Патогенетическое обоснование применения сурфактант-антибактериальной терапии при лечении воспалительных процессов в легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Биркун, Алексей Алексеевич

• Биркун, Алексей Алексеевич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Биркун, Алексей Алексеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗЕ И ЛЕЧЕНИИ ОСТРОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА В ЛЕГКИХ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Основные факторы инициации и развития острых воспалительных процессов в легких

1.2. Противомикробная терапия при остром воспалении легких и целесообразность введения антибиотиков в дыхательные пути

1.3. Способы повышения эффективности противомикробной терапии при введении антибиотиков в дыхательные пути

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объём и структура исследований

2.2. Физико-химическая оценка

2.3. Микробиологическая оценка

2.4. Биохимическая оценка

2.5. Морфологическая оценка

2.6. Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Взаимное влияние экзогенного сурфактанта и антибиотиков in vitro

3.1.1. Влияние антибиотиков на поверхностную активность сурфактанта

3.1.2. Влияние сурфактанта на противомикробные свойства антибиотиков

3.2. Эффекты сочетанной сурфактант-антибактериальной терапии при экспериментальном остром воспалении в легких

3.2.1. Изменения показателей бактериального обсеменения под влиянием комбинированной терапии сурфактантом и антибиотиком

3.2.2. Влияние сурфактант-антибактериальной терапии на поверхностную активность бронхоальвеолярного смыва

3.2.3. Изменения лейкоцитарного ответа и состояния протеиназ-ингибиторной системы под действием сурфактант-антибактериальной терапии

3.2.4. Влияние сурфактант-антибактериальной терапии на морфологические изменения в легких и показатели оксигенации

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

130

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

агИП - а]-ингибитор протеиназ

сЮ2 - концентрация кислорода в артериальной крови

М - среднее значение

т - стандартная ошибка среднего

п - количество наблюдений

Р - уровень значимости различий

Ра02 - парциальное давление кислорода в артериальной крови

Ба02 - сатурация гемоглобина кислородом в артериальной крови

АТА - антитриптическая активность

БА - 1М-бензоил-Ь-аргинин

БАНФЭ - К4-ВОС-аланил-р-нитрофиниловый эфир

БАС - бронхоальвеолярный смыв

БАЭЭ - М-бензоил-Ь-аргинина этиловый эфир

ВАЛ - вентилятор-ассоциированная пневмония

ГП - госпитальная пневмония

ИЕ - ингибиторная единица

ИС - индекс стабильности

КСИ - кислотостабильные ингибиторы

МБК - минимальная бактерицидная концентрация

МПА - мясо-пептонный агар

МПК - минимальная подавляющая концентрация

ТПА - трипсиноподобная активность

ТХУ - трихлоруксусный

ЭПА - эластазоподобная активность

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетическое обоснование применения сурфактант-антибактериальной терапии при лечении воспалительных процессов в легких»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности.

Проблема лечения воспалительных заболеваний бронхолегочной системы приобретает все большую актуальность в связи с увеличением антибиотикорезистентности патогенных микроорганизмов, которая развивается, в частности, вследствие недостаточно эффективной противомикробной терапии [128, 169]. Несмотря на достижения современной медицинской науки, особенно высокими показателями смертности характеризуются внутрибольничные формы инфекции органов дыхания, включая госпитальную пневмонию (ГП) [63, 67].

Одним из наиболее распространенных возбудителей госпитальной инфекции органов дыхания является синегнойная палочка, Pseudomonas aeruginosa, которая обладает повышенным уровнем резистентности к антибактериальным, в том числе антисинегнойным, препаратам [4, 102, 103, 169]. Установлено, что ГП, вызванная Р. aeruginosa, характеризуется более высокими показателями смертности по сравнению с пневмонией другой бактериальной этиологии [150].

В то же время ГП удерживает одну из лидирующих позиций в структуре внутрибольничной заболеваемости и смертности [30, 63]. Развитие ГП продлевает срок пребывания пациента в стационаре на 7-9 суток, что сопровождается увеличением расходов, связанных с лечением, более чем на 40000$ на одного пациента [63]. При общей распространенности в пределах 0,5-1,0%, ГП характеризуется самыми высокими показателями смертности среди всех форм нозокомиальной инфекции [67, 150].

Учитывая значимость и актуальность проблемы, существует постоянная необходимость в разработке новых и совершенствовании существующих методов лечения ГП, включая повышение эффективности антибактериальной терапии, результативность которой, в свою очередь, зависит от формирования достаточной концентрации антибиотика в очаге инфекции [175].

Легочный сурфактант представляет собой липопротеиновый комплекс, который синтезируется клетками респираторной ткани и обеспечивает ряд важнейших физиологических функций [210]. Одним из наиболее важных свойств сурфактанта является способность снижать поверхностное натяжение на границе фаз воздух-жидкость, что обеспечивает нормальную альвеолярную вентиляцию и газообмен, а также предупреждает коллабирование альвеол [203, 210].

Известно, что сурфактант, уменьшая поверхностное натяжение, способствует более равномерному периферическому распределению жидкости в респираторной ткани. Благодаря этой способности экзогенный (т. е. полученный из легких животных-продуцентов) сурфактант может использоваться как средство доставки лекарственных препаратов в периферические отделы легких у пациентов с различными заболеваниями органов дыхания [197].

Вопросу применения экзогенного сурфактанта в качестве средства, повышающего эффективность доставки лекарственных препаратов, посвящен ряд научных работ. Отдельные публикации характеризуют экзогенный сурфактант как перспективное средство доставки антибиотиков в дистальный отдел дыхательных путей [119, 127, 182, 193-196]. Указанные исследования составили основу для дальнейшей работы в области сочетанного применения экзогенного сурфактанта и антибиотиков. Вместе с тем, эти исследования немногочисленны и носят разрозненный характер. Многие из них ограничиваются изучением взаимодействия нескольких антибактериальных препаратов и сурфактанта in vitro, тогда как комплексная оценка эффектов комбинированной сурфактант-антибактериальной терапии in vivo в сравнении с другими схемами терапии до сих пор не проводилась.

При планировании данной диссертационной работы предполагалось, что сочетанное использование антибактериальных препаратов и экзогенного сурфактанта в качестве средства доставки позволит обеспечить эффективную терапевтическую концентрацию антибиотика в периферических отделах легких, где зачастую локализуется воспалительный процесс и существует предрасположенность к коллабированию альвеол. Предполагалось также, что

введение экзогенного сурфактанта будет способствовать улучшению газообмена и восстановлению проходимости дыхательных путей малого калибра. Обоснованность и эффективность комбинированной сурфактант-антибактериальной терапии предусматривалось проверить опытным путем in vitro и in vivo в экспериментах на лабораторных животных.

Цель исследования - экспериментальное патогенетическое обоснование сочетанного эндотрахеального применения антибиотика и экзогенного сурфактанта при лечении воспалительных процессов в легких.

Задачи исследования

1. Изучить взаимное влияние антибиотиков и сурфактанта на поверхностную активность и антибактериальные свойства препаратов в исследованиях in vitro.

2. Оценить влияние комбинированной сурфактант-антибактериальной терапии на качественные и количественные показатели бактериального обсеменения при экспериментальном остром воспалительном процессе в легких.

3. Изучить изменения поверхностной активности бронхоальвеолярного смыва (БАС) после эндотрахеального введения комбинации сурфактанта с антибиотиком пои экспешментальном остоом бактеоиальном

А А XX

воспалительном процессе в легких.

4. Оценить локальные и системные изменения лейкоцитарного ответа, а также профиля неспецифических протеиназ и их ингибиторов под влиянием комбинированной сурфактант-антибактериальной терапии при экспериментальном остром бактериальном воспалительном процессе в легких.

5. Провести качественную и количественную морфологическую оценку изменений в легких и анализ эффективности оксигенации после воздействия комбинацией сурфактанта и антибиотика при экспериментальном бактериальном воспалительном процессе.

Научная новизна полученных результатов. На основании результатов микробиологического и физико-химического исследований взаимодействия сурфактанта и ряда антибактериальных препаратов in vitro впервые разработан и предложен для доклинических испытаний метод сочетанного применения экзогенного сурфактанта и антибиотиков при лечении острого бактериального воспалительного процесса в легких.

Впервые выполнена комплексная экспериментальная оценка эффективности комбинированной сурфактант-антибактериальной. терапии и экспериментально обоснована целесообразность применения нового метода лечения воспалительных заболеваний органов дыхания.

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты исследования позволили оценить эффективность и обосновать целесообразность применения сурфактанта в качестве средства, способствующего более эффективному использованию антибактериальных препаратов при лечении воспалительных процессов в легких.

Полученные результаты могут послужить основой для дальнейшего внедрения указанного метода в клиническую практику с целью лечения ГП, а также для изучения сурфактанта в качестве средства, повышающего эффективность применения других лекарственных препаратов. В частности, могут быть изучены новые комбинации препаратов экзогенного сурфактанта и различных антибактериальных средств.

Кроме того, на основании полученных результатов можно рекомендовать исследованную комбинацию экзогенного сурфактанта и антибиотика при других видах госпитальной инфекции, протекающих с повреждением органов дыхания.

Методология и методы исследования. В работе использовались методы экспериментального моделирования воспалительного процесса в легких, микробиологические методы (оценка чувствительности бактерий к антибиотикам методом серийных разведений, посев материала на питательные среды с качественной и количественной бактериологической оценкой), физико-

химические методы (оценка динамики силы поверхностного натяжения с помощью модифицированного метода Pattle [166]), биохимические методы (изучение профиля неспецифических протеиназ и их ингибиторов, анализ показателей оксигенации артериальной крови), морфологические методы (патогистологическое исследование легких и цитологическое исследование лейкоцитов крови и БАС), статистические методы. Объект исследования -экспериментальные животные (крысы линии Wistar), у которых вызывали острые воспалительные изменения в легких посредством эндотрахеального введения бактериальной суспензии (P. aeruginosa). Предмет исследования - эффекты использования комбинированной сурфактант-антибактериальной терапии при лечении воспалительных процессов в легких.

Положения, выносимые на защиту

1. Среди изученных комбинаций сурфактанта и антибиотиков оптимальной для испытаний при экспериментальном остром воспалительном процессе в легких у лабораторных животных является комбинация препарата Сузакрин (экзогенный сурфактант) с амикацином (антибиотик) - их смешивание in vitro не приводит к снижению поверхностно-активных свойств и противомикробной активности препаратов.

2. При острой пневмонии, вызванной P. aeruginosa, интратрахеальное введение смеси сурфактант-амикацин обеспечивает существенное снижение бактериальной контаминации дыхательных пущй, ограничение бактериемии, препятствует подавлению поверхностной активности БАС, обеспечивает генерализованное и локальное торможение нейтрофилоцитарного компонента воспаления, снижение протеолитической активности и возрастание активности ингибиторов протеиназ, а также уменьшение морфологических проявлений острой пневмонии, не оказывая существенного влияния на оксигенацию артериальной крови.

3. Комбинированная терапия сурфактантом и амикацином обладает существенно большей эффективностью по сравнению с монотерапией этими

препаратами, что свидетельствует о целесообразности применения экзогенного легочного сурфактанта в качестве средства доставки антибиотиков, вводимых интратрахеальным путем, при лечении воспалительных процессов в легких.

Степень достоверности. О достоверности полученных результатов и обоснованности выводов свидетельствуют непосредственное участие соискателя в получении и анализе экспериментальных данных, корректная постановка опытов с использованием необходимых контрольных групп, большое количество наблюдений, применение современных методов исследования и адекватной статистической оценки полученных данных.

Апробация результатов. Материалы диссертации представлены и обсуждались в рамках: Открытой научно-практической конференции «Человек и микроорганизмы - параллельные миры» (Симферополь, 2012), Drug Delivery to the Lungs 23 Conference (Edinburgh, 2012), 1-го Евразийского съезда патофизиологов «Патологическая физиология: современное состояние, проблемы и перспективы» (Алматы, 2013), European Respiratory Society Annual Congress (Barcelona, 2013), 7th International Congress of Pathophysiology (Rabat, 2014), Научно-практической конференции с участием международных специалистов «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической патофизиологии» (Винница, 2014).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ, из них: 6 - статьи в специализированных журналах и сборниках, 3 из которых -моноавторские, 3 - в соавторстве; 4 - материалы зарубежных конференций. Одна статья опубликована в зарубежном издании.

Личный вклад соискателя. Полученные в работе данные являются результатом самостоятельного выполнения диссертантом экспериментальных исследований. Автором самостоятельно проведен патентно-информационный поиск, анализ актуальности и степени изученности проблемы, определены направление исследований, цель и задачи диссертационной работы, осуществлен обзор литературы, определены методологические подходы, отработаны модели, в

соответствии с которыми освоены методики и лично проведены экспериментальные исследования. Автором выполнены анализ, систематизация и статистическая обработка результатов, разработаны основные положения диссертации, обоснованы и сформулированы научные выводы. В написании научных статей, опубликованных в соавторстве, диссертанту принадлежит основная роль. Доклады на международных конференциях подготовлены и лично представлены автором. Работа выполнена в рамках научных тематик кафедры патологической физиологии Крымского государственного медицинского университета имени С. И. Георгиевского «Разработка подходов для оценки патогенетической роли тканевых протеиназ и их ингибиторов при системных и локальных патологических процессах» (номер государственной регистрации 010711001255) и кафедры медицины неотложных состояний и анестезиологии факультета последипломного образования Крымского государственного медицинского университета имени С. И. Георгиевского «Разработка новых методов лечения и профилактики полиорганной недостаточности в анестезиологии и интенсивной терапии» (номер государственной регистрации 0109Ш04582).

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материал и методы исследования, результаты исследования, обсуждение результатов и заключение, выводы, список сокращений и условных обозначений, список литературы, список иллюстративного материала. Текст иллюстрирован 19 таблицами и 12 рисунками. Библиографический перечень содержит 211 наименований работ (55 отечественных и 156 зарубежных).

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗЕ И ЛЕЧЕНИИ ОСТРОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА В ЛЕГКИХ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Несмотря на достижения современной медицины, патологические состояния, сопровождающиеся воспалением легочной ткани, составляют значительную проблему для здравоохранения. Будучи ответственными за 6,6% летальных случаев во всем мире, инфекции нижних дыхательных путей, включая острую пневмонию, в целом занимают третье место среди причин смерти, тогда как для детей пневмония является наиболее распространенной причиной летального исхода [168]. Госпитальная пневмония (ГП) при распространенности от 5 до 20 и более случаев на 1000 госпитализаций - вторая по частоте встречаемости внутригоспитальная инфекция, которая характеризуется показателями общей смертности от 27 до 51% [30, 46, 67, 71, 78, 82, 171]. Интубация трахеи и механическая вентиляция легких дополнительно увеличивают риск развития пневмонии, и вентилятор-ассоциированная пневмония (ВАЛ) характеризуется еще большими показателями смертности, менее благоприятным прогнозом и значительным увеличением затрат, связанных с лечением [3, 6, 67, 130].

1.1. Основные факторы инициации и развития острых воспалительных процессов в легких

Возникновение пневмонии предполагает проникновение микроорганизмов-возбудителей в нижние дыхательные пути при несостоятельности естественных защитных механизмов [114, 158]. Соответственно, вероятность развития острой пневмонии во многом зависит от эффективности механизмов удаления патогенных микробов из нижних дыхательных путей [189]. В основном удаление бактерий из легких происходит ретроградно (в форме частиц, окутанных бронхо-альвеолярным секретом, или внутри альвеолярных макрофагов после фагоцитоза,

с последующим откашливанием и (или) проглатыванием мокроты) и путем интерстициального транспорта [189]. Наряду с клеточными компонентами защиты, которые представлены альвеолярными макрофагами, моноцитами и мигрирующими в очаг воспаления полиморфноядерными лейкоцитами (преимущественно нейтрофилами), в первые часы после попадания бактерий в нижние дыхательные пути значительную роль играют неиммунологические гуморальные механизмы [20, 66, 97]. В частности, система сурфактанта легких включает ряд соединений, обладающих противомикробными свойствами, в том числе подгруппу лектинов С-типа (коллектины: например, белки А и D сурфактанта), острофазовые реактанты и растворимые белки с порообразующей активностью - дефенсины [1, 97, 140].

Потеря или угнетение кашлевого рефлекса, повреждение реснитчатого эпителия, наличие эндотрахеальной трубки и подобных устройств в дыхательных путях, изменения микрофлоры ротоглотки и респираторного тракта под действием антибиотиков, нарушения механизмов клеточного и гуморального иммунитета являются факторами, способствующими колонизации и последующему развитию инфекции нижних дыхательных путей [2, 122, 158]. В процессе инициации ГП и ВАП бактерии, как правило, попадают в стерильные дистальные отделы легких из верхних дыхательных путей при микроаспирации глоточного секрета, в том числе в обход манжетки эндотрахеальной трубки [53, 63, 88, 114]. Важное значение имеет численность и вирулентность бактерий, проникающих в респираторный отдел легких [42, 98].

ГП характеризуется широким спектром возможных возбудителей, которыми наиболее часто являются бактерии [12, 63]. Грибы и вирусы вызывают пневмонию у лиц с полноценной иммунной защитой чрезвычайно редко [66]. За последние 20 лет у пациентов с ГП чаще всего в качестве возбудителя идентифицировали Staphylococcus aureus, P. aeruginosa и Haemophilus influenzae [66]. От 50 до 60% случаев ВАП были обусловлены инфекцией, вызванной грамотрицательными оппортунистическими бактериями [56, 131]. В основном указанные особенности этиологии объясняются применением антибиотиков

широкого спектра действия, что приводит к уничтожению естественной микрофлоры ротоглотки с последующей колонизацией верхних дыхательных путей бактериями желудочно-кишечного тракта [86]. Дополнительным фактором риска является использование антацидных препаратов, которые широко применяются для профилактики стрессовых язв желудка, но противодействуют важному естественному механизму, предупреждающему размножение бактерий в желудке и проксимальных отделах тонкого кишечника [86, 120]. Наиболее распространенным грамотрицательным возбудителем острой пневмонии, развивающейся в стационаре, является синегнойная палочка (P. aeruginosa), а также Acinetobacter baumannii и представители семейства Enterobacteriaceae (.Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. и др.) [33, 37, 50, 66, 88, 191].

P. aeruginosa - это грамотрицательная аэробная палочка из семейства Pseudomonadaceae, которая считается одной из основных причин развития нозокомиальной инфекции и характеризуется высоким уровнем резистентности к

г

антибактериальным препаратам [17, 103]. По некоторым данным, ГП, вызванная Р. aeruginosa, отличается более высокими показателями смертности по сравнению с пневмонией другой бактериальной этиологии [150]. Особенности генома Р. aeruginosa определяют высокие адаптационные способности и резистентность этого микроорганизма и, следовательно, его широкую распространенность во внешней среде, включая условия, неприемлемые для жизнедеятельности большинства других бактерий [9, 99]. Естественные механизмы резистентности Р. aeruginosa к четвертичным аммониевым соединениям и другим бактерицидным веществам препятствуют успешному уничтожению синегнойной палочки при обработке оборудования и поверхностей в медицинских учреждениях [8, 140].

В организме человека, помимо эндотоксина Р. aeruginosa продуцирует экзотоксины и ферментативные продукты, которые позволяют ей противодействовать естественным защитным механизмам, а ряд присущих синегнойной палочке хромосомных и плазмид-опосредованных факторов антибиотикорезистентности снижает эффективность проводимой антибактериальной терапии [99]. В частности, резистентность Р. aeruginosa к

антибиотикам обусловлена наличием двух так называемых секреторных систем II типа (англ. type II secretion system, T2SS) - Хер и Нхс - и секреторной системы III типа (T3SS) [72, 118]. В последнее время большое значение придается именно T3SS как ведущему фактору вирулентности P. aeruginosa [66]. После вступления в контакт с клеткой хозяина бактерия активирует T3SS и вводит токсины непосредственно в цитоплазму, избегая распознавания иммунной системой организма [66, 69]. Смертность при ВАЛ, вызванной штаммами P. aeruginosa с активной T3SS, значительно выше, чем при пневмонии, возбудителем которой является P. aeruginosa, не секретирующая цитотоксины посредством T3SS (уровень выживаемости 32% и 66%, соответственно) [98].

Важной ранней реакцией организма при легочной инфекции, вызванной Р. aeruginosa, является секреция провоспалительного цитокина интерлейкина-ip (англ. interleukin-ip, IL-ip) [202]. IL-ip, продуцируемый альвеолярными макрофагами, может восприниматься эпителиальными клетками дыхательных путей, которые, в свою очередь, секретируют хемокины, привлекающие и активирующие нейтрофилы [51, 152]. Мигрирующие в инфицированную ткань нейтрофилы играют основную роль в удалении P. aeruginosa из легких [140] и обусловливают гнойный характер воспалительного процесса [189]. Существенными факторами, определяющими исход пневмонии, вызванной Р. aeruginosa, являются, во-первых, быстрое перемещение достаточного числа нейтрофилов в очаг воспаления, и, во-вторых, способность привлеченных нейтрофилов уничтожать возбудителя. Серин-протеазы нейтрофилов (нейтрофил-эластаза, катепсин G, протеиназа 3) воздействуют как на бактериальные клетки, так и на клетки и неклеточные структуры макроорганизма, усиливая воспалительное повреждение тканей [21, 140]. Помимо непосредственного деструктивного влияния, неспецифические протеиназы способствуют активации важнейших регуляторных плазменных систем (калликреин-кининовой, комплемента, свертывания), что обусловливает ряд патофизиологических эффектов вторичной альтерации [23, 55]. В целом баланс активности протеиназ и их ингибиторов в

значительной мере определяет выраженность деструктивно-воспалительных изменений как на тканевом, так и на системном уровне [22,24, 54].

Эпителиальные клетки дыхательных путей и альвеолярного отдела участвуют в поддержании тканевой резистентности не только путем регулирования активности лейкоцитов, но и благодаря секреции веществ с противомикробными свойствами, таких как белки сурфактанта. Так, белки сурфактанта А (англ. surfactant protein A, SP-A) и D (SP-D) способны опсонизировать P. aeruginosa, а их дефицит ведет к уменьшению эффективности фагоцитоза бактерий альвеолярными макрофагами [27, 108]. Кроме того, SP-A способен уничтожать возбудителей непосредственно без участия макрофагов путем увеличения проницаемости мембран микробных клеток [136]. Некоторые исследования свидетельствуют том, что SP-B также принимает участие в уничтожении P. aeruginosa [109]. SP-C, судя по всему, не опсонизирует и не уничтожает бактерии непосредственно, однако его недостаток сопровождается нарушениями активации макрофагов и фагоцитоза [110]. Многие штаммы Р. aeruginosa секретируют протеазы (цинк-металлопротеаза, эластаза и протеаза IV), разрушающие белки сурфактанта [140]. Среди экзопротеаз, продуцируемых Р. aeruginosa, наибольшее значение придается эластазе В, известной как псевдолизин. Предполагается, что она повреждает ткани организма путем гидролиза компонентов внеклеточного матрикса и нарушения эндотелиального и эпителиального барьеров, а также вызывает деградацию многочисленных факторов иммунной системы, включая цитокинкГ и хемокины, а также белков сурфактанта А и D [136].

Морфологически пневмония, вызванная P. aeruginosa, носит очаговый характер с тенденцией к слиянию фокусов воспаления и сопровождается формированием абсцессов, кровоизлияний и участков некроза, развивающихся по типу септических инфарктов [189]. Зоны некроза представлены аморфным детритом, содержащим скопления бактерий, остатки ядер разрушенных нейтрофилов и небольшое количество лимфоцитов и макрофагов [35, 86].

Учитывая вышеизложенное, проблема дальнейшего изучения ГП и ее разновидности ВАП, в том числе пневмоний, вызванных P. aeruginosa, представляет особый теоретический и практический интерес, а разработка новых, более эффективных форм их лечения составляет принципиально важную медицинскую задачу в связи с возрастающей полирезистентностью бактериальных возбудителей, включая синегнойную палочку, к антибактериальным препаратам.

1.2. Противомикробная терапия при остром воспалении легких и целесообразность введения антибиотиков в дыхательные пути

Своевременное начало и правильный выбор антибактериальной терапии являются решающими факторами, во многом определяющими положительный исход заболевания, тогда как запоздало и неправильно назначенное противомикробное лечение, напротив, сопряжено с повышенной смертностью от пневмонии [34, 44, 162, 191, 192]. Распространенное и зачастую неоправданное применение антибиотиков широкого спектра действия способствует появлению полирезистентных штаммов грамотрицательных микроорганизмов [48, 162, 169, 173]. Формируется порочный круг: возникновение новых полирезистентных бактерий побуждает врачей к использованию других антибиотиков широкого спектра, что приводит к дополнительному увеличению резистентности [186]. Известно, что вспышки инфекции, вызванной полирезистентными штаммами Р. aeruginosa, могут наблюдаться после интенсивного применения цефалоспоринов третьего поколения и карбапенемов с целью лечения инфекции, вызванной другими резистентными бактериями [169].

Сейчас P. aeruginosa является самым распространенным грамотрицательным возбудителем ГП, обладающим полирезистентностью к антибиотикам [63], и диапазон резистентности синегнойной палочки характеризуется тенденцией к увеличению во всем мире [4, 10, 11, 13, 43, 102, 174, 200].

Неконтролируемое появление и расселение высокорезистентных грамотрицательных микроорганизмов вызывает особое беспокойство, учитывая ограниченное количество доступных и создаваемых в настоящий момент препаратов, активных в отношении таких возбудителей [76]. Тогда как созданию препаратов для лечения грамположительной инфекции в последнее время уделяется большое внимание, прогресс в сфере разработки антибиотиков для борьбы с грамотрицательными возбудителями не столь значителен, и в лечении пневмоний, вызванных Р. aeruginosa, по-прежнему во многом приходится полагаться на теоретические преимущества комбинированной терапии (см. ниже) и возобновление использования антибиотиков, ранее запрещенных в связи с высокой токсичностью, например, полимиксинов [99].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Биркун, Алексей Алексеевич, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абатуров, А. Е. Опсонирующая сеть протеинов системы неспецифической защиты респираторного тракта 3. Коллектины: белки сурфактанта (часть 2) / А. Е. Абатуров // Здоровье ребенка. - 2011. -'№ 2. - С. 125-129.

2. Авдеев, С. Н. Нозокомиальная пневмония у взрослых (Национальные рекомендации) / С. Н. Авдеев, В. Б. Белобородое, Б. 3. Белоцерковский и др. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2009. - № 2.-С. 100-142.

3. Белоусов, Ю. Б. Фармакоэкономические аспекты применения различных карбапенемов (имипенем/циластатин, меропенем, дорипенем) в лечении нозокомиальной пневмонии / Ю. Б. Белоусов, С. К. Зырянов // Земский врач. - 2013. - № 1.-С. 15-20.

4. Биркун, А. А. 3-й. Локальная эпидемиологическая характеристика госпитальной пневмонии в нейрохирургическом стационаре / А. А. Биркун 3-й // Материалы открытой научно-практической конференции «Человек и микроорганизмы - параллельные миры» / Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины. - 2012. - № 1-2 (5-6). - С. 174.

5. Биркун, А. А. Сурфактант легких / А. А. Биркун, Е. Н. Нестеров, Г. В. Кобозев. - Киев : Здоров'я, 1981. - 160 с.

6. Богушевич, Ю. А. Эпидемиологическая и нозологическая структура госпитальных инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии хирургической клиники / Ю. А. Богушевич, А. А. Голубкова, Е. В. Хохлова и др. // Здоровье населения и среда обитания. - 2009. - № 12. - С. 32-35.

7. Виноградова, И. В. Применение Сурфактанта БЛ у новорожденных с синдромом аспирации мекония / И. В. Виноградова, Г. И. Никифорова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2011. - № 4. - С. 15-19.

8. Гаврилова, И. А. Ультрамикроскопические различия в строении Pseudomonas aeruginosa, чувствительных и резистентных к

дезинфицирующим средствам / И. А. Гаврилова, Л. П. Титов // Вести Национальной академии наук Беларуси. - 2013. - № 4. - С. 13-20.

9. Гаврилова, И. А. Устойчивость госпитальных изолятов стафилококков и синегнойной палочки к дезинфицирующим средствам / И. А. Гаврилова, Л. П. Титов // Здравоохранение. - 2011. - № 11. - С. 18-20.

10. Галстян, Г. М. Этиология нозокомиальных пневмоний у онкогематологических больных в отделении реанимации и интенсивной терапии / Г. М. Галстян, Г. А. Клясова, С. А. Катрыш и др. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2011. - № 3. - С. 231-240.

11. Глотов, М. А. Локальная резистентность в отделении анестезиологии и интенсвной терапии: состояние и перспекивы преодоления / М. А. Глотов, Д. В. Шатов // Крымский журн. эксп. клин. мед. - 2011. - Том 1. - № 2. - С. 14-18.

12. Елисеева, Е. В. Эпидемиологическая и микробиологическая характеристика нозокомиальных инфекций у пациентов хирургического профиля в отделениях реанимации и интенсивной терапии / Е. В. Елисеева, Е. А. Бандурова // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2012. - № 3. - С. 8-12.

13. Жданюк, А. С. Нозокомиальная пневмония у травматологических больных: результаты проспективного наблюдательного исследования / А. С. Жданюк, О. У. Стецюк, О.В. Сивая и др. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2010. - № 12. - С. 106-115.

14. Жетишев, Р. А. Опыт раннего профилактического и лечебного применения порактанта альфа у новорожденных / Р. А. Жетишев // Вопросы практической педиатрии. - 2010. - № 1. - С. 72-75.

15. Загорулько, А. К. Сурфактантная система легких и заместительная сурфактантная терапия / А. К. Загорулько, А. А. Биркун, Н. Ю. Новиков. -Симферополь, 1995. - 74 с.

16. Зайцев, А. А. Аминогликозиды с позиций современной практики лечения инфекций дыхательных путей / А. А. Зайцев, А. И. Синопальников // Лечащий врач. - 2009. - № 9. - С. 18-25.

17. Карпунина, Т. И. Эпидемиологические аспекты нозокомиальной синегиойной инфекции в многопрофильном хирургическом стационаре / Т. И. Карпунина, М. В. Кузнецова, Н. В. Николаева и др. // Сибирский медицинский журнал. - 2009. - № 4-1. - С. 70-73.

18. Козлов, Р. С. Ципрофлоксацин в современной клинической практике / P.C. Козлов, А. В. Голуб // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2010. - № 2. - С. 154-162.

19. Компендиум on-line [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.compendium.com.ua.

20. Костюшко, А. В. Состояние локального иммунитета при внутрибольничной пневмонии / А. В. Костюшко // Тихоокеанский медицинский журнал. -2009.-№3.~ С. 125-127.

21. Кравцов, A. JI. Формирование внеклеточных ловушек - эффективный механизм защиты организма от патогена / A, JI. Кравцов // Проблемы особо опасных инфекций. - 2012. - № 112. - С. 69-74.

22. Кубишкш, А. В. Методи визначення активное^ неспециф1чних протешаз та ix ÍHri6ÍTopÍB у сироватщ Kpoßi i бюлопчних рщинах: Метод, реком. / А. В. Кубишкш та íh. - Установа-розробник: Державна установа «Кримський державний медичний ушверситет ím. С. I. Георпевського» МОЗ Украши. -К., 2010.-28 с.

23. Кубышкин, А. В. Протеолитические ферменты и их ингибиторы в развитии деструктивных процессов при заболеваниях лёгких / А. В. Кубышкин // Советская медицина. - 1984. - № 9. - С. 42-46.

24. Кубышкин, А. В. Эластолитическая активность бронхоальвеолярного лаважа при моделировании воспалительного процесса в легких / А. В. Кубышкин, И. И. Фомочкина // Украинский биохимический журнал. - 2008. -№ 1.-С. 89-95.

25. Лапач, С. Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel / С. Н. Лапач, А. В. Чубенко, П. Н. Бабич. - К.: Морион, 2001. - 408 с.

26. Мавропуло, Т. К. Особенности оказания неотложной и реанимационной помощи новорожденным, родившимся в 22-27 недель гестации / Т. К. Мавропуло, Д. О. Иванов, Д. Н. Сурков и др. // Детская медицина Северо-Запада. - 2012. - № 2. - С. 4-13.

27. Микеров, А. Н. Факторы, участвующие в модулировании механизмов иммунной защиты легких при пневмонии / А. Н. Микеров // Проблемы особо опасных инфекций. - 2012. - № 111. - С. 81-83.

28. Мороз, В. В. Ингаляционные антибиотики в лечении нозокомиальной пневмонии: Метод, реком. / В. В. Мороз и др. - Организация-разработчик: НИИ общей реаниматологии им. В. А. Неговского РАМН. - М., 2013. - 16 с.

29. Мороз, В. В. Ингаляционный тобрамицин в лечении тяжелых нозокомиальных пневмоний / В. В. Мороз, А. Н. Кузовлев, С. Г. Половников и др. // Общая реаниматология. - 2012. - № 2. - С. 5-10.

30. Мустафин, Т. И. Актуальные вопросы диагностики и лечения госпитальной пневмонии / Т. И. Мустафин, Р. Р. Кудояров // Медицинский Вестник. -2012.-№7.-С. 73-78.

31. Нартикова, В. Ф. Унифицированный метод определения активности аг антитрипсина и аг-макроглобулина в сыворотке (плазме) крови человека / В. Ф. Нартикова, Т. С. Пасхина // Вопросы медицинской химии. - 1979. - № 4. _ с. 494-499.

32. Новиков, Н. Ю. Метод определения объемной доли воздушных пространств в цифровых изображениях гистологических срезов легких / Н. Ю. Новиков // Патология. - 2012. - № 2 (25). - С. 102-104.

33. Омарова, С. М. Видовой состав и биологические свойства возбудителей нозокомиальных пневмоний, выделенных в стационарах хирургического профиля Махачкалы / С. М. Омарова, 3. М. Муталипова, 3. М. Нурмагомедова и др. // Клиническая и лабораторная диагностика. - 2012. -№ 12. - С. 38-40.

34. Осипов, В. А. Клональное распространение штаммов Pseudomonas aeruginosa - продуцентов метало бета лактамаз на территории Беларуси / В.

А. Осипов, Д. В. Тапальский, Е. Ю. Склеенова и др. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2012. - № 4. - С. 92-97.

35. Патологическая анатомия болезней плода и ребенка: Руководство для врачей в 2 т. / А. А. Биркун и др. ; под ред. Т. Е. Ивановской, JI. В. Леоновой. - 2-е изд. - М. : Медицина, 1989. - 416 с.

36. Половников, С. Г. Опыт использования ингаляционного тобрамицина в лечении тяжелой нозокомиальной пневмонии / С. Г. Половников, А. Н. Кузовлев, А. Н. Ильичев // Пульмонология. - 2011. - № 2. - С. 109-112.

37. Полушин, Ю. С. К вопросу об этиологии пневмонии, развивающейся на фоне искусственной вентиляции легких / Ю. С. Полушин, К. Н. Храпов, В. И. Шаталов и др. // Инфекции в хирургии. - ¿010. - № 3. - С. 23-27.

38. Почепень, О. Н. Опыт применения сурфактанта-БЛ при прямом и непрямом повреждении легких у пациентов с обширными ожогами в республике Беларусь / О. Н. Почепень, Л. В. Золотухина, Е. А. Земец и др. // Скорая медицинская помощь. - 2011. - № 3. - С 44-47.

39. Приказ МЗ СССР № 535 от 22.04.1985 «Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений». - М. : Министерство здравоохранения СССР, 1985. - 126 с.

40. Пылаев, А. В. Влияние заместительной сурфактантной терапии на показатели оксигенации при термоингаляционном поражении / А. В. Пылаев, А. А. Бабанин, Н. Ю. Пылаева // Таврический медико-биологический вестник. - 2012. - № 4. - С. 306-310.

41. Решедько, Г. К. Современные аспекты эпидемиологии, диагностики и лечения нозокомиальной пневмонии / Г. К. Решедько, Е. Л. Рябкова, Р. С. Козлов // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. -2008.-№2.-С. 122-132.

42. Слабенко, Э. В. Обеспеченность факторами вирулентности штаммов Pseudomonas aeruginosa, возбудителей нозокомиальных инфекций / Э. В.

Слабенко, JI. А. Балабанова, Л. Н. Лебедева и др. // Тихоокеанский медицинский журнал. ^ 2010. - № 1. - С. 75-77.

43. Смелая, Т. В. Перитонит и нозокомиальная пневмония: частота развития и клинико-морфологические особенности / Т. В. Смелая, В. В. Мороз, А. М. Голубев и др. // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. -2011.-№2. -С. 12.

44. Стецюк, О. У. Современные принципы антибактериальной терапии тяжелых и жизнеугрожающих бактериальных инфекций / О. У. Стецюк, И. В. Андреева // Фарматека. - 2008. - № 4. - С. 12-17.

45. Сурков, Д. Н. Минимально инвазивная терапия в выхаживании недоношенных новорожденных / Д. Н. Сурков, Д. О. Иванов, А. И. Оболонский и др. // Детская медицина Северо-Запада. - 2012. - № 1 - С. 49.

46. Фещенко, Ю. И. Госштальна пневмошя у дорослих oci6: етюлопя, патогенез, класифжащя, д1агностика, антйбактер1альна тератя (проект юйшчних настанов). Частина I / Ю. И. Фещенко, О. А. Голубовская, К. А. Гончаров и др. // Укра'шський пульмонолопчний журнал. - 2013. - № 2. -С. 57-66.

47. Фещенко, Ю. И. Госттальна пневмошя у дорослих oci6: етюлопя, патогенез, класифшащя, д1агностика, aнтибaктepiaльнa тератя (проект клппчних настанов). Частина II / Ю. И. Фещенко, О. А. Голубовская, К. А. Гончаров и др. // Украшський пульмонолопчний журнал. - 2013. - № 3. -С. 5-18.

48. Фокин, А. А. Уроки эпидемиологических исследований нозокомиальных инфекций в России / А. А. Фокин, Д. В. Галкин, В. М. Мищенко и др. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2008. - № 1. -С. 4-14.

49. Хоулт, Д. Определитель бактерий Берджи : пер. с англ. в 2 т. / Д. Хоулт, Н. Криг, П. Снит. - М.: Мир, 1997. - 368 с.

50. Царев, А. В. Декасан в профилактике и лечении вентилятор-ассоциированной пневмонии у пациентов с политравмой / А. В. Царев // Медицина неотложных состояний. - 2012. - № 7-8. - С. 46-47.

51. Чеботарь, И. В. Механизмы антибиопленочного иммунитета / И. В. Чеботарь // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2012. - № 12. - С. 22-29.

52. Швечкова, М. В. Опыт сурфактант-терапии в комплексном лечении СОПЛ/ОРДС в акушерской практике / М. В. Швечкова, И. И. Кукарекая, И. И. Кураценко и др. // Материалы V Всероссийского образовательного Конгресса "Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии". - 2012. -С. 137-139.

53. Шутковский, С. В. Новый взгляд на патогенез очаговых пневмоний, новый подход к их диагностике и лечению / С. В. Шутковский // Русский медицинский журнал. - 2012. - № 12. - С. 605-607.

54. Щербак, В. В. Изменение показателей неспецифических протеиназ и их ингибиторов при выздоровлении после острой и хронической экспериментальной пневмонии / В. В. Щербак, А. В. Кубышкин, Л. Л. Алиев и др. // Украинский медицинский альманах. - 2011. - № 6. - С. 61-64.

55. Щербак, В. В. Изменения неспецифических протеиназ и их ингибиторов при коррекции течения экспериментального воспаления легких антибиотиками, ингибиторами протеиназ и антиоксидантами / В. В. Щербак, И. И. Фомочкина, А. В. Кубышкин // Таврический медико-биологический вестник. - 2012. - № 3. - С. 383-386.

56. Abaht, К. Bacteriemia in patients with ventilator-associated pneumonia is associated with increased mortality: a study comparing bacteremic vs. nonbacteremic ventilator-associated pneumonia / K. Abaht, E. Diaz, E. Muñoz et al. // Crit. Care Med. - 2007. - Vol. 35. - P. 2064-2070.

57. Abu-Salah, T. Inhaled antibiotic therapy for ventilator-associated tracheobronchitis and ventilator-associated pneumonia: an update / T. Abu-Salah, R. Dhand // Adv. Ther. - 2011. - Vol. 28. - P. 728-747.

58. Alcoforado, L. Evaluation of lung function, and deposition of aerosolized bronchodilators carried by heliox associated with positive expiratory pressure in stable asthmatics: a randomized clinical trial / L. Alcoforado, S. Brandáo, C. Rattes et al. // Respir. Med. - 2013. - Vol. 107. - P. 1178-1185.

59. Alhajlan, M. Efficacy and safety of liposomal clarithromycin and its effect on Pseudomonas aeruginosa virulence factors / M. Alhajlan, M. Alhariri, A. Omri // Antimicrob. Agents Chemother. - 2013. - Vol. 57. - P. 2694-2704.

60. Alhariri, M. Efficacy of liposomal bismuth-ethanedithiol-loaded tobramycin after intratracheal administration in rats with pulmonary Pseudomonas aeruginosa infection / M. Alhariri, A. Omri // Antimicrob. Agents Chemother. - 2013. - Vol. 57. - P. 569-578.

61. Alipour, M. Activity and interactions of liposomal antibiotics in presence of polyanions and sputum of patients with cystic fibrosis / M. Alipour, Z. E. Suntres, M. Halwani et al. // PLoS One. - 2009. - Vol. 28. - P. e5724. doi: 10.1371/journal.pone.0005724.

62. Allen, T. M. Liposomal drug delivery systems: from concept to clinical applications / T. M. Allen, P. R. Cullis // Adv. Drug Del. Rev. - 2013. - Vol. 65. - P. 36-48.

63. American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and health care-associated pneumonia / American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. -2005.-Vol. 171.-P. 388-416.

64. Ankermann, T. Intrapulmonary application of a 5-lipoxygenase inhibitor using surfactant as a carrier reduces lung edema in a piglet model of airway lavage / T. Ankermann, A. Reisner, T. Wiemann et al. // Pediatr. Pulmonol. - 2006. - Vol. 41.-P. 452-462.

65. Arnold, H. M. Use of adjunctive aerosolized antimicrobial therapy in the treatment of Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii ventilator-

associated pneumonia / H. M. Arnold, A. M. Sawyer, M. H. Kollef // Respir. Care. - 2012. - Vol. 57. - P. 1226-1233.

66. Aya B, H. D. Nosocomial and Ventilator-Associated Pneumonia: Aetiopathogenesis of VAP revisited / H. D. Aya B, J. Rello // Eur. Respir. Mon. -2011.-Vol. 53.-P. 1-10.

67. Barbier, F. Hospital-acquired pneumonia and ventilator-associated pneumonia: recent advances in epidemiology and management / F. Barbier, A. Andremont, M. Wolff et al. // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2013. - Vol. 19. - P. 216-228.

68. Bernhard, W. Therapeutic lung surfactants as carriers for other therapeutics — a matter of vision, courage and determination / W. Bernhard, C. J. Pynn // Pediatr. Pulmonol. - 2009. - Vol. 44. - P. 1157-1158. doi: 10.1002/ppul.21123.

69. Berra, L. Pseudomonas aeruginosa: acute lung injury or ventilator-associated pneumonia? / L. Berra, J. Sampson, J. Wiener-Kronish // Minerva anestesiologica. - 2010. - Vol. 76. - P. 824-832.

70. Bigham, M. T. Helium/oxygen-driven albuterol nebulization in the management of children with status asthmaticus: a randomized, placebo-controlled trial / M. T. Bigham, B. R. Jacobs, M. A. Monaco et al. // Pediatr. Crit. Care Med. - 2010. -Vol. 11.-P. 356-361.

71. Birkun, A. A. Epidemiological features of hospital-acquired pneumonia in a neurosurgical center in Ukraine / A. A. Birkun // Eur. Respir. J. - 2013. - Vol. 42. - P2722.

72. Bleves, S. Protein secretion systems in Pseudomonas aeruginosa: a wealth of pathogenic weapons / S. Bleves, V. Viarre, R. Salacha et al. // Int. J. Med. Microbiol. - 2010. - Vol. 300. - P. 534-543.

73. Brandao, D. C. Heliox and forward-leaning posture improve the efficacy of nebulized bronchodilator in acute asthma: a randomized trial / D. C. Brandao, M. C. Britto, M. F. Pessoa et al. // Respir. Care. - 2011. - Vol. 56. - P. 947-952.

74. Braun Filho, L. R. Use of helium-oxygen mixture (Heliox®) in the treatment of obstructive lower airway disease in a pediatric emergency department / L. R.

Braun Filho, S. L. Amantea, A. Becker et al. // J. Pediatr. (Rio J). - 2010. - Vol. 86. - P. 424-428.

75. Burkhardt, W. Persurf, a new method to improve surfactant delivery: a study in surfactant depleted rats / W. Burkhardt, S. Kraft, M. Ochs et al. // PLoS One. -2012. - Vol. 7. - P. e47923. doi: 10.1371/journal.pone.0047923.

76. Bush, K. Alarming beta-lactamase-mediated resistance in multi-drug-resistant Enterobacteriaceae / K. Bush // Curr. Opin. Microbiol. - 2010. - Vol. 13. - P. 558-564.

77. Chastre, J. Other therapeutic modalities and practices: Implications for clinical trials of hospital-acquired or ventilator-associated pneumonia / J. Chastre, C. E. Luyt // Clin. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 51. - P. S54-S58.

78. Chawla, R. Epidemiology, etiology, and diagnosis of hospital-acquired pneumonia and ventilator-associated pneumonia in Asian countries / R. Chawla // Am. J. Infect. Control. - 2008. - Vol. 36. - P. 93-100.

79. Chimote, G. Evaluation of antitubercular drug-loaded surfactants as inhalable drug-delivery systems for pulmonary tuberculosis / G. Chimote, R. Banerjee // J. Biomed. Mater. Res. A. - 2009. - Vol. 89. - P. 281-292.

80. Chimote, G. In vitro evaluation of inhalable isoniazid-loaded surfactant liposomes as an adjunct therapy in pulmonary tuberculosis / G. Chimote, R. Banerjee // J. Biomed. Mater. Res. B. Appl. Biomater. - 2010. - Vol. 94. - P. 110.

81. Chono, S. Efficient drug delivery to lung epithelial lining fluid by aerosolization of ciprofloxacin incorporated into PEGylated liposomes for treatment of respiratory infections / S. Chono, H. Suzuki, K. Togami et al. // Drug Dev. Ind. Pharm. - 2011. - Vol. 37. - P. 367-372.

82. Chung, D. R. High prevalence of multidrug-resistant nonfermenters in hospital-acquired pneumonia in Asia / D. R. Chung, J. H. Song, S. H. Kim et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. - 2011. - Vol. 184. - P. 1409-1417.

83. Cipolla, D. Liposomal formulations for inhalation / D. Cipolla, I. Gonda, H. K. Chan // Ther. Deliv. - 2013. - Vol. 4. - P. 1047-1072.

84. Clancy, J. P. Clinical trials of lipid-associated aerosolized amikacin: the Arikace™ story / J. P. Clancy // Pediatr. Pulmonol. - 2009. - Vol. 44. - P. 109212.

85. Clancy, J. P. Phase II studies of nebulised Arikace in CF patients with Pseudomonas aeruginosa infection / J. P. Clancy, L. Dupont, M. W. Konstan et al. // Thorax. - 2013. - Vol. 68. - P. 818-825.

86. Corrin, B. Pathology of the Lungs / B. Corrin, A. G. Nicholson. - 3rd ed. -Churchill Livingstone, 2011. - pp. 816.

87. Craig, A. Neutrophil recruitment to the lungs during bacterial pneumonia / A. Craig, J. Mai, S. Cai et al. // Infect. Immun. - 2009. - Vol. 77 (2). - P. 568-575.

88. Craven, D. E. Ventilator-associated tracheobronchitis and pneumonia: thinking outside the box / D. E. Craven, K. I. Hjalmarson // Clin. Infect. Dis. - 2010. -Vol. 51.-P. 59-66.

89. Czosnowski, Q. A. Adjunctive aerosolized antibiotics for treatment of ventilator-associated pneumonia / Q. A. Czosnowski, G. C. Wood, L. J. Magnotti et al. // Pharmacotherapy. - 2009. - Vol. 29. - P. 1054-1060.

90. Dani, C. Natural surfactant combined with beclomethasone decreases oxidative lung injury in the preterm lamb / C. Dani, I. Corsini, S. Burchielli et al. // Pediatr. Pulmonol. - 2009. - Vol. 44. - P. 1159-1167.

91. de Jesús Valle, M. J. Pulmonary disposition of vancomycin nebulized as lipid vesicles in rats / M. J. de Jesús Valle, J. G. González, F. G. López et al. // J. Antibiot. (Tokyo). - 2013. - Vol. 66. - P. 447-451.

92. Dharmadhikari, A. S. Phase I, single-dose, dose-escalating study of inhaled dry powder capreomycin: a new approach to therapy of drug-resistant tuberculosis / A. S. Dharmadhikari, M. Kabadi, B. Gerety et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2013. - Vol. 57. - P. 2613-2619. •

93. Dicheva, B. M. Targeted thermosensitive liposomes: an attractive novel approach for increased drug delivery to solid tumors / B. M. Dicheva, G. A. Koning // Expert Opin. Drug Deliv. - 2014. - Vol. 11. - P. 83-100.

94. Dickson, E. W. Prevention of descending pneumonia in rts with perflubron-delivered tobramycin / E. W. Dickson, G. V. Doern, L. Trevino et al. // Acad. Emerg. Med. - 2003. - Vol. 10. - P. 1019-1023.

95. Drulis-Kawa, Z. Liposomes as delivery systems for antibiotics / Z. Drulis-Kawa, A. Dorotkiewicz-Jach // Int. J. Pharm. - 2010. - Vol. 387. - P. 187-198.

96. Duan, J. Design, characterization, and aerosolization of organic solution advanced spray-dried moxifloxacin and ofloxacin dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC) microparticulate/nanoparticulate powders for pulmonary inhalation aerosol delivery / J. Duan, F. G. Vogt, X. Li et al. // Int. J. Nanomedicine. - 2013. - Vol. 8. - P. 3489-3505.

97. Eisele, N. A. Host defense and the airway epithelium: frontline responses that protect against bacterial invasion and pneumonia / N. A. Eisele, D. M. Anderson // J. Pathog. - 2011. - Vol. 2011. - P. 249802. doi: 10.4061/2011/249802.

98. El Solh, A. A. Persistent infection with Pseudomonas aeruginosa in ventilator associated pneumonia / A. A. El Solh, M. E. Akinnusi, J. P. Wiener-Kronish et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. - 2008. - Vol. 178. - P. 513-519.

99. El Solh, A. A. Update on the treatment of Pseudomonas aeruginosa pneumonia / A. A. El Solh, A. Alhajhusain // J. Antimicrob. Chemother. - 2009. - Vol. 64. -P. 229-238.

100. El-Gendy, N. Delivery and performance of surfactant replacement therapies to treat pulmonary disorders / N. El-Gendy, A. Kaviratna, C. Berkland et al. // Ther. Deliv. - 2013. - Vol. 4. - P. 951-980.

101. Enhorning, G. Pulmonary surfactant maintains patency of conducting airways in the rat / G. Enhorning, L. C. Duffy, R. C. Welliver // Am. Med. J. Respir. Crit. Care Med. - 1995. - Vol. 151. - P. 554-556.

102. Erdem, H. Surveillance, control and management of infections in intensive care units in Southern Europe, Turkey and Iran - A prospective multicenter point prevalence study / H. Erdem, A. Inan, S. Altindis et al. // J. Infect. - 2014. - Vol. 68. - P. 131-140.

103. Fatima, A. Antimicrobial susceptibility pattern of clinical isolates of Pseudomonas aeruginosa isolated from patients of lower respiratory tract infections / A. Fatima, S. B. Naqvi, S. A. Khaliq et al. // Springerplus. - 2012. -Vol. l.-P. 70.

104. Fowler, R. A. Variability in antibiotic prescribing patterns and outcomes in patients with clinically suspected ventilator-associated pneumonia / R. A. Fowler, K. E. Flavin, J. Barr et al. // Chest. - 2003. - Vol. 123. - P. 835-844.

105. Franz, A. R. Pulmonary administration of perfluorodecaline-gentamicin and perfluorodecaline-vancomycin emulsions / A. R. Franz, W. Rohlke, R. P. Franke et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001. - Vol. 164. - P. 1595-1600.

106. Geller, D. E. Development of an inhaled dry-powder formulation of tobramycin using PulmoSphere™ technology / D. E. Geller, J. Weers, S. Heuerding // J. Aerosol Med. Pulm. Drug. Deliv. - 2011. - Vol. 24. - P. 175-182.

107. Ghannam, D. E. Inhaled aminoglycosides in cancer patients with ventilator-associated Gram-negative bacterial pneumonia: safety and feasibility in the era of escalating drug resistance / D. E. Ghannam, G. H. Rodriguez, I. I. Raad et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2009. - Vol. 28. - P. 253-259.

108. Giannoni, E. Surfactant proteins A and D enhance pulmonary clearance of Pseudomonas aeruginosa / E. Giannoni, T. Sawa, L. Allen et al. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 2006. - Vol. 34. - P. 704-710.

109. Glasser, J. R. Surfactant and its role in the pathobiology of pulmonary infection / J. R. Glasser, R. K. Mallampalli // Microbes Infect. - 2012. - Vol. 14. - P. 17-25.

110. Glasser, S. W. Macrophage dysfunction and susceptibility to pulmonary Pseudomonas aeruginosa infection in surfactant protein C-deficient mice / S. W. Glasser, A. P. Senft, J. A. Whitsett et al. // J. Irtimunol. - 2008. - Vol. 181. - P. 621-628.

111. Goodhart, G. L. Effect of aminoglycosides on the chemotactic response of human polymorphonuclear leukocytes / G. L. Goodhart // Antimicrob. Agents. Chemother. - 1977. - Vol. 12 (4). - P. 540-542.

112. Gould, J. C. Quantity and quality in the diagnosis of urinary tract infections / J. C. Gould // Brit. J. Urol. - 1965. - Vol. 37 (1). - P. 7-12.

113. Gower, W. A. Surfactant dysfunction / W. A. Gower, L. M. Nogee // Paediatr. Respir. Rev. - 2011. - Vol. 12. - P. 223-229.

114. Grossman, S. C. Porth's pathophysiology: concepts of altered health states / S. C. Grossman, C. M. Porth. - 9th ed. - Wolters Kluwer Health, 2013. - pp. 1648.

115. Gziut, M. Anti-inflammatory effects of tobramycin and a copper-tobramycin complex with superoxide dismutase-like activity / M. Gziut, H. J. MacGregor, T. G. Nevell et al. // Br. J. Pharmacol. - 2013. - Vol. 168 (5). - P. 1165-1181.

116. Hagemeister, F. Long term results of a phasie 2 study of vincristine sulfate liposome injection (Marqibo(®)) substituted for non-liposomal vincristine in cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone with or without rituximab for patients with untreated aggressive non-Hodgkin lymphomas / F. Hagemeister, M. A. Rodriguez, S. R. Deitcher et al. // Br. J. Haematol. - 2013. -Vol. 162.-P. 631-638.

117. Haitsma, J. J. Exogenous surfactant as a drug delivery agent / J. J. Haitsma, U. Lachmann, B. Lachmann // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2001. - Vol. 47. - P. 197207.

118. Hauser, A. R. The type III secretion system of Pseudomonas aeruginosa: infection by injection / A. R. Hauser // Nat. Rev. Microbiol. - 2009. - Vol. 7. -P. 654-665.

119. Herting, E. Combined treatment with surfactant and specific immunoglobulin reduces bacterial proliferation in experimental neonatal group B streptococcal pneumonia / E. Herting, X. Gan, P. Rauprich et al. // Am. J. Resp. Crit. Care Med. - 1999. - Vol. 159. - P. 1862-1867.

120. Herzig, S. J. Acid-suppressive medication use and the risk for hospital-acquired pneumonia / S. J. Herzig, M. D. Howell, L. H. Ngo et al. // JAMA. - 2009. - Vol. 301.-P. 2120-2128.

121. Hua, S. The use of lipid-based nanocarriers for targeted pain therapies / S. Hua, S. Y. Wu // Front. Pharmacol. - 2013. - Vol. 21. - P. 1-7.

122. Hyllienmark, P. Pathogens in the lower respiratory tract of intensive care unit patients: impact of duration of hospital care and mechanical ventilation / P. Hyllienmark, C. R. Martling, J. Struwe et al. // Scand. J. Infect. Dis. - 2012. -Vol. 44. - P. 444-452.

123. Jeng, M. J. Efficacy of intratracheal instillation of a meropenem/perfluorochemical suspension in acute lung injury / M. J. Jeng, W. J. Soong, S. Y. Chiou et al. II Pediatr. Pulmonol. - 2012. - Vol. 47. - P. 189-198.

124. Ji, Y. Artificial pulmonary surfactant as a carrier for intratracheally instilled insulin / Y. Ji, C. Liu, Y. Y. Pei // Acta Pharmacol. Sin. - 2007. - Vol. 28. - P. 744-750.

125. Jobe, A. H. Lung maturation: the survival miracle of very low birth weight infants / A. H. Jobe // Pediatr. Neonatol. - 2010. - Vol. 51. - P. 7-13.

126. Katkin, J. P. Exogenous surfactant enhances the delivery of recombinant adenoviral vectors to the lung / J. P. Katkin, R: C. Husser, C. Langston et al. // Hum. Gene Ther. - 1997. - Vol. 8. - P. 171-176.

127. Kharasch, V. S. Pulmonary surfactant as a vehicle for intratracheal delivery of technetium sulfur colloid and pentamidine in hamster lungs / V. S. Kharasch, T. D. Sweeney, J. Fredberg et al. // Am. Rev. Respir. Dis. - 1991. - Vol. 144. - P. 909-913.

128. Kiffer, C. R. Pharmacodynamic evaluation of commonly prescribed oral antibiotics against respiratory bacterial pathogens / C. R. Kiffer, A. C. Pignatari // BMC Infect. Dis. - 2011. - Vol. 11. - P. 286. doi: 10.1186/1471-2334-11-286.

129. Kollef, M. H. Aerosolized antibiotics: do they add to the treatment of pneumonia? / M. H. Kollef, C. W. Hamilton, A. B. Montgomery // Curr. Opin. Infect. Dis. -2013.-Vol. 26.-P. 538-544.

130. Kollef, M. H. Economic impact of ventilator-associated pneumonia in a large matched cohort / M. H. Kollef, C. W. Hamilton, F. R. Ernst // Infect. Control. Hosp. Epidemiol. - 2012. - Vol. 33. - P. 250-256.

131. Kollef, M. H. Silver-coated endotracheal tubes and incidence of ventilator-associated pneumonia. The NASCENT randomized trial / M. H. Kollef, B. Afessa, A. Anzueto et al. // JAMA. - 2008. - Vol. 300. - P. 805-813.

132. Konstan, M. W. Safety, efficacy and convenience of tobramycin inhalation powder in cystic fibrosis patients: The EAGER trial / M. W. Konstan, P. A. Flume, M. Kappler et al. // J. Cyst. Fibros. - 2011. - Vol. 10. - P. 54-61.

133. Konstan, M. W. Tobramycin inhalation powder for P. aeruginosa infection in cystic fibrosis: The EVOLVE trial / M. W. Konstan, D. E. Geller, P. Minie et al. // Pediatr. Pulmonol. - 2011. - Vol. 46. - P. 230-238.

134. Koshkaryev, A. Immunoconjugates and long circulating systems: origins, current state of the art and future directions / A. Koshkaryev, R. Sawant, M. Deshpande et al. // Adv. Drug Del. Rev. - 2013. - Vol. 65. - P. 24-35.

135. Kraft, J. C. Emerging research and clinical development trends of liposome and lipid nanoparticle drug delivery systems / J. C. Kraft, J. P. Freeling, Z. Wang et al. // J. Pharm. Sei. - 2014. - Vol. 103. - P. 29-52.

136. Kuang, Z. Pseudomonas aeruginosa elastase provides an escape from phagocytosis by degrading the pulmonary surfactant protein-A / Z. Kuang, Y. Hao, B. E. Walling et al. // PLoS One. - 2011. - Vol. 6. e27091. doi: 10.137 l/journal.pone.0027091. Epub 2011 Nov 1.

137. Kuang, Z. The Pseudomonas aeruginosa flagellum confers resistance to pulmonary surfactant protein-A by impacting the production of exoproteases through quorum-sensing / Z. Kuang, Y. Hao, S. Hwang et al. // Mol. Microbiol. -2011.-Vol. 79.-P. 1220-1235.

138. Kulkarni, P. R. Liposomes: a novel drug delivery system / P. R. Kulkarni, J. D. Yadav, K. A. Vaidya // Int. J. Curr. Pharm. Res. - 2011. - Vol. 3. - P. 10-18.

139. Laurent, G. Mechanism of aminoglycoside-induced lysosomal phospholipidosis: in vitro and in vivo studies with gentamicin and amikacin / G. Laurent, M. B. Carlier, B. Rollman et al. // Biochem. Pharmacol. - 1982. - Vol. 31 (23). - P. 3861-3870.

140. Lavoie, E. G. Innate immune responses to Pseudomonas aeruginosa infection / E. G. Lavoie, T. Wangdi, B. I. Kazmierczak // Microbes Infect. - 2011. - Vol. 13. -P. 1133-1145.

141. Lee, S. H. Synergistic combination dry powders for inhaled antimicrobial therapy: Formulation, characterization and in vitro evaluation / S. H. Lee, J. Teo,

D. Heng et al. // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2012. pii: S0939-6411(12)00285-8. doi: 10.1016/j.ejpb.2012.09.002.

142. Lewis, R. E. High-dose induction liposomal amphotericin B followed by de-escalation is effective in experimental Aspergillus terreus pneumonia / R. E. Lewis, N. P. Albert, G. Liao et al. // J. Antimicrob. Chemother. - 2013. - Vol. 68. - P. 1148-1151.

143. Lopez, E. Exogenous surfactant therapy in 2013: what is next? Who, when and how should we treat newborn infants in the future? / E. Lopez, G. Gascoin, C. Flamant et al. // BMC Pediatr. - 2013. - Vol. 13. - P. 165. doi: 10.1186/14712431-13-165.

144. Lu, Q. Nebulized and intravenous Colistin in experimental pneumonia caused by Pseudomonas aeruginosa / Q. Lu, C. Girardi, M. Zhang et al. // Intensive Care Med.-2010.-Vol. 36.-P. 1147-1155.

145. Lu, Q. Nebulized ceftazidime and amikacin in ventilator-associated pneumonia caused by Pseudomonas aeruginosa / Q. Lu, J. Yang, Z. Liu et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2011. - Vol. 184. - P. 106-115.

146. Luyt, C. E. Aerosolized antibiotics to treat ventilator-associated pneumonia / C.

E. Luyt, A. Combes, A. Nieszkowska et al. // Curr. Opin. Infect. Dis. - 2009. -Vol. 22.-P. 154-158.

147. Luyt, C. E. Delivering antibiotics to the lungs of patients with ventilator-associated pneumonia: an update / C. E. Luyt, N. Bréchot, A. Combes et al. // Expert Rev. Anti Infect. Ther. - 2013. - Vol. 11. - P. 511 -521.

148. Luyt, C. E. Nosocomial and Ventilator-Associated Pneumonia: Aerosolised treatment for VAP / C. E. Luyt, A. Combes, A. Nieszkowska et al. // Eur. Respir. Mon. - 2011. - Vol. 53. - P. 54-65.

149. Malloy, J. L. Pseudomonas aeruginosa protease IV degrades surfactant proteins and inhibits surfactant host defense and biophysical functions / J. L. Malloy, R. A. Veldhuizen, B. A. Thibodeaux et al. // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2005. - Vol. 288. - P. L409-L418.

150. Masterton, R. G. Guidelines for the management of hospital-acquired pneumonia in the UK: report of the working party on hospital-acquired pneumonia of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy / R. G. Masterton, A. Galloway, G. French et al. // J. Antimicrob. Chemother. - 2008. - Vol. 62. - P. 5-34.

151. Mestres, C. Interaction of Colistin with lipids in liposomes and monolayers / C. Mestres, M. A. Alsina, M. A. Busquets et al. // Int. J. Pharm. - 1998. - Vol. 160 (l).-P. 99-107.

152. Mijares, L. A. Airway epithelial MyD88 restores control of Pseudomonas aeruginosa murine infection via an IL-1-dependent pathway / L. A. Mijares, T. Wangdi, C. Sokol et al. // J. Immunol. - 2011. - Vol. 186. - P. 7080-7088.

153. Mikolka, P. Budesonide added to modified porcine surfactant Curosurf may additionally improve the lung functions in meconium aspiration syndrome / P. Mikolka, D. Mokrä, J. Kopincovä et al. // Physiol. Res. - 2013. - Vol. 62. - P. S191-200.

154. Mizgerd, J. P. Respiratory infection and the impact of pulmonary immunity on lung health and disease / J. P. Mizgerd // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2012. -Vol. 186 (9).-P. 824-829.

155. Montero, M. Effectiveness and safety of Colistin for the treatment of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa infections / M. Montero, J. P. Horcajada, L. Sorli et al. // Infection. - 2009. - Vol. 37 (5). - P. 461-465.

156. Montgomery, A. B. A randomized double-blind placebo-controlled dose-escalation phase 1 study of aerosolized amikacin and fosfomycin delivered via the PARI investigational eFlow Inline nebulizer system in mechanically ventilated patients (abstract 42767 and poster 42767) / A. B. Montgomery, S. Vallance, T. Abuan et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2013. - Vol. 187. -P. A3236.

157. Moreira, L. M. Endogenous and exogenous pulmonary surfactants: biochemical mechanisms of alveolar actions / L. M. Moreira', J. P. Lyon, F. V. Santos et al. // J. Med. Medic. Sc. - 2010. - Vol. 1. - P. 199-212.

158. Moskowitz, S. M. Mechanisms of bacterial virulence in pulmonary infections / S. M. Moskowitz, J. P. Wiener-Kronish // Curr. Opin. Crit. Care. - 2010. - Vol. 16. -P. 8-12.

159. Murgia, X. Aerosolized perfluorocarbon improves gas exchange and pulmonary mechanics in preterm lambs with severe respiratory distress syndrome / X. Murgia, V. Mielgo, A. Valls-i-Soler et al. // Pediatr. Res. - 2012. - Vol. 72. - P. 393-399.

160. Newhouse, M. T. Inhalation of a dry powder tobramycin PulmoSphere formulation in healthy volunteers / M. T. Newhouse, P. H. Hirst, S. P. Duddu et al. // Chest. - 2003. - Vol. 124. - P. 360-366. .

161. Niederman, M. S. Inhaled amikacin reduces IV antibiotic use in intubated mechanically ventilated patients / M. S. Niederman, J. Chastre, K. Corkery et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. - 2007. - Vol. 175. - P. A326.

162. Niederman, M. S. Nosocomial and Ventilator-Associated Pneumonia: VAP: approach to therapy / M. S. Niederman // Eur. Respir. Mon. - 2011. - Vol. 53. -P. 36-47.

163. Nimmo, A. J. Intratracheal administration of glucocorticoids using surfactant as a vehicle / A. J. Nimmo, J. R. Carstairs, S. K. Patole et al. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2002. - Vol. 29. - P. 661-665.

164. Orgeig, S. Recent advances in alveolar biology: evolution and function of alveolar proteins / S. Orgeig, P. S. Hiemstra, E. J. Veldhuizen et al. // Respir. Physiol. Neurobiol. - 2010. - Vol. 173. - P. S43-S54.

165. Palmer, L. B. Aerosolized antibiotics and ventilator-associated tracheobronchitis in the intensive care unit / L. B. Palmer, G. C. Smaldone, J. J. Chen et al. // Crit. Care Med. - 2008. - Vol. 36. - P. 2008-2013.

166. Pattle, R. E. Maturity of fetal lungs tested by production of stable microbubbles in amniotic fluid / R. E. Pattle, C. C. Kratzing, C. E. Parkinson et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1979. - Vol. 86. - P. 615-622.

167. Polin, R. A. Surfactant replacement therapy for preterm and term neonates with respiratory distress / R. A. Polin, W. A. Carlo // Pediatrics. - 2014. - Vol. 133. -P. 156-163.

168. Polverino, E. Community-acquired pneumonia / E. Polverino, A. Torres Marti // Minerva Anestesiol. - 2011. - Vol. 77. - P. 196-211.

169. Porras-Gomez, M. Overview of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and novel therapeutic approaches / M. Porras-Gomez, J. Vega-Baudrit, S. Nunez-Corrales // J. Biomat. Nanobiotech. - 2012. - Vol. 3. - P. 519-527.

170. Raghavendran, K. Surfactant Therapy of ALI and ARDS / K. Raghavendran, D. Willson, R. H. Notter // Crit. Care Clin. - 2011. - Vol. 27. - P. 525-559.

171. Rello, J. Determinants of prescription and choice of empirical therapy for hospital-acquired and ventilator-associated pneumonia / J. Rello, M. Ulldemolins, T. Lisboa et al. // Eur. Respir. J. - 2011. - Vol. 37. - P. 1332-1339.

172. Rey-Santano, C. Comparative effects of bronchoalveolar lavage with saline, surfactant, or perfluorocarbon in experimental meconium aspiration syndrome / C. Rey-Santano, V. E. Mielgo, E. Gastiasoro et al. // Pediatr. Crit. Care Med. -2012.-Vol. 13.-P. 187-194.

173. Rice, L. B. The clinical consequences of antimicrobial resistance / L. B. Rice // Curr. Opin. Microbiol. - 2009. - Vol. 12. - P. 476-481.

174. Rosehnthal, V. D.. International Nosocomial Infection Control Consortium (INICC) report, data summary for 2003-2008, issued June 2009 / V. D. Rosehnthal, D. G. Maki, S. Jamulitrat et al. //'Am. J. Infect. Control. - 2010. -Vol.38.-P. 95-104.

175. Rouby, J. J. Aerosolized antibiotics for ventilator-associated pneumonia: lessons from experimental studies / J. J. Rouby, B. Bouhemad, A. Monsel et al. // Anesthesiology. - 2012. - Vol. 117. - P. 1364-1380.

176. Russo, P. Gentamicin and leucine inhalable powder: what about antipseudomonal activity and permeation through cystic fibrosis mucus? / P. Russo, M. Stigliani, L. Prota et al. // Int. J. Pharm. - 2013. - Vol. 440. - P. 250-255.

177. Safdar, N. Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in gramnegative bacteraemia? A meta-analysis / N. Safdar, J. Handelsman, D. G. Maki // Lancet Infect. Dis. - 2004. - Vol. 4. - P. 519-527.

178. Sawant, R. R. Challenges in development of targeted liposomal therapeutics / R. R. Sawant, V. P. Torchilin // AAPS J. - 2012. - Vol. 14. - P. 303-315.

179. Schuster, A. Safety, efficacy and convenience of colistimethate sodium dry powder for inhalation (Colobreathe DPI) in patients with cystic fibrosis: a randomised study / A. Schuster, C. Haliburn, G. Döring et al. // Thorax. - 2013. -Vol. 68. - P. 344-350.

180. Serisier, D. J. Inhaled, dual release liposomal ciprofloxacin in non-cystic fibrosis bronchiectasis (ORBIT-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial / D. J. Serisier, D. Bilton, A. De Soyza et al. // Thorax. - 2013. - Vol. 68. - P. 812-817.

181. Stass, H. Inhalation of a dry powder ciprofloxacin formulation in healthy subjects: a phase I study / H. Stass, J. Nagelschmitz, S. Willmann et al. // Clin. Drug Investig. - 2013. - Vol. 33. - P. 419-427.,

182. Stichtenoth, G. Prophylactic intratracheal polymyxin B/surfactant prevents bacterial growth in neonatal Escherichia coli pneumonia of rabbits / G. Stichtenoth, B. Linderholm, M. H. Björkman et al. // Pediatr. Res. - 2010. - Vol. 67. - P. 369-374.

183. Sun, Q. Tissue distribution and pulmonary targeting studies of cefpiramide sodium-loaded liposomes / Q. Sun, M. Shi, W. Shao et al. // J. Drug Target. -2011.-Vol. 19.-P. 49-55.

184. Sun, Y. Exogenous porcine surfactants increase the infiltration of leukocytes in the lung of rats / Y. Sun, Y. Q. Wang, R. Yang et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. -2009. - Vol. 22 (3). - P. 253-259.

185. Sweet, D. G. The use of surfactants in 2009 / D. G. Sweet, H. L. Halliday // Arch. Dis. Child Educ. Pract. Ed. - 2009. - Vol. 94. - P. 78-83.

186. Tamma, P. D. Use of colistin in children / P. D. Tamma, C. K. Lee // Pediatr. Infect. Dis. J. - 2009. - Vol. 28. - P. 534-535.

187. Tan, K. Surfactant for bacterial pneumonia in late preterm and term infants / K. Tan, N. M. Lai, A. Sharma // Cochrane Database Syst. Rev. - 2012. - Vol. 2. -P. CD008155. doi: 10.1002/14651858.CD008155.pub2.

188. Tawfic, Q. A. Liquid ventilation / Q. A. Tawfic, R. Kausalya // Oman Med. J. -2011.-Vol. 26.-P. 4-9.

189. Tomashefski, J. F. Dail and Hammar's Pulmonary Pathology. Volume I: Nonneoplastic Lung Disease / J. F. Tomashefski et al. - 3rd ed. - Springer, 2008. -pp.2170.

190. Tonnellier, M. Intravenous versus nebulized ceftazidime in ventilated piglets with and without experimental bronchopneumonia: comparative effects of helium and nitrogen / M. Tonnellier, F. Ferrari, I. Goldstein et al. // Anesthesiology. - 2005. -Vol. 102.-P. 995-1000.

191. Torres, A. Defining, treating and preventing hospital acquired pneumonia: European perspective / A. Torres, S. Ewig, H. Lode et al. // Intensive Care Med. -2009. - Vol. 35. - P. 9-29.

192. Torres, A. Nosocomial and Ventilator-Associated Pneumonia: Introduction / A. Torres, S. Ewig // Eur. Respir. Mon. - 2011. - Vol. 53. - P. vii.

193. van 't Veen, A. Exogenous pulmonary surfactant as a drug delivering agent: influence of antibiotics on surfactant activity / A. van't Veen, D. Gommers, J. W. Mouton et al. // Br. J. Pharmacol. - 1996. - Vol. 118. - P. 593-598.

194. van 't Veen, A. Influence of pulmonary surfactant on in vitro bactericidal activities of amoxicillin, ceftazidime, and tobramycin / A. van't Veen, J. W. Mouton, D. Gommers // Antimicrob. Agents Chemother. - 1995. - Vol. 39. - P. 329-333.

195. van't Veen, A. Lung clearance of intratracheally instilled 99mTc-tobramycin using pulmonary surfactant as vehicle / A. van't Veen, D. Gommers, S. J. Verbrugge // Br. J. Pharmacol. - 1999. - Vol. 126. - P. 1091-1096.

196. van't Veen, A. Pulmonary surfactant as vehicle for intratracheally instilled tobramycin in mice infected with Klebsiella pneumoniae / A. van't Veen, J. W. Mouton, D. Gommers et al. // Br. J. Pharmacol. - 1996. - Vol. 119. - P. 11451148.

197. Vermehren, C. Lung surfactant as a drug delivery system / C. Vermehren, S. Frokjaer, T. Aurstad et al. // Int. J. Pharm. - 2006. - Vol. 307. - P. 89-92.

198. Wahjudi, M. Development of a dry, stable and inhalable acyl-homoserine-lactone-acylase powder formulation for the treatment of pulmonary Pseudomonas aeruginosa infections / M. Wahjudi, S. Murugappan, R. van Merkerk et al. // Eur. J. Pharm. Sei. - 2013. - Vol. 48. - P. 637-643.

199. Walsh, B. K. AARC Clinical Practice Guideline. Surfactant replacement therapy: 2013 / B. K. Walsh, B. Daigle, R. M. DiBlasi et.al. // Respir. Care. - 2013. - Vol. 58.-P. 367-375.

200. Wang, H. Antibiotic resistance profiles and quorum sensing-dependent virulence factors in clinical isolates of Pseudomonas aeruginosa / H. Wang, F. Tu, Z. Gui et ai. // Indian J. Microbiol. - 2013. - Vol. 53. - P. 163-167.

201. Wang, Y. E. Biophysical interaction between corticosteroids and natural surfactant preparation: implications for pulmonary drug delivery using surfactant as a carrier / Y. E. Wang, H. Zhang, Q. Fan et al. // Soft Matter. - 2012. - Vol. 8. -P. 504-511.

202. Wangdi, T. In vivo discrimination of T3SS-positive and -negative Pseudomonas aeruginosa via a caspase-1 -dependent pathway / T. Wangdi, L. A. Mijares, B. I. Kazmierczak // Infect. Immun. - 2010. - Vol. 78. - P. 4744-4753.

203. Weers, J. A gamma scintigraphy study to investigate lung deposition and clearance of inhaled amikacin-loaded liposomes in healthy male volunteers / J. Weers, B. Metzheiser, G. Taylor et al. // J. Aerosol Med. Pulm. Drug. Deliv. -2009.-Vol. 22.-P. 131-138.

204. Willson, D. F. The future of exogenous surfactant therapy / D. F. Willson, R. H. Notter // Respir. Care. - 2011. - Vol. 56. - P. 1369-1386.

205. Wu, Y. Chronic Pseudomonas aeruginosa infection reduces surfactant levels by inhibiting its biosynthesis / Y. Wu, Z. Xu, F. C. Henderson et al. // Cell Microbiol. - 2007. - Vol. 9. - P. 1062-1072.

206. Yang, C. F. Acute pathophysiological effects of intratracheal instillation of budesonide and exogenous surfactant in a neonatal surfactant-depleted piglet model / C. F. Yang, M. J. Jeng, W. J. Soong et al. // Pediatr. Neonatol. - 2010. -Vol. 51.-P. 219-226.

207. Yang, C. F. Intratracheal budesonide supplementation in addition to surfactant improves pulmonary outcome in surfactant-depleted newborn piglets / C. F. Yang, C. H. Lin, S. Y. Chiou // Pediatr. Pulmonol. - 2013. - Vol. 48. - P. 151159.

208. Yeh, T. F. Early intratracheal instillation of budesonide using surfactant as a vehicle to prevent chronic lung disease in preterm infants: a pilot study / T. F. Yeh, H. C. Lin, C. H. Chang et al. // Pediatrics. - 2008. - Vol. 121. - P. el310-el318. doi: 10.1542/peds.2007-1973.

209. Zhang, L. Development of nanoparticles for antimicrobial drug delivery / L. Zhang, D. Pornpattananangku, C. M. Hu et al. // Curr. Med. Chem. - 2010. - P. 17.-P. 585-594.

210. Zhang, L. N. Exogenous pulmonary surfactant for acute respiratory distress syndrome in adults: A systematic review and meta-analysis / L. N. Zhang, J. P. Sun, X. Y. Xue et al. // Exp. Ther. Med. - 2013. - Vol. 5. - P. 237-242.

211. Zhang, X. Targeted delivery of levofloxacin-liposomes for the treatment of pulmonary inflammation / X. Zhang, P. Sun, R. Bi et al. // J. Drug Target. - 2009. -Vol. 17.-P. 399-407.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Стр.

Рисунок 2.1 - Основные этапы морфометрической оценки. 49

Рисунок 3.1 - Процентное распределение P. aeruginosa-no3wmBHbix крыс при различных экспериментальных воздействиях. 60

Рисунок 3.2 - Численность колоний P. aeruginosa ц пробах БАС у крыс при различных экспериментальных воздействиях. 61

Рисунок 3.3 - Поверхностно-активные свойства проб БАС у интактных и инфицированных животных. 64

Рисунок 3.4 - Ткань легкого крысы через 24 часа после инфицирования P. aeruginosa (группа инфицированные/физраствор). Световая микроскопия. 75 Рисунок 3.5 - Ткань легкого крысы через 24 часа после инфицирования P. aeruginosa (группа инфицированные/физраствор). Трансмиссионная электронная микроскопия. 76

Рисунок 3.6 - Ткань легкого крысы, инфицированной P. aeruginosa, через 18 часов после воздействия сочетанием сурфактант-антибиотик (группа инфицированные/сурфактант-амикацин). Световая микроскопия. 78

Рисунок 3.7 - Ткань легкого крысы, инфицированной P. aeruginosa, через 18 часов после воздействия сочетанием сурфактант-антибиотик (группа инфицированные/сурфактант-амикацин). Трансмиссионная электронная микроскопия. 79

Рисунок 4.1 - Патогенетическая схема бактериального повреждения легких с нарушением функции эндогенного сурфактанта, и точки приложения комбинированной сурфактант-антибактериальной терапии. 94

Рисунок 4.2 - Обсемененность БАС и крови P. aeruginosa у интактных и инфицированных крыс при различных экспериментальных воздействиях. 95

Рисунок 4.3 - Соотношение гранулоциты/агранулоциты в БАС и крови

интактных и инфицированных крыс при различных экспериментальных воздействиях. ' 97

Рисунок 4.4 - Показатели активности протеиназ и их ингибиторов в БАС у инфицированных крыс, М± т. 99

Таблица 2.1- Характеристика групп животных. 36

Таблица 2.2 - Методика приготовления препаратов для электронной микроскопии. 47

Таблица 3.1 - Пенообразующие свойства исходных препаратов, включая диаметр пузырьков, возникающих при их вспенивании, и индекс стабильности. 52

Таблица 3.2 - Показатели поверхностной активности экспериментальных смесей, включающих Сузакрин и антибиотики. 53

Таблица 3.3 - Показатели роста бактерий в бульоне Хоттингера с серийным разведением препарата Сузакрин и при последующем пересеве образцов на МПА. 54

Таблица 3.4 - Показатели роста тест-культур бактерий при серийном разведении амикацина и комбинации сурфактант-амикацин. 55

Таблица 3.5 - Показатели роста тест-культур бактерий при серийном разведении цефепима и комбинации сурфактант-цефепим. 56

Таблица 3.6 - Показатели роста тест-культур бактерий при серийном разведении колистиметата и комбинации сурфактант-колистиметат натрия. 57 Таблица 3.7 - Обсемененность БАС и крови P. aeruginosa у инфицированных крыс. 59

Таблица 3.8 - Показатели поверхностной активности БАС у интактных животных и неинфицированных крыс спустя 18 часов от введения препаратов. 62

Таблица 3.9 - Показатели поверхностной активности БАС у инфицированных крыс спустя 18 часов от введения препаратов. 63

Таблица 3.10 - Показатели лейкоцитарного состава крови у интактных и инфицированных крыс. 65

Таблица 3.11 - Показатели лейкоцитарного состава БАС у интактных и инфицированных крыс. 66

Таблица 3.12 - Показатели лейкоцитарного состава крови у животных при медикаментозных воздействиях без моделирований легочной инфекции. 68 Таблица 3.13 - Показатели лейкоцитарного состава БАС у животных при медикаментозных воздействиях без моделирования легочной инфекции. 69 Таблица 3.14 - Показатели активности протеиназ и их ингибиторов в сыворотке крови и БАС у крыс с различными экспериментальными воздействиями, М± т. 70

Таблица 3.15 - Показатели полуколичественной (в баллах, М±т) патоморфологической оценки состояния легочной ткани у интактных и инфицированных крыс. 73

Таблица 3.16 - Показатели полуколичественной (в баллах, М±т) патоморфологической оценки состояния легочной ткани у крыс при различных воздействиях без моделирования острой бактериальной пневмонии. 81

Таблица 3.17 - Показатели оксигенации артериальной крови у крыс с различными экспериментальными воздействиями. 84