Патогенетическое обоснование комплексной дифференцированной терапии витилиго тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат наук Бабешко, Оксана Александровна

• Бабешко, Оксана Александровна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Бабешко, Оксана Александровна

ВВЕДЕНИЕ...........................................................................5

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные взгляды на этиологию и патогенез витилиго.........11

1.1.1. Иммунные аспекты патогенеза витилиго...............................17

1.1.2. Теория биохимических нарушений - роль оксидативного стресса в патогенезе витилиго.............................................23

1.1.3. Роль вирусов в патогенезе витилиго......................................29

1.2. Клинические особенности и классификация витилиго..................31

1.3. Современное состояние терапии витилиго.................................35

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Группы обследованных.......................................................41

2.2. Морфологические исследования крови....................................42

2.3. Методы исследование цитокинового статуса..............................42

2.4. Методы исследования системы интерферонов...........................43

2.5. Вирусологические методы исследования..................................44

2.6. Методы исследования антиоксидантной системы организма

у пациентов с витилиго........................................................45

2.7. Методы лечения.................................................................47

2.8. Статистическая обработка результатов исследования..................51

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Анализ пациентов с витилиго, включенных в исследование...........53

3.2. Результаты исследования провоспалительных цитокинов у пациентов с витилиго..........................................................58

3.3. Оценка системы интерферона у больных витилиго.....................62

3.4. Анализ вирусологических показателей у больных витилиго..........68

3.5. Оценка антиоксидантной системы организма

пациентов с витилиго..........................................................73

3.6. Дифференцированные подходы к фармакотерапии

больных витилиго...............................................................78

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ...............89

ВЫВОДЫ..............................................................................115

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..........................................117

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..........................................................118

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АФК - активные формы кислорода

ДОФА - дофамин

ИЛ-1 (1Ь-1) - интерлейкин 1

ИЛ-6 (1Ь-6) - интерлейкин 6

ИЛ-8 (1Ь-8) - интерлейкин 8

ИНФ-альфа (ЮТа) - интерферон альфа

ИФН-гамма (INFg) - интерферон гамма

КЛ - клетки Лангерганса

ПОЛ - перикисное окисление липидов

ПЭ - положительный эффект

ФГА - фитогемагглютинин

ФНО, ФНО-а (ТОТа) - фактор некроза опухоли

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

УФ - ультрафиолет

СБ4+ - Т-хелперы

СБ8+ - Т-супрессоры

СЬА - антиген кожных лимфоцитов

НЬА - главный комплекс гистосовместимости

НБр70 - белок теплового шока 70

- иммуноглобулин О ЫК - натуральные киллеры N0 - оксид азота Treg - регуляторные Т-клетки Т11 - Т-хелперы

8-охо-сЮ - 8-оксо-2-дезоксигуанозин

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетическое обоснование комплексной дифференцированной терапии витилиго»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность работы.

Витилиго — приобретённое хронически протекающее заболевание кожи из группы дисхромий, характеризующееся появлением на коже депигментированных пятен белого цвета, склонных к периферическому росту, слиянию вследствие отсутствия либо снижения содержания меланина в коже. По данным Всемирной организации здравоохранения число больных витилиго в мире составляет от 0,2 до 8% от численности всего населения, в среднем около 30 млн. человек (Lotti Т. et al., 2008). Витилиго встречается у 2% населения Японии, у 1% населения США, 0,34% населения Великобритании и у 0,24% населения России (Hafez et al., 1983). В последние годы отмечается увеличение числа больных, как среди взрослого, так и детского населения.

Актуальность проблемы витилиго на сегодняшний день связана со значительным влиянием его на психосоциальный статус пациента, что приводит к серьезным психоэмоциональным нарушениям в виде выраженной психологической дезадаптации и акцентуации характерологических особенностей личности (Kent G., Al'Abadie М., 1996). Так, дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ) при витилиго составляет 4,95, что значительно меньше ДИКЖ при распространенном вульгарном псориазе, угревой болезни, атопическом дерматите (Ongenea К. et al., 2005).

В настоящее время однозначного понятия о возможных причинах и условиях возникновения витилиго нет. Главными экзогенными факторами, провоцирующими возникновение витилиго, являются нервные стрессы, постоянное трение, частое травмирование, чрезмерное солнечное облучение и химические агенты. К эндогенным факторам относят различные инфекционные и токсические агенты (Корсунская И.М., 2004; Кошевенко Ю.Н., 2002; Антоньев A.A. и соавт., 1995; Westerhof W. et al., 2007; Picardo

M. et al., 2010). Что касается взаимосвязи витилиго с патологией внутренних органов, то окончательно делать вывод о том, что причиной витилиго является либо заболевания щитовидной железы, печени или, например, паразитарная инвазия нельзя, так как витилиго у людей с той или иной патологией встречается не чаще, чем в популяции в целом (Усовецкий И.А. и соавт., 2010; Wang С. et al., 1997; Nordlund J., et al., 1997).

Убедительных данных свидетельствующих о наследственной передаче витилиго в настоящее время тоже нет. Скорее всего, можно говорить о наследственной передаче неких предрасполагающих факторов (иммунных, вегетативных), которые ещё не свидетельствуют о наследовании самого заболевания (Taieb A., et al., 2007; Spritz R.A., 2008).

Существует множество теорий направленных на то, чтобы объяснить механизм развития витилиго и каждая из них имеет свои убедительные научные аргументы как за, так и против. Наиболее популярные и обоснованные теории: нейрогенная (нейроэндокринная), аутоиммунная (иммунная), аутодеструкции (саморазрушения), теория биохимических нарушений (оксидативный стресс), генетическая (Даниелян Э.Е. и соавт., 2007; Prezioso J., et al., 1990; Laberge G. et al., 2005). Предполагается также, что в развитии витилиго могут играть важную роль различные вирусы (Iverson M.V., 2000). В последние годы в научном мире активно обсуждается роль иммунных нарушений и оксидативного стресса в развитии витилиго (Дворянкова Е.В. и соавт., 2008; Прошутинская Д.В., 2009; Schallreuter K.U. et al., 2008). Однако, многочисленные работы как у нас в стране, так и за рубежом, не охватывают всего спектра изменений происходящих в иммунной и антиоксидантной системах больного витилиго. Следовательно, требуются новые исследования, отражающие еще не изученные аспекты иммунных, свободнорадикальных и других процессов происходящих в организме человека страдающего витилиго.

Следствием отсутствия четких представлений об этиологии и патогенезе витилиго является и отсутствие в настоящее время эффективных методов

6

терапии данного заболевания. Несмотря на то, что число методов терапии витилиго растет практически с каждым годом, все они являются паллиативными, а их эффективность оставляет желать лучшего. Учитывая многообразие клинической картины заболевания, его стадийность, маловероятно создание единого универсального средства лечения всех форм и стадий витилиго. Требуется разработка дифференцированного подхода к лечению различных форм и стадий заболевания.

Цель исследования:

Оценить роль иммунных нарушений, вирусоносительства и окислительно-восстановительных процессов в патогенезе различных форм витилиго и разработать методы комплексной их коррекции.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

1. Изучить клинико-анамнестические особенности пациентов с различными формами витилиго.

2. Изучить функциональное состояние провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) и системы интерферонов при различных формах и стадиях витилиго.

3. Определить роль цитомегаловируса, вируса простого герпеса I и II типа, вируса ветряной оспы, Эпштейн-Барра вируса, вируса краснухи, аденовируса, вируса герпеса человека 6 и 8 типа в этиопатогенезе витилиго.

4. Оценить состояние антиоксидантной системы защиты организма у пациентов с различными формами витилиго на основании уровня 8-оксо-2-дезоксигуанозина.

5. На основании полученных данных разработать комплексный дифференцированный подход к коррекции выявленных нарушений у пациентов с различными формами витилиго.

Научная новизна:

Установлены особенности современного течения витилиго и роль триггерных факторов в возникновении данного заболевания, а так же оценена перспектива развития заболевания и прогностическая эффективность проводимой терапии в зависимости от клинической формы и стадии течения витилиго, что может быть использовано в практической работе врачей дерматологов для выбора адекватной тактики лечения и дальнейшей профилактики.

Впервые был проведен комплексный анализ изменений иммунологического статуса у больных витилиго в зависимости от формы и течения заболевания. Выявлены основные показатели цитокинов (ИЛ-6 и ФНО) и интерферонового статуса (ИФН-альфа и ИФН-гамма) которые достоверно коррелируют с характером течения витилиго и могут являться лабораторными маркерами степени выраженности патологического процесса, а также служить лабораторным контролем эффективности проводимой терапии.

Впервые изучена роль цитомегаловируса, вируса простого герпеса I и II типа, вируса ветряной оспы, Эпштейн-Барра вируса, вируса краснухи, аденовируса, вируса герпеса человека 6 и 8 типа в этиопатогенезе витилиго. Предложена новая вирусная гипотеза витилиго.

Впервые изучено состояние антиоксидантной системы пациентов с витилиго на основании определения системного маркера окислительного стресса 8 -оксо-2-дезоксигуанозина.

Впервые на основании изучения функционального состояния провоспалительных* цитокинов, интерферонового статуса и свободнорадикальных процессов разработана комплексная постадийная схема лечения витилиго с применением системного иммуномодулятора

неовира и системного антиоксиданта мексидола, а так же аналогичных топических средств: 1% крема пимекролимус и крема вилом.

Практическая значимость:

На основании анализа клинических, биохимических и иммунологических методов исследования разработаны и научно доказаны критерии и схемы рациональной дифференцированной терапии витилиго с применением отечественных иммуномодулятора неовира и антиоксиданта мексидола, а так же местных средств 1 % крема пимекролимус и крема вилом.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. С проблемой витилиго чаще всего обращаются пациенты в активном трудоспособном возрасте с преобладанием женщин. У подавляющего числа пациентов (71,2%) преобладала вульгарная форма витилиго, причиной возникновения заболевания 48% пациентов отметили психоэмоциональный стресс. Ни один пациент, не связывал витилиго с течением имеющейся у него сопутствующейся патологией. Так же у всех обследованных пациентов не было выявлено какой-либо выраженной сопутствующей патологии требующей немедленной терапии.

2. Основными звеньями в патогенезе витилиго являются изменения со стороны иммунной системы и окислительно-восстановительных процессов в организме, степень выраженности которых четко коррелирует с клинической формой и главное, течением патологического процесса.

3. Анализируя имеющиеся научные данные и результаты собственных исследований, предложена собственная гипотеза патогенеза витилиго, основанная на возможной схожести течения заболевания с вирогенией.

4. Разработанная нами патогенетически обоснованная комплексная постадийная программа лечения витилиго, включающая применение системного иммуномодулятора неовира и местного пимекролимуса,

системного антиоксиданта мексидола и местного вилома приводит к стабилизации течения и восстановлению пигментации у больных витилиго.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры Кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, протокол №10 от 18.06.2013г.

Внедрение в практику результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в научную, учебную и лечебную деятельность кафедры и клиники кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М.Сеченова.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и обьем диссертации.

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 152 страницах компьютерного текста, включает 8 таблиц и 15 рисунков. Указатель литературы содержит 191 источник, из них 41 отечественный и 150 иностранных работ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные взгляды на этиологию и патогенез витилиго

Витилиго (от латинского слова vitium - порок + суффикс -igo = «порочная болезнь») - приобретенное хронически протекающее заболевание кожи из группы дисхромий, характеризующееся появлением на коже депигментированных пятен белого цвета, склонных к периферическому росту, слиянию вследствие отсутствия либо снижения содержания меланина в коже.

В отдельную нозологическую единицу, как самостоятельное заболевание витилиго было выделено в 1842 году, когда Danielssen и Воеск научно доказали отличие проказы (лепры) от витилиго (Goldman L. et al., 1966).

Заболевание может начаться в любом возрасте, но в 50% случаев витилиго начинается в детстве (Huggins R.H. et al., 2007). Чаще всего начало заболевания приходится на возраст от 4 до 8 лет. У 11,1% имеется семейный анамнез заболевания, а у 0,6% более одного члена семьи имеют витилиго (Ни Z. Et al., 2006). Более того, считается, что более раннее начало заболевания у детей связано с положительным семейным анамнезом (Pajvani U. Et al., 2006). Чаще всего заболевание появляется в весенне-летний сезон. Возникшее однажды заболевание может длиться сколь угодно долго, вплоть до конца жизни, ибо самопроизвольное исчезновение витилиго встречается крайне редко. Половых особенностей витилиго не отмечается. Большинство исследователей отмечает, что среди больных витилиго примерно 2/3 составляют женщины (Борисенко К.К., 1970). В то же время в среднеазиатских регионах к врачам по поводу витилиго значительно чаще обращаются мужчины.

В настоящее время однозначного понятия о возможных причинах и

условиях возникновения витилиго нет. Главными внешними факторами,

провоцирующими возникновение витилиго, являются нервные стрессы,

11

постоянное трение, частое травмирование, чрезмерное солнечное облучение и химические агенты. К внутренним факторам относят различные инфекционные и токсические агенты.

Что касается взаимосвязи витилиго с патологией внутренних органов, то окончательно сделать вывод о том, что причиной витилиго является либо заболевания щитовидной железы, печени или, например, глистная инвазия нельзя, так как витилиго у людей с той или иной патологией встречается не чаще, чем в популяции в целом.

Убедительных данных говорящих о наследственной передаче витилиго в настоящее время тоже нет. Скорее всего, можно говорить о наследственной передаче неких предрасполагающих факторов (иммунных, вегетативных), которые еще не говорят о наследовании самого заболевания.

В настоящее время существует множество теорий направленных на то, чтобы объяснить механизм развития витилиго и каждая из них имеет свои убедительные научные данные как за, так и против.

Наиболее популярные и обоснованные теории: нейрогенная (нейроэндокринная), аутодеструкции (саморазрушения), генетическая, аутоиммунная (иммунная), теория биохимических нарушений (оксидативный стресс).

Нейрогенная теория возникновения витилиго является одной из первых,

которой ученые пытались объяснить механизм возникновения данного

заболевания. Основателем данной теории является Ьегпег А., который в 1959

году связал многие клинические наблюдения с патологией нервной системы

(Ьегпег А., 1959). Основным аргументом в пользу этой теории является то,

что нервные клетки и меланоциты происходят из одного нервного гребешка

эктодермы и то, что оба вида клеток используют для секреции своего

наиболее важного продукта один и тот же исходный материал - тирозин.

Однако не все так просто. Дело в том, что при сходстве начального этапа

12

(тирозин - ДОФА) синтеза меланина и катехоламинов в первом случае реакция катализируется медьзависимым ферментом - тирозиназа, а во втором - медьнезависимой тирозин-гидроксилазой. Если структура тирозиназы достаточно подробно исследована, то о субклеточном распределении тирозин-гидроксилазы пока еще мало что известно. Различия в ферментах и конечных результатах наводят на предположение, что в начальной стадии биосинтеза катехоламинов участвуют L-формы тирозина и ДОФА, тогда как синтез меланина начинается их D-формой (Мари Р. И соавт., 1993).

В подтверждение данной теории представляются многочисленные клинические наблюдения, указывающие на связь депигментации с патологией нервной системы, например, частым появлением очагов депигментации после психоэмоционального стресса. Одним из важных клинических доказательств данной теории, по мнению некоторых авторов, является сегментарное витилиго, которое развивается как следствие дисфункции симпатических нервов в поврежденной области (Njoo M.D. et al., 2000; Wu С.S. et al., 2000). Показано, что в процесс депигментации наиболее часто вовлекается только дерматом в зоне тройничного нерва (Hann S.K., Lee H.J., 1996).

О заинтересованности вегетативной нервной системы в патогенезе витилиго говорят опыты по пересадке витилигинозной кожи на здоровый участок и, наоборот, здоровой кожи в витилигинозные очаги четырем пациентам с витилиго. Через несколько месяцев нормально пигментированный лоскут у трех пациентов превратился в депигментированный, а кусочек депигментированной кожи у двух пациентов приобрел нормальную окраску (Москвин C.B., 2003).

Различные экспериментальные данные, касающиеся нейромедиаторных изменений, такие как гистологические исследования, свидетельствующие о

наличии структурных изменений в нервно-рецепторном аппарате вокруг очагов депигментации или обнаруживающие прямой контакт нервных окончаний с меланоцитами (МогоЬавЫ М. е1 а1., 1977), говорят об участии нервной системы в развитии депигментации у больных витилиго.

Таким образом, несомненна заинтересованность нервной системы в патогенезе витилиго, но ее нельзя рассматривать как ведущую при данном заболевании.

Теория аутодеструкции (саморазрушения) высказанная 8.В1ееЬеп е1 а1. в 1965 году (В1ееЬеп 8.8. еХ а1., 1968) предполагает, что токсические продукты, образующиеся в процессе биосинтеза меланина (ДОФА, ДОФА-хинон, ДОФА-хром и др.) повреждают меланоциты. При этом клетки Лангерганса вызывают лизис меланоцитов и фагоцитируют их. В настоящее время эта теория, не имеющая никаких клинических и экспериментальных подтверждений, практически не рассматривается.

Генетическая теория предрасположенности к витилиго является наиболее «молодой». Ценность генетических исследований, в результате которых идентифицируются гены, связанные с предрасположенностью к заболеванию, состоит в том, что появляется возможность идентифицировать механизмы патогенеза, основываясь на функциональных изменениях в продуктах вариантов генов, для которых выявлена ассоциативная связь. Кроме того, результаты генетических исследований открывают возможности для создания на их основе диагностических методов, позволяющих оценивать риск развития заболевания, характер его течения, оптимальные способы лечения, то есть реализовывать персонифицированный подход к пациенту.

Отправной точкой в исследовании генетической предрасположенности к витилиго является наблюдаемая в ряде случаев встречаемость витилиго у родственников. Принимая во внимание существование аутоиммунной

составляющей витилиго, большое внимание уделялось генам комплекса

гистосовместимости. В результате исследований была выявлена ассоциация

витилиго с определенными HLA-гаплотипами. Однако ассоциированные с

витилиго варианты HLA также проявляют ассоциацию и с другими

аутоиммунными заболеваниями. Поэтому остается неясным, есть ли

причинно-следственная связь между этими генетическими особенностями и

витилиго. Помимо генов комплекса гистосовместимости была выявлена

ассоциация витилиго и с другими генами, вовлеченными в генез

аутоиммунных расстройств - CTLA4, PTPN22, MBL2 и ILIO. При этом, как в

случае с HLA-локусом, CTLA4, видимо, ассоциирован первично с

аутоиммунными заболеваниями, а не с витилиго, а вариации PTPN22,

вероятно, действительно связаны с витилиго, ассоциация наблюдалась в

европейской (Lotti Т., Hercogova J., 2004), но не в иорданской популяции

(Alkhateeb А., 2010). На небольших выборках были также выявлены

ассоциации витилиго с генами GCH1 (ГТФ-циклогидролаза) и АСЕ

(ангиотензин-конвертирующий фермент). Для GCH1 ассоциация с витилиго

не подтвердилась в выборке пациентов из Великобритании (Gavalas N.G. et

al., 2006). Аналогичная ситуация сложилась и с геном АСЕ: ассоциация была

выявлена в южно-индийской (Tippisetty S. et al., 2011) и корейской (Wong

B.B. et al., 2004) и отсутствовала в турецкой (Pehlivan S. et al., 2009) и

английской (Akhtar S. et al., 2005) популяциях. Как отмечалось выше,

генетические исследования семейных форм витилиго позволяют наиболее

точно выявить генетические локусы, связанные с возникновением

заболевания. Проведенные исследования позволили выявить ассоциацию с

локусами хромосом 1, 7, 8 и 17 и предположить ассоциацию с локусами

хромосом 9, 13, 19 и 22 при исследовании 102 семей с витилиго (Spritz R.A. et

al., 2004). Дальнейшие исследования выявили сильную связь между геном

NLRP1 на хромосоме 17 с витилиго и другими аутоиммунными

заболеваниями (Jin Y. et al., 2007), а на хромосоме 1 - с геном FOXD3

(Alkhateeb А. et al., 2005), транскрипционным фактором, играющим

15

существенную роль в развитии меланобластов. В другом исследовании наследственного витилиго была выявлена связь с локусом 6q27, с полиморфизмом в интроне гена SMOC2 (Birlea S.A. et al., 2010). Проведенные полногеномные исследования подтвердили ассоциации полиморфизмов в генах, кодирующих транскрипционные факторы, регулирующие экспрессию генов в клетках лимфоидных тканей ХВР1 и FOXP3, а также в гене TSLP (Birlea S.A. et al., 2011). Было также экспериментально показано, что ассоциированный с витилиго вариант гена TSLP, кодирующего цитокин, индуцирующий продукцию Th2 цитокинов наивными CD4+ Т-клетками, приводит к сниженной экспрессии белка (Cheong К.А. et al., 2009), тем самым проявляя функциональную связь с генезом витилиго, для которого характерен дисбаланс CD4/CD8 Т-лимфоцитов в коже. Кроме того, были выявлены ассоциации с такими генами, как LPP, ILR2A, UBASH3, C1QTNF6, RERE, и, возможно, GZMB, с ненаследственным витилиго (Jin Y. et al., 2010). Ряд полиморфизмов, для которых была выявлена ассоциация с витилиго находится в генах, имеющих отношение к поддержанию редокс-баланса, который нарушается при витилиго, тем самым предполагая возможный вклад генетической детерминированности в развитие оксидативного стресса, играющего важную роль в патогенезе витилиго. Примерами таких генов являются TXNDC5 (Jeong К.Н. et al., 2010), гены глутатион-8-трансферазы (Liu L. et al., 2009) и транскрипционного фактора Nfr2, регулирующего экспрессию генов антиоксидантной системы и системы детоксификации (Guan С.Р. et al., 2008).

Таким образом, обнаруженные генетические детерминанты, ассоциированные с витилиго, в своей основной массе могут затрагивать функции иммунной системы, что согласуется с аутоиммунной теорией патогенеза витилиго. Помимо этого, генетическая предрасположенность может играть роль и в развитии оксидативного стресса как механизма патогенеза витилиго. Генетический подход, несомненно, является

продуктивным способом в определении факторов, лежащих в основе патогенеза заболеваний. Однако в случае с витилиго эффективность этого подхода, как можно судить по полученным на сегодняшний день результатам, не очень высока.

В настоящее время наиболее перспективна, обоснована и активно изучаема аутоиммунная (иммунная) теория патогенеза витилиго.

1.1.1. Иммунные аспекты патогенеза витилиго

Аутоиммунную (иммунную) теорию, предложил в 1959 году А.Ьоппсг (Ьоппсг АЛ., 1959), обнаруживший у больных с витилиго аутосенсибилизацию к собственным меланоцитам и тирозиназе. В настоящее время представление о витилиго как аутоиммунном заболевании базируется на нескольких основных фактах. При витилиго могут обнаруживаться инфильтрирующие кожу цитотоксические Т-лимфоциты, находящиеся в непосредственной близости от меланоцитов (\Vijngaard Я., 2000), а также антитела против меланоцитарных антигенов (Вув^п 1.С., 1989), что является прямым подтверждением существования аутоиммунного ответа. О вовлечении иммунной системы в патогенез витилиго говорит и изменение баланса цитокинов, регулирующих функции клеток иммунной системы. Наконец, у некоторых пациентов витилиго сопровождается заболеваниями, имеющими аутоиммунное происхождение. Исследования на многих пациентах показали значительное количество случаев сочетания витилиго с дисфункцией щитовидной железы и присутствием орган-специфических антител к белкам щитовидной железы (БсЬаПгеЩег К.и. е1 а1., 1994). Кроме того, как уже было сказано выше, продукты экспрессии большинства генов, для которых обнаружена ассоциация с витилиго, имеют отношение к функционированию иммунной системы.

Другим косвенным подтверждением аутоиммунной природы витилиго является иммуносупрессивное и иммуномодулирующее действие многих видов достаточно эффективных методов лечения витилиго, например УФ облучение, системные и топические стероиды, цитостатики, иммуномодуляторы (Корсунская И.М., 2004; Кузьмина Т.С. и соавт., 2005; Hann S.K. et al., 1997).

Клеточный иммунитет при витилиго

Как отмечалось выше, на границе пораженного витилиго участка кожи обнаруживаются инфильтраты Т-лимфоцитов (при отсутствии В-клеток) при прогрессирующей стадии заболевания, даже в отсутствии фенотипически выраженного воспаления, которое редко при витилиго. Обнаруживающаяся генетическая ассоциация витилиго с гаплотипом главного комплекса гистосовместимости I типа также предполагает участие Т-клеточного ответа в патогенезе витилиго. При этом соотношение CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов сдвинуто в сторону последних по сравнению с нормальной кожей, что также предполагает наличие цитотоксического ответа при распространении очагов депигментации. О формировании провоспалительного окружения вокруг очагов витилиго говорит и увеличенный локальный уровень провоспалительных цитокинов: TNF-a, IL-1, IL-6, IL-8 и косвенно - IFNg, а также повышенный уровень IL-6 и IL-2 в сыворотке крови (Yu H.S. et al., 1997). О непосредственной роли TNF-a в патогенезе витилиго говорит наличие корреляции уровня TNF-a с тяжестью витилиго (Kim N.H. et al., 2011). Непосредственная роль IFNg в патогенезе аутоиммунной составляющей витилиго была недавно продемонстрирована как экспериментально (Gregg R.K. et al., 2010), так и клинически (Прошутинская Д.В., 2006). При этом необходимо отметить, что секреция некоторых из этих цитокинов может осуществляться кератиноцитами (IL-1, TNFa) и меланоцитами (IL-1), дерегуляция в которых может тем самым приводить к индукции локального иммунного ответа. Доказательством действительного

существования цитотоксического иммунного ответа против меланоцитов служит демонстрация цитотоксической активности Т-клеток, выделенных из области границы активных очагов поражений, которые, как и по результатам анализа образцов биопсии, характеризовались сдвигом баланса в сторону CD8+ клеток и секрецией преимущественно цитокинов 1 типа, стимулирующих клеточный иммунный ответ. Основным антигеном при Т-клеточной цитотоксичности был идентифицирован меланоцитарный маркер MART-1, а также были обнаружены Т-клетки, реактивные с тирозиназой и gplOO (Прошутинская Д.В. и соавт., 2008).

Развитие локальной иммунной реакции против меланоцитов требует миграции лимфоцитов в коже, которая определяется экспрессией на лимфоцитах молекулы CLA (антиген кожных лимфоцитов). Действительно, инфильтрирующие кожу Т-лимфоциты характеризуются повышенной экспрессией CLA. Кроме того, меланоциты могут высвобождать большое количество белка-шаперона Hsp70 в ответ на стрессовое воздействие, тем самым способствуя индукции иммунного ответа (Kroll Т.М. et al., 2005). Роль Hsp70 в индукции иммунного ответа против меланоцитов была продемонстрирована экспериментально: вакцинация Hsp70 совместно с меланоцитными антигенами приводила к более выраженным проявлениям витилиго у мышей, предполагая роль Hsp70 в интернализации антигенов дендритными клетками (Denman C.J. et al., 2008). Этот механизм может объяснять инициацию витилиго по аутоиммунному пути в местах травмы и т.п. (феномен Кёбнера).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бабешко, Оксана Александровна, 2013 год

Список литературы:

1. Аитоньев A.A., Завадский В.Н. Профессиональное витилиго: этиология, патогенез, клиника, дифференциальная диагностика, диспансерное наблюдение // Вестн. дерматол. венерол. - 1995. - № 4. - С. 14-18.

2. Болдырев A.A. Карнозин. Биологическое значение и возможности применения в медицине // М.: Изд-во Московского университета, 1998. - С. 319.

3. Болдырев A.A. Окислительный стресс и мозг // Соровский образовательный журнал. - 2001. - Том 7, № 4. - С. 21-28.

4. Борисенко К.К. Некоторые вопросы патогенеза и лечения витилиго // Автореф.... канд. мед. наук. - М., 1970. - С. 32.

5. Брусков В.И., Петров А.И. Кинетика образования 8-окси-2-дезоксигуанозин-5-монофосфата под влиянием тепла: определение констант скоростей энергии активации // Мол. Биол. - 1992. - Том 26. - С. 1362-1369.

6. Быков А. С., Козлова Е. С., Кладова А. Ю., Молочков В. А. Бактериально-вирусные ассоциации при местных нарушениях иммунитета при псориазе // Росс. журн. кожн. венерич. бол. - 2008. - № 6. - С. 24-28.

7. Воронина Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные эффекты и механизмы действия // Психофармакол. и биол. наркология. - 2001. - № 1. - С. 2-12.

8. Давыдова Н.Г., Егоров Е.А., Новикова Н.Д., Романенко И.А. Мексидол в комплексном лечении глаукомы // Русск. мед. журнал. - 2011. - № 3. - С. 3439.

9. Даниелян Э.Е., Кцоян Л.А., Адилханян А.Ю. Иммунные и нейрогенные аспекты патогенеза витилиго // Вестн. дерматол. венерол. - 2007. - № 3. - С. 14-18.

Ю.Данилов В. В., Бахмистрова А. А. Роль герпесвирусов в этиопатогенезе красного плоского лишая // Тез. докл. IV научно-практической конференции «Терапия социально значимых заболеваний в дерматовенерологии. - М., 2004. - С. 47-48.

11. Дворянкова Е.В., Ткаченко С.Б., Корсунская И.М. Особенности иммунобиологического статуса у больных витилиго // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. - 2006. - № 2. - С. 9-11.

12.Евсеев В.Н., Румянцева С.А., Свищева С.П. и соавт. Церебральная ишемия и ее коррекция антиоксидантами // Русск. мед. журнал. - 2011. - № 5. - С. 2328.

13.Есипов Д.С., Горбачева Т.А., Хайруллина Г.А. и соавт. Изучение накопления 8-оксо-2'-дезоксигуанозина в ДНК при «стационарном старении» культивируемых клеток // Успехи геронтолог. - 2008. - Том 21, № 3. - С. 485-487.

14.Жанатаев А.К., Дурнев А.Д., Середенин С.Б. Перспективы определения 8гидрокси-2-дезоксигуанозина в качестве биомаркера окислительного стресса в эксперименте и клинике // Вестник РАМН. - 2002. - Том 2. - С. 4549.

15.Инвитро диагностика // под ред. Кондрашевой Е.А., Островского А.Ю. - М., «Медиздат», 2009. - С. 824.

16.Кэйн К.Ш., Лио П.А., Стратигос А.Д., Ричард А.Д. Детская Дерматология. Цветной атлас справочник. - Москва, 2011. - С. 209-212.

17.Корсунская И.М. Витилиго. Генетические и метаболические особенности заболевания, стратегия лечения // Автореф. дис. ... докт. мед. наук. - М., 2004.-С. 43.

18.Корсунская И.М., Дворянкова Е.В., Ефремова Е.И. Механизмы развития витилиго: современный взгляд на проблему // Клинич. дерматол. венерол. -2003. - №2.-С. 7-10.

19.Корсунская И.М., Дворянкова Е.В., Ефремова Е.И. Опыт применения полиоксидония в терапии витилиго // Иммунол. - 2005. - №. 4. - С. 236-239.

20.Кошевенко Ю.Н. Витилиго // М., «Косметика и медицина». - 2002. - С. 644.

21.Кочергин Н.Г., Румянцева Е.Е., Кондратов Г.В., Траксель J1.B. Пимекролимус при иммунодерматозах // Рус. медиц. журнал. - 2003. - Т. 11, № 17.-С. 953-956.

22.Кузьмина Т.С. Эффективность терапии витилиго эксимерным лазером с длиной волны 308 нм с учетом морфо-функционального состояния кожи // Автореф. ... канд. мед. наук. - М., 2006. - С. 33.

23.Кузьмина Т.С., Ткаченко С.Б., Потекаев H.H. Витилиго: патогенетичекое обоснование использование лазера // Эксперимент, клинич. дерматокосметол. -2005.-№ 4.-С. 14-16.

24.Лазарашвили H.A., Кузьмина Л.П., Измерова Н.И., Безрукавникова Л.М. Состояние системы «оксиданты - антиоксиданты» и процессов повреждения ДНК у больных профаллергодерматозами. // Мед. труда и промыт, эколог. -2006. - № 7. - С.5-9.

25.Мари Р., Тренер Д., Мейес П и соавт. Биохимия человека (в 2 томах) // М.: «Мир», 1993.-С. 834.

26.Медицинская микробиология, вирусология и иммунология: Учебник для студентов медицинских вузов / Под ред. А. А. Воробьёва. - М.: «Медицинское информационное агентство», 2008. - С. 704.

27.Мосесова Н.С. Исследование противовоспалительных свойств мексидола при экспериментальном остром и хроническом воспалении // Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Купавна, 2006. - С. 34.

28.Москвин C.B. Лазерная терапия в дерматологии: витилиго // М.: НПЛЦ «Техника», 2003. - С. 126.

29.Прошутинская Д.В. Оценка содержания растворимого рецептора к интерлейкину-2 и показателей интерферонового статуса в крови детей, больных витилиго // Вестн. дерматол. венерол. - 2006. - № 5. - С. 66-68.

30.Прошутинская Д.В. Состояние меланогенеза и иммунные процессы в коже больных витилиго, оценка эффективности терапии узкоспектральным

ультрафиолетовым излучением диапазона 304-313 нм // Автореф. дис. .. .докт. мед. наук. - М., 2009. - С. 32.

31 .Прошутинская Д.В., Волнухин В.А., Катунина О.Р., Вавилов A.M. Нарушение меланогенеза у больных витилиго: состояние экспрессии меланоцитарного маркера MELAN-A // Вестн. дерматол. венерол. - 2008. - № 5.-С. 70-76.

32.Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путем / Под ред. А.А.Кубановой, В.И.Кисиной. - М., «Литтерра». -2005.-С. 271-276.

33.Романенко Г.Ф., Шахнес И.Е., Барченя В.П., Сточик A.A. Комплексное лечение витилиго (меладинином, витаминами, микроэлементами, гомеопатическими средствами) у детей и взрослых // Росс. журн. кожн. венерич. бол. - 1998. - №. 4. - С. 42-45.

34.Руководство по клинической и лабораторной диагностике / под ред. Меньшикова В.В. // М.: Медицина, 1982. - С. 546.

35.Симбирцев A.C. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. - 2004. - № 4. - С. 14-18.

36.Суколин Г.И. Опыт использования неовира в дерматологической практике // Росс. журн. кожн. венерич. бол. - 1998. - № 4. - С. 38-39.

37.Сурков К.Г., Цырлина Е.В., Константинова М.И. и др. // Вопр. онкол. - 1996. -Т. 42, №6.-С. 28-31.

38.Усовецкий И.А., Шарапова Н.М., Короткий Н.Г. Комплексный поэтапный метод лечения витилиго у детей и подростков // Педиатрия. - 2010. - Том 89, №4.-С. 49-54.

39. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Чередеев А.Н. Оценка иммунной системы человека. Современное состояние вопроса и достижения. // Иммунол. - 1998. - № 6. - С. 8-10.

40.Шмелев В.А. Интерферон-гамма, фактор некроза опухолей, тимозин-альфа1 - противоинфекционные и противоопухолевые цитокины и препараты // М., «Медпрактика-М», 2008. - С. 536.

41.Ярилин А.А. Симбиотические взаимоотношения клеток иммунной системы // Иммунол. - 2001. - № 4. - С. 16-21.

42.Akar A., Yapar М., Aksakal В. Vitiligo: Cytomegalovirus Associated? // Pigment cell Res.-2002.-Vol. 15.-P. 134.

43.Akhtar S., Gavalas N.G., Gawkrodger D.J. et al. An insertion/deletion polymorphism in the gene encoding angiotensin converting enzyme is not associated with generalised vitiligo in an English population // Arch. Dermatol. Res. - 2005. - Vol. 297, N 2. - P. 94-98.

44.Aksoy S.N., Erbagci Z., Saygili E.I. et al. Analysis of myeloperoxidase promotor polymorphism and enzyme activity in Turkish patients with vitiligo // Eur. J. Dermatol. - 2009. - Vol. 19, N. 6. - P. 576-580.

45.Alan Z.I., Jenner A., Daniel S.E. Oxidative DNA damage in the parkinsonian brain: an apparent selective increase in 8-hydroxyguanine levels in substantia nigra // J. Neurochem. - 1997. - Vol. 69. - P. 1196-1203.

46.Albanesi C., Scarponi C., Sebastiani S. et al. A cytokine-to-chemokine axis between T lymphocytes and keratinocytes can favor Thl cell accumulation in chronic inflammatory skin diseases // J. Leukoc. Biol. - 2001. - Vol. 70, N. 4. - P. 617-623.

47.Alkhateeb A., Fain P.R., Spritz R.A. Candidate functional promoter variant in the FOXD3 melanoblast developmental regulator gene in autosomal dominant vitiligo // J. Invest. Dermatol. - 2005. - Vol. 125, N 2. - P. 388-391.

48.Alkhateeb A., Qarqaz F., Al-Sabah J., Al Rashaideh T. Clinical characteristics and PTPN22 1858C/T variant analysis in Jordanian Arab vitiligo patients 11 Mol. Diagn. Ther.-2010.-Vol. 14,N3.-P. 179-184.

49.Atzeni F., Turiel M., Capsoni F. et al. Autoimmunity and anti-TNF-a agents // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2005. -Vol. 105.-P. 1559-1569.

50.Baecher-Allan C., Hafler D.A. Suppressor T cell in human diseases 11 J. Exp. Med.

- 2004. - Vol. 200. - P. 273-276.

51.Basak P.Y., Adiloglu A.K., Koc I.G. et al. Evaluation of activatory and inhibitory natural killer cell receptors in non-segmental vitiligo: a flow cytometric study // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2008. - Vol. 22, N. 8. - P. 970-976.

52.Bassiouny D.A., Shaker O. Role of interleukin-17 in the pathogenesis of vitiligo // Clin. Exp. Dermatol. - 2011. - Vol. 36, N. 3. - P. 292-297.

53.Beckman J.B., Ames B.N. The free radical theory of aging matures // Physiol. Rev.

- 1998.-Vol. 78.-P. 547-581.

54.Berd D., Mastrangelo M.J., Lattime E. et al. Melanoma and vitiligo: immunology's Grecian urn // Cancer Immunol. Immun. - 1996. - Vol. 42. - P. 263-267.

55.Bilac D.B., Ermertcan A.T., Sahin M.T., Ozturkcan S. Two therapeutic challenges: facial vitiligo successfully treated with 1% pimecrolimus cream and 0,005% calcipotriol cream // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2009. - Vol. 23. - P. 7273.

56.Birlea S.A., Gowan K., Fain P.R., Spritz R.A. Genome-wide association study of generalized vitiligo in an isolated European founder population identifies SMOC2, in close proximity to IDDM8 // J. Invest. Dermatol. - 2010. - Vol. 130, N 3. - P. 798-803.

57.Birlea S.A., Jin Y., Bennett D.C. et al. Comprehensive association analysis of candidate genes for generalized vitiligo supports XBP1, FOXP3, and TSLP // J. Invest. Dermatol. - 2011. - Vol. 131, N 2. - P. 371 -381.

58.Birol A., Kisa U., Kara F. et al. Increased tumor necrosis factor alpha (TNF-a) and interleukin 1-a (ILl-a) levels in the lesional skin of patients with nonsegmental vitiligo // Int. J. Dermatol. - 2006. - Vol. 45, N. 8. - P. 992-993.

59.Biron C.A. Interferons alpha and beta as immune regulators-a new look // Immunity. - 2001. - Vol. 14. - P. 661-664.

60.Bleehen S.S., Pathak M.A., Hon Y., Fitzpatrik T.B. Depigmentation of skin with 4-isopropylcatechol, mercaptoamines, and other compounds // J. Invest. Dermatol.

- 1968.-Vol. 50.-P. 103-117.

61.Boone B., Ongenae K., Van Geel N. et al. Topical pimecrolimus in treatment of vitiligo//Eur. J. Dermatol.-2007.-Vol. 17, N. l.-P. 55-61.

62.Borden E.C. Gene regulation and clinical roles for interferons in neoplastic diseases // The Oncologist. - 1998. - Vol. 3. - P. 198-203.

63.Brehm G. Characterization of interferon induced in murine macrophage cultures by 10-carboxymethyl-9-acridanone // Nat. Immun. Cell Growth. Regul. - 1986. - Vol. 5,N l.-P. 50-59.

64.Bystrun J.C., Rigel D., Friedman R.J. et al. Prognostic signify cance of hypopigmentation in malignat melanoma // Arch. Dermatol. - 1997. - Vol. 123. -P.1053-1056.

65.Bystrun J.C. Serum antibodies in vitiligo patients // Clin. Dermatol. - 1989. - Vol. 7.-P. 136-145.

66.Cadenas S., Barjia G., Poulsen H., Loft S. Oxidative DNA damage estimated by oxo8dG in liver of guinea-pigs supplemented with graded dietary doses of ascorbic acid and a-tocopherol // Carcinogen. - 1997. - Vol. 18, N 12. - P. 2373-2377.

67.Cadet J., Delatour T., Douki T. Hydroxyl radical and DNA base damage // Mutat. Res. - 1999. - Vol. 424. - P. 9-21.

68.Cai-Xia T., Jin-Song G., Xi-Ran L. Increased interleukin-6 and granulocyte-macrophage clony stimulating factor levels in the sera of patients with non-segmental vitiligo // J. Dermatol. Scien. - 2003. - N. 31. - P. 73-78.

69.Campanati A., Giuliodori K., Ganzetti G. A patient with psoriasis and vitiligo treated with etanercept // Am. J. Clin. Dermatol. - 2010. - Vol. 11, N. 1. - P. 4648.

70.Cheng K.C., Cahill D.S., Kasai H. 8-Hydroxyguanine, an abundant form of oxidative DNA damage, causes GT and AC substitutions // J. Biol. Chem. - 1992. -Vol. 267.-P. 166-172.

71.Cheong K.A., Chae S.C., Kim Y.S. et al. Association of thymic stromal lymphopoietin gene -847C>T polymorphism in generalized vitiligo // Exp. Dermatol.-2009.-Vol. 18, N 12.-P. 1073-5.

72.Christiansen J.V. Chloroquine-induced vitiligo a case report and review of the literature // Acta Dermato-Venereologica. - 1955. - Vol. 76. - P. 166-167.

73.Cooke M.S., Evans M.D. Oxidative DNA damage: mechanisms, mutation and disease//FASEB J.-2003.-Vol. 17.-P. 1195-1214.

74.Cui J. Cytolytic antibodies to melanocytes in vitiligo // J. Invest. Dermatol. - 1993. -Vol. 100.-P. 812-815.

75.Dammak I., Boudaya S., Ben Abdallah F. et al. Antioxidant enzymes and lipid peroxidation at the tissue level in patients with stable and active vitiligo // Int. J. Dermatol. - 2009. - Vol. 48, N. 5. - P. 476-480.

76.Dawid M., Veensalu M., Grassberger M., Wolff K. Effi cacy and safety of pimecrolimus cream 1% in adult patients with vitiligo: results of a randomized, doubleblind, vehicle-controlled study // J. Dtsch. Dermatol. Ges. - 2006. - Vol. 4. -P. 942-946.

77.D'Cruz L., Klein L. Development and function of agonist induced CD25CFoxp3C regulatory T cells in the absence of interleukin 2 signalling // Nat. Immunol. -2005.-Vol. 6.-P. 1152-1159.

78.Decker T., Stockinger S., Karaghiosoff M. et al. IFNs and STATs in innate immunity to microorganisms // J. Clin. Invest. - 2002. - Vol. 109. - P. 1271-1277.

79.Denman C.J., McCracken J., Hariharan V. et al. HSP70i accelerates depigmentation in a mouse model of autoimmune vitiligo // J. Invest. Dermatol. -2008. - Vol. 128, N. 8. - P. 2041-2048.

80.Desloges N., Rahaus M., Wolff M. Role of the protein kinase PKR in the inhibition of varicella-zoster virus replication by beta interferon and gamma interferon // J. Gen. Virol. - 2005. - Vol. 86. - P. 1-6.

81.Dunn G.P., Bruce A.T., Ikeda H. et al. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape // Nat. Immunol. - 2002. - Vol. 3. - P. 991998.

82.Em S., Laddha N.C., Chatterjee S. et al. Association of catalase T/C exon 9 and glutathione peroxidase codon 200 polymorphisms in relation to their activities and

oxidative stress with vitiligo susceptibility in Gujarat population // Pigm. Cell Res. - 2007. - Vol. 20, N. 5. - P. 405-407.

83.Erf G.F., Bersi Т.К., Wang X. Herpesvirus connection in the expression of autoimmune vitiligo in Smyth line chickens // Pigment Cell Res. - 2001. - № 14. -P. 40-46.

84.Farber J.L. Mechanisms of cell injury by activated oxygen species Environm // Hlth. Perspect. - 1994. - Vol. 102. - P. 17-24.

85.Feldmann M., Brennan F., Maini R. Cytokines in autoimmune disorders // Int. Rev. Immunol. - 1998. - Vol. 17. - P. 217-228.

86.Fitzpatrik T.B. Mechanisms of phototherapy in vitiligo // Arch. Dermatol. - 1997. -Vol. 133.-P. 1591-92.

87.Forsinski M., Bialkowski K., Skiba M. Evaluation of 8-oxodeoxyguanosine typical oxidative DNA damage, in lymphocytes of ozone-treated arteriosclerotic patients // Mutat. Res. - 1999. - Vol. 438. - P. 23-27.

88.Fraga C.G., Shigenaga M.K., Park J.W. et al. Oxidative damage to DNA during aging: 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine in rat organ DNA and urine // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1990. - Vol. 87, N 12. - P. 4533-4537.

89.Fraty C, Fraty R, Rufini S. Precursori tossici delle melanine adanticorpi antimelanociti nella vitiligiue: loro impego razionale nella terapia del melanoma // Cron dermatol. Nuova ser. - 1996. - Vol. 6. - P. 129-137.

90.Gavalas N.G., Akhtar S., Gawkrodger D.J. et al. Analysis of allelic variants in the catalase gene in patients with the skin depigmenting disorder vitiligo // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2006. - Vol. 345, N 4. - P. 1586-91.

91.Geel N., Ongenae K., Mil M., Haeghen Y.V. Double-blind placebo-controlled study of autologous transplanted epidermal cell suspensions for repigmenting vitiligo // Arch. Dermatol. - 2004. - Vol. 140. - P. 1203-1208.

92.Goldman L., Moraites R.S., Kitzmiller K.W. White spots in biblical times // Arch. Dermatol. - 1966. - Vol. 93. - P. 744-753.

93.Gregg R.K., Nichols L., Chen Y. et al. Mechanisms of spatial and temporal development of autoimmune vitiligo in tyrosinase-specific TCR transgenic mice // J. Immunol.-2010.-Vol. 184,N. 4.-P. 1909-17.

94.Grimes P.E., Morris R., Avaniss-Aghajani E. et al. Topical tacrolimus therapy for vitiligo: therapeutic responses and skin messenger RNA expression of proinflammatory cytokines // J. Am. Acad. Dermatol. - 2004. - Vol. 51, N. 1. - P. 52-61.

95.Grimes P. E., Sanders Seva J., Vojdani A. Cytomegalovirus DNA identified in skin biopsy specimens of patients with vitiligo // J. Am. Acad. Dermatol. - 1996. - Vol. 35.-P. 21-26.

96.Guan C.P., Zhou M.N., Xu A.E. et al. The susceptibility to vitiligo is associated with NF-E2-related factor2 (Nrf2) gene polymorphisms: a study on Chinese Han population // Exp. Dermatol. - 2008. - Vol. 17, N 12. - P. 1059-1062.

97.Gupta A.K., Ellis C.N., Nickoloff B.J. et al. Oral cyclosporine in the treatment of inflammatory and noninflammatory dermatosis. A clinical and immunopathological analysis // Arch. Dermatol. - 1990. - Vol. 126. - P. 339-350.

98.Gupta S., Gollapudi S. Molecular mechanisms of TNF-a-induced apoptosis in naive and memory T cell subsets // Autoimmun. Rev. - 2006. - Vol. 5, N. 4. - P. 264-268.

99.Hafez M., Sharaf L., El-Nabi S. The genetics of vitiligo // Acta Dermatovenereol. -1983.-Vol. 63.-P. 249-251.

100. Hann S.K., Chen L., Bystryn J.C. Systemic steroids suppress anti-melanocyte antibodies in vitiligo // J. Cutan. Med. Surg. - 1997. - Vol. 1. - P. 193195.

101. Hann S.K., Im S., Bong Y.W., Park Y.K. Treatment of stable vitiligo with autologous epidermal grafting and systemic psoralen plus UVA // Arch. Dermatol. - 1995. - Vol. 32. - P. 943-948.

102. Hann S.K., Lee H.J. Segmental vitiligo: clinical findings in 208 patients // J. Am. Acad. Dermatol. - 1996. - Vol. 35, N 5. - P. 671-674.

103. Harning R. Relation between the incidence and level of pigment cell antibodies and disease activity in vitiligo // J. Invest. Dermatol. - 1991. - Vol. 97. -P. 1078-1080.

104. Hasse S., Gibbons N., Rokos H. et al. Perturbed 6-tetrahydrobiopterin recycling via decreased dihydropteridine reductase in vitiligo: more evidence for H202 stress // J. Invest. Dermatol. - 2004. - Vol. 122, N. 2. - P. 307-313.

105. Hirobe T. The role of keratinocytes derived factors involved in the proliferation and differentiation of mammalian epidermal melanocytes // Pigment Cell Res.-2005.-Vol. 18, N. l.-P. 2-12.

106. Huggins R.H., Schwartz R.A., Janniger C.K. Childhood vitiligo // Cutis. -2007. - Vol. 79, N 4. - P. 277-280.

107. Hu Z., Liu J.B., Ma S.S. et al. Profile of childhood vitiligo in China: an analysis of 541 patients // Pediatr. Dermatol. - 2006. - Vol. 23, N 2. - P. 114-116.

108. Iverson M.V. Hypothesis: Vitiligo virus // Pigment Cell Res. - 2000. - Vol. 13.-P. 281-282.

109. Jansen T., Megahed M., Holzle E. et al. Provocation of porphyria cutanea tarda by KUVA-therapy of vitiligo // Acta Dermato-Venereologica. - 1995. - Vol. 75.-P. 232-233.

110. Jeong K.H., Shin M.K., Uhm Y.K. et al. Association of TXNDC5 gene polymorphisms and susceptibility to nonsegmental vitiligo in the Korean population // Br. J. Dermatol. - 2010. - Vol. 162, N. 4. - P. 759-764.

111. Jin Y., Birlea S.A., Fain P.R. et al. Variant of TYR and autoimmunity susceptibility loci in generalized vitiligo // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 362, N 18.-P. 1686-97.

112. Jin Y., Mailloux C., Gowan K. et al. NALP1 in Vitiligo-Associated Multiple Autoimmune Dissease // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 356, N 12. - P. 12161225.

113. Kadyrova E., Yakovleva L., Chernova V. et al. Gurtsevich Association of HHV-8 with Kaposi's sarcoma and some other skin tumours in Russia // J. Invest. Dermatology. - 2002. - Vol. 119, N. 1. - P. 225-228.

114. Kakimi K., Lane T.E., Chisari F.V., Guidotti L.G. Inhibition of hepatitis B virus replication by activated NK T cells does not require inflammatory cell recruitment to the liver // J. Immunol. - 2001. - Vol. 167. - P. 6701-6705.

115. Kao C.H., Yu H.S. Depletion and repopulation of Langerhans cells in nonsegmental type vitiligo // J. Dermatol. - 1990. - Vol. 17. - P. 287-296.

116. Kasai H., Hayami H. Detection and identification of mutagens and carcinogens as their adducts with guanosine derivatives // Nucleic. Acids. Res. -1984.-Vol. 12.-P. 2127-2136.

117. Kent G., Al'Abadie M. Psychologic effects of vitiligo: a critical incident analysis // J. Am. Acad. Dermatol. - 1996. - Vol. 35. - P. 895-898.

118. Khan R., Satyam A., Gupta S. et al Circulatory levels of antioxidants and lipid peroxidation in Indian patients with generalized and localized vitiligo // Arch. Dermatol. Res. - 2009. - Vol. 301, N. 10. - P. 731-737.

119. Kim N.H., Torchia D., Rouhani P. et al. Tumor necrosis factor-a in vitiligo: direct correlation between tissue levels and clinical parameters // Cutan. Ocul. Toxicol. - 2011. - Vol. 9. - P. 34-37.

120. Kim S.M., Lee H.S., Hann S.K. The efficacy of low-dose oral corticosteroids in the treatment of vitiligo patients // Int. J. Dermatol. - 1999. -Vol. 38.-P. 546-550.

121. Klarquist J., Denman C.J., Hernandez C. et al. Reduced skin homing by functional Treg in vitiligo // Pigm. Cell Melan. Res. - 2010. - Vol. 23, N. 2. - P. 276-286.

122. Kostovic K., Pasic A. New treatment modalities for vitiligo: focus on topical immunomodulators // Drugs. - 2005. - Vol. 65. - P. 447-459.

123. Kostyuk V.A., Potapovich A.I., Cesáreo E. et al. Dysfunction of glutathione S-transferase leads to excess 4-hydroxy-2-nonenal and H(2)0(2) and impaired

cytokine pattern in cultured keratinocytes and blood of vitiligo patients// Antioxid. Redox Signal. - 2010. - Vol. 13, N. 5. - P. 607-620.

124. Kroll T.M., Bommiasamy H., Boissy R.E. et al. 4-Tertiary butyl phenol exposure sensitizes human melanocytes to dendritic cell-mediated killing: relevance to vitiligo // J. Invest. Dermatol. - 2005. - Vol. 124, N. 4. - P. 798-806.

125. Laberge G., Mailloux C.M., Gowan K. et al. Early disease onset and increased risk of other autoimmune diseases in familial generalized vitiligo // Pigment Cell Res. - 2005. - Vol. 18, N 4. - P. 300-5.

126. Lerner A. Vitiligo // J. Invest. Dermatol. - 1959. - Vol. 32. - P. 285-310.

127. Li K., Li C., Gao L. et al. A functional single-nucleotide polymorphism in the catechol-O-methyltransferase gene alter vitiligo risk in a Chinese population // Arch. Dermatol. Res. - 2009. - Vol. 301, N. 9. - P. 681-687.

128. Li Q., Lv Y., Li C. et al. Vitiligo autoantigen VIT75 is identified as lamin A in vitiligo by serological proteome analysis based on mass spectrometry // J. Invest. Dermatol. - 2011. - Vol. 131, N. 3. P. 727-734.

129. Liu L., Li C., Gao J. et al. Genetic polymorphisms of glutathione S-transferase and risk of vitiligo in the Chinese population // J. Invest. Dermatol. -2009.-Vol. 129, N 11. - P. 2646-52.

130. Liu L., Li C., Gao J. et al. Promoter variant in the catalase gene is associated with vitiligo in Chinese people // J. Invest. Dermatol. - 2010. - Vol. 130, N. 11.-P. 2647-53.

131. Lorincz A.L. Disturbances of melanin pigmentation // J. Invest. Dermatol. -1959. - Vol. 32, N 2. - P. 223-227.

132. Lotti T., Gori A., Zanieri F. et al. Vitiligo: new and emerging treatments // Dermatol. Ther. - 2008. - Vol. 21. - P. 110-117.

133. Lotti T., Hercogova J. Vitiligo: Problems and solutions // Marcel Dekker, New York, 2004. - P. 437.

134. Lotti T., Prignano F., Buggiani G. New and experimental treatments of vitiligo and other hypomelanoses // Clin. Dermatol. - 2007. - Vol. 25, N. 3. - P. 393-400.

135. McHutchison J.G., Gordon S.C., Schiff E.R. et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 339. - P. 1485-1492.

136. Moellmann G. Extracellular granular material and degeneration of keratinocytes in the normally pigmented epidermis of patients with vitiligo // J. Invest. Dermatol. - 1982. - Vol. 79. - P. 321-330.

137. Monies L.F., Abulafia J., Wilborn W.H. et al. Value of histopathology in vitiligo // Int. J. Dermatol. - 2003. - Vol. 42, N 1. - P. 57.

138. Morelli J.G., Norris D.A. Influence of inflammatory mediators and cytokines on human melanocyte function // J. Invest. Dermatol. - 1993. - Vol. 100. - P. 191195.

139. Morohashi M., Hashimiti R., Goodman T. et al. Ultrastructural studies of Vitiligo, Vogt-Koyanagi Syndrome and Incontinentia Pegmenti Achromians // Arch. Dermatol. - 1977. - Vol. 113. - P. 355-359.

140. Mosher D.B., Fitzpatrik T.B., Ortonne J.P. Abnormalities of pigmentation. -In.: Dermatology in General Medicine. - New-York, 1979. - P. 582-629.

141. Nathan C. Inducible nitric oxide synthase: what difference does it make? // J. Clin. Investig. - 1997. - Vol. 100. - P. 2417-2423.

142. Naughton G.K. Correlation between vitiligo antibodies and extent of depigmentation in vitiligo // J. Am. Acad. Dermatol. - 1986. - Vol. 15. - P. 978981.

143. Naughton G.K., Eisinger M., Bystryn J.C. Detection of antibodies to melanocytes in vitiligo // J. Exp. Med. - 1983. - Vol. 158. - P. 246-251.

144. Njoo M.D., Vodegel R.M., Westerhof W. Depigmentation therapy in vitiligo universalis with topical 4-methoxyphenol and the Q-switched ruby laser // J. Am. Acad. Dermatol. - 2000. - Vol. 42, N 5. - P. 760-769.

145. Nordlund J., Majumder P. Recent investigations on vitiligo vulgaris // Dermatol. Clin. - 1997. - Vol. 15. - P. 69-78.

146. Nordlund J.J. Melagenina and vitiligo (Reply) // Dermatol. - 1992. - Vol. 184, N. 2.-P. 154-155.

147. Ogura H., Takeuchi T., Morimoto K. A comparison of the 8-hydroxy-deoxyguanosine, chromosome and micronucleus techniques for the assessment of thegenotoxicity of mercury compound in human blood lymphocytes // Mutat. Res. - 1996.-Vol. 340.-P. 175-182.

148. Olsson M.J., Juhlin L. Transplantation of melanocytes in vitiligo // Brit. J. Dermatol. - 1995.-Vol. 132.-P. 587-591.

149. Ongenea K., Van Geel N., De Schepper S., Naeyaert J. M. Effect of vitiligo on self-reported health-related quality of life // Br. J. Dermatol. - 2005. - Vol. 152, N6.-P. 1165-72.

150. Ongenae K., Van Geel N., Naeyaert J. Evidence for autoimmume pathogenesis of vitiligo // Pigment Cell Res. - 2003. - Vol. 16, N. 2. - P. 90-100.

151. Ortonne J-P., Mosher D.B., Fitzpatrick T.B. Vitiligo and Other Hypomelanoses of Hair and Skin. - New York. Plenum medical book company, 1983.-P. 167.

152. Pajvani U., Ahmad N., Wiley A. et al. The relationship between family medical history and childhood vitiligo // J. Am. Acad. Dermatol. - 2006. - Vol. 55, N2.-P. 238-244.

153. Park Y.K. Identification of autoantibody to melanocytes and characterization of vitiligoantigen in vitiligo patients // J. Dermatol. Sci. - 1996. - Vol. 11. - P. 111-120.

154. Pasricha J.S., Khera V. Effect of prolonged treatment with levamisole on vitiligo with limited and low-spreading disease // Int. J. Dermatol. - 1994. - Vol. 33,N. 8.-P. 584-587.

155. Pehlivan S., Ozkinay F., Alper S. et al. Association between IL4 (-590), ACE (I)/(D), CCR5 (Delta32), CTLA4 (+49) and IL1-RN (VNTR in intron 2) gene polymorphisms and vitiligo // Eur. J. Dermatol. - 2009. - Vol. 19, N 2. - P. 126128.

156. Pestka S., Krause C.D., Walter M.R. Interferons, interferon-like cytokines, and their receptors // Immum. Rev. - 2004. - Vol. 202. - P. 8-32.

157. Pfister H., Fuchs P.G., Majewski S. et al. High prevalence of epidermodysplasia verruciformis-associated human papillomavirus DNA in actinic keratoses of the immunocompetent population // Arch. Dermatol. Res. - 2003. -Vol. 295, N. 7.-P. 273-279.

158. Pianigiani E., Risulo M., Andreassi A. et al. Autologous epidermal cultures and narrow-band ultraviolet B in the surgical treatment of vitiligo // Dermatol. Surg. - 2005. - Vol. 31, N. 2. - P. 155-159.

159. Picardo M., Taieb A. Vitiligo // Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, 2010. -P. 483.

160. Prezioso J.A., Fitzgerald G.B., Wick M.M. Effects of tyrosinase activity on the cytotoxicity of 3,4-dihydroxybenzylamine and buthionine sulfoximine in human melanoma cells // Pigment Cell Res. - 1990. - Vol. 3. - P. 49-54.

161. Prignano F., Ricceri F., Bianchi B. et al. Dendritic cells: ultrastructural and immunophenotypical changes upon nb-UVB in vitiligo skin // Arch. Dermatol. Res. - 2011. - Vol. 303, N. 4. - P. 231-238.

162. Rezaei N., Gavalas N.G., Weetman A.P., Kemp E.H. Autoimmunity as an aetiological factor in vitiligo // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2007. - Vol. 21, N. 7.-P. 865-876.

163. Roelandts R. Photo(chemo)therapy for vitiligo // Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. - 2003. - Vol. 19, N. 1. - P. 1-4.

164. Rottman J.B., Smith T.L., Ganley K.G. et al. Potential role of the chemokine receptors CXCR3, CCR4, and the integrin alphaEbeta7 in the pathogenesis of psoriasis vulgaris // Lab. Invest. - 2001. - Vol. 81, N. 3. - P. 335-347.

165. Schallreuter K.U., Bahadoran P., Picardo M. et al. Vitiligo pathogenesis:autoimmune disease, genetic defect, excessive reactive oxygen species, calcium imbalance, or what else? // Exp. Dermatol. - 2008. - Vol. 17, N 2. -P. 139-160.

166. Schallreuter K. U., Behrens-Williams S., Khaliq T.P. et al. Increased epidermal functioning wild-type p53 expression in vitiligo // Exp. Dermatol. -2003.-Vol. 12.-P. 268-277.

167. Schallreuter K.U., Kruger C., Wurfel B. et al. From basic research to the bedside: efficacy of topical treatment with pseudocatalase PC-KUS in 71 children with vitiligo // Int. J. Dermatol. - 2008. - Vol. 47. - P. 743-753.

168. Schallreuter K.U., Lemke R., Brandt O. et al. Vitiligo in Association with Other Diseases and Phenomena - Coexistence or True Association? // Dermatol. -1994.-Vol. 188.-P. 269-275.

169. Schallreuter K.U., Wood J.M., Beazley W.D. et al. In vivo and in vitro evidence for hydrogen peroxide (H202) accumulatio in the epidermis of patients with vitiligo and its successful removal by a UVB-activated pseudocatalase // J. Invest. Dermatol. Symp. Proc. - 1999. - Vol. 4. - P. 91-96.

170. Seirafi H., Farnaghi F., Firooz A. et al. Pimecrolimus cream in repigmentation of vitiligo // Dermatol. - 2007. - Vol. 214. - P. 253-259.

171. Sendur N., Karaman G., Sanic N., Savk E. Topical pimecrolimus: a new horizon for vitiligo treatment? // J. Dermatol. Treat. - 2006. - Vol. 17. - P. 338342.

172. Service R.F. Nobel prize in chemistry. Chemists hear one hand clapping // Science. - 2001. - Vol. 294. - P. 503-505.

173. Shin J.W., Nam K.M., Choi H.R. et al. Erythrocyte malondialdehyde and glutathione levels in vitiligo patients // Ann. Dermatol. - 2010. - Vol. 22, N. 3. -P. 279-283.

174. Simon J.A., Burgos-Vargas R. Vitiligo improvement in a patient with ankylosing spondylitis treated with infliximab // Dermatol. - 2008. - Vol. 216, N. 3.-P. 234-235.

175. Spritz R.A. The Genetics of Generalized Vitiligo // Dermatol. Immun. -2008.-Vol. 10.-P. 244-257.

176. Spritz R.A., Gowan K., Bennett D.C., Fain P.R. Novel vitiligo susceptibility loci on chromosomes 7 (AIS2) and 8 (AIS3), confirmation of SLEV1 on chromosome 17, and their roles in an autoimmune diathesis // Am. J. Hum. Genet. - 2004. - Vol. 74, N 1. - P. 188-191.

177. Sravani P.V., Babu N.K., Gopal K.V. et al. Determination of oxidative stress in vitiligo by measuring superoxide dismutase and catalase levels in vitiliginous and non-vitiliginous skin // Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. - 2009. - Vol. 75, N. 3. - P. 268-271.

178. Taieb A., Picardo M. VETF Members: The definition and assessment of vitiligo: a consensus report of the Vitiligo European Task Force // Pigment Cell Res. - 2007. - Vol. 20. - P. 27-35.

179. Takami K., Okazaki H., Kobayashi M. et al. Interferon-gamma inhibits hepatocyte growth factor-stimulated cell proliferation of human bronchial epithelial cells: upregulation of p27(kipl) cyclin-dependent kinase inhibitor // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2002. - Vol. 26. - P. 231-238.

180. Takaoka A., Yanai H. Interferon signaling network in innate defence // Cell. Microbiol. - 2006. - Vol. 8, N 6. - P. 907-922.

181. Tippisetty S., Ishaq M., Komaravalli P.L., Jahan P. Angiotensin converting enzyme (ACE) gene polymorphism in vitiligo: protective and predisposing effects of genotypes in disease susceptibility and progression // Eur. J. Dermatol. - 2011. -Vol. 21,N2.-P. 173-177.

182. Vestergaard C., Yoneyama H., Murai M. et al. Overproduction of Th2-specific chemokines in NC/Nga mice exhibiting atopic dermatitis-like lesions // J. Clin. Invest. - 1999. - Vol. 104, N. 8. - P. 1097-105.

183. Wang B., Andre I., Gonzalez A. et al. Interferon-gamma impacts at multiple points during the progression of autoimmune diabetes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1997. - Vol. 94. - P. 13844-13849.

184. Wang C., Crapo L. The epidemiology of thyroid disease and implications for screening // Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. - 1997. -Vol. 26.-P. 189-218.

185. Wang C.Q., Cruz-Inigo A.E., Fuentes-Duculan J. et al. Thl7 cells and activated dendritic cells are increased in vitiligo lesions // PLoS One. - 2011. -Vol. 6,N. 4.-P. 189-194.

186. Westerhof W., cTIschia M. Vitiligo puzzle: the pieces fall in place // Pigment Cell Res. - 2007. - Vol. 20. - P. 345-359.

187. Wijngaard R. Local immune response in skin of generalized vitiligo patients. Destruction of melanocytes is associated with the prominent presence of CLA+ T cells at the perilesional site // Lab. Invest. - 2000. - Vol. 80. - P. 1299-309.

188. Wiseman H., Halliwell B. Damage to DNA by reactive oxygen and nitrogen species: role in inflammatory disease and progression to cancer // Biochem. J. -1996.-Vol. 313.-P. 17-29.

189. Wong B.B., Keogh J.S., McGlashan D.J. Current and historical patterns of drainage connectivity in eastern Australia inferred from population genetic structuring in a widespread freshwater fish Pseudomugil signifer (Pseudomugilidae) // Mol. Ecol. - 2004. - Vol. 13, N 2. - P. 391-401.

190. Wu C.S., Yu H.S., Chang H.R. et al. Cutaneous blood flow and adrenoceptor response increase in segmental-type vitiligo lesions // J. Dermatol. Sci. - 2000. -Vol. 23, N 1.-P. 53-62.

191. Yu H.S., Chang K.L., Yu C.L. et al. Alterations in IL-6, 11-8, GM-CSF, TNF-alpha, and IFN-gamma release by peripheral mononuclear cells in patients with active vitiligo // J. Invest. Dermatol. - 1997. - Vol. 108. - P. 527-529.