Патогенетическое обоснование терапии эрозивных поражений слизистой оболочки полости рта у больных вульгарной пузырчаткой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Аль-Асфари Ферас Мохамед Сами

• Аль-Асфари Ферас Мохамед Сами
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Аль-Асфари Ферас Мохамед Сами

2 СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОПАТОГЕНЕЗЕ, ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ВУЛЬГАРНОЙ ПУЗЫРЧАТКИ (обзор литературы)

1.1 Современные взгляды на этиологию и патогенез вульгарной пузырчатки

1.2 Клинические разновидности пузырчатки

1.3 Методы диагностики и роль нарушений иммунной системы и окислительно-восстановительных процессов в развитии ВП

1.4 Этиопатогенетические схемы лечения вульгарной пузырчатки

1.5 Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы и методы общеклинических исследований

2.2 Материалы и методы иммунологических исследований

2.3 Материалы и методы биохимических исследований

2.4 Материалы и методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. ОБЩАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ

ГЛАВА 4. ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ СИСТЕМНОГО ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ ВУЛЬГАРНОЙ ПУЗЫРЧАТКОЙ

ГЛАВА 5. УРОВЕНЬ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРО - И АНТИОКСИДАТНОЙ СИСТЕМЫ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ВУЛЬГАРНОЙ ПУЗЫРЧАТКОЙ

ГЛАВА 6. ЛЕЧЕНИЕ ЭРОЗИВНЫХ ПОРАЖЕНИЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА ПРИ ВУЛЬГАРНОЙ ПУЗЫРЧАТКЕ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АДГЕЗИВНОЙ МАЗИ, КОМБИНИРОВАННОГО ЛАЗЕРНОГО ИЗЛУЧЕНИЯ И АНТИОКСИДАНТНОГО КОМПЛЕКСА

6.1. Экспериментальное исследование влияния низкоинтенсивного лазерного излучения на микрофлору полости рта у больных вульгарной пузырчаткой

6.2. Результаты лечения эрозивных поражений слизистой оболочки полости рта больных ВП с использованием антиоксидантного комплекса, поликомпонентной адгезивной мази и комбинированной лазерной терапии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АВП - акантолитические виды пузырчатки; ВП - вульгарная пузырчатка; ГКС - глюкокортикостероиды; Е-РУК - реакция спонтанного розеткообразования; ИРИ - иммунорегуляторный индекс; ККД - коэффициент количественного доминирования; КОЕ - колонии образующие единицы; МА - малоновый альдегид; НИЛИ - низкоинтенсивное лазерное излучение; ОПА - общая протеолитическая активность; ПАМ - поликомпонентная адгезивная мазь; ПОЛ - перекисное окисление липидов; СЭИ - синдром эндогенной интоксикации; Тс - Т - супрессорные лимфоциты; Тх - Т - лимфоциты-хелперы; ФА - фагоцитарная активность; ФЧ - фагоцитарное число; ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы; ЧЛОК - чрескожное лазерное облучение крови; ЭПА - эластазоподобная активность;

ЭПСОПР - эрозивные поражения слизистой оболочки полости рта; а1 ИП - а1 ингибитор протеиназ; а 2 МГ - а2 ингибитор протеиназ;

- иммуноглобулины 1Р1 - имунорегуляторный индекс.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетическое обоснование терапии эрозивных поражений слизистой оболочки полости рта у больных вульгарной пузырчаткой»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Вульгарная пузырчатка (ВП) является разновидностью истинной акантолитической пузырчатки (пемфигуса), опасным аутоиммунным заболеванием, для которого характерно расслоение эпидермиса с образованием пузырей на невоспаленной коже и слизистых оболочках (В.А.Литвинов, 2016; R.Eming, 2015). Пузыри, образующиеся в результате акантолиза (в основе которого лежит исчезновение межклеточных контактов, поэтому клетки, лишенные связи друг с другом, называются акантолитическими), распространяются на слизистую оболочку полости рта, губ и гортани, затрудняя прием пищи, речь, дыхание (В.В.Чеботарев, 2012, 2014; А.А.Григорян, 2013; S.H.Guo, 2014).

Слизистая оболочка полости рта - первая и самая важная область клинических проявлений ВП, где после вскрытия пузырей остаются эрозии, которые вызывают ограничение открывания рта и нестерпимую боль (И.В.Хамаганова, 2017; И.Ю.Дороженок, 2017; C.Scully, 2012).

Наблюдения последних лет свидетельствуют о том, что ВП у большинства пациентов характеризуется длительным хроническим течением с частыми рецидивами, которые плохо поддаются лечению традиционными методами и средствами терапии (А.И.Булгакова, 2017; N.Ben Lagha, 2015). Несмотря на проведенные отечественными и зарубежными учеными клинико-лабораторные и экспериментальные исследования по проблемам ВП, вопросы этиологии и патогенеза ВП остаются до конца не выясненными (В.Н. Завадский, 2013).

Согласно современным представлениям, вульгарная пузырчатка -полиэтиологическое аутоиммунное заболевание, в основе развития которого лежат различные патологические процессы с нарушением нейро-гуморальной регуляции, иммунологической реактивности организма, а также обменных расстройств (Н.П.Теплюк, 2017; A.R.Ahmed, 2016; C.N.Giordano, 2012).

Указывается также на значение в патогенезе ВП нарушений окислительно-восстановительных процессов, что обосновывает назначение

таким пациентам препаратов антиоксидантного действия (В.Т.Базаев, 2017; T.Yamomoto, 2018).

В то же время, на сегодня остаются невыясненными вопросы влияния нарушений различных звеньев иммунной системы и состояние про - и антиоксидантной системы крови на развитие различных форм ВП, что необходимо учитывать при разработке новых, более эффективных, патогенетически и саногенетически обоснованных методов лечения (В.М.Верещагина, 2016).

В настоящее время больных вульгарной пузырчаткой лечат кортикостероидами, которые принимают до прекращения новых высыпаний, полного регресса старых высыпаний, оттитровывая постоянную поддерживающую дозу гормонов (ориентировочно 0,0125-0,05 мг/кг преднизолона). Эпителизация кожных поражений в различных отделах туловища наступает обычно в течение нескольких недель (О.Ф.Рабинович, 2014; С.Б.Ткаченко, 2015). Эрозии на слизистой оболочке полости рта заживают гораздо медленнее, течение заболевания осложняется за счет присоединения инфекции, особенно при низком уровне гигиены, интенсивном кариозном процессе (Е.М.Максимова, 2017).

В этой связи одной из актуальных проблем остается лечение эрозивных поражений слизистой оболочки полости рта и губ при ВП, поскольку традиционные методы терапии часто являются либо малоэффективными, не обеспечивая стойкого терапевтического эффекта и не предупреждая рецидивов, либо не безопасными (А.П.Музыченко, 2017). Одновременно у таких пациентов нередко формируется резистентность к традиционным средствам терапии, в связи с чем, в лечении таких пациентов все чаще применяют нетрадиционные немедикаментозные методы, включая лазерную терапию (А.В.Картелишев, 2014; R.T.Plott, 2014).

Однако в доступной литературе не найдено данных о сочетанном применении в комплексном лечении ВП комбинированной лазерной терапии и антиоксидантных средств, нет патогенетического обоснования их

комбинированного воздействия с оценкой активности иммунной системы и окислительно-восстановительных процессов, что и определяет актуальность планируемых научных исследований.

Степень разработанности темы исследования

Наблюдения последних лет свидетельствуют, что вульгарная пузырчатка (ВП), особенно с локализацией патологических элементов в полости рта у большинства пациентов характеризуется длительным хроническим течением с частыми рецидивами, которые плохо поддаются лечению традиционными методами и средствами терапии (Г.М.Гайдаров, 2017).

В клинике дерматовенерологии местная терапия эрозивных поражений слизистой оболочки полости рта малоэффективна, но при этом не меняется годами: она заключается в назначении ротовых ванночек с раствором антисептиков, новокаина, смазывании эрозий метиленовым синим, краской Кастеллани, обработке маслом шиповника и облепихи (Г.Н.Дранник, 1988; Ш.М.Гайнулин, 2011; С.Б.Ткаченко, 2015). Эффект подобной местной терапии ничтожно мал, покольку перечисленные средства мгновенно смываются слюной и не имеют сколько-нибудь значимого лечебного действия (И.А.Чистякова, 2012). Вместе с этим, важность купирования боли и ускорение эпителизации эрозий на слизистой оболочке полости рта при пузырчатке переоценить невозможно, поскольку задачей врача является не только ускорить выздоровление, но и улучшить качество жизни пациентов.

До настоящего времени общее лечение всех аутоиммунных заболеваний, в том числе и ВП, сводилось к применению иммунодепрессантов -цитостатиков, глюкокортикостероидов (А.Л.Машкиллейсон, 1960; В.И.Самцов, 1982; О.А.Притуло, 1999; Г.М.Цветкова, 2012; М.Kalantari-DehagЫ, 2013; N.CmПo, 2015; M.Markiewicz, 2017).

Эти лекарственные средства являются высокоэффективными препаратами, но, к сожалению, короткодействующими и небезопасными. Так, длительное использование цитостатиков ассоциировано со злокачественными и

септическими заболеваниями (И.А.Куклин, 2013), поэтому препаратами выбора в лечении ВП остаются глюкокортикостероиды, но и перечень осложнений от их применения достаточно велик: стероидный диабет, стероидная язва, остеопороз, стероидный васкулит, гипертония, стероидорезистентность (Б.ХАШаг, 2018).

В этой связи, разработка и усовершенствование дифференцированного подхода индивидуально к каждому больному с учетом особенностей иммунного статуса, антигенной нагрузки, активности системы гемостаза и их функциональной взаимосвязи, поможет вскрыть некоторые тонкие механизмы патогенеза, и усовершенствовать терапию ВП (Г.Н.Михеев, 2014; Н.ВагШе1ету, 2018).

В то же время, на сегодня остаются не выясненными отдельные звенья иммунных нарушений и состояние про - и антиоксидантной системы крови при вульгарной пузырчатке, что необходимо учитывать при разработке новых, более эффективных, патогенетически и саногенетически обоснованных методов местной терапии эрозивно-язвенных проявлений ВП на слизистой оболочке полости рта (О.Р.Салимов, 2009; С.М.Толмачева, 2015; А.ТаИеп, 2016).

Данный вид терапии является весьма актуальным, поскольку у таких пациентов нередко формируется резистентность к традиционным лекарственным средствам, в связи с чем, в лечении все чаще применяют немедикаментозные методы, включая лазерную терапию (Ю.В.Колос, 2014; Л.И.Глебова, 2016; В.А.Смольянникова, 2017; О.О.ТоШ, 2011).

Не до конца разработаны методологические подходы к выбору средств и технологий лечения, отсутствуют четкие порядки их выполнения, мало сведений в специальной литературе о количественных и качественных структурных изменениях при низкоинтенсивном лазерном излучении, возникающем при его профессиональном применении. Поэтому, данная проблема является актуальной и требует поиска новых путей ее решения.

Однако в доступной литературе не найдено данных о сочетанном применении низкоинтенсивного лазера и местной терапии эрозивных

поражений слизистой оболочки полости рта при вульгарной пузырчатке с определением их комбинированного воздействия на показатели иммунной системы и окислительно-восстановительных процессов, что и обосновывает актуальность планируемых научных исследований.

Цель исследования

Оптимизировать лечение эрозивных поражений слизистой оболочки полости рта у больных вульгарной пузырчаткой с использованием антиоксидантного препарата, поликомпонентной адгезивной мази и комбинированной лазерной терапии.

Задачи исследования

1. Провести клиническое обследование больных вульгарной пузырчаткой, установить особенности ее клинических проявлений в зависимости от пола и возраста больного, локализации патологических элементов для обоснования внедрения наиболее достоверных и информативных методов диагностики.

2. Исследовать компоненты патогенеза и иммунологическую реактивность у больных с вульгарной пузырчаткой.

3. Определить показатели про - и антиоксидантной систем крови у больных с различной степенью тяжести клинического течения вульгарной пузырчатки.

4. Исследовать патогенентические механизмы нарушения эпителизации эрозивных поражений слизистой оболочки полости рта больных вульгарной пузырчаткой при использовании разработанной адгезивной мази.

5. Экспериментально обосновать бактерицидное действие низкоинтенсивного лазерного излучения на бактериальную флору полости рта при вульгарной пузырчатке.

6. Разработать патогенетически обоснованный способ терапии эрозивных поражений слизистой оболочки полости рта при ВП с использованием средств, улучшающих ее эпителизацию.

Научная новизна полученных результатов

Впервые проведено обследование больных с поражением слизистой оболочки полости рта при вульгарной пузырчатке с определением показателей системного иммунитета, про - и антиоксидантной систем крови, проведен их анализ в зависимости от степени тяжести течения заболевания.

Впервые у обследованных больных ВП установлено нарушение клеточного звена системного иммунитета (уменьшение относительного количества общих Т-лимфоцитов и их субпопуляций), что свидетельствует о формировании вторичного иммунодефицита, а также уменьшении фагоцитарной активности полиморфноядерных лейкоцитов.

Впервые установлены изменения иммунологических показателей и фагоцитоза у больных ВП, связанные со степенью тяжести общего течения заболевания и интенсивностью его клинических проявлений в полости рта.

Впервые определены изменения показателей окислительно-восстановительных процессов при эрозивных поражениях слизистой оболочки полости рта у больных вульгарной пузырчаткой с преобладанием процессов свободнорадикального окисления липидов и нарастанием явлений эндогенной интоксикации на фоне недостаточности факторов антиоксидантной защиты организма. Впервые проведена комплексная оценка коагуляционного гемостаза и фибринолиза у больных ВП, исследованы особенности иммунной регуляции фибринолиза у больных ВП.

Впервые разработан способ ранней диагностики вульгарной пузырчатки, основанный на анализе клинических проявлений заболевания в полости рта и определении состояния хроматина в ядрах лимфоцитов в мазках периферической крови.

На основании результатов проведенных исследований впервые разработан и внедрен в лечебную практику комплексный метод лечения эрозивных поражений слизистой оболочки полости рта у больных вульгарной пузырчаткой с использованием антиоксидантного препарата, разработанной поликомпонентной адгезивной мази и комбинированной лазерной терапии.

Впервые изучена динамика показателей системного иммунитета, про - и антиоксидантной систем крови пациентов и доказана терапевтическая эффективность предложенного метода лечения, заключающегося в ускорении эпителизации эрозий и повышении устойчивости ремиссии заболевания.

Теоретическая и практическая значимость работы

Разработан и патогенетически обоснован новый эффективный метод лечения эрозивных поражений слизистой оболочки полости рта у больных вульгарной пузырчаткой, с использованием антиоксидантного препарата Кальцинова, разработанной поликомпонентной адгезивной мази и комбинированной лазерной терапии.

Включение в комплексное лечение ВП антиоксидантного препарата, разработанной мази и комбинированной лазерной терапии способствует нормализации показателей системного иммунитета, про - и антиоксидантной систем крови, а также ускоряет обратную эволюцию эрозивных поражений слизистой оболочки полости рта и сокращает сроки эпителизации, в среднем, на 7-14 дней. На разработанный способ ранней диагностики ВП, основанный на анализе клинических проявлений пузырчатки в полости рта и определении состояния хроматина в ядрах лимфоцитов в мазках периферической крови получена справка на приоритет №2018135879(062609) от 14.02.2018 г.

На разработанную поликомпонентную адгезивную мазь для лечения эрозивных поражений слизистой оболочки полости рта при пузырчатке получен патент РФ на изобретение №2486901 (заявка №2012111414 (017152) от 23.03.2012, приоритет на изобретения с 10.07.2013).

Применение антиоксидантного препарата Кальцинова, разработанной поликомпонентной адгезивной мази и комбинированной лазерной терапии позволили достичь ускоренной эпителизации и продолжительной ремиссии эрозивных поражений слизистой оболочки полости рта у больных с ВП, сократить период пребывания больных в стационаре.

Разработаны практические рекомендации по включению в схему комплексной терапии больных с вульгарной пузырчаткой антиоксидантного препарата Кальцинова, поликомпонентной адгезивной мази и комбинированной лазерной терапии.

Методология и методы исследования. Диссертационное исследование выполнено в категориальном поле клинической медицины с применением междисциплинарного подхода, опирающегося на научные принципы построения логической структуры целостной прогностической модели с выяснением характера и степени влияния различных факторов на конечный результат. Диссертация выполнена в соответствии с принципами проведения клинических и лабораторных исследований с соблюдением основ доказательной медицины и научного познания, по методике сравнения с формированием основных и контрольных групп, с включением коррелирующих независимых переменных для определения чувствительности, специфичности и точности сформированных прогностических моделей. Использованы лабораторные, клинические, иммуногистохимические, биохимические и микробиологические методы исследования. Предметом исследования стала разработка обоснованных путей этиотропной, патогенетической, саногенетической терапии эрозивных поражений слизистой оболочки полости рта у больных вульгарной пузырчаткой.

Основные научные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Комплексное иммунологическое и биохимическое обследование больных вульгарной пузырчаткой является основой для выявления особенностей течения заболевания.

2. Низкий уровень гигиены полости рта является основным предрасполагающим фактором увеличения периода инволюции и степени тяжести эрозивных поражений слизистой оболочки полости рта у больных вульгарной пузырчаткой.

3. Назначение антиоксидантных, кератопластических и обезболивающих средств способствует ускорению эпителизации эрозивных поражений слизистой оболочки полости рта при ВП.

4. Использование разработанной схемы терапии эрозивных поражений слизистой оболочки полости рта у больных вульгарной пузырчаткой с применением антиоксидантного препарата Кальцинова, поликомпонентной адгезивной мази и комбинированной лазерной терапии способствует не только ускорению эпителизации эрозивных элементов, но и сокращению числа рецидивов заболевания.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность проведенного исследования определяется -формированием достаточного количества клинических (п = 143) наблюдений, наличием контрольной группы, использованием высокоинформативных методов диагностики, лабораторных и клинических исследований, обработкой полученных результатов современными методами статистического анализа.

Диссертационное исследование выполнено в соответствии со «Стратегией развития медицинской науки в Российской Федерации на период до 2025 года» и планом научных исследовании в рамках НИОКР «Индивидуальная реактивность и вариативность патологических состояний и фармакологического эффекта», номер государственной регистрации: 01201355201 и отраслевой научно-исследовательской программы №22 -«Стоматология» в ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» МЗ РФ.

Материалы диссертационного исследования представлены и обсуждены на научно-практических конференциях, симпозиумах и форумах различного уровня: местных, региональных, всероссийских и международных, включая V Открытую международную научно-практическую конференцию «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Москва, 22-

25.11.2016) и XII научно-практическую конференцию молодых ученых и студентов «Актуальные вопросы медицины» (26-29.09.2017, Ставрополь).

Апробация диссертации проведена на расширенном заседании сотрудников кафедры патологической физиологии ФГБОУ ВО СтГМУ Минздрава России.

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 6 печатных работ, из них 4 - в изданиях, включенных в Перечень российских рецензируемых научных журналов, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук, в том числе, входящих в международные наукометрические базы цитирования SCOPUS, получен 1 патент на изобретение.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Диссертация соответствует шифру научной специальности: 14.03.03 -патологическая физиология. Патологическая физиология - специальность, занимающаяся изучением причин возникновения, механизмов развития и исходов патологических процессов. Значение решения научных и технических проблем данной специальности для народного хозяйства состоит в исследовании ранее неизвестных закономерностей функционирования организма, его органов и систем в условиях болезни и разработке принципов новых эффективных методов лечения заболеваний. Диссертация соответствует формуле специальности и области исследований согласно пунктам 2-10.

Внедрение результатов исследований. Результаты, полученные в ходе выполнения диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедрах патологической физиологии, стоматологии, дерматовенерологии с курсом ДПО, детской стоматологии и челюстно-лицевой хирургии СтГМУ.

Результаты диссертационного исследования внедрены и используются в практической работе, как частных, так и государственных лечебных учреждений, в том числе в стоматологических отделениях центральных районных больниц гг. Ипатово, Буденновск и Михайловск, в частных медицинских стоматологических клиниках «Аполония», «Полет» и «Фитодент».

Личный вклад соискателя Диссертантом самостоятельно проведен анализ данных научной литературы, обоснованы цель и задачи исследования, определена и выполнена программа научных исследований, написаны разделы и оформлена диссертационная работа, сделаны необходимые выводы и практические рекомендации. Проведено клинико-лабораторное обследование, лечение и динамическое наблюдение за 143 больными вульгарной пузырчаткой, лабораторные исследования выполнены при непосредственном участии автора. Значительная часть исследования автором выполнена самостоятельно. Диссертант самостоятельно осуществил интерпретацию всех собранных данных, их статистическую обработку и обобщение результатов исследования, сформулировал выводы и практические рекомендации, подготовил научные работы к печати. Личный вклад 80%.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 164 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, шести глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, который включает 168 источника, из них 68 отечественных и 85 иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 42 рисунками и микрофотографиями, содержит 48 таблиц.

ГЛАВА 1.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОПАТОГЕНЕЗЕ,

ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ВУЛЬГАРНОЙ ПУЗЫРЧАТКИ

(обзор литературы)

1.1. Современные взгляды на этиологию и патогенез вульгарной пузырчатки

Вульгарная (обыкновенная) пузырчатка (ВП) относится к особенно тяжелым состояниям в дерматологии, отличающимся неопределенным прогнозом, непреодолимой торпидностью к лечению, даже при современных методах терапии, не до конца неизвестной этиологией и недостаточно ясным патогенезом. В различные временные отрезки выдвигались определенные теории возникновения пузырчатки: неврогенная [126], вирусная [119], энзимная [115], обменная [62], эндокринная [68], атавистическая [36, 107]. В настоящий момент многие из этих теорий раскрывают некоторые патогенетические механизмы ВП, на основе которых базировались их предположения.

На рубеже 60-70 годов интересы многих исследователей привлек аутоиммунный механизм этого заболевания, побуждающим фактором которому послужили работы Beutner E.H. (1964; 1965; 1968), Jordon R.E. (1964; 1968), Chorzelski T.P. (1968; 1974), основанные на обнаружении аутоантител класса IgG как в сыворотке крови больных, так и фиксированные в пораженных тканях. Множеством работ доказано, что аутоантитела при акантолитических видах пузырчатки (вегетирующая, вульгарная, листовидная и себорейная) рестриктированы главным образом антителами IgG класса [14, 35]. Титр общих антител этого субкласса может быть относительно невысоким по сравнению с титром антител субкласса IgG1 [2, 29]. Известно, что активированные В-лимфоциты переключаются на синтез иммуноглобулинов G4 класса под действием интерлейкинов, продуцируемых Т-хелперами 2 типа (Th2). Таким образом, патогенность аутоантител G4 субкласса иммуноглобулинов позволяет

предположить, что в патогенезе пузырчатки должны принимать участие ТМ, однако прямого подтверждения участия ТИ2 пока нет [54, 141].

Определение аутоантител, реагирующих с компонентами зоны эпидермальной базальной мембраны, дает возможность установить диагноз многих болезней кожи. Новые сведения о патогенезе аутоиммунных заболеваний позволяют различать три основные антигенные структуры кожи-десмосомы, полудесмосомы, крепящие фибриллы, представляющие собой мишень для аутоиммунного ответа, который обусловливает три основные пузырные заболевания: АВП, буллезный пемфигоид, приобретенный буллезный эпидермолиз [61, 94]. На настоящий момент ведутся работы по изучению аминокислотной последовательности иммунодоминантных сайтов Дсг1 и Дсг3 и синтезу соответствующих пептидов [22, 35]. Результатом этих исследований может быть разработка методов альтернативной кортикостероидам специфической терапии, базирующейся на использовании пептидов, вызывающих состояние толерантности к собственным антигенам кожи [20, 30]. Как показали исследования Т.Sajda (2016) холинергические медикаменты могут изменять дифференцировку кератиноцитов. Процессы связывания ацетилхолина происходят при помощи кальция. При изменении концентрации кальция изменяются холинергические ферменты и чувствительность холинергических рецепторов кератиноцитов [124]. Это может быть начальной точкой для неправильного функционирования кератиноцитов в стадии их дифференцировки и способствовать возникновению ВП.

1.2. Клинические разновидности пузырчатки

Распространенность акантолитической пузырчатки по данным литературы варьирует от 1% до 2% среди всех дерматологических больных [36, 58, 67, 86]. Преимущественный возраст заболевших - лица среднего и старшего возраста 50-60 лет [27, 36, 42, 127]. Но встречаются единичные случаи заболевания как в детском, так и в преклонном возрасте [28, 40].

Некоторые авторы склонны к мнению о поражении данным заболеванием в равной степени мужчин и женщин [16], однако большинство исследователей склоняются к выводу о превалировании женщин среди больных ВП [36, 67, 130]. Семейные случаи заболевания в литературе описаны крайне редко [18, 23]. Акантолитическую пузырчатку по клиническим, патогистологическим, иммунохимическим признакам принято подразделять на: вульгарную (pemphigus vulgaris), вегетирующую (pemphigus vegetans), эритематозную или себорейную (pemphigus erythematosus seu seborrhoicus), листовидную пузырчатку (pemphigus foliaceus), к которой относится бразильская пузырчатка или «дикий огонь» (pemphigus foliaceus seu fogo selvagem), эндемичная для некоторых районов Южной Америки [36, 41, 42, 67, 86].

Изучение антигенного спектра пораженного эпидермиса позволило сделать вывод, что Dsg3 (130/140 кДа) является основным антигеном, на который вырабатываются аутоантитела при вульгарной и вегетирующей пузырчатке, а Dsg1 (150/160 кДа) - является антигеном для листовидной и себорейной пузырчатки [36, 41, 52, 67].

Поэтому предложено выделять два вида пузырчатки - вульгарную (с ее разновидностью - вегетирующей) и листовидную (с ее разновидностью себорейной), когда акантолиз идет в различных слоях эпидермиса [141].

Клинические формы акантолитической пузырчатки: вульгарная (pemphigus vulgaris)- наиболее часто встречаемая форма среди других видов пузырчатки (по данным различных авторов до 80%), реже встречаются остальные формы - листовидная (pemphigus foliaceus) - от 9 до 20%, вегетирующая (pemphigus vegetans) - от 2,5% до 15% и эритематозная pemphigus erythematosus - от 2 до 10%. Причем чаще вульгарной пузырчаткой болеют женщины - от 51 до 71%, в возрасте от 45 до 60 лет (от 57 до 67%).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Аль-Асфари Ферас Мохамед Сами, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аль-Асфари, Ф.М.С. Использование поликомпонентной адгезивной мази в комплексном лечении обыкновенной пузырчатки/ Ф.М.С.Аль-Асфари, А.Г. Сирак // В сборнике: «Актуальные вопросы современной медицины». Сборник научных трудов по итогам межвузовской ежегодной заочной научно-практической конференции с международным участием. Некоммерческое партнёрство «Инновационный центр развития образования и науки». Екатеринбург, 2014. - С. 208-210.

2. Базаев, В.Т. Вегетирующая пузырчатка, имитирующая рак кожи / В.Т.Базаев, М.Б.Цебоева, М.С.Царуева, В.Ф.Джанаев // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2017. - Т. 20. - № 3. - С. 146-150.

3. Балтабаев М.К. Клинический опыт применения ганцикловира в комплексной терапии различных форм истинной акантолитической пузырчатки / М.К.Балтабаев, А.М.Балтабаев // Вестник дерматологии и венерологии. -2015. - №3. - С. 124-130.

4. Белых, О.А. Натуральные киллеры периферической крови у больных вульгарной пузырчаткой / О.А.Белых, М.М.Кохан, Ю.М.Засадкевич // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2012. - №4. - С. 88-88.

5. Бровман, Г.В. Получение рекомбинантного каркасного белка для связывания патогенных аутоантител при вульгарной пузырчатке / Г.В.Бровман, Л.Е.Петровская, Т.А.Ягудин, Е.А.Крюкова, Е.В.Свирщевская // Российский иммунологический журнал. - 2014. - №3(8). - С.515-517.

6. Булгакова, А.И. Распространенность, этиология и клинические проявления пузырчатки / А.И.Булгакова, З.Р.Хисматуллина, Г.Ф.Габидуллина // Медицинский вестник Башкортостана. - 2016. - №6(11). - С.86-90.

7. Булгакова, А.И. Распространенность и клинические проявления пузырчатки в полости рта / А.И.Булгакова, З.Р.Хисматуллина, Г.Р.Хамзина // Пародонтология. - 2017. - №3(22). - С.84-86.

8. Булгакова, А.И. Распространенность, этиологические аспекты и

клинические проявления пузырчатки / А.И.Булгакова, З.Р.Хисматуллина, Г.Р.Хамзина // Стоматология для всех. - 2017. - №1. - С.24-29.

9. Верещагина, В.М. Способ оценки активности воспалительного процесса при пузырчатке / В.М.Верещагина, О.Г. Суколина // Патент на изобретение RUS 2316003 от 07.09.2016.

10. Владимиров, Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А.Владимиров, А.И.Арчаков. - М.:Наука, 1972. - 252 с.

11. Гайдаров, Г.М. К вопросу о повышении доступности высокотехнологичной медицинской помощи пациентам с тяжёлыми дерматозами / Г.М.Гайдаров, Н.М.Рудых, Н.Ю.Алексеева // Acta Biomedica Scientifica. - 2017. - Т. 2. - № 3. - С. 70-74.

12. Гайнулин, Ш.М. Вульгарная пузырчатка (клиническое наблюдение атипичного случая) / Ш.М.Гайнулин, В.Н.Гребенюк, М.М.Резникова и др. // Клиническая дерматология и венерология. - 2011. - №2. - С.40-44.

13. Глебова, Л.И. Ошибки в диагностике вульгарной пузырчатки врачами-практиками при локализации ее на слизистой полости рта / Л.И.Глебова // Дерматология. Приложение к журналу Consilium Medicum. - 2016. - № 1. - С. 46-48.

14. Григорьян, А.А. Разработка и обоснование к применению поликомпонентной адгезивной мази для лечения эрозивных поражений слизистой оболочки полости рта у пациентов с обыкновенной пузырчаткой (клинико-экспериментальное исследование) / А.А.Григорьян // Автореф. дисс канд. мед. наук. - Краснодар, 2013. - 24 с.

15. Грандо, С.А. Роль эндогенных протеиназ и их ингибиторов в патогенезе вульгарной пузырчатки / С.А.Грандо, Б.Т.Глухенький, А.Б.Романенко // Вестн. дерматол. - 1987. - № 8. - С. 4-7.

16. Грандо, С.А. Патофизиологические нарушения и экспериментальная терапия при пузырчатке и пемфигоиде / С.А.Грандо, Б.Т.Глухенький // Вестн. дерматол.и венерол. - 1990. - №11. - С.4-9.

17. Дороженок, И.Ю. Истинная акантолитическая пузырчатка с позиции

психосоматической медицины. Обзор литературы / И.Ю.Дороженок, Н.П.Теплюк, Д.Г.Катранова // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2017. - №3(20). - С. 157-163.

18. Дранник, Г.Н. Клеточно-опосредованная цитотоксичность при аутоиммунных буллезных дерматозах / Г.Н.Дранник, О.Ф.Сенюк, С.А.Грандо // Иммунология. - 1988. - №4. - С.68-71.

19. Завадский, В.Н. К вопросу диагностики и лечения себорейной пузырчатки / В.Н. Завадский // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2013. - № 1. - С. 18-21.

20. Картелишев, А.В. Лазерные технологии профилактики рецидивов при депрессивных расстройствах / А.В.Картелишев, Н.С.Вернекина, С.В. Москвин и др. // Лазерная медицина. - 2014. - №1-2(8). - С.18-21.

21. Карачева, Ю.В. Особенности морфогенеза и клинико-морфологической диагностики буллезных дерматозов с учетом ультраструктурных изменений эпидермиса и коллаген-протеогликанового комплекса дермы / Ю.В.Карачева // Автореф. дисс... докт. мед. наук. - Новосибирск, 2012. - 55 с.

22. Карачева, Ю.В. Изучение взаимосвязи акантолиза и апоптоза в патогенезе вульгарной пузырчатки / Ю.В.Карачева, А.А.Гайдаш, В.И.Прохоренков // Вестник дерматологии и венерологии. - 2014. - №2. - С.31-37.

23. Козловская, В.В. Дерматозы, сопровождающиеся отслойкой эпидермиса / В.В Козловская., А.А.Бёер-Ауер // Дерматология. Приложение к журналу Consilium Medicum. - 2014. - №4. - С.24-27.

24. Колесников, А.Н. Разбор клинического случая акантолитической пузырчатки с летальным исходом / А.Н.Колесников, А.Н.Титова, Р.В.Скоробогатый и др. // Университетская клиника. - 2017. - №4-2. - С.63-67.

25. Колос Ю.В. Роль серологических методов исследования в диагностике акантолитической пузырчатки / Ю.В.Колос // Лабораторная диагностика Восточная Европа. - 2014. - № 4 (12). - С. 107-119.

26. Кубанов, А.А. Диагностика буллезных дерматозов с поражением слизистой оболочки рта / А.А.Кубанов, Е.В.Иванова, Е.Г.Сабанцева и др. //

Стоматология. - 2015. - №4(92). - С.49-52.

27. Кубанов, А.А. Разработка экспериментальной модели вульгарной пузырчатки на лабораторных животных / А.А.Кубанов, А.Э.Карамова, К.В.Рог и др. // Вестник дерматологии и венерологии. - 2015. - №4. - С.76-82.

28. Кубанов, А.А. Дифференциальная диагностика пузырных дерматозов / А.А.Кубанов, Л.Ф.Знаменская, Т.В.Абрамова // Вестник дерматологии и венерологии. - 2016. - №6. - С.43-56.

29. Кубанов, А.А. Экспериментальное моделирование пузырчатки /

A.А.Кубанов, Т.В.Абрамова, П.А.Калинина // Биомедицина. - 2015. - №3. -С.78-86.

30. Куклин, И.А. Новые возможности комплексной патогенетической терапии больных вульгарной пузырчаткой / И.АКуклин., М.М.Кохан, Ю.М.Засадкевич // Клиническая дерматология и венерология. - 2015. - №6(14).

- С.126-132.

31. Куклин, И.А. Патогенетические аспекты обоснования цитостатической терапии больных вульгарной пузырчаткой (клинические наблюдения) / И.А.Куклин, М.М.Кохан, Ю.М.Засадкевич и др. // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. - 2013. - №5(8).

- С.43-51.

32. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / Под. ред.

B.В.Меньшикова. - М.: Медицина, 1987. - С.149-312.

33. Литвинов, В.А. Механизмы формирования осложнений глюкокортикостероидной терапии у больных акантолитической пузырчаткой / В.А.Литвинов, В.П.Федотов // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. - 2016. - №1-4. - С.209-213.

34. Луцкая, И.К. Медикаментозное лечение проявлений некоторых кожных и венерических заболеваний в челюстно-лицевой области / И.К.Луцкая, Е.И.Марченко, И.Г.Чухрай // Рецепт. - 2012. - №1. - С. 122-132.

35. Лысенко, А.А. Анализ роли дистальных доменов десмоглеина 3 человека в нарушении адгезии между кератиноцитами при пузырчатке / А.А.Лысенко //

Автореф. дисс... канд. биол. наук. - Москва, 2009. - 35 с.

36. Мавлянова, Ш.З. Состояние цитокинового статуса у иммунокомпрометированных больных с кандидозом слизистой оболочки полости рта / Ш.З.Мавлянова, Ш.А.Тилавбердиев, Н.Н.Азизова // Проблемы медицинской микологии. - 2015. - №1(17). - С.28-30.

37. Машкилейсон, А.Л., Кутин С.А., Абрамов Е.И. Кожные и венерические болезни / Под ред. А.Л. Машкиллейсона. - М.: Медицина, 1986. - 256 с.

38. Машкиллейсон, А.Л. Лечение пузырчатки кортикальными стероидами: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Ленинград, 1960 - 30 с.

39. Машкиллейсон, Н.А. Совершенствование лечения вульгарной пузырчатки на основе её клинико-иммунологического изучения: Автореф. дис.... канд. мед. наук. - Москва, 1981. - 24 с.

40. Машкиллейсон, А.Л. Изучение акантолитических клеток пузырчатки в сканирующем электронном микроскопе / А.Л.Машкиллейсон, С.А.Кутин // Вестн. дерматол. и венерол. - 1978. - №3. - С. 17-19.

41. Максимова, Е.М. Использование местных ранозаживляющих средств в терапии эрозивных поражений слизистой оболочки полости рта при вульгарной пузырчатке / Е.М.Максимова, Ф.М.С.Аль-Асфари, А.В.Михальченко // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2017. -№3(63). - С.71-74.

42. Махнева, Н.В. Клинико-морфологические и иммунологические аспекты в ранней диагностике и лечении аутоиммунных буллезных дерматозов / Н.В.Махнева // Автореф. дисс. докт. мед. наук. - Москва, 2009. - 55 с.

43. Михеев, Г.Н. Длительная полная ремиссия вульгарной пузырчатки после отмены поддерживающей терапии преднизолоном / Г.Н.Михеев, Е.В.Соколовский, Т.В.Денисова // Вестник дерматологии и венерологии. -2014. - №.4. - С.54-57.

44. Модина, Т.Н. Проявление пузырчатки в полости рта. Случай из практики / Т.Н.Модина, В.А.Деловериди, Ю.Ю.Дятлова и др. // Клиническая стоматология. - 2014. - №3. - С. 14-17.

45. Музыченко А.П. Клинический случай ювенильной вульгарной пузырчатки / А.П.Музыченко, М.В.Качук, Т.А.Сикорская и др. // Медицинский журнал. - 2017. - №3. - С. 156-160.

46. Притуло, О.А. К происхождению и функции акантолитических клеток при вульгарной пузырчатке / О.А.Притуло, Ю.А.Родин // Журнал дерматол. и венерол. - 1999. - №2. - С.21-25.

47. Притуло, О.А. Акантолитическая пузырчатка: иммуногемо-коагуляционный, протеолитический дисбаланс и эндотоксикационный синдром в патогенезе проградиентного течения / О.А.Притуло // Автореф. дисс... докт. мед. наук. - Симферополь, 2003. - 54 с.

48. Рабинович, О.Ф. Пузырчатка слизистой оболочки рта / О.Ф.Рабинович, И.М.Рабинович, Н.В.Разживина // Клиническая стоматология. - 2006. - №1. -С.34-39.

49. Салимов, О.Р. Микробиология полости рта у больных, страдающих пузырчаткой / О.Р.Салимов, Н.Л.Хабилов, А.Ш.Касымов // Врач-аспирант. -2009. - №2. - С.133-139.

50. Самцов, В.И. Пузырчатка / В.И.Самцов // БМЭ. - 3-е изд. - М., 1983. -Т.21 - С.379-386.

51. Самцов, В.И. Новое в диагностике и терапии буллезных дерматозов / В.И.Самцов, И.И.Подвысоцкая // Вестн. дерматол. - 1982. - №1. - С.36-46.

52. Сепиашвили, Р.И. Апоптоз в иммунологических процессах / Р.И.Сепиашвили, М.Г.Шубич, Н.В.Колесникова // Аллергология и иммунология. - 2000. - №1. - С.15-23.

53. Сирак, С.В. Использование поликомпонентной адгезивной мази в сочетании с иммуномодулирующим препаратом в комплексной терапии пузырчатки / С.В.Сирак, И.А.Копылова, В.В.Чеботарев, Ф.М.С.Аль-Асфари // Пародонтология. - 2012. - Т.17. - №2. - С. 62-65.

54. Сирак, С.В. Разработка и применение поликомпонентной адгезивной мази для лечения эрозивных поражений слизистой оболочки полости рта у пациентов с обыкновенной пузырчаткой / С.В.Сирак, В.В.Чеботарев,

A.Г.Сирак, А.А.Григорьян // Современные проблемы науки и образования. -2013. - №2. - С.15-15.

55. Смольянникова, В.А. Опыт использования конфокальной лазерной сканирующей микроскопии в диагностике буллезных дерматозов /

B.А.Смольянникова, М.А.Нефедова, А.А.Кубанов, Т.В.Абрамова // Клиническая и экспериментальная морфология. - 2017. - Т. 22. - № 2. - С. 3540.

56. Суздальцева, И.В. Патогенетическая роль эндогенной интоксикации при истинной пузырчатке, оптимизация ее терапии / И.В.Суздальцева // Автореф. дис.... канд. мед. наук. - Москва, 2009. - 25 с.

57. Сперанский, А.И. Аутоиммунные болезни (клинические и теоретические аспекты) / А.И.Сперанский, С.М.Иванова / Аллергология и иммунология. -2012. - №1(3). - С.62-83.

58. Теплюк, Н.П. Возможные причины стероидной резистентности при истинной акантолитической пузырчатке и пути ее преодоления / Н.П. Теплюк, А.С.Духанин, Н.И.Потекаев и др. // Врач. - 2013. - №2. - С.68-74.

59. Теплюк, Н.П. Психосоматические расстройства, провоцированные истинной акантолитической пузырчаткой / Н.П.Теплюк, И.Ю.Дороженок, Д.Г.Катранова // Врач-аспирант. - 2017. - №5(84). - С..48-53.

60. Ткаченко, С.Б. Современные методы дифференциальной диагностики истинной (аутоиммунной) пузырчатки и буллезного пемфигоида /

C.Б.Ткаченко, Н.П.Теплюк, М.Т.Миннибаев и др. // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2015. - Т. 18. - № 3. - С. 17-22.

61. Толмачева, С.М. Клинический случай акантолитической пузырчатки в практике врача-стоматолога / С.М.Толмачева, М.Л.Жданова, Н.В.Тиунова // Dental Forum. - 2015. - № 4. - С. 86.

62. Хамаганова, И.В. Ошибки в диагностике вульгарной пузырчатки / И.В.Хамаганова, Е.Н.Маляренко, А.Ю.Васильева и др. // Проблемы современной науки и образования. - 2016. - №8. - С. 149-151.

63. Хамаганова, И.В. Эозинофилы при вульгарной пузырчатке /

И.В.Хамаганова, М.В.Новосельцев, Е.В.Лебедева // Клиническая дерматология и венерология. - 2017. - №2(16). - С. 112-116.

64. Хамаганова, И.В. Ошибка в диагностике вульгарной пузырчатки: клинический случай / И.В.Хамаганова, Е.Н.Маляренко, Е.В.Денисова и др. // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2017. - №1(20). - С.30-33.

65. Цветкова, Г.М. Гистохимические изменения кожи больных с различными формами пузырчатки / Г.М.Цветкова, З.Б.Есенгараева / Вестн. дерматол. и венерол. - 2012. - №9. - С. 24-27.

66. Чеботарёв, В.В. Использование местных ранозаживляющих средств при лечении обыкновенной пузырчатки с локализацией на слизистой оболочке полости рта / В.В.Чеботарёв, С.В.Сирак, А.С.Григорян // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. -2012. - №4. - С.51-54.

67. Чеботарев, В.В. Обыкновенная пузырчатка: особенности терапии в полости рта / В.В.Чеботарев, А.Г.Сирак, Ф.М.С.Аль-Асфари, С.В.Сирак // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2014. - №3. - С. 215-217.

68. Чистякова, И.А. Роль своевременной диагностики вульгарной пузырчатки, начинающейся со слизистой оболочки полости рта / И.А.Чистякова, Е.Ю.Лапина // Вестник последипломного медицинского образования. - 2012. - №2. - С. 11-14.

69. Abida, О.А Catalase and lipid peroxidation values in serum of tunisian patients with pemphigus vulgaris and foliaceus / OA.Abida, М.B.Ayed, HA.Masmoudi et al. // Biological Trace Element Research. - 2012. - №1-3(150). - р.74-80.

70. Al-Johani, Erythema multiforme and related disorders/ K.A.Al-Johani, S.Fedele, S.R.Porter // Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. - 2017. -№3(103). - р.642-654.

71. Aberer, W. Azathioprine in the treatment of pemphigus vulgaris. A long-term follow-up / W.Aberer, E.C.Wolff-Schreiner, G.Stingl, K.Wolff// J. Am. Acad. Dermatol. - 2017. - №16. - p.527-533.

72. Ahmed, A.R. Major histocompatibility complex haplotypes and class II genes in non-Jewish patients with pemphigus vulgaris / A.R. Ahmed, R.Wagner, K.Khatry et al. // PNAS. - 2011. - №88. - p.5056-5060.

73. Ahmed, A.R. Linkage of pemphigus vulgaris antibody to the major histocompatibility complex in healthy relatives of patients / A.R. Ahmed, A.Mohimen, EJ.Yunis et al. // J. Exp. Med. - 2013. - №2. - p.419-424.

74. Ahmed, A.R. Treatment of pemphigus vulgaris with rituximab and intravenous immune globulin / A.R. Ahmed, Z. Spigelman, L.A. Cavacini, M.R. Posner //New Engl: J. Med. - 2016. - №355. - p.1772-1779:

75. Akhtar, S.J. Treatment of pemphigus: a local experience / S.J. Akhtar, M.U. Hasan // J. Pak. Med. Assoc. - 2018. - №10(48). - p.300-3004.

76. Amagai, M. Autoantibodies against a novel epithelial cadherin in pemphigus vulgaris, a disease of cell adhesion / M.Amagai et al. // Cell. — 2016. - №67. -p.869-877.

77. Amagai, M. Autoantibodies against the aminoterminal cadherin-like binding domain of pemphigus vulgaris antigen are pathogenic / M. Amagai, S.Karpati, R.Prussick // J. Clin. Invest. - 2012. - №33. - p.919-926.

78. Baldo, B.A. Chimeric fusion proteins used for therapy: indications, mechanisms, and safety / B.A.Baldo // Drug Safety. - 2015. - №5(38). - p.455-479.

79. Balda, B.R. Cyclosporine A in the treatment of pemphigus foliaceus and pemphigus erythematosus / B.R. Balda, D. Rosenzweig // Hautarzt. - 2016. №37(8). - p.454-457.

80. Banerjee, T. Reactive oxygen species and phosphatidylserine externalization in murine sickle red cells / T.Banerjee, F.A.Kuypers // Br. J. Haematol. - 2014. -№3(124). - p. 391-402.

81. Barthélémy, H. Treatment of nine cases of pemphigus vulgaris with cyclosporine / H. Barthélémy, A. Frappaz, F. Cambazard et al. // J. Am. Acad. Dermatol. - 2018. - №6(18). - p.1262-1266.

82. Beal, F.Gerra Multiple organ failure syndrome: Systemic inflammatory response and organ dysfunction / Beal, F.Gerra // JAMA. - 2015. - №27. - p.226-260.

83. Bello, C. Cutaneous pemphigus vulgaris. A case report / C.Bello, L.Mondaca-Cornejo, C.Navarrete-Dechent, S.González // Revista Medica de Chile. - 2013. -№4(141). - p.525-530.

84. Becker, L.R. Paraneoplastic pemphigus treated with dexamethasone cyclophosphamide puis therapy / L.R. Becker, B.C. Bastian, U. Wesselman, S. Karl // Eur. J. Dermatol. - 2018. - №8(8). - p.551-553.

85. Bergstrom, J. Hemafiltration as a treatment Replacement of Renal Function by Dialysis / J.Bergstrom, P.Furst // Boston. Martinus Nijhoff. - 2013. - №12. -p.354-390.

86. Berookhim, B. Treatment of recalcitrant pemphigus vulgaris whit the tumor necrosis factor alpha antagonist etanercept / B. Berookhim, H.D.Fischer, J.M.Weinberg // Cutis. - 2014. - №4(74). - p.245-247.

87. Ben Lagha, N. Pemphigus vulgaris: A case-based update/ Ben Lagha, N., Poulesquen V., Roujeau J.C., et al: // J Can Dent Assoc. - 2015; №71. - p.667-672.

88. Bone, R.S. Sepsis, sepsis syndrome and the systemic inflammatory response syndrome (SIRS) / R.S.Bone // JAMA. - 2015. - №2(273). - p.155-156.

89. Bone, R.S. Toward a theory regarding the pathogenesis of the systemic inflammatory response syndrome: what we do and not know about cytokine regulation / R.S.Bone // Crit. Care. Med. - 2016. - №1(24). - p.163-172.

90. Boye, J. An overview of the current clinical use of the anti-CD20 monoclonal antibody rituximab / J. Boye, T. Elter, A. Engert // Ann. Oncol. - 2013. - №2(14). -p.520-535.

91. Bredilch, R.O. Mycophenolate mofetil monotherapy for pemphigus vulgaris / R.O. Bredilch, M. Grundmann-Kollman, S. Berhens, M. Kersher, R.U. Peter // Br. J. Dermatol. - 2016. - №5(141). - p.934-938.

92. Briggaman, R.A. Degradation of the epidermal-dermal junction by proteolytic enzymes from human skin and human polymorphonuclear leukocytes / R.A.

Briggaman, N.M.Schechter, J.Fraki, G.S.Lazarus // J. Exp. Med. - 2014. - №4(160). - p. 1027-1042.

93. Eming, R. Pemphigus: model disease for targeted therapy / R.Eming // Der Hautarzt. - 2015. -№8(66). - p.574-582.

94. Camerlingo, C. Fructose and pectin detection in fruit-based food products by surface-enhanced raman spectroscopy / C.Camerlingo, M.Portaccio, M.Lepore, R.Tate, I.Delfino // Sensors. - 2017. - №4(17). - p.839-842.

95. Campana, F. Topical superoxide dismutase reduces post-irradiation breast cancer fibrosis / F.Campana // J. Cell. Mol. Med. - 2014. - №1(8). - p.109-116.

96. Chen, L.I. Oxidative modification of low density lipoprotein in normal and hyperlipidemic patient: effect of lysophosphatidylcholine composition on vascular relaxation / L.LChen, B.Liang, D.E.Froese et al. // J. Lipid Res. -- 2017. - №3(38). -p.546-553.

97. Chen, Y. Critical role of the neonatal fc receptor (fcrn) in the pathogenic action of antimitochondrial autoantibodies synergizing with anti-desmoglein autoantibodies in pemphigus vulgaris / Y.Chen, P.H.Wang, A.Chernyavsky, S.A.Grando, R.J.Webber // Journal of Biological Chemistry. - 2015. - №39(290). - p.23826-23837.

98. Cirillo, N. Characterization of a novel oral glucocorticoid system and its possible role in disease / N.Cirillo, Y.Hassona, S.S.Prime // Journal of Dental Research. - 2012. - №1(91). - p.97-103.

99. Giordano, C.N. Cytokine networks in pemphigus vulgaris: an integrated viewpoint / C.N.Giordano, A.A.Sinha // Autoimmunity. - 2012. - №6(45). - p.427-439.

100. Giurdanella, F. A possible role for cd8+ t lymphocytes in the cell-mediated pathogenesis of pemphigus vulgaris / F.Giurdanella, L.Fania, M.Gnarra // Mediators of Inflammation. - 2013. - №2(213). - p.764290.

101. Guo, S.H. Advances in the relationship between cell-mediated immunity and pemphigus vulgaris / S.H.Guo, D.M.Xia, W.Li // Journal of Clinical Dermatology. -2014. - №9(43). - p.576-579.

206. Gornacoff, J.B. Primate erythrocyte-immune complex-clearing mechanism / J.B. Cornacoff, L.A.Hebert, W.L.Smead et al. // J. Clin. Invest. - 2013. - №4(71). -p.236-247.

102. Grando, S.A. Development of concepts of etiology, pathogenesis and treatment of pemphigusvulgaris based on the hypothesis of atavistic origin of the disease // Med Hypotheses. - 1991. - №1(36). - P.43-52.

103. Grando, S.A. Autoimmunity to keratinocyte acetylcholine receptors in pemphigus // Dermatology. - 2000. - №4(201). - P.290-295.

104. D'Agosto, G. Evaluation of recombinant antigen-based assays for diagnosis of bullous autoimmune diseases / G.D'Agosto, A.Latini, M.Carducci et al. // Clin. Diagn. Lab. Immunol. - 2014. - №3(11). - p.762-765.

105. Elchuri, S. CuZnSOD deficiency leads to persistent and widespread oxidative damage and hepatocarcinogenesis later in life / S.Elchuri, T.D.Oberley, W.Qi.R.S.Eisenstein et al. // Oncogene. - 2015. - №5(24). - p.367-380.

106. Enk, A.H. Mycophenolate is effective in the treatment of pemphigus vulgaris/ A.H. Enk, J. Knop // Arch. Dermatol. - 2016. - №1(135). - p.54-56.

107. Fellner, M.J. Current therapy of pemphigus vulgaris / M J.Fellner, A.N.Sapadin // Mt. Sinai J. Med. - 2016. - №68. - p.268-278.

108. Femiano, F., Gombos F., Scully C. Pemphigus vulgaris with oral involvement: Evaluation of two different systemic corticosteroid therapeutic protocols/ Femiano, F., Gombos F., Scully C. // J Eur Acad Dermatol Venereol. - 2012. - №16. - p.353-356.

109. Fleischli, M.E. Pulse intravenous cyclophosphamide therapy in pemphigus / M.E. Fleischli, R.H. Valek, // Arch. Dermatol. - 2016. - №l(135). - p.57-61.

110. Frezzini, C., Cedro M., Leao J.C., Porter S. Darier disease affecting the gingival and oral mucosal surfaces/ Frezzini, C., Cedro M., Leao J.C., Porter S.//Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. - 2016. - №102. - p.29-33.

111. Huang, A. Future therapies for pemphigus vulgaris: rituximab and beyond / A.Huang, R.K.Madan, J.Levitt // Journal of the American Academy of Dermatology. - 2016. - №4(74). - p.746-753.

112. Hertl, M. Recognition of desmoglein3 by autoreactive T cells in pemphigus vulgaris patients and normals / M.Hertl, M.Amagai, H.Sundaram et al. // J. Invest. Dermatol. - 2018. - №2(110). - p.62-66.

113. Joly, P. A single cycle of rituximab for the treatment of severe pemphigus / P. Joly, H. Mouguet // New Engl. J. Med. - 2017. - №6(357). - p.545-552.

114. Jarrot, P.-A. Pathogenesis of anca-associated vasculitis: an update / P.-A.Jarrot, G.Kaplanski // Autoimmunity Reviews. - 2016. - №7(15). - p.704-713.

115. Jan, A. A novel homozygous variant in the dsp gene underlies the first case of non-syndromic form of alopecia / A.Jan, W.Ahmad, S.Basit et al. // Archives of Dermatological Research. - 2015. - №9(307). - p.793-801.

116. Joseph, S.V. Fruit polyphenols: a review of anti-inflammatory effects in humans / S.V.Joseph, I.Edirisinghe, B.M.Burton-Freeman // Critical Reviews in Food Science and Nutrition. - 2016. - №3(56). - p.419-444.

117. Kasperkiewicz, M. Pemphigoid diseases: pathogenesis, diagnosis, and treatment / M.Kasperkiewicz, D.Zillikens, E.Schmidt // Autoimmunity. - 2012. -№1(45). - p.55-70.

118. Kalantari-Dehaghi, M. Mechanisms of mitochondrial damage in keratinocytes by pemphigus vulgaris antibodies / Kalantari-Dehaghi M., A.Chernyavsky, S.Marchenko et al. // Journal of Biological Chemistry. - 2013. - №23(288). -p. 16916-16925.

119. Lever, W.F. Treatment of pemphigus vulgaris . Results obtained in 84 patients between 1961 and 1982 / W.F .Lever, G.Schaumburg-Lever// Arch. Dermatol. -2014. - №1(120). - p.44-47.

120. Levy, A. Treatment of pemphigus with intravenous immunoglobulin / A.Levy, M.S.Doutre, F.X. Lesage et al. // Ann. Dermatol. Venerol. - 2014. - №1(131). -p.957-961.

121. Yap, T. Oral medicine and the ageing population / T.Yap, M.McCullough // Australian Dental Journal. - 2015. - №1(66). - p.44-53.

122. Lin, M.S. T lymphocytes from a subset of patients with pemphigus vulgaris respond to both desmoglein-3 and desmoglein-1 / M.S.Lin, S.J.Swartz, A.Lopez et al. // J. Invest. Dermatol. - 2017. - №2(109). - p.734-737.

123. Ma Y.-F. Reflectance confocal microscopy for the evaluation of sensitive skin / Ma Y.-F., Yuan C., Jiang W.-C., Wang X.-L., Humbert P. // Skin Research and Technology. - 2017. - №2(23). - p.227-234.

124. Minicucci, E.M. Low-level laser therapy on the treatment of oral and cutaneous pemphigus vulgaris: case report / E.M.Minicucci et al. // Lasers in Medical Science. -2012. - №5(27). - p.1103-1106.

125. Nielsen, C.H. B-cell depletion with rituximab in the treatment of autoimmune diseases / C.H. Nielsen, D.E. Fassi, H.C. Hasselbalch et al. // Expert Opin. Biol. Ther. - 2017. - №l(7). - p.1061-1078.

126. Rifaioglu, E.N. Mean platelet volume and eosinophilia relationship in patients with bullous pemphigoid / E.N.Rifaioglu, B.B.Sen, O.Ekiz, A.C.Dogramaci // Platelets. - 2014. - №4(25). - p. 264-267.

127. Pietkiewicz, P. A retrospective study of antihypertensives in pemphigus: a still unchartered odyssey particularly between thiols, amides and phenols / P.Pietkiewicz, J.Gornowicz-Porowska, M.Bowszyc-Dmochowska, M.Dmochowski // Archives of Medical Science. - 2015. - №5(11). - p.1021-1027.

128. Saeed, A.F.U.H. Antibody engineering for pursuing a healthier future / A.F.U.H.Saeed, R.Wang, S.Ling, S.Wang // Frontiers in Microbiology. - 2017. -№8. - p.495.

129. Sajda, T. Multiplexed autoantigen microarrays identify hla as a key driver of anti-desmoglein and -non-desmoglein reactivities in pemphigus / T. Sajda, K.Seiffert-Sinha, A.A.Sinha // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2016. - №7(113). - p.1859-1864.

130. Sezin, T. The leukotriene b4 and its receptor blt1 actas critical drivers of neutrophil recruitment in murine bullous pemphigoid-like epidermolysis bullosa acquisita / T.Sezin, S.Mousavi, D.Zillikens et al. // Journal of Investigative Dermatology. - 2017. - №5(137). - p. 1104-1113.

131. Sirak, S.V. Application of tissue-engineered structure based on autologic ectomesenchymal stem cells and porous titanium for subantral maxillary augmentation / S.V.Sirak, E.V.Shchetinin, I.V.Koshel, D.V.Mikhalchenko // International Journal of Pharmacy and Technology. - 2016. - №2(8). - p. 1419614203.

132. Smolewski, P.The preclinical discovery of rituximab for the treatment of non-hodgkin's lymphoma / P. Smolewski, T.Robak // Expert Opinion on Drug Discovery.

- 2015. - №7(10). - p. 791-808.

133. Sugerman, P.B. Is there a role for tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) in oral lichen planus? / P.B. Sugermann, G.J. Seymour // J. Oral Pathol. Med. - 2016. -№3(25). - p. 219-224.

134. Sugerman, P.B. Phenotypic and functional analysis of peripheral blood lymphocytes in oral lichen planus / P.B. Sugerman, M.I. Volts, N.W. Savage // J. Oral Pathol. Med. - 2008. - №10(21). - p. 445-451.

135. Taheri, A. Serum protein carbonyl and total antioxidant capacity levels in pemphigus vulgaris and bullous pemphigoid / A.Taheri, B.Kiafar, P.Layegh et al. // Iranian Journal of Dermatology. - 2016. - №4(18). - p.156-162.

136. Tavakolpour, S. Interleukin 4 inhibition as a potential therapeutic in pemphigus / S.Tavakolpour, V.Tavakolpour // Cytokine. - 2016. - № 77. - p.189-195.

137. Tavakolpour, S. Interleukin 21 as a new possible player in pemphigus: is it a suitable target? / S.Tavakolpour // International Immunopharmacology. - 2016. -№34. - p. 139-145.

138. Toth, G.G. Therapy of pemphigus / G.G.Toth, M.F.Jonkman // Clin.Dermatol.

- 2011. - №6(19). - P. 761-767.

139. Travis J. The elastase /alpha-1proteos inhibitor balance in the lung: a review / J.Travis, G.Salveson // Ann.Rev. Biochem. - 2013. - Vol. 52. - P.655-709.

140. Uberti, F. Stimulation of the nonneuronal cholinergic system by highly diluted acetylcholine in keratinocytes / F.Uberti, C.Bardelli, V.Morsanuto et al. // Cells Tissues Organs. - 2017. - №4(203). - p.215-230.

141. Uitto, V.J. Degradation of basement membrane collagen by proteinases from human gingiva, leucocytes and bacterial plaque / V.J. Uitto // J. Periodontol. - 2017. -№12(54). - p.740-745.

142. Vincent, J.I. Plugging the leaks New insight into syntetic colloids / J.I. Vincent // Crit. Care Med. - 2008. - № 3(19). - p. 316-319.

143. Wang, B.Y. Mortality associated whit concurrent strongyloidosis and cytomegalovirus infection in a patient on steroid therapy / B.Y.Wang, S.Krishnan, H.D.Isenberg // Mt. Sinai J. Med. - 2015. - №2(66). - p.128-132.

144. Wang, M. Application of autologous hematopoietic stem cell transplantation for pemphigus / M.Wang, C.Cao, X.Peng et al. // International Journal of Dermatology. - 2017. - №3(56). - p. 296-301.

145. Williams, K.J. Oxidation, lipoproteins and atherosclerosis / K.J. Williams, E.A.Fisher // Curr. Opin. Clin. Nutr. Care. - 2015. - №1(8). - p.139-146.

146. Witztum, J.L. The oxidation hypothesis of atherosclerosis / J.L.Witztum // Lancet. - 2014. - №5(344). - p.793-795.

147. Wolf, R. Early treatment of pemphigus does not improve the prognosis / R.Wolf, M.Landau, E.Tur // J. Europen Academy Dermatol. - 2015. - №4(22). -p.131-136.

148. Woitysiak, S.L. Effect of hypoalbuminemia and parenteral nutrition on free water exretion and electrolite-free water resorption / S.L. Woitysiak, R.O. Brown, D. Robertson // Crit. Care Med. - 2016. - №2(19). - p.164-169.

149. Yamomoto, T. Characteristic cytokines generated by keratinocytes and mononuclear infiltrates in oral lichen planus / T. Yamomoto, T. Osaki // J. Invest. Dermatol. - 2018. - №4(104). - p. 784-788.

150. Yamomoto, T. Cytokine production by keratinocytes and mononuclear infiltrates in oral lichen planus / T. Yamomoto, T. Osaki, K. Yoneda, E. Ueta // J. Oral Pathol. Med. - 2018. - №2(23). - p. 309-315.

151. Zhang, H. New insight into the pathogenesis of minimal change nephrotic syndrome: role of the persistence of respiratory tract virus in immune disorders /

H.Zhang, Z.Wang, L.Dong et al. // Autoimmunity Reviews. - 2016. - №7(15). -p.632-637.

152. Zandman-Goddard, G. Mycophenolate mofetilin animal models of autoimmune diseases // G. Zandman-Goddard, Y. Shoenfeld // Lupus. - 2015. -№2(14). - p.12-16.

153. Zwaal, R.F.A. Pathophysiologic implications of membrane phospholipids asymmetry in blood cells / R.F.A.Zwaal, A.J.Schroit // Blood. - 2017. - №5(89). - p. 1121-1132.

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

(19)

О

о ст>

(О 00 ЧГ см

3 К

RU

(in

2 486 901Ш) С1

(51) МПК

Л61К 31/573 (2006.01) А61К 31/167 (2006.01) Л61К 35/14 (2006.01) А61К 36/72 (2006.01) А61К 9/06 (2006.01) А61Р 17/00 (2006.01) ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

(21X22) Заявка: 2012111414/15. 23.03.2012

(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 23.03.2012

Приоритет(ы):

(22) Дата подачи заявки: 23.03.2012

(45) Опубликовано: 10.07.2013 Бюл. Л? 19

(56) Список документов, цитированных в отчете о

поиске: Приказ Минздравсоцразвития РФ от 11.12.2007 №749 "Об утверждении стандарта медицинской помоши больным с пузырчаткой". RU 2442565 С1.20.02.2012. Кубанова A.A. и др. Солкоссрил -дентальная адгезивная паста в лечении больных истинной пузырчаткой с поражением слизистой оболочки полости рта // Вестник дерматологии и венерологии, 1999. №2. с.46,47. WO 2007072923 AI, 28.06.2007.

Адрес для переписки:

355035, г.Ставрополь, пр-кт Октябрьской Революции, 26, кв.22, С.В. Сирак

(72) Автор(ы):

Сирак Сергей Владимирович (ГШ). Чеботарев Вячеслав Владимирович (1Ш). Караков Карсн Григорьевич (Я1)). Копылова Ирина Анатольевна (1Ш). Аль Асфари Ферас Мохаммсд Сами (1Ш), Григорьян Анна Арменовна (ЦЦ)

(73) ПатентообладателЫи):

Сирах Сергей Владимирович (1Ш). Чеботарев Вячеслав Владимирович (1Ш). Общество с ограниченной ответственностью научно-производственное объединение "Полет" (ООО НПО "Полет") (1Ш)

73 С

К)

00 CT) (О о

(54) ПОЛИКОМПОНЕНТНАЯ АДГЕЗИВНАЯ МАЗЬ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЭРОЗИВНЫХ ПОРАЖЕНИЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА ПРИ ОБЫКНОВЕННОЙ

ПУЗЫРЧАТКЕ

(57) Реферат:

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой поликомпонентную адгезивную мазь для лечения эрозивных поражений слизистой оболочки полости рта при обыкновенной пузырчатке, содержащую облепиховос масло и 0.5% преднизолоновую мазь, отличающуюся тем. что дополнительно содержит солкосерил дентальную адгезивную пасту, гель «Лидоксор» и «Полисорб МП», при

следующем % соотношении компонентов: облепиховое масло - 20, 0.5% преднизолоновая мазь - 20. солкосерил доггальная адгезивная паста - 30. гель «Лидоксор» - 20. «Полисорб МП» - 10. Изобретение обеспечивает повышение эффективности лечения эрозивных поражений слизистой оболочки полости рта при обыкновенной пузырчатке за счет сокращения сроков эпителизации пораженной слизистой оболочки. 3 пр.

Стр.: 1