Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защитная система у больных с врожденными пороками сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат биологических наук Ёдалиева, Халима Бахтибековна

• Ёдалиева, Халима Бахтибековна
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Ёдалиева, Халима Бахтибековна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Этиологические и патогенетические аспекты развития врожденных пороков сердца «бледного» и «синего» типов

1.2. Современное представление о перекисном окислении липидов

и антоксидантной защитной системе

1.3. Роль оксидантного статуса в развитии патологических процессов

1.4. Применение антиоксидантов при патологических процессах

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Материал исследования

2.2.Биохимические методы исследования

2.3. Определение продуктов перекисного окисления липидов

- малонового диальдегида в сыворотке крови

2.4. Определение активности супероксиддисмутазы

2.5. Определение содержания а- токоферола в сыворотке крови

2.6. Определение содержания аскорбиновой кислоты

в сыворотке крови

2.7. Определение концентрации лактата в сыворотке крови

2.8. Определение концентрации пирувата в сыворотке крови

2.9. Определение активности сукцинатдегидрогеназы в сыворотке крови

2.10. Статистический анализ

Глава З.Состояиие перекисного окисления липидов, антиоксидантиой защитной системы и гемостаза у больных

с ВПС «бледного» и «синего» типов

3.1. Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантой защитной системы у больных с ВПС «бледного» и «синего» типа

3.2. Состояние свертывающей системы крови у больных

с врожденными пороками сердца

3.3. Содержание лактата и пирувата в крови больных

с врожденными пороками сердца «бледного» и «синего» типа

3.4.Стимуляция окислительных ферментов митохондрий в крови больных с врожденными пороками сердца

3.5.Влияние искусственного кровообращения на перекисное окисление липидов и антиоксидантную защитную систему

у больных с врожденными пороками сердца

3.6.Состояние перекисного окисления липидов у больных с врожденными пороками сердца с послеоперационными

легочными осложнениями

Глава 4. Влияние хирургической коррекции на состояние

оксидантного статуса больных с врожденными пороками сердца

Глава 5. Влияние антиоксиданта «Реамберин» на оксидантный статус

при коррекции врожденных пороков сердца

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список принятых сокращений

АКМ - активированные кислородные метаболиты

АОС - антиоксидантная система

МДА - малоновый диальдегид

ВПС - врожденные пороки сердца

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ТФ - токоферол

СРО - свободно-радикальное окисление ТФ - тетрада Фалло

ТМС - транспозиция магистральных артерий ДМПП - дефект межпредсердной перегородки ДМЖП - дефект межжелудочковой перегородки ОАП - открытый артериальный проток СДГ - сукцинатдегидрогеназа СОД- супероксиддисмутаза ИК- искусственное кровообращение НЖК - ненасыщенные жирные кислоты ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты АМК - активированные метаболиты кислорода РНЦСС и ГХ - Республиканский научный центр сердечнососудистой и легочной хирургии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защитная система у больных с врожденными пороками сердца»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. В Республике Таджикистан ежегодно рождается более тысячи детей с аномалиями сердечно - сосудистой системы. Клиника и естественное течение врожденных пороков сердца (ВПС) очень разнообразны и зависят от характера и тяжести анатомических нарушений, осложнений и сопутствующих заболеваний_[103, 110, 111].

На современном этапе многие вопросы патологии сердечно - сосудистой системы, органов дыхания и других заболеваний рассматриваются в аспекте мембранных нарушений, механизм которых неразрывно связан с гипоксией, активацией или угнетением ферментных систем, нарушением целостности самой мембраны, перекисного окисления липидов (ПОЛ) [58, 54, 36].

В развитии послеоперационных осложнений в последние годы большое значение придают перекисному окислению липидов (ПОЛ) [12, 32, 72, 94, 126].

Однако, до сих пор остаются невыясненными вопросы патогенетических механизмов развития, профилактики интенсивной терапии, осложнении у больных с ВПС, оперированных в условиях искусственного кровообращения (ИК), в частности, нет работ, посвященных применению антиоксидантов для профилактики и лечения осложнений после кардиохирургических операций с применением ИК.

Изучение состояния перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных с врожденными пороками сердца «синего» и «бледного» типа, их сравнительный анализ, позволит выявить закономерности в сдвигах перекисного окисления и антиоксидантной защиты, и может явиться основой для разработки научно-обоснованных методов их коррекции, способствуя адекватному лечению больных.

Цель исследования.

Изучение состояния перекисного окисления липидов, антиоксидантной защитной системы и гемостаза у больных с врожденными пороками сердца и антиоксиданного эффекта «Реамберин».

Задачи исследования.

1. Изучить состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной защитной системы у больных с ВПС «синего» и «бледного» типа.

2. Изучить состояние системы гемостаза, определить содержание пирувата, лактата и активность сукцинатдегидрогеназы у больных с ВПС.

3. Изучить влияние хирургической коррекции на состояние ПОЛ и антиоксидантной защитной системы.

4. Изучить влияние антиоксиданта «Реамберин» на состояние ПОЛ и антиоксидантную защитную систему при коррекции врожденных пороков сердца.

Научная новизна

Впервые на этапах хирургической коррекции ВПС в условиях ИК изучено состояние перекисного окисления липидов, ферментной и неферментной антиоксидантной защитной системы и дана сравнительная оценка биохимических показателей при ВПС «синего» и «бледного» типа.

Установлен рост интенсивности перекисного окисления липидов, сопровождающегося повышенным содержанием малонового диальдегида; выявлено снижение антиоксидантной защитной системы, которое проявилось низким содержанием неферментной антиоксидантной системы (а-токоферола, аскорбиновой кислоты) и ферментного антиоксиданта -активности супероксиддисмутазы.

Выявлено повышение содержания в крови пирувата, лактата и активности сукцинатдегидрогеназы, свидетельствующее о гипоксических изменениях в тканях, причем, более выраженное у больных с ВПС «синего» типа.

Установлено, что коррекция ВПС в условиях ИК, благодаря устранению внутрисердечного шунтирования, способствует снижению продуктов ПОЛ и повышению антиоксидантов.

Доказана эффективность применения антиоксиданта «Реамберин» в профилактике послеоперационных осложнений.

Практическая значимость

Установлена роль перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы (АОС) в генезе послеоперационных осложнений у больных с ВПС.

Установлено, что устранение ВПС и внутрисердечного шунтирования, сопровождается снижением продуктов ПОЛ и повышением антиоксидантного статуса.

Обоснована целесообразность включения антиоксиданта «Реамберин» в комплексную интенсивную терапию в послеоперационном периоде.

Основные положения, выносимые на защиту.

1.У больных с ВПС наблюдается интенсификация ПОЛ и снижение системы антиоксидантной защиты. Для больных с ВПС «синего» типа эти изменения более выражены.

2.У больных с ВПС наблюдается повышение в крови пирувата, лактата и активности сукцинатдегидрогеназы, превалирующие у больных с ВПС «синего» типа.

3. После радикальной хирургической коррекции ВПС в условиях ИК, благодаря устранению внутрисердечного шунтирования, наблюдается снижение продуктов ПОЛ и повышение антиоксидантного статуса.

4. Применение антиоксиданта «Реамберин» в комплексе интенсивной терапии является эффективным методом профилактики послеоперационных осложнений.

Внедрение результатов исследования.

Результаты диссертационного исследования внедрены в учебный процесс на кафедрах хирургии, анестезиологии и реаниматологии Таджикского государственного медицинского университета имени Абуали ибни Сино.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: 55 ежегодной научно-практической конференции ТГМУ им. Абуали ибни Сино, посвященной 75-летию Ю.Б. Исхаки (2007); годичной научно-практической конференции молодых ученых и студентов ТГМУ им. Абуали ибни Сино, посвященной 1150-летию основоположника таджикско-персидской классической литературы Абуабдулло Рудаки (2007); 56 годичной научно-практической конференции ТГМУ им. Абуали ибни Сино (2008); годичной научно-практической конференции молодых ученых ТГМУ им. Абуали ибни Сино «Оценка качества жизни пациентов и пути ее улучшения» (2009); годичной научно-практической конференции молодых ученых ТГМУ им. Абуали ибни Сино «Современная медицина и новые технологии» (2010); 58 годичной научно-практической конференции ТГМУ им. Абуали ибни Сино «Внедрение достижений современной науки в медицину» (2010); годичной научно-практической конференции молодых ученых ТГМУ(2011); заседании Межкафедральной экспертной проблемной комиссии теоретических медицинских дисциплин ТГМУ им. Абуали ибни Сино (20 октября 2011, протокол № 3), расщиренном совместном межкафедральном заседании кафедры биохимии биологического факультета ТНУ (4 ноября 2011г. протокол № 4).

Публикации:

По теме исследования опубликовано 11 научных работ, из них 3 статьи и 8 тезисов.

Структура и объем диссертации

Диссертация написана на русском языке на 112 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, иллюстрирована 7 таблицами и 26 рисунками, библиография включает 101 источник на русском и 79 - на иностранных языках.

Глава 1. Обзор литературы 1.1. Этиологические и патогенетические аспекты развития врояеденных пороков сердца «бледного» и «синего» типов

Значительная распространённость врожденных пороков сердца у детей в республике Таджикистан является причиной инвалидности и смертности. Клиника и естественное течение пороков очень разнообразны и зависят от характера и тяжести анатомических нарушений, осложнений и сопутствующих заболеваний [116, 123, 142].

В течение первого года жизни умирает около 70% больных с ВПС. Между тем, в настоящее время своевременная хирургическая помощь может спасти большинство больных с пороками сердца [129, 142].

Средняя продолжительность жизни больных с тетрадой Фалло при естественном течении составляет 2-3 года (40-70%). Причинами смерти являются гипоксия, нарушения гемо - и ликвородинамики, тромбозы и абсцедирование сосудов головного мозга [22, 39].

На сегодняшний день разработаны многочисленные виды операций, которые продлевают жизнь этим больным. Вместе с тем, до сих пор остаются нерешенными проблемы со свертывающей системой крови, состоянием перекисного окисления липидов, антиоксидантной защитной системой от гипоксии. Решение данных проблем позволило бы улучшить качество лечения больных с тяжелыми формами пороков сердца.

Среди причин врожденных пороков сердца можно выделить следующие:

1)хромосомные нарушения - 5%;

2)мутация одного гена - 2-3%;

3) факторы среды (алкоголизм родителей, краснуха, лекарственные препараты и др.) - 1-2%;

4)полигенно-мультифакториальное наследование - 90% [99].

К повреждающим факторам внешней среды, способствующим развитию ВПС, относятся воздействие рентгеновского излучения на организм женщины в первом триместре беременности, ионизирующей радиации,

некоторых лекарственных препаратов, инфекционных и вирусных агентов, алкоголя и др. [18, 11].

Тератогенным действием на сердечно - сосудистую систему обладают: алкоголь (чаще формируются открытый артериальный проток, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок); противосудорожные препараты (стеноз легочной артерии и аорты, коарктации аорты, открытый артериальный проток) и др. [14].

Среди токсических веществ, способствующих возникновению ВПС, этиловому спирту принадлежит ведущая роль. У матерей, страдающих алкоголизмом, поражается 30% детей, из них ВПС встречается в 30-49% случаев. Особо выраженное тератогенное действие на сердечно -сосудистую систему он оказывает в период интенсивного формирования органов - в первые три месяца беременности.

Одним из факторов среды, приводящим к рождению ребенка с ВПС, является перенесенная во время беременности краснуха. Частота ВПС, обусловленных врожденной краснухой, достигает 3% [66].

Помимо этиологических факторов риска рождения ребенка с ВПС, следует выделить такие, как возраст матери, эндокринные нарушения у супругов, токсикозы и угрозы прерывания беременности, мертворождения в анамнезе, наличие других детей с врожденными пороками развития, прием женщиной эндокринных препаратов для сохранения беременности [9, 13].

Согласно разработанной на сегодняшний день классификации ВПС делятся на 3 группы:

1)ВПС бледного типа с артерио-венозным шунтом (дефект межжелудочковой перегородки (ДМЖП), дефект межпредсердной перегородки (ДМ! 111), открытый артериальный проток (ОАП) [103, 110,113, 114];

2)ВПС синего типа с веноартериальным сбросом (тетрада Фалло, транспозиция магистральных сосудов (ТМС), атрезия трехстворчатого клапана и т.д.) [111,125, 128, 136, 141, 147, 156, 152, 163];

3)ВПС без сброса, но имеется препятствие выбросу крови из желудочков (стенозы легочной артерии и аорты и т.д.) [108, 132, 135, 161, 165].

Первичные нарушения гемодинамики при врожденных пороках сердца разнообразны и обусловлены наличием патологических сообщений между камерами сердца, препятствиями кровотоку, недоразвитием или перемещением полостей сердца и сосудов, и их различными комбинациями.

При дефектах перегородок сердца кровь из левых отделов сбрасывается в правые (артериовенозный шунт), что ведет к гиперволемии малого круга кровообращения и диастолической перегрузке одного или обоих желудочков. Компенсаторная гиперфункция сердца осуществляется при этом, как и при клапанной недостаточности, в первую очередь, за счет тоногенной дилятации желудочка. Компенсация кровообращения может поддерживаться долгое время, но постоянная перегрузка сердца неминуемо ведет к развитию гипертрофии миокарда, нарушению его питания, кардиосклерозу и сердечной недостаточности. Большие изменения претерпевает и сосудистое русло легких - от рефлекторного спазма легочных артериол до обструктивной легочной гипертензии [100, 102, 105, 116, 120].

Пороки группы Фалло, некоторые транспозиции магистральных сосудов и общего артериального ствола сопровождаются массивным сбросом венозной крови в большой круг кровообращения с обеднением малого круга. В ответ на гипоксемию у больных развиваются полнокровие головного мозга, значительное коллатеральное кровообращение в легких, происходит новообразование сосудов в миокарде, увеличивается содержание гемоглобина и эритроцитов, повышается свертываемость крови, возникает метаболический ацидоз [16].

Напряженное состояние механизмов компенсации у больных пороками сердца постепенно переходит в глубокие патологические сдвиги и рано или поздно приводит к состоянию декомпенсации.

Началом развития легочной гипертензии является повышенный сброс крови из левых отделов сердца в правые через ДМЖП, ДМПП, ОАП и т.д., таким образом, артериальная кровь добавляется к венозной. Количество сбрасываемой крови зависит от диаметра дефекта, в результате легочной кровоток становится значительно большим, чем кровообращение в большом круге. Повышенный кровоток в малом круге приводит к спазму легочных артериол. В результате сопротивления в малом круге кровообращения постепенно повышается и увеличивается давление в легочной артерии. Значительное повышение давления в легочной артерии обусловлено не только спазмом артериол, но и вторичными изменениями в их стенках. В результате длительного спазма развиваются склеротические процессы в средней оболочке легочных артериол. Прогрессирование этих изменений приводит к уменьшению просвета сосуда, гораздо более значительному, чем необходимо для компенсации расстройств гемодинамики. При этом сброс изменяет направление и будет происходить справа налево, т.е. венозная кровь начнет поступать в артериальное русло, появится цианоз, и порок превратится в «синий».

Пороки с массивным венозно-артериальным сбросом часто сопровождаются артериальной гипоксемией и гипоксией организма, которые проявляются резким цианозом, отставанием в физическом развитии, одышкой в покое, полицитемией, увеличением объема циркулирующей крови, метаболическим ацидозом [101, 106, 107, 119, 122, 127, 130].

Открытый артериальный проток (ОАП) представляет собой сосуд, соединяющий аорту и легочную артерию. При ОАП происходит сброс оксигенированной крови из аорты в легочную артерию - это порок бледного типа. Сброс крови из аорты происходит и во время систолы, и в период диастолы, так как в обеих этих фазах давление в аорте превышает таковое в легочной артерии [13].

Дефект межпредсердной перегородки (ДМПП) — сообщение между двумя предсердиями - является результатом аномального развития первичной и вторичной межпредсердных перегородок и эндокардиальных валиков. Это распространенный ВПС, частота его по клиническим данным составляет 3-21% [129, 151.]. Дефект межжелудочковой перегородки (ДМЖГТ) - один из наиболее частых врожденных пороков сердца, частота его колеблется от 11 до 25% [144, 120].

Тяжесть порока определяется величиной артериовенозного сброса через ДМЖП и уровнем легочной гипертензии. При больших размерах дефекта и низком легочном сопротивлении массивный артериовенозный сброс уже на первом году жизни больного ведет к резкому переполнению легких кровью, гипертонической легочной гипертензии, перегрузке обоих желудочков сердца и декомпенсации кровообращения. У части больных развивается обструктивная легочная гипертония вследствие склеротических изменений сосудов малого круга, величина лево-правого сброса уменьшается, а при установившемся право-левом шунте у больных появляется стойкий цианоз [168, 170 172].

Под названием транспозиция магистральных сосудов (ТМС) объединяется группа врожденных пороков сердца, сопровождающихся аномальным положением восходящей части аорты и ствола легочной артерии. Полная транспозиция аорты и легочной артерии представляет собой «синий» ВПС, при котором аорта отходит от правого желудочка и несет неоксигенированную кровь, а легочная артерия отходит от левого желудочка и несет оксигенированную кровь; атриовентрикулярные клапаны и желудочки сердца сформированы правильно. Этот порок относится к числу распространенных аномалий и составляет 4,5-20,8% от всех ВПС [162, 164]. Кровоток при ТМС осуществляется по двум разобщенным кругам кровообращения. Венозная кровь поступает из правого желудочка в аорту и, пройдя большой круг кровообращения, через полые вены и правое предсердие вновь возвращается в правый желудочек.

Тетрада Фалло относится к наиболее распространенным порокам сердца синего типа. Частота этого типа порока у новорожденных составляет 5-8 %, а в старшем возрасте - 12-14% от всех ВПС и 50-75% от «синих» пороков.

При классическом варианте порок проявляется следующими признаками:

1) сужением выходного отдела правого желудочка на различных уровнях;

2)дефектом межжелудочковой перегородки;

3)декстрапозицией аорты;

4) гипертрофией правого желудочка.

Выраженность гемодинамических расстройств и, следовательно, тяжесть течения порока, в первую очередь, определяется степенью сужения легочной артерии и размерами ДМЖП. При значительном стенозе и больших размерах дефекта во время систолы кровь из обоих желудочков поступает в аорту и в меньшей степени в легочную артерию. Минутный объем большого круга кровообращения обычно увеличен. Выраженность артериальной гипоксемии и тяжесть состояния больных коррелируют с величиной стеноза.

В случаях умеренного стеноза имеется лево-правый сброс крови, что клинически проявляется в виде «бледного» типа тетрады Фалло. По мере увеличения выраженности стеноза возникает веноартериальный сброс крови. В клинике это означает переход порока в цианотическую форму.

Таким образом, ВПС «бледного» и «синего» типа сопровождаются значительной гипоксией тканей.

1.2.Современные представления о перекисном окисление липидов и антиоксидантной защитной системе

Согласно существующим в настоящее время представлениям, перекисное окисление липидов (ПОЛ) относится к одному из видов нормального метаболизма, протекает непрерывно с определенной интенсивностью практически во всех тканях организма.

Перекисное окисление липидов в биологических мембранах осуществляется по свободно-радикальному механизму. Особенность цепной реакции состоит в том, что свободные радикалы, реагируя с другими молекулами, не исчезают, а превращаются в другие свободные радикалы [27].

Процессам перекисного окисления подвержены некоторые аминокислоты, белки, вода, углеводы, но в организме решающее значение имеют липиды за счет входящих в их состав ненасыщенных жирных кислот (НЖК)[10, 19, 20, 21, 26, 27, 37, 62, 64, 82, 178].

В результате свободно-радикального окисления образуется множество продуктов ПОЛ, к которым относятся:

• гидроперекиси липидов - первичные продукты ПОЛ (неустойчивые вещества), они являются токсичными для клетки, приводят к нарушению функции мембран;

• диеновые конъюгаты - образующиеся путем отрыва атома водорода от молекулы полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК);

• перекисные радикалы - Н, ОН, Н02;

• малоновый диальдегид (МДА) - образуется в процессе окислительной деструкции липидов, входит в состав вторичных продуктов ПОЛ.

Изучение токсичности продуктов перекисного окисления липидов показало, что для организма токсичными являются настолько перекиси, сколько продукты более глубокого окисления липидов.

Перекисному окислению липидов в физиологических условиях принадлежит важная роль в клеточном метаболизме, поддержании постоянства внутренней среды организма в его адаптационных реакциях [42, 51, 62]. ПОЛ участвует в процессах сокращения мышц, транспорта ионов, регуляции проницаемости мембран, в биосинтезе биологически активных веществ (простагландинов, стероидных гормонов, тромбоксанов). ПОЛ взаимосвязан с процессом обновления фосфолипидов мембран клеток.

Нарушение его приводит к изменению конформации мембран, регуляции активности ряда мембрана - связанных ферментов [149, 150]. Есть гипотеза о взаимосвязи перекисного окисления со старением [57]. Накопление в клетках липофусцина - пигмента старости, являющегося по своей химической природе комплексом окисленных жирных кислот с белком, легко моделируется с помощью диеты, корректирующей содержание витамина Е в организме.

Как считает ряд исследователей, свободно-радикальное окисление, является не только физиологическим процессом но и опасным для живой клетки процессом [2,159,161]. Для своего существования живые организмы используют кислород в качестве акцептора электронов и должны иметь сбалансированные по мощности антиоксидантные системы клеток от свободно-радикального окисления. Клеточные механизмы защиты от свободно-радикального окисления представляют комплекс систем, включающих энзимы перехвата свободных радикалов, природные антиоксиданты, прерывающие реакции, а также контроль концентрации металлов, проявляющих активность в качестве катализаторов пероксидации [31,38, 78, 80].

Как было сказано выше, свободно-радикальное окисление является сложным многостадийным процессом. Е. Б. Бурлаковой и Н.Г. Храповой [20,21] представлена классификация систем регуляции ПОЛ, подразделенных на 4 группы:

- Системой 1 обеспечивается поддержание строго определенной организации липидов и, тем самым, регламентируются скорость инициации, продолжения и обрыва цепи.

- Система 2 включает ферменты, ответственные за образование и превращение активных форм кислорода, и ферменты, участвующие в разложении перекисей без образования в них свободных радикалов.

- Система 3 - это регуляция обмена фосфолипидов мембран, которая влияет на скорость окисления путем изменения состава жирных

ненасыщенных кислот фосфолипидов (отношение липид-белок, фосфолипиды, холестерин и т.д.).

- В систему 4 объединены низкомолекулярные вещества, выполняющие роль ингибиторов, катализаторов на стадии развития и обрыва цепи.

Действие этих систем взаимосвязано, и ни одной из них нельзя приписывать главенствующую роль, каждая из них работает в строго очерченных границах.

В противовес свободно-радикальным процессам в организме существует антиоксидантная защитная система.

Сбой в согласованности работы этих систем может привести к патологическому возрастанию интенсивности процессов перекисного окисления липидов [38, 158].

Различают ферментные и неферментные звенья антиоксидантной системы. Ферментное звено представлено супероксиддисмутазой, каталазой и глутатионпероксидазой.

Активное изучение звеньев системы антиоксидантной защиты стало бурно развиваться в 70-х годах, после открытия фермента супероксиддисмутазы (СОД) [50, 91, 134]. Позднее были открыты ферменты: каталаза, разрушающая перекись водорода; глутатионпероксидаза - инактивирующая перекиси липидов с использованием восстановленного глутатиона; а также глутатионредуктаза и некоторые другие, входящие в антиоксидантную систему защиты клеток [80]. Наряду с этим в организме имеются вещества ингибиторы свободно-радикального окисления - антиоксиданты.

Молекулярные механизмы поддержания гомеостаза при действии активных форм кислорода и перекисных соединений включают, кроме ферментных, и неферментные биохимические системы. Антирадикальную систему защиты клетки выполняют церуллоплазмин, связывающий избыток металлов с переходной валентностью убихиноны, глутатион, аскорбиновая кислота (Рис. 1.2.1). К числу неферментных антирадикальных и

антиперекисных систем относятся также эндогенные антиоксиданты, в первую очередь, жирорастворимые витамины группы А (каротиноиды) и Б (альфа-токоферол). Действие а-токоферола направлено на нейтрализацию радикалов некислотной природы. Бетакаротиноиды, богатые двойными связями, взаимодействуют с синглетным кислородом. Детальное описание антирадикальной системы клеточной защиты, зависимость ее функционирования от фонда доноров водорода и других особенностей физиологического состояния клетки и организма приведены в работах многих исследователей [6, 7, 15, 19, 20, 23, 35, 92,121,157].

ЕСТЕСТВЕННЫЕ АНТИОКСИДАНТЫ

АСКОРБАТ,ГЛУТАТИОН,ФЛАВОНОИДЫ

+о

Ог

УБИХИНОН.ТОКОФЕРОЛ,ВИТАМИН А

*о

Н2О2

ФЕРМЕНТЫ СУПЕРОКСИДДИСМУТАЗА

(СОД)

^ ОН'

ГЛУТАТИОНПЕРОКСИДАЗА

КАТАЛАЗА

Рис. 1.2.1. Схема антиоксидантной защиты клеток

Как было показано в многочисленных исследованиях, недостаток в рационе витамина Е у экспериментальных животных вызывает появление в тканях повышенного количества свободных радикалов и молекулярных продуктов ПОЛ [111,158].

На основании этих факторов и способности синтетических антиоксидантов заменять витамин Е, а также в связи с выраженным

ингибирующим влиянием токоферола на процессы свободно-радикального окисления в модельных системах [79, 82, 89] сделано заключение о том, что многие физиологические эффекты токоферола обусловлены его функцией как биоантиоксиданта [41, 42, 61, 77, 124].

Фундаментальным и прикладным аспектам науки о витаминах А и Е посвящены многочисленные монографии и обзоры, отражающие разнообразные биохимические действия на различные структурные, метаболические и регуляторные системы организма. Имеется также значительный опыт практического применения препаратов токоферола и ретинола в медицине [1, 6, 77, 121].

Дефицит витамина Е ведет к развитию дегенеративных дистрофических изменений в скелетных мышцах, миокарде, нервных и печеночных клетках, повышению проницаемости и ломкости капилляров [93].

Основная функция антиоксидантов в мембранах зависит от взаимодействия с другими компонентами липидов. Достаточно обширная литература посвящена изучению характера взаимосвязей а-токоферола, как основного природного антиоксиданта, с фосфолипидами, с аскорбиновой кислотой [112, 166, 171, 175, 170]. При этом важная роль в структурной стабилизации липидного биослоя мембран придается боковой алифатической цепи антиоксидантов. Показано, что а-токоферол обладает структурообразующим и модифицирующим действием на фосфолипидные биослои биомембран, участвует в специфическом гидрофобном взаимодействии с остатками жирнокислотных (ЖК) компонентов и свободными ЖК, нивелируя их хаотропное действие, поддерживает бислойную организацию лизоформ фосфолипидов, обладающих дестабилизирующим действием на мембраны.

Витамин Е является важнейшим метаболитом, необходимым для нормального развития и жизнедеятельности мужской и женской половых систем, оказывающим свое действие на репродуктивные органы, как непосредственно, так и через гипоталамо-гипофизарный комплекс [121]. В

ряде других исследований отмечается, что стероидогенез в надпочечниках животных с Е-витаминной недостаточностью существенно снижен по сравнению с контрольной группой [61, 171].

Таким образом, в организме существует сбалансированная система ПОЛ и АОС, которая поддерживает постоянство внутренней среды организма в его адаптационных реакциях.

1.3. Роль оксидантного статуса в развитии патологических

процессов

Конечным этапом повреждения клеток и нарушения функции органов является «оксидантный» стресс [42], который наблюдается при стрессе, гипоксии, воздействии радиации, атеросклерозе, инфаркте миокарда, воспалительных процессах, при различных состояниях, связанных с реперфузионно-ишемическими повреждениями, в том числе при операциях, связанных с использованием искусственного кровообращения [27, 32, 35, 48, 54, 159].

Установлено, что «оксидантный» стресс играет большую роль в развитии нейродегенеративных нарушений [146].

Нарушение гомеостаза при операциях с использованием ИК может быть причиной различных послеоперационных осложнений, начиная с пневмонии до полиорганной недостаточности и местной воспалительной реакции.

Нарушение оксидантного и антиоксидантного статусов является ключевой чертой различного рода критических состояний [97]. Содержание конечного продукта ПОЛ - малонового диальдегида положительно коррелируется с длительностью заболевания. Известно, что гипоксия и стресс-реакция, сопровождающие острую кровопотерю, являются пусковыми механизмами перекисного окисления липидов [40, 59].

Искусственное кровообращение, по данным Дементьевой И.И.[32], является фактором, способствующим активации свободных радикалов кислорода и угнетающим процессы компенсаторной антиоксидантной

защиты в легких, что является фактором риска в развитии легочного дистресс-синдрома в раннем послеоперационном периоде.

Одной из причин нарушения функции легких при операциях, проводимых в условиях РЖ, является активация свободных радикалов кислорода, высвобождаемых из активированных лейкоцитов, которые атакуют эндоваскулярный эндотелий, что приводит к повреждению тканей. Генерация свободных радикалов кислорода в ситуации ишемия-реперфузия обусловливает сдвиг равновесия между прооксидантными и антиоксидантными процессами и способствует накоплению в крови недоокисленных токсических продуктов ПОЛ, непосредственно повреждающих легочные мембраны [131, 152].

Активация ПОЛ отмечена при пневмонии. Обнаружена также зависимость показателей ПОЛ от степени выраженности дыхательной недостаточности.

Выявлена тесная корреляционная зависимость между уровнем супероксиддисмутазы (СОД) при поступлении, степенью тяжести пневмонии и длительностью заболевания, что позволяет прогнозировать затяжное и осложненное течение пневмонии в первую неделю заболевания

[71].

На степень интенсификации ПОЛ оказывают влияние степень тяжести ацидоза, артериальной гипоксии и гиперкапнии, фагоцитарная активность лейкоцитов [3].

Развитие воспалительного процесса в легких сопровождается интенсификацией процессов ПОЛ при параллельном истощении антиоксидантной защитной системы организма, что способствует более тяжелому течению заболевания [90].

Недостаточность антиоксидантной системы у детей с «синими» пороками может быть причиной послеоперационных осложнений, связанных с реперфузионным поражением тканей [155].

У больных с пороками сердца, оперированными в условиях ИК, происходят нарушения свертывания крови, которые связывают с неадекватной нейтрализацией гепарина и повышением фибринолитической активности крови [84].

По данным разных авторов, фибринолиз при ИК встречается в 5-21% случаев. Причиной этого могут быть недостаточная гепаринизация и длительное ИК [84].

Одной из главных причин развития тромбогеморрагических осложнений после операции на сердце в условиях ИК являются изменения функциональных свойств тромбоцитов [46, 95, 117].

После оперативной коррекции ВПС в условиях ИК отмечено снижение гемостатического потенциала крови за счет уменьшения факторов коагуляции и увеличения продуктов деградации фибриногена, которые более выражены у больных с «синим» типом ВПС [72].

Г.А. Цветковской с соавторами [94] у больных с инфекционным эндокардитом при протезировании митрального клапана в условиях ИК на 3-5 сутки после операции обнаружена активация инфекционного эндокардита, сопровождающаяся высокой активностью ПОЛ и снижением активности антиперекисных ферментов (каталазы, церуллоплазмина). При коррекции ВПС в условиях бесперебойной гипотермии в крови было выявлено увеличение продуктов ПОЛ - малонового диальдегида и снижение антиокислительных ферментов.

Таким образом, изменения со стороны гемостаза, процессов ПОЛ являются доминирующими факторами в развитии осложнений у больных с ВПС, оперированных в условиях ИК, что вызывает огромный интерес клиницистов, занимающихся данной проблемой.

1.4. Применение аитиоксидантов при патологических процессах

Благодаря бурному развитию кардиохирургии в последние годы расширился объем коррекции ВПС. Но послеоперационные осложнения при операциях в условиях ИК продолжают оставаться серьезной проблемой.

Высокая летальность при осложнениях побуждает поиск новых эффективных методов и средств их профилактики и лечения. Одним из таких методов может быть антиоксидантная терапия.

Известно, что свободно-радикальное окисление это один из универсальных патогенетических механизмов повреждения клеток [26, 35, 97]Действие свободных радикалов контролируется антиоксидантными системами. Нарушение систем регуляции свободных радикальных систем может привести к развитию различных патологических процессов, в том числе в кардиохирургии осложнений после открытых операций на сердце.

И потому, актуальным является фармакологическая коррекция свободно-радикальных процессов с помощью препаратов, оказывающих антиоксидантное и антигипоксантное действие [1].

Механизм действия антирадикальных средств заключается в непосредственном взаимодействии данных препаратов со свободными радикалами с их нейтрализацией [63, 137].

Наиболее изученными антиоксидантами являются селеновые соединения и витамины Е, С и А [68]. Витамин Е тормозит ПОЛ, предупреждает повреждение клеточных мембран. Установлено, что витамин Е выступает как акцептор свободных радикалов в липидной фазе, тогда как витамин С обладает этой способностью в водной среде. Являясь антиоксидантом, витамин С участвует в ингибировании ПОЛ с помощью двух механизмов. Во-первых, витамин С восстанавливает окисленную форму витамина Е и таким образом поддерживает необходимую концентрацию этого антиоксиданта непосредственно в мембранах клетки. Во-вторых, витамин С, будучи водорастворимым витамином и сильным восстановителем, взаимодействует с активными формами кислорода и инактивирует их [88, 155, 157,174, 173].

Витамин Е является природным антиоксидантом, содержащим фенольное кольцо с системой сопряженных двойных связей, защищающим различные вещества от окислительных изменений, участвующим в

биосинтезе тема и белков, пролиферации клеток, тканевом дыхании и других важнейших процессах клеточного метаболизма.

Поток протонов от фонда НАДН и НАДФН+ к токоферолу осуществляется цепью антирадикальных эндогенных соединений (глутатион, эрготионин аскорбат) при участии соответствующих ферментов. Механизм антиоксидантного действия препарата заключается в переносе водорода фенольной группы на перекисный радикал.

Синергичный эффект оказывает аскорбиновая кислота, восстанавливающая продукт окисления токоферола- а-токофероксид в а -токоферол. Как и другие жирорастворимые витамины, витамин Е хорошо всасывается в верхних отделах тонкой кишки и поступает в кровяное русло через лимфатическую систему, поступает в кровь и связывается с (3 -липопротеидами. Около 80% введенного в организм токоферола через неделю экскретируется желчью, а небольшая часть выводится в виде метаболитов с мочой.

Недостаток а-токоферола заключается в его лиофильности и нерастворимости в воде, что затрудняет создание лекарственных форм а-токоферола, необходимого для парентерального введения при оказании неотложной помощи. Выход здесь состоит в создании липосомальных форм а-токоферола, более эффективных и потенциально пригодных для парентерального введения. Главное достоинство а-токоферола очень малая токсичность, как у эндогенного соединения.

Предварительное введение а-токоферола, предшествующее гипоксии, приводит к изменению метаболизма надпочечников, предотвращает активацию липолиза и процессы ПОЛ, тем самым, оказывает антиоксидантное действие [77].

З.Т. Шукуровой и A.M. Сабуровой [95] при гестозах различной степени в сыворотке крови выявлено повышение содержания МДА и снижение а-токоферола и аскорбиновой кислоты. Предложенный ими антиоксидантный сироп « МАЗ», как основной источник витаминов Е и С,

который применялся по 100 мл утром и вечером в течение 15 дней в каждом триместре беременности, способствовал улучшению биохимических показателей крови. Однако, как и многие антиоксиданты природного происхождения, витамин Е имеет двойственное действие, т.е. малые его дозы тормозят, а большие дозы ускоряют окисление.

Недостаток природных антиоксидантов может быть компенсирован использованием синтетических антиоксидантов, к которым относят тиолсульфитные соотношения 1,5% раствора «Реамберина». Общая буферная емкость антиоксидантной системы тем выше, чем больше смещено влево (в сторону восстановительных эквивалентов) окислительно-восстановительное равновесие в тиолдисульфитной системе (ЗНУББ/).

«Реамберин» - 1,5% - 400 мл раствор для инфузий, выпускаемый НТФФ «Полисан» (г. Санкт-Петербург), представляет собой изотоническую композицию соли янтарной кислоты (сукцинат натрия с хлоридами магния, калия и натрия), обладающую при парентеральном введении антиоксидантным действием. Сукцинат - субстрат ЦТК, пополняет пул сукцината. Это ведет к активации ЦТК, электронтранспортной системы митохондрий и повышает образование АТФ в дыхательной цепи. [55, 85].

«Реамберин» повышает активность физиологической антиоксидантной системы, уменьшает активацию ПОЛ в условиях ишемии и гипоксии, активирует энергосинтезирующие функции митохондрий, улучшает энергетический обмен, является ингибитором свободных радикалов [59].

Антигипоксантный эффект «Реамберина» был доказан по снижению в крови лактата и активности креатинфосфокиназы, у больных с нарушениями мозгового кровообращения, что подтверждает его антигипоксантный эффект [70]. Оптимальная терапевтическая доза 1,5% раствора «Реамберина» составляет 400-800 мл в сутки со скоростью 20-30 капель в минуту в течение 5-7 суток [76].

Комплексное профилактическое применение «Реамберина» приводит к быстрому снижению ПОЛ, уменьшению частоты послеоперационных осложнений у кардиохирургических больных.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Ёдалиева, Халима Бахтибековна

выводы

1. У больных с ВПС имеет место дисбаланс в системе перекисного окисления липидов и антиоксидантной защитной системы, как ферментной, так и неферментной, свидетельствующий о проявлении «окислительного стресса», более выраженного у больных с ВПС «синего» типа.

Разница между больными с ВПС «синего» и «бледного» типов составила: для МДА - 28,3%, СОД - 18,2%, а-токоферола - 15,2%, аскорбиновой кислоты - 15%.

Между уровнем МДА, активностью супероксиддисмутазы и содержанием а-токоферола, аскорбиновой кислоты существует обратная корреляционная связь.

2. У больных с ВПС имеет место повышение содержания в крови пирувата, лактата, активности сукцинатдегидрогеназы, времени свертываемости крови, причем, при пороках «синего» типа, они более выражены и свидетельствуют о глубоком гипоксическом состоянии.

Разница между больными с ВПС «синего» и «бледного» типа составила: для лактата - 55%, пирувата - 31,8%, сукцинатдегидрогеназы -40%.

3. Благодаря устранению внутрисердечного шунтирования крови путем, хирургической коррекции порока у больных с ВПС, снижаются процессы перекисного окисления липидов и повышаются показатели антиоксидантной защиты организма.

4. Включение в послеоперационную комплексную интенсивную терапию антиоксиданта «Реамберин» способствует снижению интенсивности процессов перекисного окисления липидов, восстановлению антиоксидантной защитной системы и уменьшению частоты легочных осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На этапах хирургической коррекции ВПС с применением РЖ необходимо принять меры профилактики легочных осложнений, с учетом нарушений показателей гемостаза, ПОЛ и АОС.

2. В комплекс интенсивной терапии для устранения «окислительного стресса» необходимо применение антиоксиданта «Реамберин» в дозе 10-12 мл/кг массы тела в течение 5-7 дней.

3. Критериями эффективности антиоксидантного действия «Реамберина» являются снижение в крови содержания МДА до 0,62 мкмоль/л, повышение активности СОД до 19 усл.ед., а-токоферола до 24,1 мкмоль/л, аскорбиновой кислоты до 1,4 мг/%, СДГ до 1,6 мкмоль/л и лактата до 1,33 мкмоль/л.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Ёдалиева, Халима Бахтибековна, 2011 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.Абрамченко В.В. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве (оксидативный стресс в акушерстве и его терапия антиоксидантами и антигипоксантами) / В.В. Абрамченко. - Спб, 2001. - 400 с.

2. Айдархаиов Б.Б. Молекулярные аспекты механизма ПОЛ витамина Е / Б.Б. Айдарханов, Э.А. Лошин, Е. Г. Ленская // Вопросы медицинской химии. - 1989.- Вып. 3.- С. 2-7.

3.Алякринская М.Д. Значение определений показателей перекисного окисления липидов в конденсате выдыхаемого воздуха в диагностике и прогнозе внегоспитальной и нозокомиальной вентилятор-ассоциированной пневмонии: Автореф. дис. канд. мед.наук. /М.Д. Алякринская - Челябинск, 2007.- 16 с.

4. Антиоксидантная терапия в комплексном лечении поздних токсикозов беременности / Р. И. Шалина [и др.] // Акушерство и гинекология. - 1989. -№5.-С. 37-41.

5. Антиоксидантная терапия в педиатрической практике / Методическое пособие / В. А. Доровских. - Благовещенск, 2003. - 13 с.

6. Артыков К.П. Антиоксидантная система и применение антиоксидантов при регенерации периферических нервов / К.П. Артыков, A.M. Сабурова, В. А. Савельев // Учебно-методическое пособие. - Душанбе, 2009. - 27 с.

7.Аскерова Т. А. Активность глутатион-редуктазы у новорожденных/ Т.А. Аскерова, Б. Р. Кигибеков // Педиатрия. - 1994. - № 5. -С. 43-44.

8. Афонин Н.И. Изменение активности ЛДГ и содержания молочной и пировиноградной кислоты в крови и тканях животных после в/в введения эмульсий перфтортрибулата /Н.ИАфонин., H.H. Доронина //Вопросы медицинской химии. - 1980. - №2. - С. 185-187.

9. Балыкова Л. А. Факторы риска возникновения врожденных пороков сердца / Л.А.Балыкова, О.М.Солдатов, Е.И. Науменко // Материалы III Всероссийского семинара памяти профессора Н. А. Белоконь.

Архангельск, 2003. - С. 6-8.

10. Барабой В.А. Перекисное окисление и стресс / В.А. Барабой, И.И. Брехман, В.Г. Голотин. - СПб.: «Наука», 1992. -148 с.

11. Безрукова Д.А. Клинико-прогностическое значение факторов риска развития врожденных пороков сердца у детей / Д.А.Безрукова, А.А.Джумагазиев, Н.Н.Силищева // Материалы III Всероссийского семинара памяти профессора Н. А. Белоконь. - Архангельск, 2003. - С. 9-12.

12. Белобородова Н.В. Динамика системной воспалительной реакции и инфекционные осложнения в послеоперационном периоде /Н.В. Белобородова, E.H. Бачинская // Мат. IV ежегодной научной сессии НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, секция «Инфекция в сердечнососудистой хирургии». - М., 2000. - С. 135.

13. Белоконь H.A., Врожденные пороки сердца / Н.А.Белоконь, В. П. Подзолков - М.: Медицина, 1991. - 348 с.

14. Беляшова Е.Ю. Медико-генетические аспекты врожденных пороков сердца /Е.Ю.Беляшова, С.Е.Лебедькова, Н.Н.Каган // Материалы III Всероссийского семинара памяти профессора Н. А. Белоконь. -Архангельск, 2003. - С. 12-14.

15. Бобырев В.Н. Специфичность систем антиоксидантной защиты органов и тканей- основа дифференцированной фармакотерапии антиоксидантами / В.Н. Бобырев, В.Ф. Почерняева, С.Г. Стародубцев // Эксперим. и клин.фармакол. - 1994. - Т. 57. - №1. - С. 47-54.

16. Бокерия Л.А. Multaetmultum / Л.А. Бокерия // Анестезиология и реаниматология. - М. - 2006. - № 3. - С. 4-6.

17. Бокерия Л.А. Анализ ближайших результатов хирургического лечения тетрады Фалло у детей раннего возраста / Л.А.Бокерия, М.Р.Туманян, М. А. Зеленкин //Грудная и сердечнососудистая хирургия. -2001.-№1.- С. 4-8.

18. Бочков А.П. Наследственность человека и мутагены внешней среды / А.П. Бочков -М.: Медицина, 1989. - С. 471 - 524.

19. Бурлакова Е.Б. Кинетические особенности токоферолов как антиоксидантов / Е.Б. Бурлакова, С.А. Крашанов, Н.Г. Храпова //Черноголовка, 1992.-С. 167- 182.

20. Бурлакова Е.Б. Перекисное окисление липидов в клеточных мембранах и природные антиоксиданты / Е.Б. Бурлаков, Н.Г. Храпова // Успехи химии.- 1985. - № 54.- С. 1540.

21. Бурлакова Е.Б. Роль токоферолов в перекисном окислении липидов биомембран / Е.Б. Бурлаков, С.А. Крашков, Н.Г. Храпова // Биологические мембраны. - 1998. - Т.15. - №12.- С.137 - 167.

22. Бурлаковский В.И. Врожденные пороки сердца. /В.И.Бурлаковский,

B.А.Бухарин, В.П.Подзолков - В кн. «Сердечно-сосудистая хирургия» под ред.В.И. Бурлаковского и JI.A. Бокерия- М.: Медицина, 1989 .- С.45-382.

23. Вартанян JI.C. Образование супероксидных радикалов в мембранах субклеточных органелл регенерирующей печени / JI.C. Вартанян, И.П. Садовников, С.М. Туревич // Биохимия. - 1992. - Т.52. - Вып. 5. -С. 671677.

24. Вахидов A.B. Функции легких и коррекции их нарушений при тяжелой черепно-мозговой травме: Дисс... д-ра мед.наук / A.B. Вахидов. -Л., 1990.-235 с.

25. Величковский Б.Т. Свободнорадикальное окисление как звено срочной и долговременной адаптации организма к факторам окружающей среды / Б.Т. Величковский // Вестн. Росс. Академии мед.наук. - 2001. -№6.-

C.45-52.

26. Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков - М.: Наука. 1972. - 165 е..

27. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты / Ю. А. Владимиров // Вестник РАМН. - 1998. - №7. - С.43- 51.

28. Вонсовия В.А. Сукцинатдегидрогеназа в энергообеспечении функции печени и надпочечников при стрессе: Автореф. дис. канд. мед.наук / В.А. Вонсовия -М., 1987.

29. Генкин A.M. Влияние глутаминовой кислоты на интенсивность гликолитических процессов в эксперименте и клинике в условиях гипоксии/ Современные проблемы биохимии дыхания и клиника Иваново/ A.M. Генкин, А. П. Валов- 1972.- С. 319-320.

30. Глотов H.A. Окислительные процессы митохондрия при гипоксии, их коррекция глутаминовой кислотой. Автореф. дис. канд. Наук /H.A. Глотов - Свердловск, 1973.

31. Гусев В. А. Супероксиддисмутаза - радиобиологическое значение и возможности / В.А. Гусев, О.С. Брусов, Л.Ф. Панченко // Вопросы медицинской химии. - 1980. -Т.З. - С. 97-99.

32. Дементьева И.И. Лабораторная диагностика и клиническая оценка нарушений гомеостаза у больных в критическом состоянии /И.И. Дементьева - М., 2005. - 86 с.

33. Долгих В.Т. Предупреждение послереанимационных нарушений энергетического обмена миокарда у-оксибутиролом натрия ионолом. / В.Т. Долгих // Ж. Вопросы медицинской химии. - 1988. - №1. - С. 33-38.

34. Ещенко Н.Д. Изменение активности НАД и НАДФ специфичных малатдегидрогеназ при кислородной недостаточности в различных тканях. / Н.Д. Ещенко, А.Г. Голубев, Л.М. Осадчая // Вопросы медицинской химии.-1975.- Т.21. - №1.- С. 73-77.

35. Жданов Г.Г. Интенсивная терапия дыхательной недостаточности и гипоксии / Г.Г. Жданов // Анестезиология и реаниматология. - М. -1995.-№5.-С. 15-18.

36. Жданов Г.Г. Свободно-радикальные процессы, гипоксия и применение антиоксидантов в реаниматологии / Г.Г. Жданов, В.Н. Нечаев, М.Л. Нодель // Анест. и реаним. - 1989. - № 4. - С. 63-68.

37. Зайцев В.Г. Методологические аспекты исследований свободно-радикального окисления и антиоксидантной системы организма / В.Г. Зайцев, В.И. Закревский // Вестник Волгоградской медицинской академии. -Волгоград. - 1998. - Т. 54. - Вып.4. - С.49- 53.

38. Зайцев В.Г Связь между химическим строением и мишенью действия как основа классификации антиоксидантов прямого действия / В.Г. Зайцев, О.В. Островский, В.И. Закревский // Эксперим. и клин.фармакология. - 2003. - Т. 66. - № 4 - С. 66- 70.

39. Закрабян О.Г. Современные подходы к диагностике и лечению больных с тетрадой Фалло/О.Г.Закрабян, К.Я.Тер- Васканян, A.C. Овакимян //Грудная и сердечнососудистая хирургия. - 2001.- №3.- С. 57-61.

40. Зацепина Н.Е. Влияние искусственного кровообращения на перекисное окисление липидов.:Автореф. дис...канд.мед.наук / Н.Е. Зацепина.- М., 2001. - 31с.

41. Зборовская И.А. Антиоксидантная система организма, ее значение в метаболизме/ И.А. Зборовская, М.В. Банникова // Клинические аспекты. -Вестник РАМН. - 1995. - №6. - С. 53-61.

42. Зенков Н.К. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меньшикова -М.: Наука, 2001.-343 с.

43. Ибрагимова Г. И. Влияние гипоксического стимула на зависимость тканевого дыхания от напряжения кислорода invivo / Г. И. Ибрагимова // Авиакосмическая экология и медицина. - 1997. - Т. 31. - №. 2. - С. 32 - 37.

44. Ивницкий Ю.Ю.Янтарная кислота в системе метаболической функционального состояния и резистентности организма / Ю.Ю. Ивницкий. - СПб, 1998. - 82с.

45. Изменения функции легких в раннем послеоперационном периоде / Э.К. Ширвинскас [и др.] // Терапевтический архив. - 2006. -№3. - С. 44- 51.

46. Исаева A.M. Причины и характер нарушений тромбоцитарного звена гемостаза у больных, оперированных на сердце в условиях искусственного кровообращения. Автореф. дис.. канд. мед.наук. / A.M. Исаева. - М., 2006. -27с.

47. Использование гемостатика ново Сэвен у больных с массивной геморрагией при крупных хирургических вмешательствах / Пособие для

врачей / И.И. Дементьева [и др.]. - М.: МАКС Пресс, 2004. - 32 с.

48. Капелько В.И. Активные формы кислорода, антиоксиданты и профилактика заболеваний сердца / В.И. Капелько // РМЖ. - 2003.- Т. 11. -№21.- С. 68.

49. Карапетян Т. А. Внебольничная пневмония в Карелии: особенности этиопатогенеза и клинической картины:Автореф. дис...док.мед. наук/ Т.А.Карапетян - СПб, 2008.-41с.

50. Кожевников Ю.Н. О перекисном окислении липидов в норме и патологии / Ю.Н. Кожевников // Вопросы медицинской химии. — 1985. - №5. -С. 2-7.

51. Козлов Ю.П. Молекулярные механизмы повреждения кислородом системы транспорта кальция в саркоплазматическом ретикулезе мышц / Ю.П. Козлов, В.Е. Коган, Ю.В. Архипенко. - М., 1987. - С. 75-80.

52. Кондрашева М.Н. Терапевтическое действие янтарной кислоты / М.Н. Кондрашева - Пущино, 1996. - С.8-30.

53. Конторщикова К.Н. Перекисное окисление липидов при коррекции гипоксических нарушений физико- химическими факторам .Авт. дисс. док-биол.наук / К.Н. Конторщикова - М., 1992. - 32с.

54. Краснокутская З.Е. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита в патогенетических механизмах некоторых заболеваний: Автореф. дис...канд.биол.наук /З.Е. Краснокутская - Душанбе, 2003. - 22с.

55. Лазарев В.В. Применение Реамберина - 1,5% раствора для инфузии при интенсивной терапии и анестезии у детей / Метод.пособие /В.В. Лазарев, А.У. Лекман, В.А. Михельсон. - М, 2005. - 34 с.

56. Ланкин В.З. Свободно-радикальные процессы в норме и при заболеваниях сердечно-сосудистой системы/ В.З. Ланкин, А.К. Тихадзе, Ю.А. Беленков. - М., 2000.- 69с.

57. Маньковский Н.Б. Сравнительная характеристика и возрастные распространения некоторых сердечнососудистых заболеваний в отдельных

регионах Украины, Абхазии, Азербайджана / Н.Б. Маньковский, С. М. Кузнецова // Терапевтический архив,- 1991. - №10. - С. 12-13.

58. Меерсон Ф.З. Физиология адаптационных процессов. / Ф.З.Меерсон -М., 1998.-С. 521-621.

59. Моргунов С.С. Коррекция Реамберином тканевой гипоксии и состояния про- и антиоксидантной систем у хирургических больных с гастродуоденальными кровотечениями / С.С. Моргунов // Вестник интенсивной терапии. - М. - 2006. - № 3. - С. 58-63.

60. Мурадян А.Р. Диагностика и профилактика геморрагических осложнений при коррекции порока сердца в условиях искусственного кровообращения. Методические рекомендации / А.Р. Мурадян, Р.Т.Вирабян, Л.Г. Акопян. - Ереван, 1987. - 18 с.

61. Надиров Н.К. Токоферолы и их использование в медицине в сельском хозяйстве / Н.К. Надиров //- М.: Наука, 1991.- 336 с.

62. Носков С. М. Свободно-радикальные реакции при ревматоидном артрите / С.М. Носков, Г.С. Козлов, Л.Ю. Широкова // Ревматология. -1998.- №4. - С. 72-76.

63. Оковитый C.B. Антигипоксанты / C.B. Оковитый, A.B. Смирнов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2001. - Т. 64. - №3. -С. 76-80.

64. О роли активации свободно-радикального окисления в структурной и функциональной дезорганизации биосистем в условиях патологии / Н. П. Чеснокова.[и др.]. // Научный журнал «Успехи современного естествознания». - 2008. - №.1.

65. Осипов А.Н. Активные формы кислорода и их роль в организме / А.Н. Осипов, O.A. Азизова, Ю.В. Владимиров // Успехи биологической химии. - М. - 1990. - Т. 31. - С. 180-208.

66. Парийская Т.В. Врожденные пороки сердца у детей и их фармако-терапия / Т.В.Парийская, В.И.Гикавый - Кишинев. - 1989.- 236 с.

67. Патогенетическая роль свободно-радикальных процессов в

нарушении оксигенирующей функции легких после операций с искусственным кровообращением / И.И. Дементьева [и др.] // Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы: Тезисы докладов II Российского конгресса по патофизиологии. - М., 2000.-С. 186.

68. Патогенетическое и диагностическоезначениесвободно-радикальных перекисных процессов в нарушении оксигенирующей функции легких после операций с искусственным кровообращением / И.И. Дементьева [и др.] // Результаты научных исследований по программной тематике РНЦХ РАМН, 2001. - Вып. VII.-C. 19-26.

69. Перекисное окисление липидов при операциях на открытом сердце / A.B. Мещеряков [и др.] // Анестезиол. и реаниматол. - 1990. - № 1. - С. 1924.

70. Применение Реамберина в лечении больных с нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому типу / A.A. Привалов [и др.] // Консилиум. - 2005. - № 4. - С. 28-29.

71. Прогнозирование затяжного и осложненного течения пневмонии по. данным исследования перекисного окисления липидов / Е.В. Зиземская.[и др] // VI национальный конгресс по болезням органов дыхания. -Новосибрск, 1996.-С. 1679.

72. Рахимов X. Б. Легочные осложнения у больных с врожденными пороками сердца, оперированных в условиях искусственного кровообращения: Автореф. дис. докт. мед.наук. / Х.Б. Рахимов. - Душанбе, 2009. - 49 с.

73. Реамберин 1,5% раствор для инфузии - средство для антиоксидантной терапии / В.В. Лазарев [и др.] // Альманах анестезиологии и реаниматологии. - М., 2004. - № 4. - С. 46-48.

74. Роль препаратов, содержащих сукцинат, в восстановлении

метаболических процессов у больных при критическихсостояниях с тяжелой

гипоксией/ Г.А. Ливанов [и др.] // Материалы Всерос. научной конференции «Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях». -СПб, 2004.-С. 86-90.

75. Роль свободных радикалов кислорода в нарушении оксигенирующей функции легких при искусственном кровообращении / И.И. Дементьева [и др.] // Материалы всероссийского Съезда анестезиологов реаниматологов. - М., 2008. - С. 7-8.

76. Румянцева С.А. Комплексная антиоксидантная терапия Реамберином у больных с критическими состояниями неврологического генеза / С.А. Румянцева // Сборник научных статей «Реамберин: реальность и перспективы». - СПб, 2002. - С. 74-93.

77. Сабурова A.M. Биохимические механизмы антистрессорного действия а- токоферола: Автореф. дис. докт. биол. наук./ A.M. Сабурова.-Душанбе, 1999. - 37 с.

78. Савина Н. Г. Иммунный гомеостаз ликвидаторов через 4 года после проведения работ на ЧАЭС / Н.П. Савина, Г.Н. Сушкевич, С.М. Чекалина // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 1995. -№ 3. -С.40- 47.

79. Савченко Н.Е. Кардиология/ Н.Е. Савченко, И.А. Скобец. // Кардиология. - 1989. - №6.- С. 34-36.

80. Северина Е.С. Перекисное окисление липидов, роль в патогенезе повреждений клетки / Е.С. Северина - В кн. «Биохимия». - М.: Издательский дом. ГЭОТАР-МЕД, 2003.- С.428-432.

81. Семенов В.Л. Влияние тренировки к гипоксии на перекисное окисление липидов в мембране / В.Л. Семенов, A.M. Ярош - Веб.: Клинические и преформированные физические исследования больных бронхо-легочными и сердечно-сосудистыми заболеваниями. - М., 1989. - С. 225- 226.

82. Сидоренко Г. И. Перекисное окисление липидов в норме и

патологии / Г.И. Сидоренко, Г.А. Нечаева, А.И. Павлова // Кардиология. -1991. -№11.-С.102-106.

83. Свободные радикалы в живых системах / Ю.А. Владимиров [и др.] // Итоги науки и техники; Биофизика. - М., 1991.

84. Система гемостаза и реология крови у больных ишемической болезнью сердца кардиохирургического профиля, методы диагностики и контроля / H.H. Самсонова [и др.] - Методические рекомендации под редакцией ак. РАМН Бокерия Л.Б.- Издательство НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2005. - 32 с.

85. Скоромец А. А. Влияние Реамберина на сосудисто-тромбоцитарное и плазменно-коагуляционное звенья гемостаза в плазме крови у доноров invitro / A.A. Скоромец, В.В. Никитина, Б.А. Барышев // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2003. - № 4. -С. 132-136.

86. Состояние свободно-радикальных процессов окисления при некоторых заболеваниях легких и бронхов / В. М. Провотворов [и др.] // VI национальныйконгресс по болезням органов дыхания. - Новосибирск, 1996. -С. 1693.

87. Стальная И.Д. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбуталовой кислоты / И.Д. Стальная, Т.Г. Гарнашли // Сб. «Соврем.методы в биохимии». -М.: Медицина, 1997. -С. 66-68.

88. Субботина Т.Н. Содержание аскорбиновой кислоты и ее метаболитов в эритроцитах у детей и подростков с инсулин-зависимым сахарным диабетом/ Т.Н. Субботина , Н.М. Титов, A.A. Савченко// Вестник. КрасГУ.- 2006.-С. 171-176.

89. Сюрин A.A. Перекисное окисление липидов и изменение липидных фракций плазмы крови у больных гипертонической болезнью / A.A. Сюрин, Г.В. Кобозец, Ю.И. Кулагин // Вопросы медицинской химии. -1991. -Т.37. - №2. - С. 26-28.

90. Трепаков A.B. Воспалительная реакция в легких до и после

операций на сердце у детей первого года жизни:Автореф. дис. канд. мед.наук/ A.B. Трепаков- М., 2008. - 18 с.

91. Утешив Б.С. Гипертоническая болезнь / Б.С. Утешив-М.: Медицина, 1999. - 383 с.

92. Федин А.И. Оксидантный стресс и применение антиоксидантов в неврологии / А.И. Федин // Атмосфера. Нервные болезни. - 2002.-№1.- С. 1518.

93. Флоренсов В.В. Состояние перекисного окисления липидов и антиокислительной системы у беременных с неосложнённым течением беременности и плацентарной недостаточностью / В.В. Флоренсов, Н.В. Протопопова, Л.И. Колесникова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2005. - Т. IIV. - Вып. 2. - С. 44-48.

94. Цветковская Г.А. Перекисное окисление липидов у больных с инфекционным эндокардитом, оперированных в условиях искусственного кровообращения / Г.А. Цветовская, Л.Г. Князькова, В.В. Ломиворотов // Материалы VIII Всероссийского Съезда анестезиологов-реаниматологов. -М., 2008. - С. 33-34.

95. Чарная М.Я. Патофизиологические аспекты применения больших доз апротинина при операциях с искусственным кровообращением :Автореф. дис. канд. биол. Наук/ М.Я. Чарная - М., 1993. - 25 с.

96. Чернобаева Г.Н. О соотношении НАДН-оксидазного и сукцинатоксидазного путей окисления в митохондриях мозга животных с различной чувствительностью к кислородной недостаточности / Г.Н.Чернобаева, В.Е.Романова, Л.Д. Лукьянова //Мат. Всесоюзн. совещ. «Физиология и биоэнергетика гипоксии» - Минск, 1990. - С. 20-21.

97. Шанин В.Ю. Патофизиология в критических состояниях / В.Ю. Шанин. - СПб, 2003. - 435 с.

98. Шукурова З.Т. Применение фитоантиоксидантов в комплексной терапии гестоза /З.Т.Шукурова, А.М.Сабурова // Здравоохранение Таджикистана. - 2005. - № 4. - С. 110-114.

99. Хамидов Д.М. Регуляция легкими агрегатного состояния и содержание биологически активных веществ в крови у родильниц /Д.М. Хамидов // Здравоохранение Таджикистана. - 2004. -№2. -С. 18-20.

100. Ходас М.Я. Патогенез лактоацидоза при искусственном кровообращении /М.Я. Ходас, И.И.Дементова, В.П. Осипов //Анестезиологя и реаниматология. - 1982. - №6. - С. 34-37.

101. Элиас Ш. Пороки развития сердечно-сосудистой системы. Наследственные болезни при беременности/ Ш.Элиас, P.M. Янагес - М.: Медицина, 1985. - С.224 -257.

102. Abbruzzese P.A. Late left atrioventricular valve insufficiency after repair of partial atrioventricular septal defects: anatomical and surgical determinants /Р.A.Abbruzzese, A.Napoleone, R.M.Bini //Ann. Thorac. Surg. - 1990ю г0 V. 49. -P. 111.

103. Ackerman M.J. Pulmonary atresia with ventricular septal defect and persistent airway hyperresponsiveness /M.J.Ackerman, M.E.Wylam, R.H.Feldt // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2001. - V. 122. - P. 169.

104. Adatia I. Unroofed coronary sinus and coronary sinus orifice atresia. Implications for management of complex congenital heart disease /I.Adatia,А.С. Gittenberger-de Groot //J. Am. Coll. Cardiol. - 1995. - V. 25. - P. 948.

105. Alvarado O. Cavopulmonary connection in repair of atrioventricular septal defect with small right ventricle /О.Alvarado, N.Sreeram, R.McKay //Ann. Thorac. Surg. - 1993. - V. 55. - P. 729.

106. Alterations in lipid peroxidation and antioxidant status in pregnancy with preeclampsia / G. Kaur [et al.] // Journal Molecular and Cellular biochemistry. -2008.-V.313.-No 1-2. - P. 37-44.

107. Amin Z. Intraoperative closure of muscular ventricular septal defect in canine model and application of the technique in a baby /Z.Amin, J.M.Berry, J. E.Foker// J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1998. - V. 115. - P. 1374.

108. Amin Z. Coronary to pulmonary artery collaterals in patient with pulmonary artery collaterals in patients with pulmonary atresia and ventricular

septal defect /Z.Amin, D.B.McElhinney, V.M.Reddy //Ann. Thorac. Surg. - 2000. -V. 70.-P. 119.

109. Anaclerio S. Pulmonary atresia with ventricular septal defect: prevalence of deletion 22ql 1 in the different anatomic patterns /S.Anaclerio, B.Marino // Ital. Heart J.-2001.-No 2.-P. 384.

110. Anand R. Natural history of asymptomatic valvar pulmonary stenosis diagnosed in infancy /R.Anand, A.V.Mehta // Clin. Cardiol. - 1997. - V.20. - P. 377.

111. Anderson P. Biochem.Biophys. Res. Commun. - 1981. - V. 103. - P. 285- 291.

112. Anderson R.H. Scooping of the ventricular septum in atrioventricular septal defect /R.H.Anderson, W.H.Neches, J.RZuberbuhler //J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1988. - V. 95. - P. 146.

113. Anderson R.H. The surgical anatomy of tetralogy of Fallot with pulmonary atresia rather than pulmonary stenosis /R.H.Anderson, W.A.Devine, P. Del Nido //J.Card. Surg. - 1991. - No 6. - P. 41.

114. a- Tocopherol and ascorbic acid prevent memory deficits provoked by chronic hyperprolinemia in rats/ D. Delwing [et al.] //Behavioural brain res.-2006.-V. 168.-P. 185-189.

115. Backer C.L. Repair of complete atrioventricular canal defect: results with the two-patch technique / C.L.Backer, C.Mavroudis, E.T.Alboliras // Ann. Thorac. Surg. - 1995. - V. 60. - P. 530.

116. Bailey S.C. Atrioventricular septal defect repair in infants /S.C.Bailey, D.C. Watson // Ann. Thorac. Surg. - 1991. - V. 52. - P. 33.

117. Balasubramanium N. Status of antioxidant system in human carcinoma of uterine cervix /N. Balasubramanium, S. Subramanian // Cancer letter. -' 1994. -V. 87.-P. 187- 192.

118. Balzer D.T. Endarteritis associated with a clinically silent patent ductus arteriosus /D.T.Balzer, T.L.Spray, D.Memullin //Am. Heart J. - 1993. - V. 125.-P. 1192.

119. Borrelli E. Lipid peroxidation and experimental model of leukocyte-mediated pulmonary injury / E. Borrelli, P. Giomarelli, O. Chiara // Lung. -1990.-V. 168.-No l.-P. 35-42.

120. Bridges N.D. Transcatheter closure of a large patent ductus arteriosus with the clamshell septal umbrella /N.D. Bridges, S.B.Perry, I.Parness //J. Am. Coll. Cardiol. - 1991. -V. 18. -P. 1297.

121. Brown S.C. Percutaneous treatment of stenosed major aortopulmonary collaterals with balloon dilation and stenting: what can be achieved? / S.C.Brown, B.Eyskens, L.Mertens // Heart. - 1998. - V. 79. - P. 24.

122. Burke R.P. Video-assisted thoracoscopic surgery for congenital heart disease / R.P. Burke, G. Wernovsky, M.Van der Velde // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1995.-V. 109.-P. 499.

123. Burton G.W. Vitamin E: molecular and biological function / G.W. Burton // Proc. Nutr. Soc. - 1994. - V. 53. - P. 251- 261.

124. Carotti A. Total repair of pulmonary atresia with ventricular septal defect and major aortopulmonary collaterals: an integrated approach / A.Carotti, R.M.Di Donato, C.Squitieri // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1998. - V. 116. - P. 914.

125. Cetta F. Cost-effectiveness of transaxillary muscle-sparing same-day operative closure of patent ductus arteriosus / F.Cetta, S.Y.Deleon, P.T.Roughneen // Am. J. Cardiol. - 1997. - V. 79. - P. 1281.

126. Chang P.Y. Freir Radical, lipidperoxidation and antioxidanzien / P.Y. Chang, S.A. Pajet // Rheum. Dis. Clin. Nor.-Am. - 1993. -V. 19. No 4. - P. 955973.

127. Chessa M. Relation of genotype22qll deletion to phenotype of pulmonary vessels in tetragy of Fallot and pulmonary atresia-ventricular septal defect / M.Chessa, G.Butera, P.Bonhoeffer // Heart. - 1998. - V. 79. - P. 186.

128. Conti V.R. Pulmonary injury after cardiopulmonary bypass / V.R. Conti //Chest.-2001.-V. 119.-No l.-P. 31-36.

129. De Ruiter M.C. The restricted surgical relevance of morphologic criteria to classify systemic-pulmonary collateral arteries in pulmonary atresia with

ventricular septal defect / M.C.De Ruiter, A.C.Gittenberger-de Groot, A J.Bogers I I J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1994. - V. 108. - P. 692.

130. Digilio M.C. Comparison of occurrence of genetic syndromes in ventricular septal defect with pulmonic stenosis (classic tetralogy of Fallot) versus ventricular septal defect with pulmonic atresia / M.C.Digilio, B.Marino, S.Grazioli // Am. J. Cardiol. - 1996. - V. 77. - P. 1375.

131. Ebels T. Anomalies of the left atrioventricular valve and related ventricular septal morphology in atrioventricular septal defects / T.Ebels, R.H.Anderson, W.A.Devine // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1990. - V. 99. - P. 299.

132. El- Said H.G. Stenting of stenosed aortopulmonary collaterals and shunts for palliation of pulmonary atresia/ ventricular septal defect / H.G.E1- Said, S.Clapp, T.E.Fagan // Catheter Cardiovasc. Interv. - 2000. - V. 49. - P. 430.

133. Endotoxemia and enhanced generation of oxygen radicals by neutrophils from patients undergoing cardiopulmonary bypass / A. Kharazmi [et al.] //J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1989. -V. 98.-P. 381-385.

134. Fedderly R.T. Balloon valvuloplasty for pulmonary valve stenosis / Fedderly R.T, Beekman R.H. // J.Interv. Cardiol. - 1995. - No 8. - P. 451.

135. Frescura C. Pulmonary vascular disease in infants with complete atrioventricular septal defect / C.Frescura, G.Thiene, E.Franceschini // Int. J. Cardiol-1987.-V. 15.-P. 91.

136. Fridovich I. Supereoxide anion radical (02), superoxide dismutases, and related matters / I. Fridovich // American society for biochemistry and molecular biology, Inc.-1997.-V. 272.-No 30.-P. 18515- 18517.

137. Gielen H. Natural history of congenital pulmonary valvar stenosis: an echo and Doppler cardiographic study. / H.Gielen, O.Daniels, H. Van Lier // Cardiol.young. - 1999. - No 9. - P. 129.

138. Gladman G. The modified Blalock - Taussig shunt: climcal impact and morbidity in Fallots tetralogy in the current era / G.Gladman, B.W.McCrindle, W.G.Williams // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1997. - V. 114. - P. 25.

139. Haji-Michal H.G. Antioxidant therapy in critically ill / H.G. Haji-Michal // Br. J. of Intensive care. - 2000. - P. 88-93.

140. Halliwell B. Antioxidants in human health and disease / B. Halliwell // Ann. Rev. of Nutr. -1996. - V.16. -P.35 -30.

141. Hemostatic changes in children treated with open heart surgery with cardiopulmonary bypass / F.M. Silveira [et al.] // Arquivos brasileiros de cardiologia. - 1998. - V. 70.- P. 29.

142. High- volume continuous hemofiltration during cardiopulmonary bypass attenuates pulmonary dysfunction in neonatal lambs after deep hypothermic circulation. - 1998. - V. 98. - No 10.- P. 1178- 1184.

143. Hirsch J.C.Complete repair of tetralogy of Fallot in the neonate: results in the modern era / J.C.Hirsch, R.S.Mosca, E.L.Bove // Ann. Surg. - 2000. - V. 232.-P. 508.

144. Hisatomi K. Aortoplasly for aortic regurgitation with veutricular septal defect / K.Hisatomi, T.Isomura, T.Sato // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. -1994.-V. 108.-P. 396.

145. Influence of smoking on serum and milk malondialdehyde, superoxide dismutase, glutathione peroxidase, and antioxidant potential levels in mothers at the postpartum seventh day / B. Ermis [et al.] // Jornal Biological Trace Element research. - 2005.-V. 105. - No 1-3. - P. 27-36.

146. Jacobs J.P. Congenital Heart Surgery Nomenclature Database Project: ventricular septal defect / J.P.Jacobs, R.P.Burke, J.A.Quintessenza // Ann. Thorac. Surg. - 2000. - V. 69. - P. 225.

147. Kadoba K. Replacement of the left atrioventricular valve after repair of atrioventricular septal defect / K.Kadoba, R.A. Jonas // Cardiol. Young. -1991.-No 1.-P.383.

148. Klein J.A. Oxidative stress, cell cycle, and neurodegenaration / J.A. Klein, L.A. Susan // J. Clin. Invest. - 2003. - V. 111. - P. 785-793.

149. Knott- Craig C.J. A 26- year experience with surgical management of tetralogy of Fallot: risk analysis for mortality or late reintervention / C.J.Knott-

Craig, R.C.Elkins, M.M.Lane // Ann. Thorac. Surg. - 1998. - V. 66. - P. 506.

150. Kobayashi J. Correlation of anatomic and hemodynamic features with aortic valve leaflet deformity in doubly committed subarterial ventricular septal defect / J.Kobayashi, K.Koike, H.Senzaki // Heart Vessels. - 1999. - V. 14. - P. 240.

151. Lipid peroxidation and biochemical parameters in maternal pre-delivery and post-delivery plasma / D. Macekova [et al.] // Jornal Biologia. - 2010. - V.65. -No l.-P. 170- 174.

152. Lipid peroxidation and biochemical parameters in umbilical cord blood of well-adapted term newborns/ D. Macekova [et al.] // Jornal Biologia. - 2009. -V.64. - No 2. - P. 409-413.

153. Lipshultz S.E. Are routine preoperative cardiac catheterization and angiography necessary before repair of ostium primum atrial septal defect? / S.E.Lipshultz, S.P.Sanders, J.E.Mayer // J. Am. Coll. Cardiol. - 1988. - V. 11. -P. 373.

154. Menzel P.B. Antioxidant vitamins and prevention of lung disease / P.B. Menzel // Ann.-N.-Y.-Acad.-Sci. - 1992. - V. 30 (669). - P. 141-155.

155. McElhinney D.B. Tetralogy of Fallot with major aortopulmonary collaterals: early total repair / D.B.McElhinney, S.Reddy, Haley F.L. // Pediatr. Cardiol. - 1998. - V. 19. - P. 289.

156. McLaren M. Reduced prostacyclin production by umbilical arteries from pregnancy complicated by severe pregnancy indicial hypertension / M.McLaren, J.A.Greer, C.D. Forbs //Clin. Exp.Hypertension. - 1987. - No 2. - P. 365-374.

157. Moller J.H. Perspectives in pediatric cardiology, Vol.6.Surg, congenital heart disease / J.H. Moller - Armonk, N.Y.: Futura Publishing. - 1998.

158. Mulla N. Determinants of aerobic capacity dyring exercise fallowing complete repair of tetralogy of Fallot with a transanular patch / N.Mulla, P.Simpson, N.M.Sullivan // Pediatr. Cardiol. - 1997. - V. 18. - P. 350.

159. Neuroprotective effect of ascorbic acid in experimental blunt sciatic nerve injury in rats / G Shokouhi [et al] // The internet journal of nutrition and

wellness, - 2005.-V.1. -No 2.- P.212.

160. Oxidant-antioxidant balance in acute lung injury / J.D. Lang [et al.] // Chest. - 2002. - V. 122 (suppl. 6). - P. 314-320.

161. Patil S. B. Correlation between lipid peroxidation and non-enzymatic antioxidants in pregnancy induced hypertension / S.B. Patil, M.V. Kodliwadmath, S.M. Kodliwadmath // Indian journal of clinical biochemistry.-2008.-V. 23. - No

l._p. 45-48.

162. Plasma antioxidant vitamins and lipid peroxidation products in pregnancy induced hypertension / G. M. Rao [et al.] // Indian journal of clinical biochemistry.-2005.-V.20. -No l.-P. 198-200.

163. Rao P.S.Results of three to 10 year fallow up of balloon dilatation of the pulmonary valve / P.S.Rao, O.Galal, M.Pathana // Heart. - 1998. - V. 80. - P. 591.

164. Reddy V.M. Atrioventricular valve function after single patch repair of complete attempted? / V.M. Reddy, D.B. McElhinney, M.M. Brook // J. Thorac. Cardiovasc. Surg.- 1998. -V. 115. - P. 1032.

165. Reddy V.M. Early and intermediate outcomes after repair of pulmonary atresia with ventricular septal defect and major aortopulmonary collateral arteries: experience with 85 patients / V.M.Reddy, D.B.McElhinney, Z.Amin // Circulation.-2000.- V. 101.-P. 1826.

166. Rhodes J. Fate of mitral regurgitation following repair of atrioventricular septal defect / J. Rhodes, K.G. Warner // Am. J. Cardiol. - 1997. - V. 80. - P. 1194.

167. Rowland D.G. Natural course of isolated pulmonary valve stenosis in infants and children utilizing Doppler echocardiography / D.G.Rowland, W.W.Hammill, H.D.Allen // Am. J. Cardiol. - 1997. - V. 79. - P. 344.

168. Sahin K. Effects of vitamin C and vitamin E on lipid per oxidation, blood serum metabolites, and mineral concentrations of laying hens reared at high ambient temperature / K. Sahin, n. Sahin, S. Yaralioglu // Biological trace element research, Humana press.-2002.- V. 85. -Nol. -P. 35-45.

169. Samanek M. Prevalence at birth, "natural" risk and survival with atrioventricular septal defect / M. Samanek // Cardiol. Young. - 1991. - No 1. -P. 285.

170. Silverman N.H. Fibrous obstruction within the left ventricular outflow tract associated with ventricular septal defect: a pathologic study / N.H.Silverman, L.M.Gerlis, S.Y.Ho // J. Am. Coll. Cardiol. - 1995. V. 25. - P. 475.

171. Structural and dynamic membranes properties of a-tocopherol and a-tocotrienol- implication to the molecular mechanism of their antioxidant potency / Y. Suzuki [et al.] // Biochemistry. - 1993. - V.32.- P. 10692- 10699.

172. Suzuki K. Morphometric analysis of atrioventricular septal defect with common valve orifice / K. Suzuki, S.Y.Ho, R.H.Anderson // J. Am. Coll. Cardiol. - 1998.-V. 31.-P. 217.

173. The effects of subchronic methidathion toxicity on rat liver: Role of antioxidant vitamins C and E / R. Sutcu [et al.] // Cell biology and toxicology, springer Netherlands. - 2006. - V. 22. - No 3.- P. 221-227.

174. Van Son J.A. Predicting feasibility of biventricular repair of right -dominant unbalanced atrioventricular canal / J.A.Van Son, C.K.Phoon // Ann. Thorac. Surg. - 1997. -V. 63. - P. 1657.

175. Vitamin C as an antioxidant: Evaluation of its role in disease prevention / S. J. Padayatty [et al.] // Journal of the American college of Nutrition.- 2003.-V.22. - No l.-P.18-35.

176. Vitamin C and E supplementation in women at risk of preeclampsia is associated with changes in indices of oxidative stress and placental function / L. C. Chappell [et al.] // American journal of obstetrics' and Gynecology. -2002. -V. 187.- Issue 3.-P. 777-784.

177. Wang-Xetal. Vitamin E and its function in membranes / X. Wang, P.J. Quinn // Progress lipid res.- 1999.- V. 38.- P. 309 -336.

178. Weinrtaud R. O. Two- patch repair of complete atrioventricular septal defect in the first year of life / R.O.Weinrtaud,W.J.Brawn, A.W.Venalles // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1990. - V. 90. - P. 320.

179. Wilcox B. R. Anatomically sound simplified approach to "complete" atrioventricular septal defect / B.R.Wilcox, D.R.Jones, E.G.Frantz // Ann. Thorac. Surg. - 1997. - V. 64. - P. 487.

180. Winnterbourn C. Free radical toxicology and antioxidant defense / C. Winterbourn // Clin. Exper. Pharm. Physiol. - 1995. -V. 2. - No 11. - P. 877880.