Патоморфологические и патогенетические аспекты гриппа H1N1 Калифорния в клинике и в эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат наук Дедов, Владимир Андреевич

• Дедов, Владимир Андреевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Дедов, Владимир Андреевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость

Методология и методы исследования

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация результатов

Личный вклад автора

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Краткая характеристика заболевания

1.2. Краткая характеристика возбудителя

1.3. Патогенез гриппа

1.4. Патологическая анатомия гриппа

1.4.1. Поражения органов дыхательной системы

1.4.1.1. Поражения верхних дыхательных путей, трахеи и крупных бронхов

1.4.1.2. Поражения мелких бронхов и бронхиол

1.4.1.3. Поражения респираторных отделов легких

1.4.2. Поражения других органов

1.4.3. Сравнение патоморфологии инфекций, вызванных вирусом гриппа НШ1 Калифорния и циркулировавшими ранее разновидностями вируса гриппа

1.5. Экспериментальные модели гриппа

1.6. Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Секционный материал и методы его исследования

2.1.1. Иммунофлуоресцентное и иммуногистохимическое исследование

секционного материала

2.1.2. Морфометрическое исследование секционного материала

2.1.3. Электронно-микроскопическое исследование секционного материала

2.2. Экспериментальный материал и методы его исследования

2.2.1. Определение инфекционного титра вируса гриппа в легких экспериментальных животных

2.2.2. Морфометрическое и иммуногистохимическое исследование секционного материала

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Общая характеристика изменений легких и других органов умерших

от гриппа в 2009-11 гг

3.2. Клинический случай развития при гриппе генерализованного хламидиоза

3.3. Общая характеристика изменений легких и других органов при экспериментальном гриппе у белых беспородных мышей

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Практические рекомендации

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патоморфологические и патогенетические аспекты гриппа H1N1 Калифорния в клинике и в эксперименте»

ВВЕДЕНИЕ

Грипп широко распространен во всем мире, вызывая ежегодные эпидемии, принимающие, в некоторых случаях, глобальный характер (Деева Э.Г., 2008; Онищенко Г.Г., 2013; Покровский В.И., Киселев О.И., 2005; Ansart S. et al., 2005). В конце XX в. только в Соединенных Штатах Америки грипп приводил к 2000040000 летальных исходов ежегодно (Ghendon Y., 1992). При этом помимо летальных исходов, непосредственно связанных с острым гриппом, инфекция приводит к усугублению фоновой соматической патологии и так называемой «скрытой» или «вторичной» смертности (Zambón М.С., 1999).

Экономические потери, связанные с гриппом, оцениваются в миллиарды долларов только в США (Wood S.C. et al., 2000). По данным K.L. Nichol (2001), в США вакцинация позволяет сэкономить $30,35 на каждого вакцинированного. Это обусловлено сокращением числа обращений за медицинской помощью, уменьшением количества дней, пропущенных по болезни, и сохранением высокой производительности труда.

Тем не менее, несмотря на многочисленные успехи фармакотерапии и вакцинопрофилактики гриппа, его эпидемическое значение практически не уменьшается из-за непрерывного изменения генома вируса гриппа (Киселев О.И., 2009; Taubenberger J.K. et al., 1997; Zimmer S.M, Burke D.S., 2009). Актуальность проблемы гриппа также подтверждают эпидемиологические данные, согласно которым заболеваемость и смертность во время пандемии «свиного» гриппа 20092010 гг. сопоставимы с соответствующими показателями пандемий 1957 г. («Азиатский грипп»), 1968-1969 гг. («Гонконгский грипп») и даже 1918-1919 гг. («Испанский грипп») (Деева Э.Г., 2008; Киселев О.И., 2009; Киселев О.И. и соавт., 2010; Киселев О.И. и соавт., 2003; Sullivan S. J. et al., 2010).

Хотя основными способами диагностики являются вирусологический, клинический и эпидемиологический, во многих случаях посмертная морфологическая диагностика играет важную роль, особенно в случаях с атипичными клиническими проявлениями, когда в силу разных причин не были

проведены прижизненные вирусологические исследования. Кроме того, без морфологических исследований у умерших практически невозможно решать важнейшие вопросы, связанные с пато- и танатогенезом гриппа, такие как выявление клеток-мишеней в органах дыхания, верификация внелегочных поражений и достоверное установление непосредственных причин смерти.

Однако многие аспекты патоморфологии гриппа в настоящее время изучены недостаточно. Критерии морфологической диагностики современного гриппа не вполне ясны. Диагностика гриппа подробно освещена в работах A.B. Цинзерлинга, опубликованных в 70-е гг. XX в. (Цинзерлинг A.B., 1970; Цинзерлинг A.B., 1977), однако для применения разработанных им положений в современных условиях необходимо провести сравнительную характеристику патоморфологических изменений, отмеченных при гриппе в 70-е гг. XX в. и наблюдаемых в настоящее время.

Цель исследования

Определить особенности морфологических изменений и патогенеза гриппа H1N1 Калифорния при его тяжелом клиническом течении в сравнении с экспериментальной инфекцией.

Задачи исследования

1. Дать характеристику структурных изменений в легких, головном мозге и сердце при летальных исходах, связанных с гриппом H1N1 Калифорния в сравнении с изменениями, наблюдавшимися при гриппе в предшествующие эпидемии.

2. Охарактеризовать вирусиндуцированные изменения клеток в пораженных органах и оценить их диагностическую значимость.

3. Описать структурные изменения у экспериментальных животных, зараженных разными штаммами вируса гриппа, и сравнить их с данными, полученными при изучении секционного материала.

4. Изучить возможность развития при гриппе генерализованной инфекции и дать ее морфологическую характеристику на секционном и экспериментальном материале.

5. На секционном материале умерших от гриппа выявить поражения, обусловленные другими возбудителями, описать связанные с ними структурные изменения и оценить их роль в танатогенезе.

Научная новизна

Проведена подробная оценка цитопатического и цитопролиферативного эффекта вируса гриппа НШ1 Калифорния на секционном и экспериментальном материале. Дана подробная характеристика вирусиндуцированных изменений клеток мерцательного эпителия, альвеолоцитов и альвеолярных макрофагов.

На клиническом и экспериментальном материале доказана способность вируса гриппа НШ1 Калифорния вызывать генерализованную инфекцию с поражением головного мозга и сердца.

Продемонстрировано наличие вирусиндуцированных изменений клеток вплоть до 2-3 недели заболевания.

Показана возможность развития на поздних сроках гриппозной инфекции тяжелого генерализованного хламидиоза, явившегося причиной смерти.

Теоретическая и практическая значимость

Доказана способность вируса гриппа НШ1 Калифорния вызывать как цитопатические, так и пролиферативные изменения в клетках мерцательного эпителия, альвеолоцитах и альвеолярных макрофагах.

Доказано значение в патогенезе гриппа специфических изменений, индуцированных непосредственно вирусом гриппа, а также неспецифических изменений, связанных с системной воспалительной реакцией и активацией вторичной микробиоты, таких как диффузное альвеолярное повреждение, являющееся морфологическим эквивалентом острого респираторного дистресс-синдрома взрослых.

Обосновано применение экспериментальной модели гриппа H1N1 Калифорния на белых беспородных мышах для воспроизведения основных морфологических проявлений инфекции.

Методология и методы исследования

Выполнение работы базируется на представлениях школы члена-корреспондента РАМН профессора A.B. Цинзерлинга (1923-1995) о развитии при гриппе характерных морфологических изменений в легких, головном мозге и ряде внутренних органов, которые в зависимости от свойств возбудителя могут несколько варьировать. Представители этой школы придают первостепенное значение разграничению поражений, непосредственно связанных с вирусом гриппа, и разнообразных осложнений вызванного им заболевания.

Выбранные методы исследования являются классическими для патологоанатомов, изучающих инфекционную патологию: сопоставление морфологических и вирусологических данных на клиническом (аутопсийном) и экспериментальном материале. Принципиальным является использование методов, направленных на выявление возбудителей в тканях, и дифференцированная оценка тканевых реакций. В настоящем исследовании для достижения этих целей были использованы современные методические подходы, прежде всего иммуногистохимические исследования.

Положения, выносимые на защиту

1. Морфологические проявления гриппа характеризуются как специфичными для гриппа изменениями клеток мерцательного эпителия, альвеолоцитов и альвеолярных макрофагов, так и неспецифичным диффузным альвеолярным повреждением (острым респираторным дистресс-синдромом взрослых).

2. Характерные для гриппа H1N1 Калифорния изменения клеток отличаются более выраженными пролиферативными изменениями и увеличением ядерно-цитоплазматического коэффициента по сравнению с соответствующими изменениями клеток, наблюдавшимися при гриппе в предшествующие эпидемии.

3. Вирус гриппа H1N1 Калифорния способен приводить к генерализованной инфекции с преимущественным поражением головного мозга и сердца.

4. Грипп H1N1 Калифорния может протекать как смешанная инфекция, но в 2009-11 гг. сочетание гриппа H1N1 Калифорния с бактериальной инфекцией встречалось редко; в то же время в единичном наблюдении было выявлено сочетание гриппа H1N1 Калифорния с генерализованным хламидиозом.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов обеспечена использованием широкого набора морфологических методов, включая иммуногистохимическое и иммунофлуоресцентное исследование, а также электронную микроскопию, на клиническом и экспериментальном материале в сопоставлении с вирусологическими данными. При морфологической оценке характерных для гриппа клеток проведено морфометрическое исследование со статистической обработкой (критерий Стьюдента).

Полученные результаты опубликованы в 6 работах, из которых 3 работы опубликованы в рецензируемых журналах, рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией. Материалы доложены на всероссийской конференции

памяти O.K. Хмельницкого, конференциях молодых ученых Санкт- . Петербургского университета «Фундаментальная наука и клиническая медицина», научно-практических конференциях, проводимых НИИ гриппа.

Личный вклад автора

Автор разработал план исследования, изучил литературные источники прежних лет, провел поиск современных источников, имеющих отношение к теме исследования. Автором проведен анализ протоколов патологоанатомических вскрытий из ряда больниц Санкт-Петербурга и Ленинградской области и изучены соответствующие микропрепараты. Иммуногистохимические исследования аутопсийного материала проведены совместно с сотрудниками НИИ Гриппа (д.б.н. И.Н. Жилинская) и использованы в диссертации в рамках совместной публикации. Разработан план и проведены морфометрические исследования и статистическая обработка их результатов.

Автор совместно с научным руководителем и сотрудником НИИ гриппа к.б.н. В.В. Зарубаевым принял участие в разработке плана экспериментального исследования, лично участвовал в заражении животных, их забое, заборе материала для вирусологического и гистологического исследований. Автор лично проводил гистологические исследования экспериментального материала.

Вирусологические и иммуногистохимические исследования были проведены совместно с к.б.н. В.В. Зарубаевым и д.б.н. И.Н. Жилинской и использованы в диссертации в рамках совместной публикации. В одном наблюдении иммуногистохимическое исследование было проведено совместно с к.м.н. В.Е. Каревым, иммунофлуоресцентное исследование было проведено совместно с к.м.н. Н.В. Семеновым, и электронно-микроскопическое исследование было проведено в НИИ гриппа совместно с к.б.н. В.В. Зарубаевым и к.б.н. А.К. Сироткиным.

Автор выражает признательность научному руководителю, д.м.н., проф., В.А. Цинзерлингу, д.б.н. И.Н. Жилинской, к.б.н. В.В. Зарубаеву,

к.м.н. В.Е. Кареву, к.м.н. Н.В. Семенову и к.б.н. совместных исследованиях.

А.К. Сироткину

за помощь в

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Краткая характеристика заболевания

По общепринятым представлениям грипп является наиболее тяжелой ОРВИ, способной вызывать серьезные поражения дыхательных путей и легких, приводя к летальным исходам в эпидемический период (Киселев О.И. и соавт., 2003; Парусов В.Н., 1981; Пигаревский В.Е., 1964; Taubenberger J.K., Morens D.M., 2008). Подавляющее большинство исследователей анализируют в основном поражения дыхательной системы (Gill J. R. et al., 2010; Mauad T. et al., 2010; Soto-Abraham M. V. et al., 2009; Taubenberger J.K. et al., 1997). В то же время, существуют работы, подтверждающие возможность развития при гриппе внелегочных поражений (Kodama M., 2010; Rezkalla S. H., Kloner R. A., 2010; Zinserling A.V. et al., 1983).

Количество заболевших гриппом в разные годы варьирует, однако, по некоторым оценкам, за год гриппом может переболеть половина всего населения. Заболеваемость особенно высока в холодное время года, когда часто развиваются эпидемии. В случае быстрого распространения инфекции по всему миру процесс называют пандемией. Последние пандемии включают пандемии «Испанского» гриппа (H1N1) в 1918 г., «Азиатского» гриппа (H2N2) в 1957 г., гриппа «Гонконг» (H3N2) в 1968-1969 гг., и (Sullivan S.J. et al., 2010). К последним пандемиям «птичьего» H5N1 и «свиного» H1N1 гриппа было привлечено внимание всего мира.

Весьма распространена точка зрения, согласно которой заболевания гриппом можно наблюдать только в период эпидемий. Во время отдельных эпидемий летальность может превышать 2% (Киселев О.И., 2011; Киселев О.И. и соавт., 2010). Вместе с тем, есть убедительные данные в пользу существования случаев заболевания (Киселев О.И. и соавт., 2012) и даже единичных летальных исходов (Цинзерлинг А.В., 1977) и в межэпидемический период.

Эпидемии и пандемии обычно связаны с появлением новых в антигенном отношении штаммов вируса гриппа. Помимо антигенных различий разных эпидемических штаммов вируса по гемагглютинину и нейраминидазе следует отметить их генетический полиморфизм, влияющий на вирулентность. Вместе с тем, полных данных о морфологических особенностях поражений, вызванных разными штаммами вируса гриппа, в литературе нет.

В случаях тяжелого гриппа в эпидемический период клиническая диагностика гриппа не вызывает затруднений (высокая лихорадка и выраженная интоксикация при незначительных катаральных явлениях), однако в межэпидемический период проявления гриппа менее специфичны и требуют проведения дифференциальной диагностики (Sullivan S.J. et al., 2010, Taubenberger J.K., Morens D.M., 2008).

1.2. Краткая характеристика возбудителя

Вирус гриппа H1N1 Калифорния является РНК-вирусом с однонитевой антисмысловой РНК и принадлежит семейству Orthomyxoviridae.

Стандартная номенклатура вирусов гриппа включает тип вируса (А, В, С), географическое происхождение, номер штамма, год выделения и подтип вируса. Таким образом, вирус гриппа A/H1N1, выделенный в Калифорнии в апреле 2009 г., обозначают как вирус гриппа А/Калифорния/04/2009 (H1N1) (Sullivan S.J. et al., 2010).

В его геноме выделяют 8 сегментов, кодирующих 11 белков (Smith G.J. et al., 2009). Вирус окружен липидной мембраной, содержащей гемагглютинин (Н) и нейраминидазу (N) и трансмембранный белок М2 (ионный канал). Под мембраной расположен слой, образованный матриксным белком Ml, окружающий сердцевину, содержащую вирусную РНК в комплексе с нуклеопротеином (NP) и компонентами РНК-полимеразного комплекса (РВ1, РВ2 и РА) и неструктурный белок NS2, также называемый белком ядерного экспорта (NEP) (Arias C.F. et al., 2009). Сегментированный геном обуславливает

изменчивость вируса и частое появление его новых вариантов (Schrauwen EJ. et al., 2011; Smith G.J. et al., 2009).

Рисунок 1. Молекулярное строение вируса гриппа (Kaiser J., 2006) Наибольшее практическое значение имеют несколько групп белков/генов вируса гриппа.

Гемагглютинин и нейраминидаза являются основными антигенами вируса гриппа, и с постоянным появлением их новых вариантов связана восприимчивость людей к инфекции (Жилинская И.Н. и соавт., 2003а; Киселев

Кроме того, выделяют так называемые факторы патогенности вируса гриппа, благодаря чему вирусы с одинаковыми гемагглютинином и нейраминидазой могут существенно отличаться по своим свойствам (патогенности, нейротропности и т.д.). К факторам патогенности принято относить большинство белков вируса гриппа, в частности:

гемагглютинин

ионныи 1 канал М2

О.И., 2011).

1) неструктурные белки 1 и 2 (NS1 и NS2);

2) белок PB1-F2;

3) белки М1 и М2;

4) нейраминидазу и гемагглютинин (Киселев О.И., 2011).

Наибольшее значение для патогенности вируса гриппа, в частности, для его нейротропности, по-видимому, имеют неструктурные белки 1 и 2 (Киселев О.И., 2011). Точная природа варьирующей тропности к разным тканям разных штаммов вируса гриппа, однако, не установлена.

Следует также отметить, что ряд белков вируса гриппа, такие как нейраминидаза и белок М2, являются мишенями противовирусных препаратов (Arias C.F. et al., 2009).

1.3. Патогенез гриппа

Как известно, вирус гриппа был открыт в 1933 г. W. Smith, С. Andrewes, Р. Laidlow (Taubenberger J.K., Morens D.M., 2008).

Вскоре после его открытия во многих странах мира началось интенсивное изучение этой инфекции на клиническом материале и в эксперименте.

В СССР наиболее полные исследования экспериментального гриппа (у мышей) были начаты В.Е. Пигаревским в конце 50-х гг. XX в. и проводились в тесном сотрудничестве с крупнейшим вирусологом A.A. Смородинцевым (Пигаревский В.Е., 1964). В те годы была дана подробная гистологическая характеристика изменений легких, обусловленных различными штаммами вируса гриппа А. Были подробно охарактеризованы различные типы внутриклеточных включений.

Изучению гриппа, как на секционном, так и на экспериментальном материале, были посвящены и исследования H.A. Максимович и ее сотрудников, позволившие охарактеризовать особенности структурных изменений при гриппе в сравнении с изменениями, обусловленными другими респираторными вирусами (Максимович H.A., Горин В.И., 1980). В этих исследованиях было начато обсуждение возможности развития при гриппе внелегочных поражений и появления вирусно-бактериальных ассоциаций.

Определенным этапом изучения патоморфологии гриппа явились исследования В.Н. Парусова (1981), в которых были суммированы результаты

многочисленных экспериментальных работ и проанализирован ряд летальных исходов у людей. Подробно охарактеризованы ассоциации гриппа со стафилококковой инфекцией. Выдвинуто положение о различиях в клинико-морфологических проявлениях на разных сроках гриппозной инфекции.

Однако, всеми перечисленными авторами мало освещались критерии морфологической диагностики гриппа и сущность его внелегочных проявлений, а также ассоциации гриппа с небактериальными возбудителями. A.B. Цинзерлингом и его сотрудниками дана наиболее полная морфологическая характеристика гриппа у умерших детей (Цинзерлинг A.B., 1970; Цинзерлинг A.B., 1977), а также взрослых (Цинзерлинг A.B. и соавт., 1973) и, в меньшей степени, на экспериментальном материале (Цинзерлинг A.B. и соавт., 1980; Zinserling A.V. et al., 1983). В этих работах, выполненных преимущественно в 7080-е гг. XX в., проводились сопоставления структурных изменений с результатами иммунофлуоресцентного исследования, серологическими данными (РСК и РТГА) и, в некоторых случаях, данными, полученными при электронной микроскопии и выделении вируса на куриных эмбрионах. Методические возможности в то время не позволили точно идентифицировать клетки-мишени, поражаемые вирусом гриппа. Морфологические исследования, посвященные гриппу в последующие годы, проводились во всем мире лишь в очень ограниченном объеме (Lucas S., 2010).

Основным источником инфекции при гриппе является больной человек с клинически выраженными и атипичными формами заболевания. Вместе с тем, последние вспышки гриппа (например, в Гонконге в 1997 г.) дают основания предполагать, что возможна передача вируса типа А от животного (птицы) к человеку.

Передача инфекции от человека к человеку происходит преимущественно воздушно-капельным путем. Вирус со слизистых оболочек дыхательных путей выделяется в большом количестве при дыхании, чихании, кашле, разговоре. Существует вероятность передачи инфекции через предметы обихода, игрушки,

белье, посуду. Возможна и гематогенная трансплацентарная передача вируса от беременной женщины к плоду (Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф., 2002).

Выделение вируса от больных при неосложненном течении гриппа обычно заканчивается к 4-5-му дню от начала заболевания. При пневмонии, осложняющей течение гриппа, вирус обнаруживается в организме до 2 - 3 нед. с момента заболевания. Вирусы гриппа постоянно циркулируют среди населения. (Patel M., 2010; Sullivan S.J. et al., 2010).

При инфицировании вирус гриппа оказывает на них следующие эффекты:

• цитопатическое (цитолитическое) действие на эпителий прежде всего бронхов, трахеи и альвеол, а также нейроэпителий, клетки трофобласта, а возможно и другие, вызывает их альтерацию, дистрофию, некроз, десквамацию;

• вазопатическое (вазопаралитическое) действие (полнокровие, стазы, плазмо- и геморрагии);

• иммунодепрессивное действие: угнетение активности нейтрофилов (подавление фагоцитоза), моноцитарных фагоцитов (подавление хемотаксиса и фагоцитоза), иммунной системы (развитие аллергии, появление токсических патогенных иммунных комплексов) (Цинзерлинг A.B., Цинзерлинг В.А., 2002).

Следует отметить, что существуют два основных варианта развития заболевания в зависимости от особенностей механизма заражения.

Один из них более характерен для тяжелого течения заболевания в эпидемический период. Мелкодисперсная аэрозоль, содержащая вирус, образуется при сильном чихании и кашле больного, в силу биофизических закономерностей проникает непосредственно в респираторные отделы легких. Вирус проникает в клетки альвеолярного эпителия и макрофаги и начинает в них размножаться при минимальной реакции со стороны нейтрофильных лейкоцитов. Это сопровождается массивным выбросом цитокинов (интерлейкина 1, ФНО и др.), что может рассматриваться как неспецифическая системная воспалительная реакция. Ее клиническим эквивалентом является лихорадка, недомогание, головная боль, ломота в суставах и др. при отсутствии катаральных явлений, которые присоединяются через 2-3 дня и являются следствием гематогенного или

контактного распространения вируса гриппа на эпителий выше лежащих респираторных путей (Киселёв О.И. и соавт. 2012). Принципиально возможна, особенно у детей раннего возраста и ослабленных лиц, и более массивная гематогенная генерализация процесса с поражением других органов, прежде всего мягких мозговых оболочек и хориоидальных сплетений (Цинзерлинг A.B., Цинзерлинг В.А., 2002).

Второй вариант возможен в случае формирования при катаральных явлениях у больного более крупных содержащих вирус капель жидкости. Их адсорбция происходит на слизистой оболочке носа, гортани, трахеи. Следствием проникновения вируса в клетки мерцательного эпителия и размножения в них является развитие катарального воспаления с соответствующей клинической симптоматикой ринита, ларингита, трахеита. При этом общее состояние пациента может существенно не меняться. Возможно распространение вируса на нижележащие отделы дыхательной системы (бронхи, респираторные отделы), что ведет к появлению соответствующей клинической симптоматики (Киселёв О.И. и др., 2012; Streng A. et al., 2011; Sullivan S.J. et al., 2010). Позднее может произойти и дальнейшая генерализация инфекции.

Гриппозная инфекция приводит к подавлению иммунитета, а при внедрении вторичной бактериальной флоры через некротизированную поверхность слизистой оболочки дыхательных путей могут возникнуть различные осложнения. Наиболее частое и серьезное осложнение гриппа - острая пневмония. Она обычно носит смешанный вирусно-бактериальный характер вне зависимости от сроков ее возникновения (Цинзерлинг A.B., Цинзерлинг В.А., 2002).

Воспалительный процесс в легких может быть обусловлен присоединением различной микробиоты (чаще всего пневмококков и стафилококков), но в последние годы приобретает значение другая флора (микоплазма, хламидия пневмонии, золотистый стафилококк), а при тяжелом течении пневмонии -грамотрицательная микрофлора (Цинзерлинг A.B., Цинзерлинг В.А., 2002).

В патогенезе поражения трахеобронхиального дерева несомненную роль играет иммунный ответ организма, выработка интерлейкинов, фактора некроза

опухоли, иммуноглобулинов, а также состояние лимфоидной ткани бронхов и трахеи. Особое значение имеет активные формам кислорода, образуемые нейтрофилами под воздействием вируса гриппа. Под действием окислителей повреждаются клеточные мембраны, что является важнейшим условием распространения вирусов от клетки к клетке, вплоть до генерализации инфекции (ИоЬ У. е! а1., 2009).

В свою очередь, инфицированные вирусом клетки начинают вырабатывать и выделять интерферон, препятствующий распространению вируса. Защите от вируса способствуют также неспецифические термолабильные В-ингибиторы и секреторные антитела класса 1&А. Параллельно с гибелью части эпителия происходит регенерация базальных клеток и частичное восстановление барьерной функции слизистой оболочки. В местной защитной реакции важная роль принадлежит интерферону, который обнаруживается в носовой слизи, крови, лёгочной ткани. Его синтез стимулирует повышение температуры тела и накопление недоокисленных метаболитов. В защите организма участвует лихорадка, воспалительная реакция, тканевые ингибиторы, рибонуклеаза. С 9-10 суток болезни в крови и носовом секрете появляются антитела, относящиеся к ^А. Развивается также гуморальный иммунитет, обусловленный и 1§М-

антителами. У лиц, перенесших грипп А, иммунитет сохраняется около 2-3 лет, грипп В — 3-5 лет, грипп С - пожизненно (Киселёв О.И. и соавт., 2012).

Инкубационный период продолжается от 12 до 48 часов, хотя может увеличиваться до 3-х дней. Длительность инкубационного при гриппе А (Н5Ш) обычно составляет 2-3 дня с колебаниями от 1 до 7 дней (Киселёв О.И. и соавт., 2012). В клинической картине заболевания ведущую роль играют два основных синдрома - интоксикации и поражения дыхательных путей (катаральный синдром).

Различают следующие клинические формы болезни: типичный и атипичный (афебрильный, катаральный и молниеносный грипп); по тяжести течения выделяют легкий, среднетяжелый, тяжелый и очень тяжелый грипп; по наличию

осложнений - осложненный и неосложненный грипп (Парусов В.Н., 1981; Цинзерлинг A.B., Цинзерлинг В.А., 2002)

Типичный грипп начинается остро, в большинстве случаев с озноба или познабливания. Температура тела уже в первые сутки достигает максимального уровня (38-40°С). Клиническая картина проявляется синдромом общего токсикоза и признаками поражения респираторного тракта. Одновременно с лихорадкой появляется общая слабость, разбитость, адинамия, повышенная потливость, боли в мышцах, сильная головная боль с характерной локализацией в лобной области и надбровных дугах. Появляются болевые ощущения в глазных яблоках, усиливающиеся при движении глаз или при надавливании на них, светобоязнь, слезотечение (Постовит В.А., 1997).

Поражение респираторного тракта характеризуется появлением першения в горле, сухого кашля, саднящими болями за грудиной (по ходу трахеи), заложенностью носа, осиплым голосом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дедов, Владимир Андреевич, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авцын А.П. Патологоанатомическая характеристика гриппа у взрослых. / А.П. Авцын, Т.Г. Терехова // Архив патологии. - 1961. -№4. — С. 3-13.

2. Белки вируса гриппа модулируют гемостаз in vitro и in vivo / И.Н. Жилинская, Л.А.Ляпина, О.И. Киселев, И.П. Ашмарин // Известия РАН. Серия: Биология. - 2003. - №6. - С. 712-719.

3. Варясин В.В. Изменения сердца при острых респираторных инфекциях у детей: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.15 / Варясин Валерий Викторович. - Л., 1984. - 22 с.

4. Голохвастова Н.О. Особенности современного течения гриппа А (H1N1 swl) / Н.О. Голохвастова // Клиническая медицина. - 2012. - №6, С. 18-25.

5. Грипп A H1N1/2009 Калифорния - reassortment of vRNAs - как медицинская проблема / A.A. Яковлев, Ю.С. Полушин, С.И. Котлярова и соавт. // Вестник СПбГУ. Серия: Медицина. - 2010. - Вып. 3 - С. 45-55.

6. Грипп: руководство для врачей / под ред. Г. И. Карпухина. — СПб., 2001.-356 с.

7. Грипп: эпидемиология, диагностика, лечение, профилактика / под ред. О.И. Киселева, Л.М. Цыбаловой, В.И. Покровского. - М.: Издательство «Медицинское информационное агентство», 2012.-496 с.

8. Деева Э.Г. Грипп. На пороге пандемии. / Э.Г. Деева. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 198 с.

9. Карпова Л.С. Параметры эпидемий гриппа в Санкт-Петербурге в 1969-2003 годах / Л.С. Карпова, И.Г. Маринич // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2006. - Т. 1. - С. 9-13.

10. Киселев О.И. Геном пандемического вируса гриппа A/HlNlv-2009 / О.И. Киселев. — М.: «Димитрейд График Групп», 2011 — 164 с.

11. Киселев О.И. Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия / О.И. Киселев, И.Г. Маринич, A.A. Соминина - СПб., 2003 - 245 с.

12. Максимович H.A. Морфогенез осложненного и неосложненного гриппа / H.A. Максимович, JI.B. Кузьменкова, В.И. Горин // Архив патологии. — 1979. -№3.- С. 3-19.

13. Максимович H.A. Патологическая анатомия острых респираторных заболеваний и их значение в детской летальности / H.A. Максимович, В.И. Горин // Архив патологии. - 1980. - №7. - С. 20-24.

14. Максимович H.A. Патоморфологические изменения при гриппе и цитологическая диагностика / H.A. Максимович, Н.Е. Боцман, В.П. Эмайкина -Киев, 1965.-218 с.

15. О некоторых спорных сторонах патологической анатомии гриппа у взрослых / A.B. Цинзерлинг, В.Ф. Мельникова, Ю.И. Вовк и соавт. // Клиническая медицина. - 1973. -№11. - С. 121-125.

16. О пандемии гриппа A/H1N1 у иммунодепрессивных лиц в Санкт-Петербурге (апрель-декабрь 2009 г.) / A.A. Яковлев, А.Г. Рахманова, В.А. Цинзерлинг и соавт. // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессия. - 2010. - №1. - С. 94101.

17. Онищенко Г.Г. Эпидемиологическое благополучие населения России / Г.Г. Онищенко // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 2013. -№1.- С. 42-51.

18. Особенности клинико-рентгенологических проявлений пневмонии у больных гриппом A/H1N1 / О.М. Серебрякова, E.H. Романова, A.B. Говорин и соавт. // Клиническая медицина. - 2012. - №6, С. 70-72.

19. Пандемия гриппа 2009/2010: противовирусная терапия и тактика лечения / О.И. Киселев, Ф.И. Ершов, А.Т. Быков, В.И. Покровский - СПб.: А-Принт, 2010- 100 с.

20. Парусов В.Н. Патологическая анатомия, патогенез и экспериментальная терапия тяжелых форм гриппа / В.Н. Парусов. - Л.: Медицина, 1981.-192 с.

21. Патологическая анатомия гриппа A/H1N1 / А.Л. Черняев, О.В. Зайратьянц, Н.И. Полянко и соавт. // Архив патологии. - 2010. - №3. - С. 3-6.

22. Патологическая анатомия легких при гриппе А (H1N1), по данным аутопсий / А.Г. Чучалин, A.JI. Черняев, О.В. Зайратьянц и соавт. // Пульмонология, 2010, №1, С. 5-10.

23. Пигаревский В.Е. Гистопатология и вопросы патогенеза гриппа / В.Е. Пигаревский - JL: Медицина, 1964 - 173 с.

24. Покровский В.И. Грипп птиц: происхождение инфекционных биокатастроф / В.И. Покровский, О.И. Киселев. - СПб.: Росток, 2005. - 368 с.

25. Постовит В.А. Инфекционные болезни: Руководство / В.А. Поставит. - СПб.: СОТИС, 1997. - 502 с.

26. Роль нейраминидазы в патогенезе гриппозной инфекции / И.Н. Жилинская, JI.A. Ляпина, О.Ю. Решетникова, О.И. Киселев // Вопросы вирусологии. - 2003. - №2. - С. 26-28.

27. Руководство по инфекционным болезням / под ред. Ю.В. Лобзина. — СПб.: Издательство Фолиант, 2000. - 768 с.

28. Цинзерлинг A.B. О сущности «метагриппозной» стадии гриппа / A.B. Цинзерлинг, В.М. Солдатова, В.Г. Платонов // Архив патологии. - 1980. - №3. -С. 46-50.

29. Цинзерлинг A.B. Острые респираторные инфекции (вопросы патологической анатомии) / A.B. Цинзерлинг. - Л.: Медицина, 1970. - 221 с.

30. Цинзерлинг A.B. Современные инфекции: патологическая анатомия и вопросы патогенеза: Руководство / A.B. Цинзерлинг, В.А. Цинзерлинг. — 2 изд. испр. и доп. - СПб.: Сотис, 2002. - 346 с.

31. Цинзерлинг A.B. Этиология и патологическая анатомия острых респираторных инфекций / A.B. Цинзерлинг. — Л.: Медицина, 1977 - 160 с.

32. Цинзерлинг В.А. Инфекционные поражение нервной системы: вопросы этиологии, патогенеза и диагностики. Руководство для врачей / В.А. Цинзерлинг, М.Л. Чухловина. - СПб.: Элби-СПб, 2011. - 584 с.

33. Цинзерлинг В.А., Перинатальные инфекции: вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологических сопоставлений:

Руководство для врачей / В.А. Цинзерлинг, В.Ф. Мельникова. СПб.: Элби СПб. — 2002.-251 с.

34. Шастина Г.В. Морфологические изменения кишечника при острых респираторных вирусных, микоплазменной и сочетанных инфекциях: автореф. дис. ... докт. мед. наук: 14.00.15 / Шастина Галина Владимировна. -М., 1988. - 30 с.

35. Экспериментальная инфекция у сирийских хомячков, вызванная респираторно-синцитиальным вирусом и вирусом гриппа / Н.П. Лещинская, А.В. Цинзерлинг, Л.П. Майорова и соавт. // Проблемы гриппа и вирусных ОРЗ (Вып. I), сборник трудов ВНИИ гриппа. - Л., 1972 - С. 101-110.

36. Этиологическая характеристика эпидемий гриппа 2006-2009 гг. в Российской Федерации (по данным НИИ гриппа СЗО РАМН) / Н. И. Коновалова, М. Ю. Еропкин, Т. М. Гудкова и соавт. // Вопросы вирусологии. — 2010. — №4. -С. 9-15.

37. 2009 H1N1 Infuenza / SJ. Sullivan, R.M. Jacobson, W.R. Dowdle, G.A. Poland // Mayo Clin. Proc. - 2010. - Vol. 85, №1. - P. 64-76.

38. 2009 pandemic influenza A (H1N1): pathology and pathogenesis of 100 fatal cases in the United States / W.J. Shieh, D.M. Blau, A.M. Denison et al. // Am. J. Pathol.-2010.-Vol. 177, №1.-P. 166-175.

39. A Complicated Message: Identification of a Novel PB1-Related Protein Translated from Influenza A Virus Segment 2 mRNA / H.M. Wise, A. Foeglein, J. Sun et al. // J. Virol. - 2009. - Vol. 83, №16. - P. 8021-8031.

40. A new influenza virus virulence determinant: the NS1 protein four C-terminal residues modulate pathogenicity / D. Jackson, M.J. Hossain, D. Hickman et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2008. - Vol. 105, №11. - P. 4381-4386.

41. A novel influenza A virus mitochondrial protein that induces cell death / W. Chen, P.A. Calvo, D. Malide et al. // Nat. Med. - 2001. - Vol. 7, №12. - P. 13061312.

42. A physical and regulatory map of host-influenza interactions reveals pathways in H1N1 infection / S.D. Shapira, I. Gat-Viks, B.O. Shum et al. // Cell. -2009. - Vol. 139, №7. - P. 1255-1267.

43. A single mutation in the PB1-F2 of H5N1 (HK/97) and 1918 influenza A viruses contributes to increased virulence / G.M. Conenello, D. Zamarin, L.A. Peirone et al. //PLoS. Pathog. - 2007. - Vol. 3, №10. - P. 1414-1421.

44. Acute Lung Injury Review / K. Tsushima, L.S. King, N.R. Aggarwal et al. // Intern Med. - 2009. - Vol. 48, №9. - P. 621-630.

45. Andrewes C.H. The susceptibility of mice to the viruses of human and swine influenza / C.H. Andrewes, P.P. Laidlaw, W. Smith // J. Exp. Med. - 1934. - Vol. 224.-P. 859-862.

46. Antigenic and genetic characteristics of swine-origin 2009 A(H1N1) influenza viruses circulating in humans / R.J. Garten, C.T. Davis, C.A. Russell et al. // Science. - 2009. - Vol. 325, №5937. - P. 197-201.

47. Attenuation and phenotypic stability of influenzaB/Texas/1/84 cold-adapted reassortant virus: studies in hamsters and chimpanzees / M.H. Snyder, W.T. London, H.F. Maassab, B.R. Murphy // J. Infect. Dis. - 1989. - Vol. 160. - P. 604-610.

48. Autopsy findings in eight patients with fatal H1N1 influenza / W.H. Paul, A.S. Lindsay, B.S. Lauren et al. // Am. J. Clin. Pathol. - 2010. - Vol. 134, №1. - P. 2735.

49. Bai L. Influenza A pandemic (H1N1) 2009 virus infection / L. Bai, B. Cao, C. Wang // Chin. Med. J. (Engl.). - 2011. - Vol. 124, №20. - P. 3399-3402.

50. Barletta J. Immunomagnetic quantitative immuno-PCR for detection of less than one HIV-1 virion / J. Barletta, A. Bartolome, N.T. Constantine // J. Virol. Methods. -2009.-Vol. 157, №2.-P. 122-132.

51. Bouscambert-Duchamp M. Avian influenza in children. / M. Bouscambert-Duchamp, B. Lina, F. Morfin // Arch. Pediatr. - 2009. - Vol.16, Suppl. 2. - P. 101-107.

52. Burnet F.M. Influenza virus "A" infections of cynomolgus monkeys / F.M. Burnet // Aust. J. Exp. Biol. - 1941. - Vol. 19. - P. 281-290.

53. Cardiac tamponade and heart failure due to myopericarditis as a presentation of infection with the pandemic H1N1 2009 influenza A virus / S. Puzelli, F.M. Buonaguro, M. Facchini et al. // J. Clin. Microbiol. - 2010. - Vol. 48, №6. - P. 2298-2300.

54. Clifford M. Evidence for a novel gene associated with human influenza A viruses / M. Clifford, J. Twigg, C. Upton // Virol. J. - 2009. - Vol. 6 - P. 198.

55. Clinical aspects of pandemic 2009 influenza A (H1N1) virus infection / Writing Committee of the WHO Consultation on Clinical Aspects of Pandemic (H1N1) 2009 Influenza; Bautista E., Chotpitayasunondh T. et al. // N. Engl. J. Med. - 2010. -Vol. 362, №18.-P. 1708-1719.

56. Cohen J. Swine flue outbreak. Flu researchers train sights on novel tricks of novel H1N1 / J. Cohen // Science. - 2009. - Vol. 324, №5929. - P. 870-871.

57. Coleman J.R. The PB1-F2 protein of Influenza A virus: increasing pathogenicity by disrupting alveolar macrophages / J.R. Coleman // Virol. J. - 2007. -Vol. 4.-P. 9.

58. Comparison bystudies in squirrel monkeys, chimpanzees, and adult humans of avian-human influenza A virusreassortants derived from different avian influenza virus donors / M.H. Snyder, M.L. Clements, D. Herrington et al. // J. Clin. Microbiol. — 1986. - Vol. 24. - P. 467-469.

59. Cox N.J. Global epidemiology of influenza: past and present / N.J. Cox, K. Subbarao // Annu. Rev. Med. - 2000. - Vol. 51. - P. 407-421.

60. Emergence of a novel swine-origin influenza A (H1N1) virus in humans / F.S. Dawood, S. Jain, L. Finelli et al. // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360, №25. - P. 2605-2615.

61. Evaluation of avian-human reassortant influenza A/Washington/897/80 x A/Pintail/119/79 virus in monkeys and adult volunteers / M.L. Clements, M.H. Snyder, A. J. Buckler-White et al. //J. Clin. Microbiol. - 1986. - Vol. 24. - P. 47-51.

62. Extrapulmonary lesions in influenza / A.V. Zinserling, O.A. Aksenov, V.F. Melnikova, V.A. Zinserling // Tohoku J. Exp. Med. - 1983. - Vol. 140, №3. - P. 259272.

63. Fatal 2009 pandemic influenza A (H1N1) in a bone marrow transplant recipient / A. Abdo, C. Alfonso, G. Diaz et al. II J. Infect. Dev. Ctries. - 2011. - Vol. 5, №2.-P. 132-137.

64. Fatal co-infection with swine origin influenza virus A/H1N1 and community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus / V.C. Cheng, Y.K. Lau, K.L. Lee et al. // J. Infect. - 2009. - Vol. 59, №5. - P. 366-370.

65. Fitzgerald D.A. Human swine influenza A (H1N1): practical advice for clinicians early in the pandemic / D.A. Fitzgerald // Paediatr. Respir. Rev. - 2009. -Vol. 10, №3.-P. 154-158.

66. Frequent detection of pandemic (H1N1) 2009 virus in stools of hospitalized patients / S.J. Yoo, S.J. Moon, E.Y. Kuak et al. // J. Clin. Microbiol. - 2010 - Vol. 48, №6.-P. 2314-2315.

67. Genome-wide RNAi screen identifies human host factors crucial for influenza virus replication / A. Karlas, N. Machuy, Y. Shin et al. // Nature. - 2010. -Vol. 463, №7282. - P. 818-822.

68. Ghendon Y. Influenza - its impact and control / Y. Ghendon // World Health Stat. Q. - 1992. - Vol. 45, №2-3. - P. 306-311.

69. Goodpasture E.W. The significance of certain pulmonary lesions in relation to the etiology of influenza / E.W. Goodpasture // Am. J. Med. Sci. - 1919. - Vol. 158. -P. 863-870.

70. Guarner J. Comparison of the pathology caused by H1N1, H5N1, and H3N2 influenza viruses / J. Guarner, R. Falcyn-Escobedo // Arch. Med. Res. - 2009. -Vol. 40, №8.-P. 655-661.

71. Haro Lypez C., de. Pneumonia and the acute respiratory distress syndrome due to influenza A (H1N1) virus / C. de Haro Lypez, R. Ferrer Roca, J. Vails Daunis // Med. Intensiva. - 2009. - Vol. 33, №9. - 455-458.

72. Hers J.F. Bacteriology and histopathology of the respiratory tract and lungs in fatal Asian influenza / J.F. Hers, N. Masurel, J. Mulder // Lancet. - 1958. - №2. - P. 1141-1143.

73. Histopathological and immunohistochemical findings of 20 autopsy cases with 2009 H1N1 virus infection / N. Nakajima, Y. Sato, H. Katano et al. // Mod. Pathol. - 2012. - Vol. 25, №3. - P. 492.

74. Hospitalised adult patients with pandemic (H1N1) 2009 influenza in Melbourne, Australia / J.T. Denholm, C.L. Gordon, P.D. Johnson et al. // Med. J. Aust. -2010.-Vol. 192, №2.-84-86.

75. Host cell selection of influenza neuraminidase variants: implications for drug resistance monitoring in A(H1N1) viruses / M. Okomo-Adhiambo, H.T. Nguyen, K. Sleeman et al. // Antiviral Res. - 2010. - Vol. 85, №2. - P. 381-388.

76. Hu W. Novel host markers in the 2009 pandemic H1N1 influenza a virus / W. Hu // J. Biomedical Science and Engineering. - 2010. - Vol. 3. - P. 584-601.

77. Igarashi M. Genetically destined potentials for N-linked glycosylation of influenza virus hemagglutinin / M. Igarashi, K. Ito, H. Kida, A. Takada // Virology. — 2008. - Vol. 376, №2. - P. 323-329.

78. In vitro and in vivo characterization of new swine-origin H1N1 influenza viruses / Y. Itoh, K. Shinya, M. Kiso et al. // Nature. - 2009. - Vol. 460, №7258. - P. 1021-1025.

79. Inefficient control of host gene expression by the 2009 pandemic H1N1 influenza A virus NS1 protein / B.G. Hale, J. Steel, R.A. Medina et al. // J. Virol. -2010. - Vol. 84, №14. - P. 6909-6922.

80. Infectivity and antigenicity oflive avian-human influenza A reassortant virus: comparison of intranasal and aerosol routes insquirrel monkeys / M.H. Snyder, E.H. Stephenson, H. Young et al. // J. Infect. Dis. - 1986. - Vol. 154. - P. 709-711.

81. Influenza A Strain-Dependent Pathogenesis in Fatal H1N1 and H5N1 Subtype Infections of Mice / M.-M. Garigliany, A. Habyarimana, B. Lambrecht et al. // Emerg. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 6, №4. - P. 595-603.

82. Influenza H5N1 virus infection of polarized human alveolar epithelial cells and lung microvascular endothelial cells. M.C.W. Chan, R.W.Y. Chan, W.C.L. Yu et al. // Respir. Res. - 2009. - №10. - P. 102.

83. Initial characterization of the 1918 "Spanish" influenza virus / J.K. Taubenberger, A.H. Reid, A.E. Krafft et al II Science. - 1997. - Vol. 275. - P. 19731976.

84. Integrated molecular signature of disease: analysis of influenza virus-infected macaques through functional genomics and proteomics / T. Baas, C.R. Baskin,

D.L. Diamond et al. // J. Virol. - 2006. - Vol. 80. -P. 10813-10828.

85. Integration of clinical data, pathology, and cDNA microarrays in influenza virus-infected pigtailed macaques (Macaca nemestrina) / C.R. Baskin, A. Garcia-Sastre, T.M. Tumpey et al. II J. Virol. - 2004. - Vol.78. - P. 10420-10432.

86. Invasive aspergillosis after pandemic (H1N1) 2009 / A. Lat, N. Bhadelia, B. Miko et al. // Emerg. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 16, №6. - P. 971-973.

87. Kaiser J. A one-size-fits-all flu vaccine? / Kaiser J. A // Science. - 2006. -Vol. 312, №5772. - P. 380-382.

88. Kalthoff D. (Highly pathogenic) avian influenza as a zoonotic agent / D. Kalthoff, A. Globig, M. Beer // Vet. Microbiol. - 2010. - Vol. 140, №3-4. - P. 237-245.

89. Kodama M. Influenza myocarditis / M. Kodama // Circ. J. - 2010 - Vol. 10.-P. 2193-2199.

90. LeCount E.R. Disseminated necrosis of the pulmonary capillaries in influenzal pneumonia / E.R. Le Count // J. Am. Med. Assoc. - 1919. - Vol. 72. — P. 1519-1520.

91. LeCount E.R. The pathologic anatomy of influenzal bronchopneumonia. /

E.R. Le Count // JAMA. - 1919. - Vol. 72. - P. 650-652.

92. Localization of pandemic 2009 H1N1 influenza A virus RNA in lung and lymph nodes of fatal influenza cases by in situ hybridization: New insights on virus replication and pathogenesis / J. Bhatnagar, T. Jones, D.M. Blau et al. // J. Clin. Virol. -2013. - Vol. 56, №3. - P. 232-237.

93. Lucas S. Predictive clinicopathological features derived from systematic autopsy examination of patients who died with A/H1N1 influenza infection in the UK 2009-10 pandemic / S. Lucas II Health Technol. Assess. - 2010. - Vol. 14, №55. - P. 83-114.

94. Lung pathology in fatal novel human influenza A (H1N1) infection / T. Mauad, L.A. Hajjar, G.D. Callegari et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2010. -Vol. 181, №1.-P. 72-9.

95. MacCallum W.G. Pathological anatomy of pneumonia associated with influenza / W.G. MacCallum II Johns Hopkins Hosp. Rep. -1921. - Vol. 20, P. 149.

96. Mansfield K.G. Viral Tropism and the Pathogenesis of Influenza in the Mammalian Host / K.G. Mansfield // Am. J. Pathol. - 2007. - Vol. 171, №4. - P. 10891092.

97. Matrix protein 2 of influenza A virus blocks autophagosome fusion with lysosomes / Gannage M., Dormann D., Albrecht R. et al. // Cell Host Microbe. - 2009. -Vol. 6, №4.-P. 367-380.

98. Mavrogeni S. Myocarditis as a complication of influenza A (H1N1): evaluation using cardiovascular magnetic resonance imaging / S. Mavrogeni, M.N. Manoussakis // Hellenic J. Cardiol. - 2010. - Vol. 51, №4. - P. 379-380.

99. Modifications to the hemagglutinin cleavage site control the virulence of a neurotropic H1N1 influenza virus / X. Sun, L.V. Tse, A.D. Ferguson, G.R. Whittaker // J. Virol. - 2010. - Vol. 84, №17. - P. 8683-8690.

100. Molecular Anatomy of 2009 Influenza Virus A (H1N1) / C.F. Arias, M. Escalera-Zamudio, M. de los Dolores Soto-Del Rio et al. // Arch. Med. Res. - 2009. -Vol. 40, №8-P. 643-654.

101. Molecular genetic characterization of H5N1 influenza virus strains isolated from poultry in the Kurgan region in 2005 // O.I. Kiselev, V.M. Blinov, M.M. Pisareva et al. // Molecular Biology. - 2008. - Vol. 42. - P. 70-78.

102. Mortality burden of the 1918-1919 influenza pandemic in Europe / S. Ansart, C. Pelat, P.Y. Boelle et al. // Influenza Other Resp. Viruses. - 2009. - Vol. 3, №3.-P. 99-106.

103. Mukhopadhyay S., Philip A.T., Stoppacher R. Pathologic findings in novel influenza A (HINi) virus ("Swine Flu") infection: contrasting clinical manifestations and lung pathology in two fatal cases / S. Mukhopadhyay, A.T. Philip, R. Stoppacher // Am. J. Clin. Pathol. - 2010. - Vol. 133, №3. - P. 380-387.

104. Mulder J. Influenza / J. Mulder, J.F.P. Hers. - Groningen: Wolters-Noordhoff, 1972.-313 p.

105. Nichol K.L. Cost-benefit analysis of a strategy to vaccinate healthy working adults against influenza / K.L. Nichol // Arch. Intern. Med. - 2001. — Vol. 161, №5. - P. 749-759.

106. Non-Neoplastic Disorders of the Lower Respiratory Tract / W.D. Travis, T.V. Colby, M.N. Koss et al. - Washington, DC: Am. Regist Pathol. Armed Forces Inst. Pathol., 2002. - 939 p.

107. Opie E.L. The pathologic anatomy of influenza / E.L. Opie // Arch. Pathol. Lab. Med. - 1928. - Vol. 5. - P. 285-303.

108. Organization of influenza A virus envelope at neutral and low pH / M.C. Giocondi, F. Ronzon, M.C. Nicolai et al. // J. Gen. Virol. - 2010. - Vol. 91, Pt. 2. - P. 329-338.

109. Origin and evolution of the 1918 "Spanish" influenza virus hemagglutinin gene / A.H. Reid, T.G. Fanning, J.V. Hultin, J.K. Taubenberger // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1999. - Vol. 96. -P. 1651-1656.

110. Origins and evolutionary genomics of the 2009 swine-origin H1N1 infuenza A epidemic / G.J. Smith, D. Vijaykrishna, J. Bahl et al. // Nature. - 2009. -Vol. 459, №7250.-P. 1122-1125.

111. Oseasohn R. Clinicopathologic study of thirty-three fatal cases of Asian influenza / R. Oseasohn, L. Adelson, M. Kaji // N. Eng. J. Med. - 1959. - Vol. 260. - P. 509-518.

112. Pandemic (H1N1) 2009 influenza / M. Patel, A. Dennis, C. Flutter, Z. Khan //BrJ. Anaesth.-2010.-Vol. 104,№2.-P. 128-142.

113. Parker R.G. The pathology of uncomplicated influenza / R.G. Parker // Postgrad Med. J. - 1963. - Vol. 39. - P. 564-566.

114. Pathogenesis and transmission of the novel swine-origin influenza virus A/H1N1 after experimental infection of pigs / E. Lange, D. Kalthoff, U. Blohm et al. // J. Gen. Virol. - 2009. - Vol 90, Pt. 9 - P. 2119-2123.

115. Pathological and ultrastructural analysis of surgical lung biopsies in patients with swine-origin influenza type A/H1N1 and acute respiratory failure / V.L. Capelozzi, E.R. Parra, M. Ximenes et al. // Clinics (Sao Paulo). - 2010. - Vol. 65, №12. -P. 1229-1237.

116. Pathological changes associated with the 2009 H1N1 virus / M.V. Soto-Abraham, J. Soriano-Rosas, A. Diaz-Quicynez et al. // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 361, №20.-P. 2001-2003.

117. Pathology and virology findings in cases of fatal influenza A H1N1 virus infection in 2009-2010 / Bal A., Suri V., Mishra B. et al. // Histopathology. - 2012. -Vol. 60.-P. 326-335.

118. PB1-F2 influenza A virus protein adopts a beta-sheet conformation and forms amyloid fibers in membrane environments / C. Chevalier, A. Al Bazzal, J. Vidic et al. // J. Biol. Chem. - 2010. - Vol. 285, №17. - P. 13233-13243.

119. PB2 residue 271 plays a key role in enhanced polymerase activity of influenza A viruses in mammalian host cells / K.A. Bussey, T.L. Bousse, E.A. Desmet et al. // J Virol. - 2010. - Vol. 84, №9. - 395-406.

120. Pinto L.H. The M2 proton channels of influenza A and B viruses / L.H. Pinto, R.A. Lamb // J. Biol. Chem. - 2006. - Vol. 281, №14. - P. 8997-9000.

121. Possible increased pathogenicity of pandemic (H1N1) 2009 influenza virus upon reassortment / E.J. Schrauwen, S. Herfst, S. Chutinimitkul et al. // Emerg. Infect. Dis. - 2011. - Vol. 17, №2. - P. 200-208.

122. Powers C.N. Diagnosis of infectious diseases: a cytopathologist's perspective / C.N. Powers // Clin. Microbiol. Rev. - 1998. - Vol. 11, №2. - P. 341-365.

123. Pulmonary Pathologic Findings of Fatal 2009 Pandemic Influenza A/H1N1 Viral Infections / J.R. Gill, Z.-M. Sheng, S.F. Ely et al. // Arch. Pathol. Lab. Med. -2010. - Vol. 134, №2. - P. 235-243.

124. Reed L.J. A simple method of estimating fifty percent endpoints / L.J. Reed, H. Muench // Am. J. Hygiene. - 1938. - Vol. 27. - P. 493-497.

125. Restricted replication of a cold-adapted reassortant influenza A virus in the lower respiratory tract of chimpanzees / M.H. Snyder, W.T. London, E.L. Tierney et al. // J. Infect Dis. - 1986. - Vol. 154. - P. 370-371.

126. Rezkalla S.H. Influenza-related viral myocarditis / S.H. Rezkalla, R.A. Kloner//WMJ. -2010. - Vol. 109,№4. -P.209-213.

127. Rothberg M.B. Complications of seasonal and pandemic influenza / M.B. Rothberg, S.D. Haessler // Crit Care Med. - 2010. - Vol. 38, Suppl. 4. - P. 91-97.

128. Shope R.E. Swine influenza. I. Experimental tranmission and pathology / R.E. Shope // J. Exp. Med. - 1931. - Vol. 54. - P. 349-359.

129. Shope R.E. Swine influenza. III. Filtration experiments and etiology / R.E. Shope // J. Exp. Med. - 1931. - Vol. 54. - P. 373-385.

130. Shope R.E. The infection of mice with swine influenza virus / R.E. Shope // J. Exp. Med. - 1935. - Vol. 62. - P. 561-572.

131. Smith W. A virus obtained from influenza patients / W. Smith, C. Andrewes, P. Laidlaw // Lancet. - 1933. - Vol. 2. - P. 66-68.

132. Streng A. Severe influenza cases in paediatric intensive care units in Germany during the pre-pandemic seasons 2005 to 2008 / A. Streng, V. Grote, J.G. Liese // BMC Infect. Dis. - 2011. - Vol. 11. - P. 233.

133. Structural organization of a filamentous influenza A virus / L.J. Calder, S. Wasilewski, J.A. Berriman, P.B. Rosenthal // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2010. -Vol. 107, №23. - 10685-10690.

134. Structures of influenza A proteins and insights into antiviral drug targets / K. Das, J.M. Aramini, L.C. Ma et al. // Nat. Struct. Mol. Biol. - 2010. - Vol. 17. №5 -P. 530-538.

135. Studies on the pathogenesis of influenza virus pneumonia in mice / J.F. Hers, J. Mudler, N. Masurel // J. Pathol. Bacteriol. - 1962. - Vol. 83. - P. 207-217.

136. Taubenberger J.K. Influenza virus evolution, host adaptation, and pandemic formation / J.K. Taubenberger, J.C. Kash // Cell Host Microbe. - 2010. - Vol. 7, №6.-P. 440-451.

137. Taubenberger J.K. The origin and virulence of the 1918 "Spanish" influenza virus / J.K. Taubenberger // Proc. Am. Philos. Soc. — 2006. - Vol. 150, №1. — P. 86-112.

138. Taubenberger J.K. The pathology of influenza virus infections / J.K. Taubenberger, D.M. Morens // Annu. Rev. Pathol. - 2008. - Vol. 3. - P. 499-522.

139. The cytoplasmic tails of the influenza virus spike glycoproteins are required for normal genome packaging / J. Zhang, G.P. Leser, A. Pekosz, R.A. Lamb // Virology. - 2000. - Vol. 269, №2. - P. 325-334.

140. The First Autopsy Case of Pandemic Influenza (A/HlNlpdm) Virus Infection in Japan: Detection of a High Copy Number of the Virus in Type H Alveolar Epithelial Cells by Pathological and Virological Examination / N. Nakajima, S. Hata, Y. Sato et al. //Jpn. J. Infect. Dis. -2010. - Vol. 63, №1. -P. 67-71.

141. Tyrosines in the influenza A virus M2 protein cytoplasmic tail are critical for production of infectious virus particles / M.L. Grantham, S.M. Stewart, E.N. Lalime, A. Pekosz // J. Virol. - 2010. - Vol. 84, №17. - P. 8765-8776.

142. Wolbach S.B. The influenza epidemic at Camp Devens in 1918 / S.B. Wolbach, C. Frothingham // Arch. Intern. Med. - 1923. - Vol. 32. - P. 571-600.

143. Wood S.C. Economic evaluations of influenza vaccination in healthy working-age adults. Employer and society perspective / S.C. Wood, V.H. Nguyen, C. Schmidt // Pharmacoeconomics. - 2000. - Vol. 18, №2. - P. 173-183.

144. Yeldandi A.V. Pathologic features of lung biopsy specimens from influenza pneumonia cases / A.V. Yeldandi, T.V. Colby // Hum. Pathol. - 1994. - Vol. 25.-P. 47-53.

145. Zambon M.C. Epidemiology and pathogenesis of influenza / M.C. Zambon // J Antimicrob Chemother. - 1999. - Vol. 44, Suppl. B. - P. 3-9.

146. Zimmer S.M. Historical perspective - Emergence of influenza A (H1N1) viruses / S.M. Zimmer, D.S. Burke // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 361, №3. - P. 279-85.