Патогенетическое обоснование и основные принципы противотромботической и противогеморрагической терапии беременных с отслойкой хориона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Кунешко, Нарт Фарук

• Кунешко, Нарт Фарук
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кунешко, Нарт Фарук

Введение

Глава I Отслойка хориона — патогенетические механизмы отслойки хориона в условиях тромбофилии (Обзор литературы)

1.1 Тромбофилия и нарушение инвазии трофобласта

1.2 Тромбофилия, нарушение инвазии трофобласта и осложнения беременности

1.3 Противогеморрагические и противотромботические 34 препараты в лечении и профилактике отслойки хориона

Глава II Материалы и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика обследованных пациенток

2.2. Методы исследования

Глава III Частота и спектр тромбофилии у пациенток с отслойкой хориона

Глава IV Основные принципы противотромботической и противогеморрагической терапии при ведении I беременности, родов и послеродового периода у пациенток с отслойкой хориона

4.1 Основные принципы противотромботической и противогеморрагической терапии при ведении пациенток с отслойкой хориона

4.2 Принципы подготовки к беременности и принципы ее ведения у пациенток с отслойкой хориона в анамнезе и тромбофилией

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетическое обоснование и основные принципы противотромботической и противогеморрагической терапии беременных с отслойкой хориона»

Отслойка хориона и как следствие потеря плода на ранних сроках беременности является частым осложнением течения периода гестации, составляя 20-25% от числа всех беременностей (Фадеева Н.И., 2004г.;

Стрижаков А.Н., 2007г.; Кирющенков П.А., 2010г.). Причины и механизмы развития отслойки хориона разнообразны и зависят от многих факторов.

Согласно исследованиям последних лет, в развитии привычного невынашивания беременности велика роль тромбофилии. По мнению Макацария А.Д. и соавт., 2007г., генетические формы тромбофилии и антифосфолипидный синдром являются одной из ведущих причин невынашивания беременности, их диагностируют у 70-77% пациенток с потерями плода в анамнезе.

Успешное развитие беременности во многом зависит от адекватной имплантации, трансформации спиральных артерий (в результате инвазии трофобласта) и плацентации с установлением полноценного кровотока в системе мать-плацента-плод и формирования сигналов в организме матери, запускающих адаптационные механизмы беременности. Обеспечивает эти процессы гармоничная работа иммунной, эндокринной систем и системы гемостаза (Серов В.Н.,2008г.; Бицадзе В.О., 2009г.; Кирющенков П.А., 2010г.; Hill J.A., 2000; Maso G., D'Ottavio G., 2005).

Роль тромбофилии в развитии акушерских осложнений и репродуктивных потерь активно изучается с 90-х годов прошлого столетия, когда были открыты ряд генетических форм тромбофилии и антифосфолипидный синдром.

Тромбофилии через тромботические и нетромботические эффекты приводят к нарушению процессов имплантации, инвазии трофобласта и дальнейшего функционирования плаценты (Сидельникова В.М., 2004г.; Стрижаков А.Н., 2007г.; Макацария А.Д. и соавт., 2007г., 2009г.), которые представляются многоступенчатым процессом эпителиальногемостазиологических взаимодействий со сложной аутокринной-паракринной регуляцией.

Так, АФА способны изменять адгезивные характеристики предимплантационного эмбриона через прямое взаимодействие с клетками эмбриона, повреждать трофобласт активированным комплементом и формировать аномальный- трофобласт в результате непосредственного связывания с АФА, нарушать слияние синцития, подавлять продукцию хорионического гонадотропина, снижать глубину инвазии трофобласта в результате связывания АФА с эндотелием материнских сосудов, нарушать взаимодействие трофобласт-эндотелий за счет изменения экспрессии молекул адгезии трофобласта (снижение а 1 и повышение а5; — интегринов), нарушать . целостность аннекси нового щита и как следствие снижение естественных противотромботических эффектов: на' границе: . материнской крови ,и трофобласта путем- предоставления фосфолипидных матриц, для реакций свертывания крови,, активировать макрофаги, клетки естественных киллеров;, усиливать, продукцию провоспалительных цитокинов, снижать активность фибринолиза путем повышения уровня РА1-1 и TAF1.

Это определяет подходы к терапии и профилактике осложнений беременности; предусматривающие применение препаратов, нормализующих функции свертывающей системы крови: антиагрегантов и антикоагулянтов.

Тем не менее, несмотря; на выяснение некоторых механизмов патогенеза такого осложнения беременности и родов как отслойка- ворсин хориона, вопросы; разработки;1 эффективных и оптимальных методов терапии и профилактики возникающих тромбогеморрагических осложнений продолжают оставаться открытыми, что свидетельствует об актуальности проведенного исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель планируемого исследования - совершенствование принципов профилактики геморрагических и тромботических осложнений при отслойке ворсин хориона.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить частоту и структуру генетических форм тромбофилии у беременных с отслойкой ворсин хориона.

2. Изучить частоту циркуляции антифосфолипидных антител у беременных с отслойкой ворсин хориона.

3. Изучить возможность и эффективность противогеморрагической терапии, препаратами транексамовой кислоты при возникновении? отслойки ворсин хориона, определить условия и показания к их назначению.

4. Изучить, возможность и эффективность противотромботической профилактики препаратами низкомолёкулярных гепаринов, определить условия и показания к их назначению у пациенток с отслойкой; ворсин хориона:

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в нашей? стране исследована роль тромбофилии в: развитии такого осложнения беременности как отслойка хориона.

Изучены частота и структура генетической тромбофилии, частота и спектр антифосфолипидных антител у пациенток с отслойкой ворсин хориона.

Изучена возможность ш эффективность противогеморрагической? терапии препаратами транексамовой": кислоты при возникновении ! отслойки ворсин хориона, определены условия и показания к их применению.

Изучены возможность и эффективность противотромботической профилактики препаратами низкомолекулярных гепаринов, определены условия и показания к их назначению у пациенток с отслойкой ворсин хориона.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Выполнение работы дало возможность оценить частоту и причины отслойки ворсин хориона у пациенток с тромбофилией; позволило обогатить знания патогенетических механизмов развития этого осложнения беременности; клинически оценить эффект применения препаратов транексамовой кислоты в качестве противогеморрагического препарата и препаратов низкомолекулярного гепарина с целью противотромботической терапии и профилактики в процессе ведения беременных с отслойкой ворсин хориона. Выявление частоты и структуры тромбофилии как возможной причины указанного осложнения беременности, позволяет пересмотреть и совершенствовать принципы патогенетической профилактики их рецидивов.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Тромбофилия, обусловленная генетическими мутациями и полиморфизмами и циркуляцией антифофолипидных антител, является независимым фактором риска развития отслойки хориона.

2. Применение препаратов транексамовой кислоты в сочетании с низкомолекулярным гепарином при отслойке хориона позволяют сохранить беременность и избежать неблагоприятного ее исхода у пациенток с тромбофилией.

3. Применение противотромботических препаратов с фертильного цикла и ранних сроков беременности позволяет предупредить повторную отслойку хориона у пациенток с тромбофилией.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ

Полученные данные внедрены в практику Медицинского Женского Центра г. Москвы, родильного дома г. Одинцово Московской области и родильного дома ГКБ № 67 г. Москвы.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД СОИСКАТЕЛЯ

Личный вклад автора в работу заключается в определении цели и задач 8 исследования, анализе и обобщения результатов, а также в непосредственном участии в их получении. Автором лично проводились все ультразвуковые исследования и диагностика отслойки хориона, осмотр и консультация пациенток, отбор в исследуемые группы, назначение терапии, направление на исследования и наблюдение вплоть до родоразрешения (как через естественные родовые пути, так и путем операции кесарево сечение), в котором автор также принимал личное участие. В процессе работы над диссертационной работой, автором освоины методики проведения гемостазиологического исследования, методы выявления циркуляции антифосфолипидных антител и генетических форм тромбофилии. Самостоятельно проведено более 1000 анализов по диагностике патологии в системе гемостаза. В целом по диссертации и по результатам научных публикаций, отражающих ее содержание, личный вклад может быть оценен как превышающий 80%.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Диссертация обсуждена и апробирована на расширенной конференции кафедры акушерства и- гинекологии медико-профилактического факультета Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова' г. Москвы 13 января 2010 г. (Протокол №9). Диссертация рекомендована к защите.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Кунешко, Нарт Фарук

ВЫВОДЫ:

1. Наличие генетической и приобретенной тромбофилии (антифосфолипидный синдром или циркуляция антифосфолипидных антител) является независимым фактором риска отслойки хориона.

2. Циркуляция антифосфолипидных антител выявляется у 65% пациенток с отслойкой хориона, у 54,8% она сочетается с генетическими формами тромбофилии.

3. Генетическая тромбофилия выявляется у 85,4% беременных с отслойкой хориона, среди которых преобладают полиморфизмы генов, способствующие гипофибринолизу и полиморфизмы генов провоспалительных цитокинов.

4. Применение с гемостатической целью антифибринолитического препарата Транексамовой кислоты (Транексама) способствует быстрой (в течение 2 суток) остановке кровотечения и, как следствие, организации и рассасыванию гематом в полости матки в короткие сроки (от 3 до 7 суток).

5. У 93.7% пациенток с отслойкой хориона гемостатическая терапия транексамовой кислотой (Транексамом) сочетанием НМГ профилактических дозах позволила пролонгировать беременность до доношенного срока.

6. У пациенток, имевших в анамнезе отслойку хориона в предшествующие беременности при наличии тромбофилии назначение низкомолекулярного гепарина и/или аспирина в комплексе с витаминами (группы В), антиоксидантами, натуральным прогестероном, начиная с ранних сроков беременности, позволило предупредить повторные потери плода в 100% случаев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. При ведении пациенток с отслойкой хориона следует учитывать возможную патогенетическую роль приобретенной и генетической тромбофилии, а также их сочетания, в развитии отслойки хориона.

2. С целью оптимизации ведения беременности, пациенток с отслойкой хориона, в особенности при наличии отягощенного личного и семейного тромботического анамнеза, следует обследовать на предмет наличия генетических форм тромбофилии и АФС.

3. С гемостатической целью при отслойке хориона мы рекомендуем применение антифибринолитического препарата Транексама, не имеющего эмбриотоксического и тератогенного эффектов, не вызывающего выраженных изменений в системе гемостаза и кумулятивного эффекта. Применение Транекмасовой кислоты (Транексама) способствует быстрой и эффективной остановке кровотечения, и рассасыванию гематом.

4. При условии повышения концентрации маркеров тромбофилии (ТАТ, Д-димера) проведение гемостатической терапии у пациенток с отслойкой хориона и тромбофилией следует сочетать с применением низкомолекулярного гепарина. Терапия низкомолекулярным гепарином должна проводиться на протяжении всей беременности. Препарат необходимо отменять за сутки до родов или кесарева сечения во избежание геморрагических осложнений. Через 8 часов после родов или операции терапия должна быть продолжена в течение 10 дней послеродового или послеоперационного периода с дальнейшей оценкой состояния гемостаза.

5. В случае выявления циркуляции антифосфолипидных антител и генетической тромбофилии у пациенток с отслойкой хориона в анамнезе, показана противотромботическая терапия в сочетании с витаминами и антиоксидантами, позволяющая предотвратить повторное развитие отслойки хориона и других осложнений беременности и пролонгировать беременность до оптимального для родоразрешения срока.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кунешко, Нарт Фарук, 2010 год

1. Акиныпина С.В., Бицадзе В.О., Макацария А.Д., Гадаева З.К. Клинический обзор по препарату Утрожестан. Журнал РОАГ, 2008; 2: 3441.

2. Аншина М.Б., Исакова Э.В. Пробл репрод 2000; 2: 33—34.

3. Ахмедова Е.М. Гипергомоцистеинемия у беременных с гестозом: Дис. . канд. мед. наук. М 2003.

4. Баймурадова С.М. Особенности течения и ведения беременности с гестозами и генетическими формами тромбофилии: Дис. . канд. мед. наук. М 2002.

5. Баранов И. И. Современные принципы лечения акушерских кровотечений. Вестник Российской Ассоциации акушеров-гинекологов 1999; 2.

6. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии. М.: Ныодиамед, 2000. 142 с.

7. Баркаган З.С., Котовщикова Е.Ф., Сердюк Г.В. и др. Тромбофилии и пути совершенствования антитромботической профилактики и терапии при беременности // Сибирский медицинский журнал. 2004. № 5. С. 62-68.

8. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ныодиамед, 2001. 285 с.

9. Баркаган З.С., Момот А.П., Сердюк Г.В, Цывкина Л.П. Основы диагностики и терапии антифосфолипидного синдрома. М.: Ныодиамед, 2003. 45 с.

10. Ю.Башмакова Н.В. Антифосфолипидный синдром и невынашивание беременности: клиника, диагностика, лечение. Екатеринбург. Проблемы беременности 2000; 1: 52—59.

11. Бицадзе В.О. Патогенез, принципы диагностики и профилактики осложнений беременности, обусловленных тромбофилией: Дисс. . д-ра мед. наук. М., 2004.

12. Вихляева Е. М. Руководство по эндокринной гинекологии. 3-е изд., доп. Изд-во: МИА, 2006.- 784с.

13. Гузов И.И. Гомоцистеин в акушерской патологии. Интернет (Rambler) 2003; 9: 1—8.

14. М.Демидова Е.М: Привычный выкидыш (патогенез, акушерская тактика): Автореф. дис. д-ра мед. наук. М 1993; 42.

15. Демина Т.Н., Майлян Э.А., Гюльмамедова И.Д., Гюльмамедова В.А. Современные взгляды на иммунологию гестационного процесса // Репрод. здоровье женщины. — 2003. — № 13. — С. 43—48.

16. Джаффе Р.Б. Белковые гормоны плаценты, децидуальной и плодных оболочек. В кн.: Репродуктивная эндокринология. Под ред. С.С.К. Йена, Р.Б. Джаффе. М 1998; 2: 391—395.

17. Доброхотова Ю.Э., Сухих Г. Т., Очан Т.Б., Файзуллин Л.З., Джобава Э.М. Роль гемостазиологических нарушений, в генезе невынашивания беременности. // Российский Вестник акушера гинеколога. 2004. Т.4. №З.С.11-15.

18. Долгов В.В., Свириш П.В. Лабораторная диагностика1 нарушений гемостаза. М., 2005;

19. Жук С.И., Чечуга С.Б., Лобастова Т.В: Современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения антифосфолипидного синдрома , и других тромбофилических состояний при беременности http://www.rusmg.ru/php/content.php?id=9002^^ (http://medexpert.org.ua)

20. Игнатко И.В., Рыбин М.В., Дуболазов В.Д. Профилактика плацентарной недостаточности у беременных группы высокого , риска. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2006; 5 (1): 11-20.

21. Карпов НЛО., Баранов А.А., Шилкина Н.П; и др. Антитела к кардиолипину при беременности высокого риска / // Клин. мед. —1999. — №4. —С. 19-22.

22. Кешежева А.З., Тузов И.И., Ефимов Б.С., Кух Т.А. Гипергомоцистеинемия как этиологический фактор репродуктивной недостаточности при тромбофилии // Тромбоз, гемостаз, реология. 2002. № 4 (12). С. 22-26.

23. Кирющенков П.А., Ходжаева З.С., Вересов В.Н. и др. Пробл репрод 200 3:6—9.

24. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. Под ред. В.И.Кулакова. М.: Издательская группа ГЭОТ АР-Медиа, 2006.

25. Костюченко Г.И., Баркаган З.С. Диагностика и методы коррекции гипергомоцистеинемии в кардиологической, практике. Методические указания. М., 2003. 20 с.

26. Лекарственные средства, применяемые в акушерстве и гинекологии. Под ред. В.И.Кулакова, В.Н.Серова, Ю.И.Барашнева. М.: Издательский дом ГЭОТАР-МЕД, 2004.

27. Линева О.И., Нестеренко С.А., Цуркан С.В., Сизова Н.В. Патогенетические аспекты невынашивания беременности и принципы профилактики осложнений: Матер. 4-го Рос. научн. форума "Охрана здоровья<матери и ребенка 2002". М 2002; 222—223.

28. Лычев. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. М. Изд-во "Медицина". 1993 г. 160 с.

29. Макацария А.Д. Низкомолекулярный' гепарин и тромбофилитические состояния в акушерстве. М.: АдамантЪ, 2002.

30. Макацария А.Д., Белобородова Е.В., Баймурадова* С.М., Бицадзе В.О. Гипергомоцистеинемия и осложнения беременности. М:: ТРИАДА-Х,., 2005.

31. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. и др. Антифосфолипидный синдром — иммунная тромбофилия в акушерстве и гинекологии. М., «Триада-Х», 2007, 556с.

32. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапии в акушерской практике. М.: Триада-Х, 2003. 904 е.

33. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. М: Russo 2001; 219—285.

34. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина С.В.Фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. Применение низкомолекулярного гепарина вакушерской, гинекологической и онкологической практике Consilium* Medicum Том 07/N 7/2005

35. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Долгушина Н.В. и др. Низкомолекулярный гепарин и тромбофилические состояния в акушерстве. Под ред. А.Д. Макацария. М: Адамантъ 2002; 61—81, 130—153.

36. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян. М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии.- М.: «Медицина».- Информационное агенство.- 2001.

37. Матвеева Т.Е.; Бицадзе В.О., Баймурадова С.М. и соавт. Основные принципы ведения беременности у женщин с синдромом потери плода и тромбофилией в анамнезе.// Акушерство и гинекология. 2003.- №.4.- с. 26-30.

38. Милованов А.П. Патология системы мать—плацента—плод: Руководство для врачей. М: Медицина 1999; 448.

39. Момот А.П. Патология гемостаза принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики. СПб., 2006.

40. Мурашко Л.Е., Ахмедова Е. М., Бадоева Ф. и др. Тромбофилические мутации, гипергомоцистеинемия у женщин с гестозом. Пробл беременности 2002; 6: 44—48.

41. Назаренко Г.И., Кишкун А.А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. М., 2006.

42. Насонов Е.Л., Алекберова З.С., Калашникова Л.А. и др. Антифосфолипидный синдром (синдром Hughes): 10 лет изучения в России // Клин. мед. — 1998. — № 2. — С. 411.

43. Озолиня Л.А. .Шайкова Д.А. Роль гипергомоцистеинемии в развитии синдрома задержки роста плода Гинекология N03 том 10/2008 Гормональная контрацепция и гормональная терапия http://con-med.ru/magazines/special/gynaecology/article/15880

44. Папаян Л.П. Новое в представлении процесса свертывания крови // Трансфузиология. 2004. Т. 5, № 3. С. 7-22.

45. Петрейков Е.Р. Клиническая эффективность предгравидарной подготовки пациенток с синдромом потери плода и тромбофилией. // Врач, 2008г.-№1. с.66-70.

46. Плоткин Д.В., Поварихина О.А. Современные средства лекарственной гемостатической терапии. «ФАРМиндекс-Практик» 2004; 6:40-6.

47. Ранние сроки беременности. Под ред. Радзинского В.Е., Оразмурадовой А.А. М.: МИА, 2005.

48. Савельева Г.М., Ефимов B.C., Кашежева А.З. Осложненное течение беременности и гипергомоцистеинемия. // Акуш и гин 2000; 3: 3—5.

49. Самбурова Н.В. Клиническое значение контроля маркеров активации свертывания крови при проведении ггротивотромботической терапии у беременных, рожениц и родильниц с тромбофилией // Автореф. дис. канд. мед. наук М., 2008. 26с.

50. Самбурова Н.В. Клиническое значение применения молекулярных маркеров тромбофилии в акушерстве. // Врач, 2008г.-№1.- с.64-66.

51. Сердюк Г.В., Баркаган З.С. Применение низкомолекулярного гепарина надропарина (Фраксипарина) при беременности. Трудн. пациент. 2006; 2: 4.

52. Серов В.Н. Плацентарная недостаточность. Трудный пациент. 2005; 3 (2): 17-20.

53. Сидельникова В.М>. Актуальные проблемы невынашивания беременности. Цикл клинических лекций. М 2000; 11—23.

54. СидельниковаВ.М. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике // Новые медицинские технологии в акушерстве, гинекологии и неонатологии / под ред. Т.А.Федоровой. М., 2005. С. 39-45.

55. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. — М.: Триада—X, 2002. —304 с.

56. Сидел ьникова В.М. Привычное невынашивание беременности. http://wvvw.rlsnet.iVarticles408.htm

57. Сидельникова В.М. Эндокринология беременности в норме и при патологии // М.: МЕДпресс-информ, 2007. 352с.

58. Сидельникова В.М., Кирющенков П.А. Гемостаз и беременность. — М.: Триада-Х, 2004.

59. Сидорова- И.С., Макаров И.О." Клинико-диагностические аспекты фетоплацентарной недостаточности. М.: МИА, 2005.

60. Скворцова М.Н., Медведев М.В. УЗИ в ранние сроки беременности. В кн.: Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. Под ред. В.В. Митькова, М.В. Медведева. II том. М: Видар 1996; 9—28.

61. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Рыбин М.В. Принципы патогенетической терапии при нарушениях состояния плода на фоне осложненного течения беременности. Вопр. гинекол., акуш. и перинатол. 2006; 5 (3): 5-14.

62. Сухих Г.Т., Файзуллин JI.3., Мурашко J1.E. и др. Тромбофилические мутации, гипергомоцистеинемия у женщин с гестозом. Материалы 1П Российского форума «Мать и дитя». М 2001; 212—213.

63. Тетруашвили Н.К., Сидельникова В.М. Оценка эффективности Транексама при начавшемся выкидыше http://onionamed.ru/docs/doc3.html

64. Тютюник B.JI. Тактика ведения беременных при плацентарной недостаточности инфекционного генеза. Рус. мед. журн. 2006; 14 (18): 1307-10.

65. Adamsen S., Bendix J., Kallehave F. et al. Clinical practice and evidence in endoscopic treatment of bleeding peptic gastroduodenal ulcer // Scand. J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 42, № 3. - P. 318-323.

66. Aframian D.J., Lalla R.V., Peterson D.E. Management of dental patients taking common hemostasis-altering medications // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. 2007. - Vol. 103, Suppl: S45. - P. 1-11.

67. Asherson R.A., Cervera R., Piette J.G., Shoenfeld Y. The antiphospholipid syndrome: history, definition, classification, and differencial diagnosis / // Boca Raton. — 1996. — № 5. — P. 312.

68. Astedt В., Sheppard B.L., Soma H. Tranexamic acid: a potent inhibitor of fibrinolysis. — ADIS International: Osaka, 1991. 30 p.

69. Aubard Y, Darodes N, Cantaloube M. Hyperhomocysteinemia and pregnancy-review of our present un derstanding and therapeutic implications. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2000; 93 (2): 157-65.

70. Avivi L, Lanir N., Hoffman R., Brenner B. Hyperhomocysteinemia is common in patients with antiphospholipid syndrome and may contribute to expression of major thrombotic events / // Blood Coagul. Fibrinolysis. — 2002. — № 13 (2).1. P. 169—172.

71. Baric D., Biocina В., Unic D. et al. Topical use of antifibrinolytic agents reduces postoperative bleeding: a double-blind, prospective, randomized study //Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2007. - Vol. 31, № 3. -P. 366-371.

72. Bechstein W.O., Strey C. Local and systemic hemostasis in surgery // Chirurg.2007. Vol. 78, № 2. - P. 95-96, 98-100.

73. Benirschke К. Цитогенетика в репродуктивной эндокринологии.- В" кн.: «Репродуктивная эндокринология».- М.: «Медицина».-1998.- С. 354-421.

74. Bergqvist D, Agnelli G, Cohen AT et al. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer. N Eng J Med 2002; 346: 975-80.

75. Berman J., Girardi G., Salmon J.E. TNF-alpha is a critical effector and a target for therapy in antiphospholipid antibody-induced pregnancy loss // J. Immunol.2005. — № 174 (1). — P. 485—490:

76. Brenner B. Inheridited thrombophilia and pregnancy loss. Thrombos Haemostas 1999; 82(2): 634-41.

77. Brown J.R., Birkmeyer N.J., O'Connor G.T. Meta-analysis comparing the effectiveness and adverse outcomes of antifibrinolytic agents in cardiac surgery // Circulation. 2007. - Vol. 115, № 22. - P. 2790-2792.

78. Caglar G.S., Tasci Y., Kayikcioglu F. et al. Intravenous tranexamic acid use in myomectomy: A prospective randomized double-blind placebo controlled study // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2007. - May 10; Epub ahead of print.

79. Chauhan S., Gharde P., Bisoi A. et al. A Comparison of aminocaproic Acid and Tranexamic Acid in Adult Cardiac Surgery // Ann. Card. Anaesth. 2004. — Vol. 7, № 1. — P. 40-43.

80. Chingale A., Eisenhut M., Gadiraju A. et al. A neonatal presentation of factor V deficiency: a case report // BMC Pediatr. 2007. - Vol. 21, №7. - P: 8.

81. Clark D. Critically examining the immunologic causes of recurrent miscarriage// Medscape women's Health.-1999.- 4 (3).

82. Coppola A., Simone C.D., Palmieri N.M. et al. Recombinant activated factor VII for hemostatic cover of orthopedic interventions in a girl with thrombocytopenia with absent radii syndrome // Blood Coagul. Fibrinolysis. -2007. Vol. 18, № 2. - P. 199-201.

83. Coulam C.B., Stephenson M., et al. Immunotherapy for recurrent pregnancy loss: Analysis of results from clinical trials// Amer. J. Reprod. Immunol.-1996.- 35.- P. 352-359.

84. Couto E., Barini R., Nomura M.L., Annichino-Bizzacchi. J.M. Methylene tetrahydrofolate reductase gene mutation together with anticardiolipin antibody duing pregnancy: a case report // San Paulo Med. J. — 2002. — № 120 (5). — P. 152—153.

85. Cris J.C., Mercier E., Quere I. et al. Low molecular- weight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder //Blood. 2004. V. 103. P. 3695-3699.

86. Czajkowski K, Sienko J, Mogilinski M et al. Uteroplacental circulation in early pregnancy complicated by threatened abortion supplemented with vaginal micronized progesterone or oral dydrogesterone. Fertil Steril. 2007; Mar;87(3)613-8.

87. De Falco M, Pollio F, Scaramellino M et al. Homocysteinaemia during pregnancy and placental disease. Clin Exp Obstet Gynecol 2000; 27 (3-4): 188-90.

88. De Larranaga G.F., Remondino G., Alonso B.S., Voto L. Soluble thrombomodulin levels among women with a history of recurrent pregnancy loss, with or without antiphospholipid antibodies // Blood Coagul. Fibrinolysis. — 2005,—№ 16(1). —C.31—35.

89. Di Nisio M., Peters L., Middeldorp S. Anticoagulants-for the treatment of recurrent pregnancy, loss in women without' antiphospholipid. syndrome, // Cochrane Database Syst. Rev. — 2005. — №>18 (2): — CD004734.

90. Drife J. Thromboembolism: Reducing maternal death and disability during pregnancy // Br. Med. Bull. — 2003. — № 67 (1). — PI 177—190.

91. Duangrat G., WongsriK., Pongpaibul Y. Spectrofluorimetric determination of tranexamic acid in hydrogel patch formulations by derivatization with naphthalene-2,3-dicarboxaldehyde/cyanide // J. Cosmet. Sci. — 2007. — Vol. 58, №3.-P. 215-227.

92. Duckitt K. Medical management of perimenopausal menorrhagia: an evidence-based approach // Menopause Int. 2007. - Vol. 13, № 1. - P. 14-18.

93. Duhaut P., Berruyer M. Pincde L. et al. Anticardiolipin antibodies and giant cell arteritis. A prospective, multicenter casccontrol study // . Arthritis and Rheum. — 1998. — № 41. — P. 701.,

94. El-Aroud К A, Abushoffa: AM, Abdellatef HE. Spectrophotometry and spectrofluorimetric methods for the determination of tranexamic acidi in pharmaceutical formulation // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). 2007. - Vol; 55, №3. -P. 364-367.

95. Erkan D., Lockshin M.D. How much warfarin is enough in APS related thrombosis? // Thromb.- Res. — 2004: — №114 (5-6). — P. 435—442.

96. Furst W, Banerjee A, Redl H. Comparison of structure, strength and cytocompatibility of a fibrin matrix , supplemented either with tranexamic acid . or-aprotinin // J. Biomed. Mater. Res. B. Appl. Biomater. 2007. — Vol. 82, № 1.-P. 109-114.

97. Galli M., Barbui Т. Antiphospholipid syndrome: clinical and diagnostic utility of laboratory tests // Semin. Thromb. Hemost. — 2005. — № 31 (1). — P. 17—24'.

98. Gallus A.S. Management options for thrombophilias // Semin. Thromb. Hemost. —2005. —№31 (1). —P. 118—126.

99. Genievskaya M., Makatsaria A. Low molecular weight heparin (Fraxiparine) as longterm single agent therapy in pregnant with antiphospholipid syndrome. 16-th Congress on thrombosis and haemostasis, Porto 2000.

100. Giuffre G., Caputo G., Misso S. et al. Platelet-rich plasma treatment and hemostasis in patients with hemorrhagic risk // Minerva Stomatol. 2006. — Vol. 55, № 11-12. - P. 599-609.

101. Greaves M;, Watson H.G. Approach to the diagnosis and management of mild bleeding disorders // J. Thromb. Haemost. 2007. - Vol. 5, Suppl 1. - P. 167-174.

102. Guba S.C., Fonseca V., Fink L.M. Hyperhomocysteinemia and thrombosis. Sem Thromb Haemost 1999; 25: 3.

103. Gunaydin В., Ozkose Z., Pezek S. Recombinant activated factor VII and epsilon aminocaproic acid treatment of a patient with Glanzmann's thrombasthenia for nasal polipectomy // J. Anesth. 2007. - Vol. 21, № 1. - P. 106-107.

104. Hanif M., Nourei S.M., Dunning J. Does the use of topical tranexamic acid in cardiac surgery reduce the incidence of post-operative mediastinal bleeding? // Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg. 2004. - Vol. 3, № 4. - P. 603-605.

105. Heilmann L., von Tempelhoff G.F., Pollow K. Antiphospholipid syndrome in obstetrics. II GlinAppl Thromb Hemost., 2003;9:p.l43-150.

106. Hemostasis and Thrombosis 2nd Edition. T.G. DeLougheiy. Landes Bioscience p.218. 2004.

107. Hemostasis and Thrombosis. Basic Principles and Clinical Practice. Editors: Robert W. Colman and others. 2001.

108. Hill J.A. Recurrent pregnancy loss// Kistner's Gynecology womens Health.-7th ed.- Mosby.- 1999.

109. Home AW, Alexander CI Recurrent miscarriage. // J Fam Plann Reprod Health Care. 2005 Apr;31(2): 103-7.

110. Hurskainen R., Grenman S., Komi I. et al. Diagnosis and treatment of menorrhagia // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2007. - Vol. 86, № 6. - P. 749757.

111. Jilma В., Kamath S., Lip G. Y.H. Antithrombotic therapy in special circumstances // BMJ. — 2003. — V. 326. — P. 37—40.

112. Kdous M., Hachicha R., Lombroso R., Gallardo G. Antiphospholipid antibodies and pregnancy // Tunis Med. — 2005. — V. 83 (1). — P. 1—5.

113. Kimber S. Molecular in interaction at the maternal-embryonic interface during the early phase of implantation// Semin. Reprod. Med.- 2000.- 18(3).-237-253.

114. Kouides P. A., Kadir R.A. Menorrhagia associated % with laboratoiy abnormalities of hemostasis: epidemiological, diagnostic and therapeutic aspects // J. Thromb. Haemost. 2007. - Vol. 5, Suppl 1. - P. 175-182.

115. Kujovich J Thrombophilia and pregnancy complications. // Am J Obstet Gynecol 2004 Aug;191(2):412-24.

116. Kupferminc MJ, Eldor A, Steimen N et al. Increased flequency of genetic thrombophilias in women with complications of pregnancy. N Engl J Med 1999; 340: 9-13.

117. Lassere M., Empson M. Treatment of antiphospholipid syndrome in pregnancy — a systematic review of randomized therapeutic trials // Thromb. Res. —2004. —V. 114 (5—6).—P. 419—426.

118. Lee R.M., Brown M.A., Ward K., Nelson L., Branch D.W., Silver R.M. Homocysteine levels in women with antiphospholipid syndrome and normal fertile controls / // J. Reprod. Immunol. — 2004. — V. 63 (1). — P. 23—30.

119. Levine MN, Lee AEE. Risk assessment and primary VTE Prevention in the cancer patients. Pathophysiol Haemostas Thrombos 2003; 33 (1): 36-42.

120. Levy J.H. Anti-inflammatory strategies and hemostatic agents: old drugs, new ideas // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 2007. - Vol. 21, № 1. - P. 89101.

121. Lin X., Gao E.S., Li D. et al. Preventive treatment of intrauterine device-induced menstrual blood loss with tranexamic acid in Chinese women // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2007. - Vol. 86, № 9. - P. 1126-1129.

122. Lindoff C, Rybo G., Astedt B. Treatment with tranexamic acid during pregnancy, and the risk of thrombo-embolic complications. Thromb Haemost 1993; 2; 70(2). 238-40.

123. Lindqvist P., Merlo J. Low molecular weight heparin for repeated pregnancy loss-is based on solid evidence // Thromb. Haemost. 2005. V. 3. P. 221-223.

124. Lindqvist P., Merlo J. Low molecular weight heparin for repeated'pregnancy loss-is based on solid evidence // Thromb. Haemost. 2005. V. 3. P. 221—223.

125. Maddali M.M., Rajakumar MIC. Tranexamic Acid and primary coronary artery bypass surgery: a prospective study // Asian Cardiovasc. Thorac. Ann. -2007.-Vol. 15, №4.-P. 313-319.

126. Marai I., Tincani A., Balestrieri G., Shoenfeld Y. Anticardiolipin and anti-beta-2-glycoprotein I antibodies / // Autoimmunity. — 2005. — V. 38 (1). — P. 33—38.

127. Marai I., Zandman-Goddard G., Shoenfeld Y. The systemic nature of the antiphospholipid syndrome // Scand. J. Rheumatol. — 2004. — V. 33 (6). — P. 365—372.

128. Mehr-Aein A., Davoodi S., Madani-Civi M. Effects of tranexamic Acid and autotransfusion in coronary artery bypass // Asian Cardiovasc. Thorac. Ann. — 2007.-Vol. 15, № 1. — P. 49-53.

129. Miesbach W., Scharrer I. The antiphospholipid syndrome // Dtsch. Med. Wochenschr. — 2004. — V. 129 (47). — P. 2547—2552.

130. Molenaar I.Q., Warnaar N., Groen H. et al. Efficacy and safety of antifibrinolytic drugs in liver transplantation: a systematic review and metaanalysis // Am. J. Transplant. 2007. - Vol. 7, № 1. - P. 185 -194.

131. Molloy D.O., Archbold H.A., Ogonda L. Et al. Comparison of topical fibrin spray and tranexamic acid on blood loss after total knee replacement: a prospective, randomised controlled trial // J. Bone Joint. Surg. Br. — 2007. — Vol. 89, №3. -P. 306-309.

132. Mori Т., Aisa Y., Shimizu T. et al. Hepatic veno-occlusive disease after tranexamic acid administration in patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation // Am. J. Hematol. 2007. - Vol. 82, № 9. p. 838839.

133. Nishiguchi Т., Kobayashi T. Antiphospholipid syndrome: characteristics and obstetrical management // Curr. Drug Targets. — 2005. — V. 6 (5). — P. 593—605.

134. Ozturk O., Saridogan E., Jauniaux E. Drug intervention in early pregnancy after assisted reproductive technology // Reprod. Biomed. Online. — 2004. — V. 9 (4). —■ P. 452—465.

135. Patatanian E., Fugate S.E. Hemostatic mouthwashes in anticoagulated patients undergoing dental extraction // Ann. Pharmacother. 2006. — Vol. 40, № 12.-P. 2205-2210.

136. Picciano M.F. Is homocysteine a biomarker for identifying women at risk of complications and adverse pregnancy outcomes? Am* J Clin Nutr 2000; 71: 4: 857—858.

137. Pinto S., Fidalgo Т., Marques D. et al. Hyperhomocysteinemia and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) mutations in patients with stroke. 16-th Congress on thrombosis and haemostasis, Porto 2000.

138. Price D.T., Ridker P.M. Factor V Leiden mutation and the risks for thromboembolic disease. A clinical perspective // Ann. Intern. Med. — 1997.1. V. 127.—P. 895.

139. Quenby S., Mountfield S., Cartwright J.E. et al. Effects of low -molecular-weight heparin unfractionated heparin on trophoblast function. // Obstet. Gynecol. 2004. V. 104. P. 354-361.

140. Rey E., Kahn S.R., David M., Shrier I. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis // Lancet. 2003. V. 362. P. 901-908.

141. Ronin-Walknowska E., Sipak-Szmigiel O. Immunological aspects of premature termination of pregnancies // Med. Wieku Rozwoj. — 2003. — V. 7 (3) (Suppl 1). —P. 65—78.

142. Salgado A., Boveda J.L, Monasterio J., et al. ' Inflammatory mediators andtheir influence on hemostasis. Haemostasis. 1994; 24: 132-138.f

143. Sarris I., Arafa A., Konaris L. et al. Topical use of tranexamic acid to control perioperative local bleeding in gynaecology patients with1 clotting disorders: two cases // Haemophilia. 2007. - Vol. 13, № 1. - P. 115-116.

144. Shapiro F., Zurakowski D., Setlina N. Tranexamic acid diminishes intraoperative blood loss and transfusion in spinal fusions for duchenne muscular dystrophy scoliosis // Spine. 2007. - Vol. 32, № 20. - P. 2278-2283.

145. Spaanderman М.Е., Ekhart Т.Н., van Eyck J. et al. Latent; hemodynamic abnormalities in svmptom-free women with a history of preeclampsia / // Am. J. Obstet; Gynecok —2000;— V. 182 (1); pt i. — PI 101—107.

146. Srinil S., Jaisamrarn U.Treatment of idiopathic menorrhagia with tranexamic acid // Med. Assoc. Thai. 2005. - Vol. 88, Suppl. 2. - S1-S6:

147. Tengborn L. Fibrinolytic inhibitors in the management of bleeding disorders //Treatment of Hemophilia. 2007.-№ 42 : - 15 p;

148. Triolo G., Ferrante A., Accardo-Palumbo A., Ciccia F. et all IVIG in APS pregnancy / // Lupus. — 2004. — V. 13 (9). — P. 731 —735.

149. Walch KT, Huber JC. Progesterone for recurrent miscarriage: truth and deceptions. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2008 Apr;22(2):375-89.

150. Walch K., Grinm C. et all. A polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene promoter and the polycystic ovary syndrome.// Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005 Nov 1;123(1):77-81.

151. Walken D. The use of LMWH in pregnancies at risk: new evidence or perception? // Thromb. Haemost. 2005. № 4. V. 3. P. 778-779.

152. Wilkins-Haug L. // OBG management. — 2003 — V. 15. — № 4.

153. Wilson W.A. Antiphospholipid syndrome // Rheum. Dis. Clin, of N. Amer. — 2001. —V. 27. —P. 3.

154. Wilson W.A., Charavi A.E., Koike T. et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop // Arh. Rheum. — 1999. — V. 42. —P. 1309—1312.

155. Yasuda S. Pathogenic roles of anti-beta2-GPI antibody in patients with antiphospholipid syndrome // Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. — 2004. — V. 27 (6). —P. 373—378.

156. Zhao J1 et all. Correlation between 4G and 5G genetypes distribution of plasminogen activator inhibitor-1 gene polymorphism in its promoter region with polycystic ovarian syndrome.// Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2005 Aug;40(8):528-31.У