Пентациклические тритерпеноиды Onopordum acanthium L. и их синтетические трансформации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Шакурова, Эльвира Рифовна

• Шакурова, Эльвира Рифовна
• кандидат химических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат химических наук Шакурова, Эльвира Рифовна

Введение

Глава 1. Литературный обзор. Природные тритерпеноиды: структура, биосинтез и химические модификации 7 1.1. Структурные типы тритерпеноидов

1.1.1. Тритерпены, выделенные из морских организмов

1.1.2. Растительные тритерпеноиды

1.1.3. Био- и геогопаноиды 18 * 1.2. Биосинтез тритерпеноидов

1.3. Биологическая активность тритерпеноидов

1.3.1. Противоопухолевая активность тритерпеноидов

1.3.2. Антифлогистическая и антибактериальная активность

1.3.3. Противовирусные, противоязвенные и другие свойства тритерпеноидов

1.4. Химические модификации тритерпеноидов 29 1.4.1. Синтетические трансформации гидрокси - тритерпенов 1.4.2. Окислительные трансформации тритерпеноидов 32 1.4.3. Синтез пентациклических тритерпенов и их А-нор производных

Глава 2. Обсуждение результатов

2.1. Выделение пентациклических тритерпеноидов из растения татарника колючего ОпороМит асаШкшт Ь.

2.2. Идентификация выделенных тритерпеноидов с помощью ЯМР и 13С высокого разрешения

2.3. Рентгеноструктурное исследование тараксастерилацетата

2.4. Вероятный маршрут биосинтеза выделенных тритерпеноидов в растении ОпороМит асаШМит Ь.

2.5. Синтетические трансформации тараксастерола и его ацетата 58 2.5.1. Синтетические трансформации тараксастерола

2.5.2. Синтез и селективные превращения 20-оксопроизводных 30-нортараксастери л ацетата

2.6. Противовоспалительная активность тараксастерола и его ацил-производных

Глава 3. Экспериментальная часть

3.1. Выделение и идентификация тритерпеноидов из татарника колючего Опорогйит асапШит Ь.

3.2. Рентгеноструктурное и рентгенофазовое исследование кристал- 74 лов тараксастерилацетата

3.3. Синтетические трансформации тараксастерола

3.4. Синтез 20-оксопроизводных 30-нортараксастерилацетата

3.5. Окисление 3/?-ацетоки-30-нортараксастан-20-она по Байеру-Виллигеру системой 8е02-Н202 и т-СРВА 87 Выводы 89 Литература 91 Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Пентациклические тритерпеноиды Onopordum acanthium L. и их синтетические трансформации»

Неослабевающий интерес к лекарственным препаратам природного происхождения стимулирует поиск растений богатых физиологически активными метаболитами.

На территории России, в том числе в республике Башкортостан, произрастает множество видов лекарственных растений, используемых в народной медицине. Так, кардиотонические, противоопухолевые и противовоспалительные свойства татарника колючего Onopordum acanthium L., издавна применяемого как эффективное лекарственное средство, позволяют сделать предположение о высоком потенциале биосинтеза соединений, ответственных за терапевтический эффект. Недавно фармацевтическая компания Auravita (Англия) представила новый гомеопатический препарат на основе экстракта татарника колючего "Onopordon Comp В Drops," регулирующий деятельность сердечно-сосудистой системы.

Ранее в составе метаболитов надземной части Onopordum acanthium L. обнаружены пентациклические тритерпеновые спирты ряда лупана и олеана-на и сесквитерпеновые лактоны (арктиопикрин и онопордопикрин), что позволяет рассматривать Onopordum acanthium L. как перспективный возобновляемый источник биологически активных терпенов. Между тем, до настоящего времени, полный состав тритерпеноидов растения Onopordum acanthium L. малоизучен.

Согласно имеющимся в литературе сведениям, пентациклические три-терпеноиды и их синтетические аналоги успешно применяются в составе антибактериальных и анти-ВИЧ препаратов. В этой связи, изучение тритерпе-нового состава корневой и надземной частей татарника колючего Onopordum acanthium L., выделение и идентификация тритерпеноидов, а также синтез фармакологически значимых аналогов на их основе представляется важной и актуальной задачей.

Целью работы является изучение тритерпенового состава надземной части растения Onopordum acanthium L., выделение, установление структуры и проведение синтетических трансформаций полученных тритерпеноидов, а также исследование противовоспалительной активности синтезированных соединений.

В результате проведённых исследований из ОпороМит асапМит Ь. впервые выделены пентациклические тритерпеноиды тараксастанового ряда - тараксастерол и тараксастерилацетат с выходами 1% и 2.8% соответственно. Установлено, что наибольшее содержание тараксастерола находится в вегетативных частях растения, а его ацетата - в генеративных. Разработан эффективный способ выделения тараксастерилацетата с применением колоночной хроматографии (КХ) на силикагеле, импрегнированном А§Ж)3.

Впервые выполнено рентгеноструктурное исследование тараксастерилацетата, для которого выявлен полиморфизм кристаллов. Одно- и двумерным

1 13 экспериментами ЯМР Ни С проведено полное отнесение стереохимически важных сигналов тараксастерилацетата.

Исследованы некоторые трансформации тараксастерола, а именно, осуществлены окисление тараксастерола с помощью пиридинийхлорхромата (РСС) в 3-оксо-20(30)-тараксастен и оксимирование последнего в Е- и 2-изомерные оксимы (2:1). Показано, что перегруппировка Бекмана полученных изомерных кетоксимов реализуется по механизму второго рода с образованием смеси стереоизомеров (1:2) 3,4-секо-5(5//?)-нитрилов.

Ацилированием тараксастерола получены новые 3/?-бензоилокси- и 3/?-трифторацетокси-20(30)-тараксастены.

При озонолизе тараксастерилацетата в хлороформе происходит дегидрирование по С(21)-С(22) углеродным атомам в кольце Е, приводящее к 3/?-ацетокси-30-нортараксаст-21 (22)-ен-20-ону. Озонолиз тараксастерилацетата в присутствии метанола (СНС13-МеОН, 80:1) приводит к образованию 20,20-диметокси-30-нортараксаст-3/?-ил ацетата. Селективный синтез 20-гидрокси-и 20-оксо-30-нортараксастерилацетатов осуществлён озонированием хлороформного экстракта цветоложа цветков Опорогйит асапМит Ь., содержащего наряду с сопутствующими компонентами тараксастерилацетат, с последующим восстановлением продуктов озонолиза 1лА1Н4, Ме28 соответственно.

Оксимирование 3/?-ацетокси-30-нортараксаст-20-она протекает с низкой конверсией (-15%). Перегруппировка Бекмана для 20-кетоксима не реализуется, вероятно, вследствие стерических препятствий (конформация кольца Е - скрученная ванна). Окисление 3/?-ацетокси-30-нортараксаст-20-она по Байеру-Виллигеру приводит к соответствующему 20,19-(£)-лактону с выходами -20% под действием т-хлорпербензойной кислоты (т-СРВА) и 65% под действием 8е02-Н202.

Выявлена противовоспалительная активность 3/?-гидрокси-20(30)-тараксастена и его ацилатов (на модели формалинового отёка задней лапы крыс), сравнимая по фармакологической эффективности с преднизолоном. Антифлогистическая активность ацилатов достоверно больше на 5-10%, чем у 3/?-гидрокси-20(30)-тараксастена.

Литературный обзор посвящён разнообразию тритерпеноидов природного происхождения, их биологической активности и химическим трансформациям полициклических тритерпенов.

Работа выполнялась как плановая в Институте нефтехимии и катализа РАН по теме «Природные и синтетические гетероатомные соединения - выделение, синтез и свойства» регистрационный номер 01.200.204388 (20032005) при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 02-03-97901).

Автор выражает искреннюю признательность Л.М. Халилову, С.А. Башкатову, И.А. Литвинову, Т.И. Парфёновой и Р.Ш. Суфияровой, принимавших участие при выполнении отдельных разделов данной работы. Особая благодарность за активное участие при выполнении данной работы - В.Р. Ахметовой и А.З. Халиловой.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Шакурова, Эльвира Рифовна

ВЫВОДЫ

1. Впервые из надземной части растения Опорогс1ит асапШит Ь. выделены и идентифицированы тараксасаст-20(30)ен-3/?-ол и тараксасаст-20(30)ен-3/?-ил ацетат наряду с ранее выделенными тритерпеноидами - а-амирин, /5-амирин, лупеол и их ацетаты. Найдено, что в наибольшем количестве тараксастерол находится в листьях, а тараксастерилацетат - в цветоложе цветка Опорогйит асапШит Ь.

2. Разработан эффективный метод выделения тараксастерола и его ацетата с выходами соответственно 1% и 1.5% (в расчёте на воздушно-сухое сырьё). При хроматографировании хлороформного экстракта цветоложа цветков татарника колючего на 8Ю2, импрегнированном А§>Ю3, выход таракса-стерилацетата возрастает до 2.8%.

3. Осуществлён рентгеноструктурный анализ монокристалла таракса-стерилацетата. Установлено, что циклогексановые кольца А, В, С, Б имеют конформацию кресла, а кольцо Е-скрученной ванны с метилиденовой ж-связью. Все пять колец в молекуле тараксастерилацетата находятся в транс-сочленении.

4. Окислением тараксастерола с помощью пиридинийхлорхромата получен тараксаст-20(30)~ен-3-он, для которого найдено, что реакция с гидро-ксиламином в пиридине приводит к смеси (2:1) Е- и 2-кетоксимов с выходом 89%. Установлено, что смесь изомерных кетоксимов в реакции Бекмана протекает по механизму второго рода, превращаясь в смесь стереоизомеров (2:1) 3,4-секо-5(7?/5')-нитрилов с выходом 84%.

5. Разработан селективный метод озонолиза тараксастерилацетата в 20-оксопроизводные. Показано, что 3/?-ацетокси-20,20-диметокси-30-нортараксастан селективно образуется озонолизом в системе СНС1з-МеОН, 3/?-ацетокси-30-нортараксаст-21(22)-ен-20-он в СНС13, а 3/?-ацетокси-30~ нортараксастан-20-он получен озонолизом хлороформного экстракта соцветий Опорогс1ит асапШит Ь, содержащего наряду с тараксастерилацетатом сопутствующие вещества.

6. Установлено, что окисление 3/?-ацетокси-30-нортараксастан-20-она по реакции Байера-Виллигера с помощью реагента 8е02-Н202 протекает ре-гиоселективно с сохранением ¿'-конфигурации С(19) атома с образованием 20,19 (е)-лактона нортараксастерилацетата с выходом 65%. В то же время ок-симирование 20-оксонорпроизводного в отличие от тараксасаст-20(30)-ен-3-она протекает с низкой конверсией.

7. Обнаружено наличие антифлогистической активности у 3/?-гидрокси-20(30)-тараксастена и синтезированных ацилатов ~ 3/5-ацетокси-, 3/?-бензоилокси- и 3/?-трифторацетокси-20(30)-тараксастенов, сопоставимой с эффективностью препарата сравнения "преднизолон". Противовоспалительная активность ацилатов достоверно больше на 5-10%, чем у 3/?-гидрокси-20(30)-тараксастена.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Шакурова, Эльвира Рифовна, 2006 год

1. Mahato S.B., Sen S. Advances in triterpenoid research. 1990-1994. // Phytochemistry.-1997.-44.-№. 7.-P. 1185-1236.

2. Waples D.W., Machihara T. Application of sterane and triterpen biomarkers in petroleum exploration. II Bull. Can. Petrol. Geo/ogy.-1990.-38.-№ 3. -P. 357-380.

3. Гудвин Т., Мерсер Э. Введение в биохимию растений. М.: Мир,-1986.-624 с.

4. Ourisson G. The evolution of terpenes to sterols. // Pure Appl. Chem.-1989.-61.-№3.-P. 345-348.

5. Akihisa Т., Kimura Y., Koike K., Shibata Т., Yoshida Z. Isohelianol: a 3,4-5есо4п1егрепе alcohol from sasanqua oil. II J. Nat. Prod- 1998.-61.-P. 409412.

6. Rogers C.B. Pentacyclic triterpenoid rhamnosides from Combretum imberbe leaves. //Phytochemistry A9U.-21 .-ЖХ^.-V. 3217-3220.

7. Carvalho M.G., Velandia J.R., Oliveira L.F., Bezerra F.B. Triterpenos isolados de Eschweilera longipes miers (Lecythidaceae). // Quim. Nova-1998.-21.-№ 6.-P. 450-457.

8. Lai G-F., Wang Y-F., Lu C-H, Cao Y-X., Xu Y-L., Luo S-D. Three novel triterpenoids from the aerial part of Helwingia chinensis. II Helv. Chim. Acta.-2003.-86.-№6.-P. 2136-2140.

9. Племенков В.В. Введение в химию природных соединений. Казань,-2001.-587 с.

10. Зорина А.Д., Фокина Г.А., Шаварда А.Л., Батюк A.M. Тритерпеноиды родов сем. Lamiaceae флоры России: обзор разнообразия; состав у Dracocephalum multicolor Кот. // Раст. ресурсы-2002.-3.-С. 60-64.

11. Yahara S., Ding N., Nohara Т., Masuda К., Ageta H. Taraxastane glycosides from Eclipta alba. II Phytochemistry.-1997.-44.'-№. l.-P. 131-135.

12. Petrovic S.D, Gorinovic M.S., Wray V, Merfort I. A taraxasterol derivative and phenolic compounds from Hieracium gymnocephalum. II Phytochemistry.-1999.-50.-P. 293-296.

13. Budzikiewicz H, Wilson J.M, Djerassi C. Mass spectrometry in structural and stereochemical problems. XXXII. Pentacyclic triterpenes. // J. Am. Chem. 6bc.-1963.-85.-P. 3688-3699.

14. Rudi A, Kashman Y, Benayahu Y, Schleyer M. Durbinal A, B and C: three new cytotoxic sponge metabolites. // Tetrahedron Lett-1995.-36.-P. 48534856.

15. Cimino G, Crispino A, Mattia C.A, Mazzarella L, Puliti R, Trivellone E, Uriz. M.J. A new triterpenoid skeleton from the mediterranean sponge Raspaciona aculeata: structure of raspacionin. // Tetrahedron Lett.-1990.-31.-P. 6565-6568.

16. Shmueli U, Carmely S, Groweiss A, Kashman Y. Sipholenol and sipholenone, two new triterpenes from the marine sponge Siphonochalina siphonella (levi). // Tetrahedron £ei/.-1981.-22.-P. 709-712.

17. Carmely S, Kashman Y. The sipholanes: a novel group of triterpenes from the marine sponge Siphonochalina siphonella. II J. Org. Chem.-1983.-48.-№ 20.-P. 3517-3525.

18. Carmely S, Loya Y, Kashman Y. Siphonellinol, a new triterpene from the marine sponge Siphonochalina siphonella II Tetrahedron Lett-1983.-24.-№ 24.-P. 3673-3676.

19. De Guzman F.S, Schmitz F.J. Naurol A and B, novel triterpene alcohols from a Pacific spong ell J. Org. C7zem.-1991.-56.-№ l.-P. 55-58.

20. Albizati K.F, Pawlik J.R, Faulkner D.J. Limatulone, a potent defensive metabolite of the intertidal limlet Collisella limatula. II J. Org. C/?em.-1985.-50.-№ 18.-P. 3428-3430.

21. Tsuda M, Ishibashi M, Agemi K, Sasaki T, Kobayashi J. Stelliferins A-F, new antineoplastic isomalabaricane triterpenes from the okinawan marine sponge Jaspis stelliferall Tetrahedron.-1991.-47.-№ 12/13.-P. 2181-2194.

22. MaCabe T., Clardy J., Minale L, Pizza C., Zollo F., Riccio R. A triterpenoid pigment with the isomalabaricane skeleton from the marine sponge stelletta sp. // Tetrahedron Zeii.-1982.-23.-P. 3307-3310.

23. Rudi A, Stein Z., Goldberg I., Yosief T., Kashman Y, Schleyer M. Yardenone and abudinol two new triterpenes from the marine sponge Ptilocaulis spiculifer. // Tetrahedron Lett.-199%.-39.-P. 1445-1448.

24. Rudi A., Kashman Y., Benayahu Y., Schleyer M. Sodwanones A-F, new triterpenoids from the marine sponge Axinella weltneri. II J. Nat. Prod.-1994.-57.-№ 10.-P. 1416-1423.

25. Carmely S, Kashman Y. Neviotine-A, a new triterpene from the Red sea sponge Siphonochalina siphonella. II J. Org. Chem-1986.-51.-№ 9.-P. 784-788.

26. Barrero A.F, Alvares-Manzaneda R.E.J., Alvares-Manzaneda R.R.A. Achilleol A: a new monocyclic triterpene skeleton from Achillea odorata L. // Tetrahedron Lett.-1989.--30.-№ 25.-P. 3351-3352.

27. Barrero A.F, Alvares-Manzaneda R.E.J, Alvares-Manzaneda R.R.A. Achilleol B: a new tricyclic triterpene skeleton from Achillea odorata L. // Tetrahedron.-1990.-46.24.-P. 8161-8168.

28. Chen G-F., Li Z-L, Chen K, Tang C-M, He X, Pan D-J, McPhail D.R, McPhail A.T, Lee K-H. Structure and stereochemistry of pseudolarolide-H, a novel peroxy triterpene dilactone from Pseudolarix kaempferi II Tetrahedron Lett.-1990.-31.-№ 24.-P. 3413-3416.

29. Ferreira M.J.U, Lobo A.M., O'Mahoney C.A, Williams D.J, Wyler H. Madeiranes, a new class of pentacyclic triterpenes: Z)-friedomadeir-14-en-3/?~ol and -3-one, D:C-friedomadeir-7-en-3/j-oi and -3-one // Helv. Chim. Acta.-1991.-74.-P. 1329-1338.

30. Parvez A, Iqbal Choudhury M, Akhter F, Noorwala M, Mohammad F.V, Hasan N.M., Zamir T, Anmed V.U. Perovskone: a triterpene with a novel carbon skeleton from Perovskia abrotanoides II J. Org. Chem. 1992. 57. 43394340.

31. Itokawa H, Kishi E, Morita H, Takeya K, Iitaka Y. Eurylene, a new squalene-type triterpene from Eurycoma longifolia II Tetrahedron Lett.-1991.-32.-№ 15.-P. 1803-1804.

32. Itokawa H, Kishi E, Morita H, Takeya K, Iitaka Y. A new squalene-type triterpene from the woods of Eurycoma longifolia. II Chem. Lett-1991.-P. 2221-2222.

33. Arai Y, Hirohara M, Ageta H. Fern constituents: three new skeletal triterpenoid hydrocarbons isolated from Polypodiodes niponica II Tetrahedron Left.-1989.-30,-P. 7209-7212.

34. Raja Rao K.V, Rao L.J.M, Prakasa Rao N.S. An A-ring contracted triterpenoid from Hyptis suaveolens. II Phytochemistry. 1990. 29. 1326-1329.

35. Roy R, Vishwakarma R.A, Verma N, Tandon J.S. Coleonolic acid, a rearranged ursane triterpenoid from Coleus forskohl II. II Tetrahedron Lett.-1990-31.-P. 3467-3470.

36. Atta-ur-Rahman, Habib N, Erfan A.S, Safdar A, Zahida I.M. Choudhary M. Novel triterpenoids from the roots of Buxus papillosa. // Tetrahedron.- 1992.-48.-P. 3577-3584.

37. Sen S, Sahu N.P, Mahato S.B. Pentacyclic triterpenoids from Mimusops elengi. 11 Phytochemistry.--1995.-38.-№ l.-P. 205-207.

38. Sahu N.P, Koike K, Jia Z, Nikaido T. Triterpenoid saponins from Mimusops elengi. II Phytochemistry A991 6.-P. 1145-1149.

39. Chakravarty A.K, DasKazuo B, Masuda K., Ageta H. Chiratenol, a novel rearranged hopane triterpenoid from Swertia chirata II Tetrahedron Lett-1990.-31.-P. 7649-7652.

40. Chakravarty A.K, Mukhopadhyay S, Masuda K, Ageta H. Kairatenol, yet another novel migrated gammacerane triterpenoid from Swertia chirata. H Tetrahedron ¿eft.-1992.-33.-P. 125-126.

41. Takizawa T, Kinoshita K, Koyama K, Takahashi K, Kondo N, Yuasa H, Kawai K.I. A new type of triterpene from Trichocereus pachanoi. II J. Nat. iW.-1993.-56.-№ 12.-P. 2183-2185.

42. Ourisson G, Albrecht P. Hopanoids. 1. Geohopanoids: the most abundant natural products on Earth. // Acc. Chem. Res-1992.-25.-P. 398-402.

43. Farrimond P, Innes H, Watson D, Talbot H, Head I. Bacterial Hopanoids as Environmental Markers. // J. Confer. Abstr.-2000.-5.-№ 2.-P. 395.

44. Ourisson G, Rohmer M. Hopanoids. 2. Biohopanoids: a novel class of bacterial lipids. II Acc. Chem. ResA992.-25.-P. 403-408.

45. Abe I, Prestwich G.D. Molecular cloning, characterization, and functional expression of rat oxidosqualene cyclase cDNA. // Proc. Natl. Acad. Sci. USAA995.-92.-V. 9274-9278.

46. Shibuya M, Zhang H, Endo A, Shishikura K, Kushiro T, Ebizuka Y. Two branches of lupeol synthase gene in the molecular evolution of plant oxidosqualene cyclases. I I Eur. J. Biochem.-1999.-266.-P. 302-307.

47. Bakht X.Q, Leggett M, Maxwell C, Melton R, Osbourn A. A gene cluster for secondary metabolism in oat: implications for the evolution of metabolic diversity in plants. IIPNAS 2004.-101.-№ 21.-P. 8233-8238.

48. Morita M, Shibuya M, Kushiro T, Masuda K, Ebizuka Y. Molecular cloning and functional expression of triterpene synthases from pea {Pisum sativum) II Eur. J.of Biochem.-2000.-261.-V. 3453-3460.

49. Seo S, Tomita Y, Tori K. Biosynthesis of olenene- and ursene- type1.О ' 1 оtriterpenes from 4- C. mevalonolactone and [1,2- C2] acetate in tissue cultures of Isodon japonicus Нага II J. Am. Chem. Soc.-1981.-103.-P. 2075-2080.

50. Ourisson G, Rohmer M, Poralla K. Prokaryotic hopanoids and other polyterpenoid sterol suirogates. II Ann. Rev. Microbiol.-l9S7.-41-?. 301-303.

51. Блох К. Рецепторы клеточных мембран для лекарств и гормонов. Ред. Р.Шрауб, Л.Болис. М. «Медицина»,-1983,-сс.10-18.

52. Rohmer М, Bouvier Р, Ourisson G. Non-specific lanosterol and hopanoid biosynthesis by a cell-free system from the bacterium Methylococcus capsulatus. II Eur. J. of Biochem.-1980.-112.-P. 557-560.

53. Bouvier P, Berger Y, Rohmer M, Ourisson G. Non-specific biosynthesis of gammacerane derivatives by a cell-free system from the protozoon Tetrahymena pyriformis. II Eur. J. of Biochem.-1980.-112.-P. 549-556.

54. Rohmer M., Anding С., Ourisson G. Non-specific biosynthesis of hopane triterpenes by a cell-free system from Acetobacter pasteurianum. II Eur. J. of Biochem.-\m.-in.-?. 541-547.

55. Boar R.B., Couchman L.A., Jaques A.J., Perkins M.J. Isolation from Pistacia resins of a bicyclic triterpenoid representing an apparent trapped intermediate of squalene 2,3-epoxide cyclization. // J. Am. Chem. &?с.-1984.-106.-P. 2476-2477.

56. Arai Y., Hirohara M., Ageta H., Hsu H.Y. Fern constituents: two new triterpenoid alcohols with mono- and bi-cyclic skeletons, isolated from Polypodiodes formosana. H Tetrahedron LettersA992.-33.-?. 1325-1328.

57. Yamagishi Т., Zhang D.C., Chang J.J., McPhail D.R., McPhail A.T., Lee K.H. The cytotoxic principles of Hyptis capitata and the structures of the new triterpenes hyptatic acid-A and-B. // Phytochemistry.-1988.'-27.■-P. 3213-3216.

58. Siddiqui B.S., Begum S., Siddiqui S., Lichter W. Two citotoxic pentacyclic triterpenoids from Nerium oleander. // Phytochemistry-1995 .-39.-№ l.-P. 171-174.

59. Lee H.Y., Chung H.Y, Kim K.H, Lee J J, Kim K.W. Induction of differentiation in the cultured F-9 teratocarcinoma stem cells by triterpene acid. // J. Cancer Res. Clin. Oncol.- 1994.-120.-P. 513-518.

60. Nozaki H, Matsuura Y, Hirono S, Kasai R, Chang J-J, Lee K-H. Antitumor agents, 116. Cytotoxic triterpenes from Maytenus diversifolia. II J. Nat. Prod.-1990.-53.-№ 40.-P. 1039-1041.

61. Kobayashi J, Ooizumi Y. Antitumor triterpene acid from Penares // Jpn. Kokai Tokkyo Koho. Jp 01.163.196 (Chemical abstracts 1989.112 25619C).

62. Kubo I, Fukuhara K. Elabunin, a new cytotoxic triterpene from an east African medicinal plant, Elaeodendron buchananii. II J. Nat. Prod-1990.-53.-№ 4.-P. 968-971.

63. Matsunaga S, Mishino H. // Jpn. Kokai Tokkyo Koho. Jp 03.271.220 (Chemical abstracts 1991. 116 143845D).

64. Liu J.S, Tao Y. Synthesis of manwuweizic acid, an anticancer triterpenoid. // Tetrahedron.-1992.-48.-P. 6793-6798.

65. Takasaki M, Konoshima T, Tokuda H, Masuda K, Arai Y, Shiojima K, Ageta H. Anti-carcinogenic activity of Taraxacum plant. II. // Biol. Pharm. Bull.1 1999.-22.-№ 6.-P. 606-610.

66. Dai J, Zhao C, Zhang Q, Liu Z-L, Zheng R, Yang L. Taraxastane-type triterpenoids from Saussurea petrovii. II Phytochemistry-2001.-58.-P. 1107-1 111.

67. Fourie T.G, Snyckers F.O. A pentacyclic triterpene with antiinflammatory and analgesic activity from the roots of Commiphora merkeri. II J.

68. Nat. Prod.-m9.~S2.-m 5.-P. 1129-1131.

69. Kapundi M, Warin R, Delude C. // Bull. Soc. Chim. Belg.-1992.-1Q1.-?.

70. Akihisa T, Yasukawa K, Oinuma H, Kasahara Y, Yamanouchi S, Takido M, Kumaki K, Tamura T. Triterpene alcohols from the flowers of compositae and their anti-inflammatory effects. // Phytochem is try.-1996.-43.-№ 6.-P. 1255-1260.

71. Chawla A.S., Kaith B.S, Handa S.S, Kulshreshtha D.K, Srimal R.S. // FitoterapiaA99l.-60.-P. 441.

72. Delia L.R, Tubaro A, Sosa S, Becker H, Saar S, Isaac O. The role of triterpenoids in the topical anti-inflammatory activity of Calendula officinalis flowers. // Planta Mec/.-1994.-60.-№ 3.-P. 516-520.

73. Zitteri-Eglseer K, Sosa S, Jurenitsch J, Schubert-Zsilavecz M, Delia L.R, Tubaro A, Bertoldi M, Franz C. Anti-oedematous activities of the main triterpendiol esters of marigold (Calendula officinalis L.). // J. Ethnopharm.-1997 .-57.-№ 2.-P.-139-144.

74. Machocho A.K, Kiprono P.C, Grinberg S, Bittner S. Pentacyclic triterpenoids from Embelia schimperi //Phytochemistry.-2Q03.-62.-?. 573-577.

75. Li H-Y, Sun N-J, Kashiwada Y, Sun L, Snider J.V, Cosentino L.M, Lee K-H. Anti-AIDS agents, 9. Suberosol, a new C3i lanostane-typetriterpene and anti-HIV principle from Polyalthia suberosa. II J. Nat. ProJ.-1993.-56.-№ 7.-P. 1130-1133.

76. Boguslaw J. A therapeutic composition for the treatment of HIV-1 and HIV-2. //PCT/US 2004/002536 WO 2004/066954 A2

77. Kamikoori K, Miyoshi K, Kawaschima A, Ikeda A. Anticholesteremic triterpenes from Schisandraceae. // Jpn. Kokai Tokkyo Koho. JP 01.117.896 (Chemical abstracts 1989.112. 84155W)

78. Fourie T.G, Matthee E, Snyckers F.O. A pentacyclic triterpene acid, with anti-ulcer properties, from Cussonia natalensis. II Phytochemistry.-1989.-28.-P. 851-852.

79. Chen T.K, Ales D.C, Baenziger N.C, Wiemer D.F. Ant-repellent triterpenoids from Cordia alliodora. II J. Org. Chem.-1983.-48.-№ 20.-P. 35253531.

80. Ciavatta M.L, Scognamiglio G, Trivellone E, Bisigno T, Cimino G. New additional triterpenoids from the Mediterranean sponge Raspaciona aculeata. II Tetrahedron-2№2.-5%.-¥. 4943-4948.

81. Chen H-W, Hsu M-J., Chien C-T, Huang H-C. Effect of alisol B acetate, a plant triterpene, on apoptosis in vascular smooth muscle cells and lymphocytes. II Eur. J. Pharmacol.-2001.-419.-P. 127-138.

82. Es-saddy D, Simon A, Jayat-vignoles C, Chulla A.J, Delage C. MCF-7 cell cycle arrested at G1 through ursolic acid, and increased reduction of tetrazolium salts. II Anticancer Res.-1996.-16.-V. 481-486.

83. Mahato S.B, Nandy A.K, Roy G. Triterpenoids. // Phytochemistry.-1992.-31.-P. 2199-2249.

84. Imai Y, Matsumura H, Aramaki Y. Hypocholesterolemic effect of alisol A-24-monoacetate and its related compounds in rats. // Jpn. J. Pharmacol-1910-20.-P. 222-228.

85. Kubo M, Matsuda H, Tomohiro N, Yoshikawa M. Studies on Alismatis rhizoma: I. Anti-allergic effects of methanol extract and six terpene components from Alisma rhizoma (dried rhizoma of Alisma orientale). II Biol. Pharm. Bull-1997.-20.-P. 511-516.

86. Ding H-Y, Wu Y-C, Lin H-C. Phytochemical and pharmacological studies on Chinese Changzhu. II J. Chin. Chem. 6oc.-2000.-47.-P. 561-566.

87. Sen A.B, Shukla Y.N. Chemical constituents of Centipeda minima. II J. Indian Chem. &>c.-1970.-47.-№ l.-P. 96.

88. Флехтер О.Б, Медведева Н.И, Карачурина Л.Т, Балтина Л.А, Зарудий Ф.С, Галин Ф.З, Толстиков Г.А. Синтез и противовоспалительная активность новых ацилпроизводных бетулина. IIХим.-фарм. журн.-2002.-36.-№ 9.-С. 29-32.

89. Chiang Y.M, Kuo Y.H. Taraxastane-type triterpenes from the aerial roots of Ficus microcarpa. II J. Nat. Prod.-2000.-63.-P. 898-901.

90. Shah W.A, Dar M.Y, Qurishi M.A. Novel nor and seco triterpenoids from Koelpinia linearis. IIХимия природ, coed.-2004.-№ l.-C. 27-30.

91. Pai P.P., Kulkarni G.H. Oxidation of/?-amyrin and its acetate by Jones' chromic acid reagent. // Indian J. C/2em.-1977.-15B.-P. 959-960.

92. Pai P.P., Kulkarni G.H. Oxidation studies on taraxasterol, taraxasteryl acetate and taraxastenone. // Indian J. Chem- 1977.-15B.-P. 1134-1136.

93. Ogata Y., Sawaki Y. Kinetics and mechanism of the Baeyer-Villiger reaction of benzaldehydes with perbenzoic acids. // J. Am. Chem. Soc.- 1972.-94.-P. 4189-4196.

94. Pradhan B.P., Roy A., Patra A. Oxidation of triterpenoids: part XIII-oxidation of acetyl methyl betulinate with w-chloroperbenzoic acid. // Indian J. СЛет.-1992.-31В.-Р. 633-635.

95. Арыку A.H., Влад П.Ф. Синтез дриман-8а,11-диола из склареола через 8а,12-эпокси-14,15-биснорлабдан-13-он. II Химия природ, соед-2000.-№ 2.-С. 124-125.

96. Keul Н., Choi H-S., Kuczkowski R.L. Ozonolysis of enol ethers. Formation of 3-alkoxy-l,2-dioxolanes by concerted addition of a carbonyl oxide to an enol ether. // J. Org. Chem.-1985.-50.-№ 18.-P. 3365-3371.

97. Starcher P.S., Phillips В. Synthesis of lactones. // J. Am. Chem. Soc-1958.-80.-P. 4079-4082.

98. Dutta S., Ray S.C. Reaction of triterpenoids with selenium dioxide and hydrogen peroxide. // Indian J. C/zem.-1991.-30B.-P. 513-514.

99. Wahhab A., Ottosen M., Bachelor F.W. The synthesis of nor- and bisnorlupanes. // Can. J. Chem. 1991. 69. № 3. 570-577.

100. Kametani Т., Hirai Y., Shiratori Y., Fukumoto K., Satoh F. Convenient and stereoselective route to basic frameworks for synthesis of unsymmetrical pentacyclic triterpenes II J. Am. Chem. £ос.-1978.-100.-Р. 554-560.

101. Johnson W.S, Plummer M.S., Reddy S.P, Bartlett W.R. The fluorine atom as a cation-stabilizing auxiliary in biomimetic polyene cyclizations. 4. Total synthesis of dl-fi-amyrm II J. Am. Chem. Soc.-1993.-115.-P. 515-521.

102. Stork G, Uyeo S, Wakamatsu T, Grieco P, Labovitz J. The total synthesis of lupeol II J. Am. Chem. Soc.-1971.-93,-P. 4945-4947.

103. Растительные ресурсы СССР: Цветковые растения, их химический состав, использование, сем. Asteraceae. (Compositae).-СПб,'-1993.-352 с.

104. Ахмедов Р.Б. Одолень трава.-Уфа,-2001.

105. Носаль М.А. и Носаль И. М. Лекарственные растения и способы их применения в народе / Под ред. академика АН УССР В.Г Дроботько.-Киев,-1959.-298 с.

106. Брезгин Н.Н. Лекарственные растения центральной части России.-М.,-1993.-357 с.

107. Золотницкая С.Я. Лекарственные ресурсы флоры Армении в 2т.-Ереван,-1958.-325 с.

108. Drozdz В, Holub М, Samek Z, Herout V. The constitution and absolute configuration of onopordopicrine a sesquiterpenic lactone from Onopordon acanthium L. II Collect. Czech. Chem. Communs.-1958.-33.-№ 5.-P. 1730.

109. Ульченко H.T, Гигиенова Э.И, Абдулаев У.А, Умаров А.У. Неглицеридный комплекс масла семян Onopordum acanthium // Химия природ, соедин- 1979.-№5.-С. 612-615.

110. Oksiiz S, Serin S. Triterpenes of Centaurea ptosimopappoides. II Phytochemistry,-1991,-46.-P. 545-548.

111. Siddiqui B.S, Raza S.M, Begum S, Siddiqui S, Firdous S. Pentacyclic triterpenoids from Lantana camara. И Phytochemistry-1995.-38.-№ 3.-P. 681-685.

112. Li B-Z, Wang B-G, Jia Z-J. 11 Pentacyclic triterpenoids from Rubus xanthocarpus. II Phytochemistry.-1998.-49.8.-P. 2477-2481.

113. Ding H-Y, Wu Y-C, Lin H-C. Phytochemical and pharmacological studies on Chinese Changzhu. II J. Chin. Chem. &>с.-2000.-47.-№ 3.-P. 561-566.

114. Каминская A.B, Деркач А.И, Степанова Т.А, Комиссаренко Н.Ф. Химическое исследование Viburnum sargentii Koehne. // Раст. ресурсы.-1994.-№ З.-С. 60-63.

115. Халилова А.З, Шакурова Э.Р, Ахметова В.Р, Халилов JI.M, Джемилев У.М. Экстракция тритерпеноидов из татарника колючего Onopordum acanthium L. // III Международная конференция «Экстракция органических соединений». Воронеж,-17-21 октября 2005 г.-С. 185.

116. Халилова А.З, Шакурова Э.Р, Нуриев И.Ф, Ахметова В.Р, Халилов JI.M, Джемилев У.М. Тритерпеноиды Onopordum acanthium (Asteraceae). // Растит, ресурсы-2006.-№ 4.-принята в печать.

117. Rojas L.B, Grignon-Dubois М, Rezzonico В, Usubillaga А. Pentacyclic triterpenes from Sarcostemma clausum. // Chem. Nat. Сотр.-2004.-40.-№ 6.-P. 565-568.

118. Chapman L.R, Kuemmel D.F. Liquid-solid and capillary gas-liquid chromatography of internal olefin isomers. // Anal. Chem.-1965.-31 .-№ 12.-P. 1598-1600.

119. Dictionary of Organic Compounds-5th ed. 1982. New York, London, Toronto.

120. Халилова А.З, Литвинов И.А, Бескровный Д.В, Губайдуллин А.Т, Шакурова Э.Р, Нуриев И.Ф, Халилов Л.М, Джемилев У.М. Выделение и кристаллическая структура тараксастерилацетата из Onopordum acanthium L. IIХимия природ, coed.-2004.З.-С. 215-217.

121. Hamilton W.C. Significance tests on the crystallographic R factor. // Acta crystal.-\965.-l8.~№.-?. 502-510.

122. Тулегенова А.У. Полиморфизм лекарственных растений. // Казахстанский фармацевтический вестник-2002.-№ 9 (157). http://www.pharmnews.kz/Nomeral 57/ct3 .html.

123. Верма А. Рам, Кришна П. Полиморфизм и политипизм в кристаллах, пер. с англ., М, 1969; Бокий Г. Б, Кристаллохимия, 3 изд., М, 1971. А. Л. Ройтбурд.

124. Общая органическая химия/Под.ред. Д. Бартона и В.Д. Оллиса. Т. 2. Кислородсодержащие соединения./ Под.ред. Дж.Ф. Стоддарта. Пер. с англ./ Под.ред. Н.К. Кочеткова и А.И. Усова. - М.: Химия, 1982. - 856 с.

125. Ахрем А.А, Лахвич Ф.А, Хрипач В.А, Ковганко Н.В. Бекмановская перегруппировка оксима 2а,За-диацексихолест-4-ен-6-она. // ЖОрХ.-Ш5.-21.-С. 802-804.

126. Chandrasekhar S, Gopalaiah К. Beckmann rearrangement in the solid state: reacthion of oxime hydrochloides. // Tetrahedron Letters-2001.-42.-P. 81238125.

127. Гаутман 3, Грефе Ю, Ремане X. Органическая химия.-М.: Химия,-1979.-832 с.

128. Corey E.J, Lee J. Enantioselective total synthesis of oleanolic acid, erythrodiol, /?-amyrin, and other pentacyclic triterpenes from a common intermediate // J. Am. Chem. Soc.-1993.-115.-P. 8873-8874.

129. Shirane N, Hashimoto Y, Ueda К, Takenaka H, Katoh K. Ring-A cleavage of 3-oxo-olean-12-en-28-oic acid by the fungus Chaetomium longirostre. // Phytochemistry.-1996.--43.-P. 99-104.

130. Tuchinda P, Pompimon W, Reutrakul V, Pohmakotr M, Yoosook C, Kongyai N, Sophasan S, Sujarit K, Upathum S.E, Santisuk T. Cytotoxic and anti-HIV-1 constituents of Gardenia obtusifolia and their modified compounds. // Tetrahedron.-2002.-58.-P. 8073-8086.

131. Одиноков B.H, Ахунова B.P, Бакеева P.С, Галеева Р.И, Семеновский А.В, Моисеенков A.M., Толстиков Г.А. Озонолиз алкенов и изучение реакций полифункциональных соединений. // ЖОрХА911 -1Ъ.-С. 532-538.

132. Peng Н, Otterness D.M, Abraham R.T, Zalkow L.H. Cdc25A Protein phosphatase inhibitors from anomalous ozonolysis of S^-seco-S-oxo-S-cholesten-6-oic acid. // Tetrahedron.-2m.-51.-?. 1891-1896.

133. Одиноков B.H, Бакеева P.С, Ишмуратов Г.Ю, Толстиков Г.А. Дегидрирование при озонолизе производных 1,4-дигидроароматических соединений. II Изв. АН. Сер. xum.-1919.-S.-C. 1912.

134. Одиноков В.Н., Толстиков Г.А. Озонолиз-современный метод в химии олефинов// Yen. хим.- 1981.-50.-С. 1207-1264.

135. Разумовский С.Д., Заиков Г.Е. Озон и его реакции с органическими соединениями.-М.: Наука,-1974.-С. 322.

136. Krstic N.M., Lorenc L.B., Pavlovic V.D., Kalvoda J., Tinant В., Declercq J-P. An unusual ozonolysis of the A8(14)-unsaturated steroids // J. Chem. Research (S).-2002.-P. 392-394.

137. Кагарлицкий А.Д., Адекенов C.M., Куприянов A.H. Сесквитерпеновые лактоны растений Центрального Казахстана.-Алма-Ата: Наука,-1987.-С. 240.

138. Zielinska К., Kisiel W. Sesquiterpenoids from roots of Taraxacum laevigatum and Taraxacum disseminatum. II Phytochemistry.-2000.-54.-I>. 791794.

139. Starcher P.S., Phillips B. Sinthesis of lactones. // J. Am. Chem. Soc-1958.-80.-P. 4079-4082.

140. Fried J., Edwards J.A. Organic reactions in steroid chemistry.-N.-Y., etc: Litton Educational Publishing Inc.,-1972.-II.-465 p.

141. Corey E.J., Suggs W. Pyridinium chlorochromate. An efficient reagent for oxidation of primary and secondary alcohols to carbonyl compounds. // Tetrahedron Lett. -1975.-13(31). -2647-2650.

142. Altomare A., Cascarano G., Giacovazzo C., Viterbo D. E-map improvement in direct procedures. // Acta Crysl. f4J.-1991.-47.-№ 6.-P. 744-748.

143. Hamilton W. C. Significance tests on the crystallographic R factor. // Acta crystA965.-IS.-?. 502-510.

144. Straver L.H., Schierbeek A.J. Nonius B.V. MOLEN. Structure Determination System. 1. Program Description.-1994.-P. 180.

145. Spek A.L. PLATON, an integrated tool for the analysis of the results of a single crystal structure determination. II Acta Crystal. (.A).-1990.-46.l.-P. 3440.

146. Беккер Г, Бергер В, Домшке Г. Органикум.-М.: Мир,-1979.-2.-сс. 102-104.