной экссудативной эритемы. Дис.канд. мед. наук Воронеж - 1975 -118 с.

42. Потекаев Н.С., Кочергин Н.Г. Кожные и венерические болезни. //Руководство М. - 1995 -Т-2 - С.110-113.

43. Русанова Т.А. Клинико-иммунологическая эффективность эфферентных методов в комплексном лечении атопического дерматита. Дис. .канд.мед.наук, М. 2006 118 с.

44. Рюмин Д.В., Шеварова В.Н. Эритема экссудативная многоформная. //Вестн. последипломного медицинского образования 2002 - №3 - С. 16-20.

45. Самгин М.А., Халдин A.A., Халдина М.В.Терапевтические возможности валтрекса (валацикловира) при простом герпесе и герпесассоциированной многоформной эритеме (обобщение пятилетнего опыта). //Вестник дерматологии и венерологии -2003 №4 - С.52-54.

46. Самгин М.А., Иванов O.JL, Кужелева С.А. Роль вируса простого герпеса в развитии многоформной экссудативной эритемы, //Клин. Мед.- 1990 т.68 -№3 - С. 71-74.

47. Самгин М.А., Халдин A.A. Валтрекс в терапии больных многоформной экссудативной эритемой, ассоциированной с Herpes simplex. // Российский журнал кожных и венерических болезней 2000 - №2 - С.34-36.

48. Серова Р.И., Семенюк Т.А. Физиотерапия в комплексном лечении многоформной экссудативной эритемы. //Болезни пародонта и слизистой оболочки полости рта: Сб. науч. тр. М - 1988 - С.86-88.

49. Скрипкин Ю.К., Мордовцев В.Н. Кожные и венерические болезни. //Руководство для врачей М. - 1999 - т. 2 - С.58-61; т.1 - С.800-803.

50. Сосновский А.Т., Яговник Н.З., Белугина И.Н. Дерматологический справочник Минск, 2001 - С.342-346.

51. Томас П. Хэбиф Кожные болезни. Диагностика и лечение. М., <МЕДпресс-инфом> 2006 - С. 292-293.

52. Чижов Н.П., Смольская Т.Т., Байченко П.И. Клинические исследования переносимости и интерферониндуцирующей активности амексина. //Вопросы вирусологии, 1999 №5 - С.411-414

53. Федоров С.М., Самсонов В.А., Селисский Г.Д., Бухова В.П., Адо В.А. Роль цитокинов в патогенезе дерматозов. //Вестник дерматологии и венерологии -1997 №2 - С. 16-18.

54. Федорович C.B. Синдром Лайелла и Стивенса-Джонсона. //Здравоохр. Буларуси 1993 - №11 - С.62-64.

55. Фесенко И.П., Мохонько И.В. Случай синдрома Стивенса-Джонсона. //Врачебное дело 1990 - №2 - С.89-91.

56. Фицпатрик Т., Джонсон Р., Вулф К. и др. Дерматология: атлас-справочник.1999 -С.340-343, 598-603.63 .Хаитов P.M., Пинегин В Л Современные представления о защите организма от инфекции. // Иммунология 2000 - № 1 - С.61-64.

57. Халдин A.A. Изучение эффективности различных методов терапии больных рецидивирующим герпесом с использованием индуктора интерферона ридостима и рекомбинантного альфа-2-интерферона. Автореф. дис. канд. мед. наук. - M - 1995 - 19с.

58. Халдина М.В. Герпес-ассоциированная многоформная экссудативная эритема. Клиника, иммунология, диагностика, терапия, Автореф. дис. .канд.мед.наук. М. 2004 - 21 с.

59. Хахалин Л.Н., Абазова Ф.И. Неизвестная эпидемия: герпес (патогенез, диагностика, клиника, лечение). Смоленск - 1997 - 162с.

60. Хоменко Л.А., Сидельникова Л.Ф. Синдром Стивенса-Джонсона и его патогенетическая терапия и профилактика. //Стоматология: Респ. межвед. сб. -Киев 1989 - Вып.24 - С.67-69.

61. Цветкова Г.М., Мордовцева В.В., Вавилов A.M., Мордовцев В.Н. Патоморфология болезней кожи. //Руководство для врачей М. - 2003 -С.141-146

62. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиново-антицитокиновой терапии. //Иммунология 1998 - №2 - С.36-40.

63. Яковлев В.А., Вытрищак В.В., Лобкова О.С. Случай успешного лечения синдрома Стивенса-Джонсона. //Сов. Медицина 1988 - №12 - С.113-115.

64. Ярилин А. А. Симбиотические взаимоотношения клеток иммунной системы. //Иммунология. 2001 - №4 - С. 16-21.

65. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии, //Иммунология 1997 - №5 - С. 7-14.

66. Auquier-Dunant A. Correlations between clinical patterns and causes of erythema multiforme majus, Stevens-Johnson syndrome, and toxic epidermal ntcrolysis: results of an international prospective study. // Arch. Dermatol. 2002 -V.138 (8)-P. 1019-24.

67. Andrews E.R., Fleming R.W., Grisar Bis-basic-substited polycyclic aromatic compounds. Tilorane and related bis-basic ethers of fluorenone, fluorenol and fluorine. //J. Med. Chem. 1974 - Vol.17 - 4 - 882-886.

68. Aurelian L Herpes simplex virus (HSV)-associated erythema multiforme (НАЕМ): a viral disease with an autoimmune component. // Dermatol. Online -2003 -Feb. V.9 (1). -P.1215-1219.

69. Ayangco L. Erythema multiforme secondary to herpes simplex infection: a case report. //J. Periodontal.- 2001 -Jul.- V.72 (7) -P.953-957.

70. Ayango L., Rogers RS . Oral manifestation of erithema multiforme. //Dermatol. Clin. -2003 Vol. 21 - P. 195-205.

71. Ashley R.L. Herpes simplex viruses types 1 and 2. In: Lennette E.H., Smith T.F. //Laboratory Diagnosis of Viral Infections. New York : Marcel Dekker, 1999.-P. 489-513.

72. Beynon H.L.,Davis K.A. Erythrocyte complement receptor type 1 and interection betwin immune complexes, neutrophils and endothelium. J. Immunol.-1994-Vol. 153-P.3160-3167

73. Brice S.L. Examination of non-involved skin, previously involved skin, and peripheral blood for herpes simplex virus DNA in patients with recurrent herpes-associated erythema multiforme. // J. Cutan. Pathol. -1994 -Oct. V. 21 - (5) -P.408-412.

74. Brice S.L. Detection of herpes simplex virus DNA in cutaneous lesions of erythema multiforme. //J. Invest. Dermatol. -1989 -Jul. V. 93 -(1) - P.183-187.

75. Carrozzo M. Erythema multiforme. A heterogeneous pathologic phenotype // Minerva Stomatol.- 1999 -May. V. 48 - (5) -P.217-226.

76. Chen C.L. A study on Epstein-Barr virus in erythema multiforme. //Arch. Dermatol. Res. 1998 -Aug.- V. 290 - (8) - P.446-449.

77. Choy A.C. Virus induced erythema multiforme and Stevens-Johnson it syndrome. //Allergy Proc. 1995 - Jul-Aug. - V. 16 - (4) - P. 157-161.

78. Cohen DM. Cinnamon-induced oral erythema multiformelike sensitivity reaction. III. Am. Dent. Assoc. -2000 -Jul.-V. 131 (7) -P.929-934.

79. Cohen PR. Herpes simplex virus-induced recurrent erythema multiforme. //J Gt Houst Dent. Soc. 1995 - Apr-May. - V. 66 - (9) -P. 17-18.

80. Conant M.A. Immunomodulatory therahy in the management of viral infection in patients with HIV infection. J. Acad. Dermatol.- 2000 Vol. 43 - P.27-31

81. Conejo-Mir JS Thalidomide as elective treatment in persistent erythema multifbrme; report of two cases. // J. Drugs Dermatol. -2003 Jan. V.2 - (1) - P.40-44.

82. Cork M., Duff G. Interleukin-1. In: Luger T., Shwarz T. (Eds). //Epidermal growth factor and cytokines. New York, Marcel Dekker. -1993 P. 19-48.

83. Coursin D. B. Erythema multiforme // J.A.M.A., 1966.-V. 198.-P.113-116.

84. Czubkowska I. Erythema multiforme in children versus Stevens- Johnson syndrome. //Wiad. Lek. -2000. V. 53 - (1-2) - P. 43-48.

85. Darragh T.M. Identification of herpes simplex virus DNA in lesions of multiforme by the polymerase chain reaction. //J. Am. Acad. Dermatol. -1991 Jan. V. 24 - (1) - P.23-26.

86. Debet S.R., Hegmans J. et al. Enhanced production of biologically active interleukin-l(3 by psoriatic epidermal cells ex vivo. // Eur. Jmmunol. -2000 -V25 -(6)-P. 1624-1630.

87. Drago F. Persistent erythema multiforme: report of two new cases and review of literature. // J. Am. Acad. Dermatol. 1995- Aug. V. 33 - (2 Pt 2) - P.366-369.

88. Elder J.T., Sartor C.I., Boman D.K. Interleukin-6 in psoriasis: expression and mitogenicity studies // Arch.Dermatol.res. 1993 V.284. - P.324-332.

89. Engeser P., Klimm H.D. Therapy of recurrent exudative erythema multiforme. Effectiveness of thalidomide-report of a case. //Fortschr. Med. -1999 May. -V. 117 -(13).-P. 39-40.

90. Farthing P.M. Characteristics of the oral lesions in patients with cutaneous recurrent erythema multiforme. // J. Oral. Pathol. Med. 1995 Jan. - V.24 - (1) -P.9-13.

91. Feiwell M. Erythema multiforme. // Brit. Med. J. 1972 - V. 2 - P.570.

92. Forman R. Erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in children: a review of 10 years' experience. // Drags Saf. -2002 -V. 25-(13)-P. 965-972.

93. Frederiksen MS, Brenoe E, Trier J. Eritema multiformeminor following vaccination with pediatric vaccines. //Scand. J. Infect. Dis.- 2004 vol. 36 -P.154-155

94. Geraminejad P., Walling H.W. Severe erithema multiforme responding to interferon alfa. //J. of Americae academy of dermatology- 2006 Vol. 54 P. 18-21

95. Goldberg LH, Sperber J. Erythema multiforme due to herpes simplex: treatment with oral acyclovir. // South Med. J. 1986 Jun. -V. 79 -(6) - P. 757-759.

96. Griffits C.E. Immunological mechanism in psoriasis. //J.Eur.Acad.Dermatol. -1998 -V.7.-P.29-31.

97. Gruenwald R., Levine S. Effect of tilorone on suscep tibiliti of mice to primary or secondary infection with Listeria monocytogenes. //Infect. Immun. 1976-Vol.13-(6)-P.1613-1618

98. Grimwood R. Complement deposition in the skin of patients with herpes-associated erythema multiforme. //J. Amer. Acad. Derm. 1983 -V. 9. P. 199-203

99. Howland W.W. Erythema multiforme: clinical, histopathologic, and immunologic study. // J. Am. Acad. Dermatol. 1984 -Mar. - V. 10 - (3) - P. 438446.

100. Huff J. C. Erythema multiforme. // Clin. Res. 1981 - V.29 - P. 599-602.

101. Huff J.C. Erythema multiforme. // Dermatol. Clin. 1985- Jan. V. 3(1) -P.141-152.

102. Huff J.C. Erythema multiforme: a critical review of characteristics, diagnostic criteria, and causes // J. Am. Acad. Bermatol. 1983 Jun. -V. 8 (6) - P.763-775

103. Huff J.C., Weston W.L. Recurrent erythema multiforme // Medicine 1989 May.-V. 68-(3)-P. 133-140.

104. Huff JC Acyclovir for recurrent erythema multiforme caused by herpes simplex //J. Am. Acad. Dermatol. 1988 Jan. V. 18 - (1 pt 2) - P. 197-199.

105. Huff J.C. Therapy and prevention of erythema multiforme with acyclovir. //Semin Dermatol. 1988 Sep. V. 7 - (3) - P. 212-217.

106. Huff J.C. Erythema multiforme and latent herpes simplex infection, // Semin Dermatol.-1992 V.l 1 - (3) - P. 207-210.

107. Isobe H. An association of acute herpes simplex hepatitis and erythema multiforme. // Am. J. Gastroenterol. 1994 Oct. - V. 89 - (10) - P. 1905.

108. James E., Rasmussen M.D. Erythema multiforme: A Practical Approach to Recent Advances. // Pediatric Derm. 2002 -V. 19. - (1) - P. 82.

109. Janeway Ch.A., Travers P. //Immunology. London, 1994. - P. 560. Jennifer L., Mac Gregor M.D. David Sorafenib-induced erithema multiforme. //J. of the americean Academy of dermatologu. - 2007 - Vol. 56 - (3) - P.527-528.

110. Jennifer M. Wells, Weedon D., James B. Muir. Erythema multiforme: A case with unusual histopathological features. // Austral. J. Derm. 2000. - V. 41. -iss. -(4) - P. 257.

111. Johnston G.A. Neonatal erythema multiforme major. //Gin. Exp. Dermatol. -2002 Nov. -V. 27 (8) - P. 661-664.

112. Kampgen E. Association of herpes simplex virus-induced erythema multiforme with the human leukocyte antigen DQw3. // Arch. Dermatol. 1988 Sep. -V. 124 (9)-P. 1372-1375.

113. Kate M. Petersen. Erythema Multiforme, Stevens Johnson syndrome, and Toxic Epidermal Necrolysis. // Phami. D, Pediatric. Dermat. 1998. -V.4 - (11) -P.1235-1238

114. Katz J. Herpes simplex-associated erythema multiforme (НАЕМ): a clinical therapeutic dilemma. // Pediatr. Dent. 1999 Sep-Oct. - V. 21. - (6) - P.359-362.

115. Kokuba H., Imafaku S. Longitudinal study of a patient with herpes-simplex-virus associated erythema multiforme: viral gene expression and T cell repertoire usage. // Dermatology -1999. V. 198 - (3) - P. 233-242.

116. Komanduri K.V. Direct measurement of CD4+ and CD8+ T-cell responses to CMV in HIV-1-infected subjects. //Virology 2001 - (1) - P.459-470

117. Leaute-Labreze C. Diagnosis, classification, and management of erythema multiforme and Stevens-Johnson syndrome, // Arch. Dis. Child. -2000 Oct.-V. 83 -(4)-P. 347-352.

118. Leigh L. Recurrent and continuous erythema multiforme—a clinical and immunological study, //Clin. Exp. DermatoL 1985 - Vol. 10 - P. 58-67.

119. Lever W. F., Schaumburg-Lever G, Histopathology of the Skin Philadelphia, 1975 -P.122-124.

120. Loche F., Schwarze H.P., Thedenat B., Carriere M. Eritema multiforme associated with hepatitis B immunization. //Clin. Exp. Dermatol. 2000 - Vol. 25 -P.167-168.

121. Lozada-NurF. Oral erythema multiforme: clinical observations and treatment of 95 patients. // Oral. Surg. Oral. Med. Oral. Pathol. 1989 Jan. V. 67 - (1) - P. 36-40.

122. Lozada-Nur F., Shillitoe E.L. Erythema multiforme and herpes simplex virus. // J. Dent. Res. 1985- Jun. V. 64 - (6) - P, 930-931.

123. MacDonald A. Manegement and complication of HSV infection. //Brit.med. J.-1972-V.2-P.570

124. Major P.P. Erythema multiforme associated with herpes labialis //Canad. Med. Ass. J. 1978,-V. 118.-P. 821-822

125. McKenna K.E. Naevocentri.c erythema multiforme associated with herpes labialis. // Br. J. Dermatol.- 1999 Nov. -V. 141 (5) - P. 954-945.

126. Michele R., Lamoreux M.D., Marna R. Eritema multiforme. //Am. Famely Physician 2006 - Vol. 74 - P. 11.

127. Miura S. Detection of viral DNA within skin of healed recurrent herpes simplex infection and erythema muitiforme lesions. // J. Invest. Dermatol. -1992 Jan, V. 98-(1)-P. 68-72.

128. Molnar I., Matulis M. Arthritis associated with recurrent erythema multiforme responding to oral acyclovir. // Clin. Rheumatol. -2002 Sep. -V. 21 (5) -P. 415417.

129. Onishi I, Kishimoto S. Erythema multiforme after resolution of herpes zoster by acyclovir. // Eur. J. Dermatol. 2002 M.-Aug. - V. 12 - (4) - P. 370-372

130. Orton P.H. Detection of a herpes simplex viral antigen in skin lesions of erythema multiforme. //Ann. Intern. Med. 1984 -Jul. - V. 101. - (1) -.P. 48-50.

131. Pindak F.F., Schmidt J.P., Giron P.T. Allen interferon levels and resistance to viral infections associated with selected interferon inducers. //Proc. Soc. Exp. Biol. And Med. 1971 Vol.138 - (1) -P.317-321

132. Prais D. Varicella zoster virus infection associated with erythema multiforme in children. // Infection 2001- Jan-Feb. - V.29 - (1)- P. 37-39.

133. Roujeau J. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis are severity variants of the same disease, which differs from erythema multiforme. //J. Dermatol. 1997 Nov. -V. 24 - (11) - P. 726-729.

134. Rzany B. Histopathological and epidemiological characteristics of patients with eiythema exudativum multiforme major, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. //Br. J. Dermatol. 1996 Jul. -V. 135 - ( 1) - P. 6-11.

135. Sakurai M. Erythema multiforme in children: unusual clinical with seasonal occurrence. // J. Dermatol. 1989 Oct. -V. 16 (5) - P.- 361-368.

136. Sayama K Localization of perform in viral vesicles and erythema multiforme. // Dermatology -1994 V. 188 - (4) - P. 305-309.

137. Schofield J.K. Recurrent erythema multiforme: clinical features and treatment in a large series of patients. // Br. J. Dermatol. 1993 May. - V. 128 - (5) - P. 542-545.

138. Schalock P.C., Brennick J.B., Dinulos J.C.H. Micoplasma pneumoniae infection associated with bullous erythema multiforme. //Academy of dermatologu. 2005 - V.52 - P.705-706

139. Schalock P.C., Dinulos J.C.H. Micoplasma pneumonias-induced StevensJohnson syndrome without skin lesions: fact or fiction. //Academy of dermatologu. 2005 - V. - (52) - P.312-315

140. Singla R., Brodell R.T. Erythema multiforme due to herpes simplex virus. Recurring target lesions are the clue to diagnosis. // Postgrad Med. -.1999 Oct. V. 106-(5)-P. 151-154.

141. Stampien T.M., Schwartz R.A. Erythema multiforme. // Am. Fam. Physician. -1992 Oct.-V. 46 (4) - P. 1171-1176.

142. Stevens A. M., Johnson F.C. Herpes. Vaccines for HSV. //Am. J. Dis. Child. -1922.-V. 24-P. 526- 533.

143. Tatnall F.M. A double-blind, placebo-controlled trial of continuous acyclovir therapy in recurrent erythema multiforme. // Br. J. Dermatol. -1995 Feb. -V. 132 -(2) P. 267-270.

144. Torrelo A. Erythema multiforme in a neonate. // J. Am. Acad. Dermatol. -2003 May. -V. 48 (5 Suppl). - P. S78-79.

145. Uemura T. Erythema multiforme. // J. Dermatol. 1993. - V 20. - ( 8) - P. 472-482.

146. Vercovl P. 11 cases of erythema multiforme. The etiological correlations and therapy. //Minerva Stomatol. -1994 Jun. V.43 - (6) - P. 301-307.

147. Weisman K. Bullous erythema multiforme following herpes zoster and varicella-zoster virus infection. // J. Eur Acad Bermatol Venereol. -1998 Sep. -V. 11 -(2)-P. 147-50.

148. Werchniak A.E., Chaffee S., Dinulos J.C.H. Methotrexate -inducid bullous acral erythema in a child. //Academy of dermatologu. 2005 - V.52 - P.93-95

149. Weston WL Herpes simplex virus in childhood erythema multiforme. // Pediatrics. 1992 Jan. - V. 89 - (1) - P. 32-34.

150. Weston WL, Morelli JG. Herpes simplex virus-associated erythema multiforme in prepubertal children. //Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1997 Oct. -V.151 - (10) - P. 1014-1016.

151. Weston WL, Morelli JG Target lesions on the lips: childhood herpes simplex associated with erythema multiforme mimics Stevens-Johnson syndrome. //J. Am. Acad. Dermatol. -1997 Nov. V. 37 - (5 Pt 2) - P. 848-850.

152. Williams PM, Conklin RJ. Eritema multiforme: a review and contrast from Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. //Dent. Clin. North. AM. -2005 V. - 49 - P.67-76