Периоперационная терапия при метастазах колоректального рака в печень тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Секачева, Марина Игоревна

• Секачева, Марина Игоревна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Секачева, Марина Игоревна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ПЕРИОПЕРАЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ МЕТАСТАТИЧЕСКОМ ПОРАЖЕНИИ ПЕЧЕНИ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ. МЕТОДИКИ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика исследуемых больных

2.2. Сравнение отдаленных результатов лечения исследования с показателями базы Ыуегше1зигуеу

2.3. Влияние предоперационной противоопухолевой терапии на интраоперационные параметры и послеоперационные осложнения при резекциях печени по поводу метастатического колоректального рака

2.4. Исследование роли добавления «таргетных препаратов» к конверсионной предоперационной терапии

2.5. Поиск иммуногистохимических маркеров для определения прогноза колоректального рака и оценки эффективности химиотерапии гематогенных метастазов

2.6. Клинико-экономический анализ стратегии лечения метастазов

колоректального рака в печень

Глава 3. ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ

ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ И ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ ПРИ

МЕТАСТАЗАХ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА В ПЕЧЕНИ

Глава 4. ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ В ОПРЕДЕЛЕНИИ

ПРОГНОЗА КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА И ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ

ХИМИОТЕРАПИИ ГЕМАТОГЕННЫХ МЕТАСТАЗОВ

Глава 5. ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ АЛГОРИТМА

ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С МЕТАСТАЗАМИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА

В ПЕЧЕНЬ

2

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВТМП - высокотехнологичная медицинская помощь

ЖНВЛП - жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

ИГХ - иммуногистохимическое исследование

КРР - колоректальный рак

мКРР - метастатический колоректальный рак

НД - нет данных

ОМС - обязательное медицинское страхование РЭА - раково-эмбриональный антиген ТФРа - трансформирующий фактор роста а

5-ФУ - 5-фторурацил УЕвР - сосудистый эндотелиальный фактор роста ЕОБЯ - рецептор эпидермального фактора роста

ЬМ8 - международный регистр пациентов, перенесших хирургическое вмешательство по поводу метастазов колоректального рака в печень

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Периоперационная терапия при метастазах колоректального рака в печень»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Колоректальный рак (КРР) - одно из наиболее распространенных онкологических заболеваний в мире, занимающее 3-е место в структуре смертности от злокачественных новообразований [Ferlay J. et al., 2012]. В России заболеваемость и смертность от рака прямой и ободочной кишки регистрируются отдельно. По статистике Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена, в 2012 году в Российской Федерации был впервые установлен диагноз злокачественного образования у 14146 больных раком ободочной кишки и у 12958 больных раком прямой кишки, ректосигмоидного соединения и ануса. Заболеваемость на 100 тыс. населения раком ободочной кишки и раком прямой кишки составила в 2012 г. 23,91 и 18,38, соответственно. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями рак ободочной кишки занимает 5-е место (5,9%) у мужчин и 4-е место (7,1%) у женщин, рак прямой кишки- 6-е место (5,4%) и 7-е место (4,7%), соответственно. Наблюдается статистически значимый прирост заболеваемости раком ободочной кишки в период с 2002 по 2012 гг.: 26,08%, - и раком прямой кишки - 18,3%. В структуре смертности от злокачественных образований рак ободочной кишки занимает 4-е место, рак прямой кишки 5-е: 7,6% и 5,9% соответственно. В 2012 году от колоректального рака умерло 38,7 тысяч человек; прирост смертности от рака ободочной кишки в период с 2002 по 2012 гг. составил 15,17%, а от рака прямой кишки - 2,79% [Чиссов В.И. с соавт., 2012].

У четверти пациентов метастазы в отдаленные органы обнаруживаются уже на момент постановки диагноза (синхронные метастазы) и около 50% больных страдают от метастатического поражения печени в ходе заболевания. К сожалению, в момент диагностики у 85% пациентов с метастатической стадией КРР метастазы в печени нерезектабельны [Adam R. et al., 2008]. Десятилетняя выживаемость у больных с I стадией достигает 90%, в то время как при нерезектабельном метастатическом поражении

5

печени регистрируется лишь 2-летняя выживаемость (23,7%) [Воробьев Г.И., 2003]. Основная цель лечения у пациентов с метастатическим поражением печени - достижение резектабельности этих метастазов. В связи с этим, появилась необходимость в новой системе стадирования данного заболевания, которая бы позволяла учитывать хирургические возможности современной гепатологии и вклад новейших противоопухолевых препаратов в перевод исходно нерезектабельных метастазов в резектабельные. Одним из показателей нового взгляда на лечение метастатического поражения при КРР стало обновление в 2010 году классификации TNM с разделением стадии М1 на две подгруппы: М1а (метастазы только в одном органе) и Mlb (метастазы более чем в одном органе) [Sobin L.H. et al., 2010].

Системная лекарственная терапия может использоваться как у нерезектабельных, так и резектабельных пациентов. В 10-15% случаев метастатические очаги можно удалить, не применяя дополнительных методик, в том числе лекарственного воздействия. У большей части пациентов шанс стать кандидатами для хирургического лечения очень мал в силу распространенности поражения или особой локализации метастазов. Так, при поражении печеночной паренхимы 50 % и более целесообразность выполнения операций становится крайне сомнительной

[Почуев Т.П., Б.А. Бердов с соавт., 2007]. В этой категории больных цель лечения заключается в продлении жизни и улучшении ее качества. В других случаях метастазы локализуются таким образом, что при наличии хорошего ответа на лекарственное лечение резекция становится вполне возможной. Таким образом, в этой когорте пациентов основной целью химиотерапевтического лечения является достижение объективного ответа.

Чрезвычайно актуальными становятся вопросы оптимального времени начала и завершения предоперационной терапии при резектабельных и потенциально резектабельных метастазах, схемы лечения и критериев ее эффективности, целесообразности проведения послеоперационной терапии, а

также мониторирования пациентов в послеоперационном периоде в зависимости от факторов прогноза.

Большой интерес вызывают изменения белковых, определяемых при помощи иммуногистохимического исследования, характеристик опухолевых клеток, возникающих под воздействием противоопухолевых препаратов [Франк Г.А. с соавт., 2009]. Выделение пациентов с КРР с высокой вероятностью появления отдаленных метастазов после удаления первичной опухоли позволит своевременно обследовать этих пациентов и провести им необходимую терапию [Suzuki Н., Masuda N., 2008], поэтому одной из основных проблем является поиск надежных критериев прогнозирования развития гематогенных метастазов КРР.

Стандартными схемами предоперационного лечения являются назначение цитотоксических препаратов (оксалиплатин или иринотекан) в комбинации с 5-фторурацилом и лейковорином. В ответ на повреждения ДНК, вызываемые оксалиплатином и иринотеканом, в опухолевых клетках происходит индукция апоптоза.

Несмотря на то, что применение цитотоксических препаратов значительно улучшило безрецидивную выживаемость пациентов с метастатическим КРР, для повышения эффективности терапии в настоящее время применяются таргетные препараты, как правило, в комбинации со стандартной химиотерапией. Мишенями таргетных препаратов являются сигнальные пути, участвующие в регуляции роста, клеточного цикла, ангиогенеза и метастазирования опухолевых клеток. Их действие направлено на ингибирование клеточного цикла и путей репарации ДНК, индукцию апоптоза опухолевых клеток [Тюляндин С.А. с соавт., 2012]. Так, в настоящее время для лечения метастатического КРР применяется таргетный анти-VEGF препарат, представляющий собой моноклональное антитело, связывающееся с сосудистым эндотелиальным фактором роста (VEGF) и ингибирующее его активность, подавляющее ангиогенез, и таким образом, рост и метастатическое прогрессирование опухоли. Кроме того, последние

7

исследования свидетельствуют о его проапоптотической активности, также основанной на блокировании VEGF, который ингибирует внутриклеточные сигнальные пути, запускающие апоптоз [Roh S. A. et al., 2012]. Изучение соотношения экспрессии проапоптотических и антиапоптотических белков помогло бы объяснить чувствительность опухолевых очагов к цитотоксическим и таргетным анти-VEGF препаратам.

Привлекательной терапевтической мишенью является также рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), повышенная экспрессия которого, а также его лигандов наблюдается в некоторых новообразованиях. Моноклональные антитела (например, панитумумаб-человеческое IgG2 анти-EGFRjvioHoioioHanbHoe антитело), связывающиеся с EGFR, достаточно широко применяются для лечения метастатического КРР [Agnantis N.J. et al., 2004]. В настоящее время остается практически неизученной экспрессия лигандов EGFR в метастазах КРР при проведении таргетной терапии и, соответственно, их возможное влияние на эффективность проводимого лечения.

Химиотерапия как цитотоксическими, так и таргетными препаратами оказывает влияние на биологию опухолевого очага. В последние годы особое внимание уделяется исследованию адгезивных свойств опухолевых клеток, однако их изменения под действием химиотерапии изучены мало [Suzuki Н. et al., 2008]. Вместе с тем, уменьшение межклеточной адгезии увеличивает вероятность дальнейшей инвазии и метастазирования, а улучшение адгезивных свойств опухолевых клеток после предоперационной химиотерапии может свидетельствовать об эффективности того или иного препарата. Оценка влияния проводимой терапии на контакты между злокачественными эпителиальными клетками внесла бы большой вклад в понимание механизма воздействия различных химиотерапевтических средств на метастатические очаги.

Выявление прогностических маркеров эффективности химиотерапии тем или иным препаратом является очень важным, т.к. КРР - гетерогенное

8

заболевание с различными биологическими и клиническими проявлениями. Определенные иммуногистохимические маркеры или их сочетание позволят подобрать оптимальную тактику лечения.

В условиях огромных затрат системы здравоохранения на лечение онкологических пациентов крайне важной становится задача оптимизации ресурсов и направление имеющихся возможностей на наиболее эффективные варианты терапии. Учитывая большое число пациентов с метастатическим колоректальным раком, создание алгоритма ведения пациентов должно принимать во внимание в обязательном порядке и фармакоэкономическую эффективность предложенного подхода.

Таким образом, целый ряд вопросов периоперационной терапии больных с метастазами колоректального рака в печень остаются малоизученными и нерешенными, что определяет актуальность настоящего исследования.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: разработать оптимальные варианты периоперационной терапии при метастазах колоректального рака в печень на основании анализа собственного клинического материала и в соответствии с современными представлениями о мультидисциплинарном комбинированном лечении метастатического колоректального рака.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Предложить оптимальные варианты предоперационной терапии при подготовке пациентов к резекции печени по поводу метастатического колоректального рака.

2. Изучить частоту, удельный вес, характер локальных и системных осложнений предоперационной терапии в интра- и послеоперационном периоде и определить возможные пути профилактики их развития.

3. Оценить роль послеоперационной терапии химиопрепаратами и таргетными препаратами в повышении безрецидивной и общей выживаемости в данной категории пациентов.

4. Провести сравнительный анализ ближайших и отдаленных результатов лечения на основе расчетов показателей фактической и актуариальной выживаемости.

5. Провести сравнительный медико-экономический анализ эффективности различных алгоритмов ведения пациентов с метастатическим колоректальным раком.

6. Исследовать клиническую значимость экспрессии Е-кадгерина и КА1-1/СБ82 в первичных опухолях больных КРР для оценки прогноза появления метастазов в печени.

7. Изучить влияние цитотоксической химиотерапии и сочетанной терапии цитотоксическими и таргетными анти-УЕОР или анти-ЕОЕЯ препаратами на экспрессию Е-кадгерина в метастазах КРР в печени для оценки их воздействия на адгезивные свойства опухолевых клеток. Оценить воздействие цитотоксической химиотерапии и сочетанной терапии цитотоксическими и таргетным анти-УЕвР препаратами на экспрессию факторов апоптоза в метастатических очагах КРР в печени с целью определения их эффективности в отношении элиминации опухолевых клеток путем апоптоза.

8. Выявить влияние сочетанной терапии цитотоксическими и таргетным анти-ЕСРЯ препаратами на экспрессию в метастазах в печени трансформирующего фактора роста а (ТФРа) и амфирегулина, участвующих в прогрессировании КРР.

9. Изучить воздействие цитотоксической химиотерапии на экспрессию Е11СС1 в метастазах КРР в печени с целью оценки ее влияния на данный путь репарации ДНК опухолевых клеток.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В исследовании на большом клиническом материале впервые продемонстрирована целесообразность проведения конверсионной терапии в

ю

сочетании с резекцией печени по поводу метастазов колоректального рака, в том числе в группах с неблагоприятными факторами прогноза.

Подтверждена нецелесообразность проведения предоперационной терапии у исходно резектабельных пациентов, а также послеоперационной терапии после резекции печени. Впервые достоверно показано, что выполнение резекции на фоне прогрессирования при проведении предоперационной терапии нецелесообразно, в то время как резекция печени на фоне стабилизации также эффективна, как и на фоне регресса опухоли (по критериям КЕОЗТ 1.0).

Отсутствие числа и степени тяжести послеоперационных осложнений в группе предоперационной терапии подчеркивает важность увеличения числа пациентов, прошедших подобное комбинированное лечение.

Впервые создан фармакоэкономически обоснованный алгоритм ведения пациентов с метастатическим колоректальным раком печени и доказана экономическая целесообразность подключения хирурга-гепатолога на самых ранних этапах лечения пациента.

В исследовании впервые показано, что применение предоперационной сочетанной химиотерапии цитотоксическими и таргетным анти-УЕвР препаратами оказывает положительное влияние на адгезивные свойства опухолевых клеток в метастазах КРР в печени, приводя к появлению нормальной мембранной локализации Е-кадгерина, как в сравнении с контрольной группой, так и с пациентами, получавшими только цитотоксические препараты. Выявлено, что сочетанная терапия цитотоксическими и анти-ЕСРЯ препаратами улучшает адгезивные свойства опухолевых клеток по сравнению с группой пациентов, не получавших химиотерапевтического лечения.

Впервые продемонстрировано, что терапия цитотоксическими

препаратами активирует апоптоз опухолевых клеток в метастазах КРР в

печени, увеличивая экспрессию активатора апоптоза Вах и снижая

содержание ингибитора апоптоза Вс1-2. Получены данные о том, что

11

добавление к цитотоксической терапии бевацизумаба приводит к усилению апоптоза опухолевых клеток за счет увеличения экспрессии РМЬ, участвующего в индукции апоптоза, по сравнению с группой контроля и группой пациентов, получавших только цитотоксические препараты.

Впервые показано, что сочетанная предоперационная терапия цитотоксическими и анти-ЕОРЯ препаратами подавляет экспрессию ТФРа и амфирегулина, приводя, таким образом, к ингибированию роста опухолевых клеток.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Практическая значимость данной работы обусловлена созданием оптимального обоснованного (в том числе фармакоэкономически) алгоритма ведения пациентов как на до-, так и на послеоперационном этапе, что позволяет применять результаты исследования широко в клинической работе.

Настоящая работа представляет практический интерес, т.к. полученные данные позволяют использовать ряд иммуногистохимических маркеров для оценки эффективности предоперационной химиотерапии метастатического КРР.

На основании полученных данных показано, что оценить эффективность цитотоксической химиотерапии можно с помощью иммуногистохимического исследования экспрессии факторов апоптоза в метастатических очагах в печени. В работе выявлено, что показателем эффективности сочетанной цитотоксической и таргетной анти-УЕвРтерапии может служить усиление апоптоза опухолевых клеток, а также обнаружение мембранной экспрессии Е-кадгерина в метастазах КРР в печени. В качестве показателя эффективности сочетанной терапии цитотоксическими и анти-ЕвРЯпрепаратами также может использоваться выявление мембранной экспрессии Е-кадгерина.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Лечение больных с метастатическим поражением печени при колоректальном раке требует слаженных действий всех звеньев мультидисциплинарной команды, в которой первые роли отводятся онкологу-химиотерапевту и хурургу-гепатологу. При исходной резектабельности необходимо выполнение радикального хирургического вмешательства на печени. При потенциально резектабельной ситуации необходимо назначение максимально эффективной с точки зрения объективного ответа лекарственной терапии с регулярным контролем методами визуализации. Подобный подход создает предпосылки для высоких показателей отдаленной выживаемости, даже в группах неблагоприятного прогноза. Выполнение хирургического этапа целесообразно только при достижении стабилизации или объективного ответа опухолевого процесса на фоне предоперационной терапии.

2. Цитотоксические препараты, применяемые для лечения колоректального рака, оказывают влияние на экспрессию факторов апоптоза в опухолевых клетках, достоверно увеличивая экспрессию активатора апоптоза Вах и снижая содержание ингибитора апоптоза Вс1-2. Применение сочетанной терапии цитотоксическими и таргетным анти-УЕвР препаратами изменяет адгезивные свойства опухолевых клеток и приводит к усилению их апоптоза за счет увеличения экспрессии индуктора апоптоза РМЬ. Сочетанная терапия цитотоксическими и анти-УЕвР либо анти-БвРЯ препаратами оказывает положительное влияние на адгезивные свойства опухолевых клеток.

3. Рациональный отбор пациентов для дорогостоящей терапии таргетными препаратами с обязательным мультидисциплинарным подходом позволяет существенно снизить расходы системы здравоохранения, оптимизируя затраты.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Результаты настоящего исследования и рекомендации используются в практической работе ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им.акад.Б.В.Петровского». Научные положения, сформулированные автором на основании проведенного исследования, внедрены в учебно-методическую работу и используются в цикле лекций и практических занятий при обучении ординаторов и аспирантов ФГБНУ «РНЦХ им.акад.Б.В.Петровского».

МАТЕРИАЛЫ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ ДОЛОЖЕНЫ НА:

Первой международной конференции по торако-абдоминальной хирургии к 100-летию со дня рождения академика Б.В.Петровского, 2008 г., Москва; III международной конференции "Российская школа колоректальной хирургии", 2010 г., Москва; 3-м Национальном совете по препарату Эрбитукс, 2010 г., Москва; XIV Российском онкологическом конгрессе, 2010 г., Москва; XVIII международном Конгрессе хирургов-гепатологов стран СНГ «Актуальные проблемы хирургической гепатологии», 2011 г., г. Москва; Межрегиональной конференции «Абдоминальная онкология. Достижения и перспективы», 2012 г., г. Москва; 10 Всемирном конгрессе международной гепато-панкреато-билиарной ассоциации, 2012, г. Париж; Всероссийской научно-практической конференции «Совершенствование методов специализированной онкологической помощи больным с конкурирующими сопутствующими заболеваниями», 2012 г., Новосибирск; 8-й Всероссийском съезде онкологов, 2013 г., г.Санкт-Петербург; 11th World Congress of the International Hepato-Pancreato-Biliary Association, 2014 г., г.Сеул.

АПРОБАЦИЯ диссертации проведена 25 декабря 2013 г. на совместном заседании отделения хирургии печени, желчных путей и поджелудочной железы, патологоанатомического отделения I (патоморфологического), патологоанатомического отделения II (иммуногистохимического), отдела клинической физиологии, инструментальной и лучевой диагностики, отдела

14

анестезиологии и реанимации ФГБУ «РНЦХ им.акад.Б.В.Петровского» РАМН.

ПУБЛИКАЦИИ:

По теме диссертации опубликовано 25 печатных работ, из них 16 статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 198 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения и выводов. Библиографический список включает 196 работы (из них 12 отечественных и 186 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 27 таблицами и 42 рисунками.

Глава 1. ПЕРИОПЕРАЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ МЕТАСТАТИЧЕСКОМ ПОРАЖЕНИИ ПЕЧЕНИ

КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Колоректальный рак (КРР) занимает третье место по летальности среди онкологических заболеваний в мире [Ferlay J.] . В 2008 году было диагностировано более 1,2 миллиона новых случаев. В некоторых странах смертность от колоректального рака продолжает расти, например, в азиатских странах, таких как Китай, Япония, Южная Корея, заболеваемость за последние двадцать лет выросла в 2-4 раза [Sung J.J.]. В отдельных европейских странах отмечено небольшое снижение смертности от КРР [Ferlay J.], что возможно связано и с введением скрининговых программ, и с повышением эффективности лечения и/или увеличением частоты резекции печени. Показано, что скрининг уменьшает смертность от КРР на 40%, снижая, таким образом, стоимость лечения в целом. Вместе с тем, не во всех странах подобные скрининговые программы внедрены.

В последние десять лет общая выживаемость пациентов с метастатическим колоректальным раком значительно улучшилась [Kopetz S.], что в большой степени отражает расширение спектра лекарственных препаратов (рис. 1).

«Эволюция» режимов химиотерапии за 17-летний период: многоцентровый анализ 2470 больных

Mayo Clinic, Rochester (856 больных)

The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston (1614 больных)

8 -

7 -

6 "J 5

4 -

3 -

2 -1 0

* Иринотекан

Оксалиплатин як Беваиизумаб к Цетуксимаб

I 1 |

^

В

"г

Kopetz S. J Clin Oncol. 27: 2009

Рис.1. «Эволюция» режимов химиотерапии за 17-летний период: многоцентровый анализ 2470 больных [Kopetz S.].

До 2000 года единственной химиотерапевтической опцией был 5-фторурацил (5-ФУ). С начала тысячелетия в арсенал вошли оксалиплатин и иринотекан, и двойные комбинации цитотоксических препаратов стали стандартом лечения. Первый небольшой опыт лечения пациентов комбинацией предоперационной химиотерапии (5-ФУ/лейковорин) и резекции печени опубликован более 20 лет назад [Fowler W.C.]. Широкую известность получила комбинация оксалиплатина с 5-ФУ и лейковорином (FOLFOX), в качестве монотерапии оксалиплатин не используется. Описаны различные режимы, например, FOLFOX 4, FOLFOX6, FOLFOX7, в которых немного варьируются дозировки и время введения. Не существует подтверждений в пользу преимущества одного из вариантов, поэтому далее будут рассматриваться все режимы под общим названием FOLFOX.KaK и в случае с оксалиплатином, иринотекан обычно не используется в качестве монотерапии. Комбинация с 5-ФУ и лейковорином названа FOLFIRI. Пероральный фторпиримидин, капецитабин, столь же эффективен при мКРР как и 5-ФУ/лейковорин, однако препарат лучше переносится. Данные рандомизированных исследований поддерживают применение капецитабина в сочетании с оксалиплатином, в то же время сочетание с иринотеканом осложняется повышением токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

В лечении больных метастатическим раком толстой кишки выбор тактики лечения в настоящее время определяется целью терапии. В практической работе выделяют 3 группы пациентов (рис. 2):

• с метастатическим поражением одного органа, метастазы в котором на момент выявления являются операбельными или больные с метастатическим поражением только печени, у которых при благоприятном стечении обстоятельств (например, успешной конверсионной терапии) может быть выполнена радикальная резекция имеющихся очагов;

• с распространенным метастатическим поражением и агрессивным течением болезни (наличие выраженного прогрессирования, симптомов болезни и/или органной недостаточности);

• с распространенным метастатическим поражением и индолентным течением болезни (отсутствие признаков быстрого прогрессирования с появлением симптомов болезни, нарушений функций внутренних органов).

Дифференцированный подход в зависимости от исходной ситуации

Метастазы в печень-!/- легкие

Потенциально резектабельны /резектабельны

Нет противопоказаний к операции

Максимально интенсивная терапия

Частота ответа!!!

Множественные метастазы Быстрое прогрессирование Клиническая картина Риск органной недостаточности

максимально возможная интенсивная терапия

Частота ответа —» Выживаемость без прогрессии

Множественные метастазы Нет вероятности резекции Тяжелые сопутствующие заболевания Биологический возраст >75 лет

Рассматривается ■>

последовательная терапия

Выживаемость Ьез прогрессии

Рис. 2. Дифференцированный подход при метастатическом КРР в зависимости от исходной ситуации.

Решение, к какой группе относится пациент, принимается на мультидисциплинарной комиссии с участием химиотерапевта, хирурга-

проктолога, хирурга-гепатолога, лучевого терапевта и представителя диагностических служб.

Согласно консенсусу [Adam R., De Gramount А.] химиотерапия, назначаемая для перевода нерезектабельных метастазов в резектабельные, должна называться «конверсионной химиотерапией». Термин «неоадъювантная химиотерапия» следует использовать для химиотерапии при резектабельном поражении, проводимой перед хирургическим вмешательством, с подключением в дальнейшем адъювантной химиотерапии или без нее.

Конверсионная терапия

Резекция печени без предварительной химиотерапии возможна лишь в 10-30% случаев. В отсутствие резекции прогноз этих больных неблагоприятен. Цель конверсионной химиотерапии заключается в достижении резектабельности. Концептуально необходимо стремиться к проведению максимально краткого курса терапии с выполнением резекции как только это станет возможно с хирургической позиции [Nordlinger В., Vauthey J.N.]. Суррогатной точкой эффективности химиотерапии в этой ситуации служит частота объективного ответа.

В исследовании De Gramount et al. частота объективного ответа на фоне хрономодулированного введения 5-ФУ/лейковорина составила 16%, в то время как при добавлении оксалиплатина этот показатель вырос до 53%. Обращает на себя внимание, что, несмотря на значимое повышение частоты ответа, данные по общей выживаемости достоверно не различались (19,9 мес. vs. 19,4 мес.). В самом большом американском рандомизированном исследовании сравнивались режимы FOLFIRI или 5-ФУ/лейковорин или монотерапия иринотеканом. На фоне FOLFIRI увеличились как показатели выживаемости без прогрессии (7,0 vs. 4,3 мес.), частоты объективного ответа (39% vs. 21%), так и общая выживаемость (14,8 vs. 12,6 мес.). Результаты в группах монотерапии иринотеканом и режима 5-ФУ/лейковорином были одинаковы [Saltz L.B.]. В европейском исследовании частота объективного ответа на фоне FOLFIRI составила 40% (5-ФУ/лейковорин: 18%), однако

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Секачева, Марина Игоревна, 2014 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Белушкина H.H. Апоптоз клеток как пример межклеточного взаимодействия. В: Пальцев М.А., Иванов A.A., Северин С.Е. Межклеточные взаимодействия. 2-е изд. М.: Медицина, 2003. - С. 187-218.

2. Воробьев Г.И., Одарюк Т.С., Еропкин П.В., Шелыгин Ю.А., Кашников В.Н. Хирургическое лечение больных колоректальным раком с метастазами в печени. // Российский онкологический журнал. - 2003.-N4.-C.4-7.

3. Делекторская В.В. Молекулярно-биологические маркеры метастазирования и прогноза при раке толстой кишки. Дис... док. мед. наук.// Москва.-2007.-240 С.

4. Коган Е. А., Швец С. И., Коваленко В. Л., Соболева Ю. В. Соотношение процессов пролиферации, апоптоза, ангиогенеза и метастазирования в различных гистогенетических типах рака легкого (иммуногистохимическое исследование). // Архив патол. - 2004. - Т. 66, № 6. -С. 33-39.

5. Копнин Б.П. Молекулярно-генетические изменения в злокачественных клетках. Канцерогенез. Под ред. Д.Г.Заридзе. // М., 2000. - С. 79-90.

6. Кушлинский Н.Е., Перевощиков А.Г., Делекторская В.В. и др. Иммуногистохимическое исследование экспрессии Е-кадгерина, бета-катенина и CD44v6 в клетках первичного рака толстой кишки и его метастазов. // Архив патологии. - 2005. - №6. - С. 34-38.

7. Почуев Т.П., Б.А. Бердов, A.M. Исмаилов. Объем поражения печени и результаты циторедуктивных операций у больных колоректальным раком с синхронными метастазами в печень. // Сибирский онкологический журнал. -2007.- №1. -С.5-10.

8. Тюляндин С.А., Федянин М.Ю.,Трякин A.A. Маркеры эффективности терапии бевацизумабом у больных диссеминированным раком толстой кишки. // Российский онкологический журнал. - 2012.-N 1.-С.48-53.

9. Франк Г.А., Завалишина Л.Э., Андреева Ю.Ю. Методы иммуногнстохимии и гибридизации in situ в онкоморфологии. // Медицинская технология, Москва, 2009.

10. Чиссов В.И. Злокачественные новообразование в России в 2010 году (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой // М., 2012. - 260 с.

11. Ягудина Р.И., Куликов А.Ю., Крысанов И.С., Литвиненко М.М., Морозов А.Л. Особенности методологии фармакоэкономических исследований в условиях здравоохранения Российской Федерации (обзор публикаций за период с 1995 по 2007 гг.). Фармакоэкономика. 2009; 1:3-6.

12. Ягудина Р.И., Куликов А.Ю., Метелкин И.А. Методология анализа «затраты-эффективность» при проведении фармакоэкономических исследований. Фармакоэкономика. 2012; N4: с.3-8.

13. Adam R., Bhangui P., Poston G. et al. Is perioperative chemotherapy useful for solitary, metachronous, colorectal liver metastases? // Ann. Surg. - 2010. -Vol.252. -P.774-787.

14. Adam R., De Gramount A., Fiquera J., et al. The oncosurgery approach to managing liver metastases from colorectal cancer: a multidisciplinary international consensus // Oncologist. - 2012. Vol.7(10). - P.1225-1239.

15. Adam R., Delvart V., Pascal G. et al. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy: A model to predict long-term survival // Ann. Surg. - 2004. - Vol.240. - P.:644-658.

16. Adam R., Pascal G., Castaing D. et al. Tumor progression while on chemotherapy: A contraindication to liver resection for multiple colorectal metastases? // Ann. Surg. - 2004. - Vol.240. - P. 1052-1064.

17. Adam R., Pascal G., Castaing D. et al. Tumor progression while on chemotherapy: A contraindication to liver resection for multiple colorectal metastases? // Ann. Surg. - 2004. - Vol.240. - P. 1052-1064.

18. Adam R., Wicherts D.A., de Haas R.J. et al. Complete pathologic response after preoperative chemotherapy for colorectal liver metastases: Myth or reality? // J. Clin. Oncol. -2008. - Vol.26. - P. 1635-1641.

19. Agnantis N.J., Goussia A.C., Batistatou A., Stefanou D. Tumor markers in cancer patients. An update of their prognostic significance. Part II // In vivo. -2004; 18:481-88.

20. Alberts S.R., Horvath W.L., Sternfeld W.C. et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin for patients with unresectable liver-only metastases from colorectal cancer: A North Central Cancer Treatment Group phase II study // J. Clin. Oncol. -2005. - Vol.23. -P.9243-9249.

21. Alberts S.R., Sargent D.J., Smyrk T.C. et al. Adjuvant mFOLFOX6 with or without cetuxiumab (Cmab) in K-RAS wild-type (WT) patients (pts) with resected stage III colon cancer (CC): Results from NCCTG Intergroup phase III Trial N0147 // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2010. - Vol.2. - P.246-234.

22. Allegra C.J., Yothers G., O'Connell M.J. et al. Phase III trial assessing bevacizumab in stages II and III carcinoma of the colon: Results of NSABP protocol C-08 // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol.29. - P. 11-16.

23. Allen P.J., Kemeny N., Jarnagin W., et al. Importance of response to neoadjuvant chemotherapy in patients undergoing resection of synchronous colorectal liver metastases // J. Gastrointest. Surg. - 2003. - Vol.7. - P. 109-117.

24. Aloia T., Sebagh M., Plasse M. et al. Liver histology and surgical outcomes after preoperative chemotherapy with fluorouracil plus oxaliplatin in colorectal liver metastases // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol.24. - P.4983-4990.

25. Andre T., Van Cutsem E., Schmoll H. et al. A multinational, randomized phase III study of bevacizumab (Bev) with FOLFOX4 or XELOX versus FOLFOX4 alone as adjuvant treatment for colon cancer (CC): Subgroup analyses from the AVANT trial // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol.29.- P. 3509.

26. Arango D., Wilson A.J., Shi Q., Corner G.A., Arañes M.J., Nicholas C. et al. Molecular mechanisms of action and prediction of response to oxaliplatin in colorectal cancer cells. // Br. J. Cancer. - 2004. - Vol. 91. - P. 1931 -46.

27. Arkenau H.T., Arnold D., Cassidy J. et al. Efficacy of oxaliplatin plus capecitabine or infusional fluorouracil/leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: a pooled analysis of randomized trials // J. Clin. Oncol. - 2008. -Vol.26.-P.5910-5917.

28. Aussilhou B., Dokmak S., Faivre S., Paradis V., Vilgrain V., Belghiti J. Preoperative liver hypertrophy induced by portal flow occlusion before major hepatic resection for colorectal metastases can be impaired by bevacizumab // Ann. Surg. Oncol. - 2009. - Vol.16. - P. 1553-1559.

29. Baas J.M., Krens L.L., Guchelaar H.J., Morreau H., Gelderblom H. Concordance of predictive markers for EGFR inhibitors in primary tumors and metastases in colorectal cancer: a review // Oncologist. - 2011. - Vol. 16(9). -P.1239-1249.

30. Baba H., Watanabe M., Okabe H. et al. Upregulaion of RCC1 and DPD expressions after oxaliplatin-based first-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer. // Br. J. Cancer. - 2012. - Vol. 107 (12). - P. 1950-55.

31. Baker J.B., Dutta D., Watson D. et al. Tumor gene expression predicts response to cetuximab in patients with K-RAS wild-type metastatic colorectal cancer // British J. Cancer. - 2011. - Vol. 104. - P. 488-495.

32. Barbier A., Domont J., Magné N. Coexpression of biological key modulators in primary colorectal carcinomas and related metastatic sites: implications for treatment with cetuximab // Bull. Cancer vol. - 2010. - Vol. 97, # 2. - E9-15.

33. Beard S., Holmes M., et al. Hepatic Resection for Colorectal Liver Metastases: A Cost-Effectiveness Analysis // Ann. Surg. - 2000. - Vol.232(6). - P.763-776.

34. Bendardaf R., Ristamaki R., Syrjanen K., Pyrhonen S. Bcl-2 expression significantly correlates with thymidylate synthase expression in colorectal cancer patients. // World J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14 (40). - P. 6218-23.

35. Benvenuti S., Sartore-Bianchi A., Di Nicolantonio F. et al. Oncogenic activation of the RAS/RAF signaling pathway impairs the response of metastatic colorectal cancer to anti-epidermal growth factor receptor antibody therapies // Cancer Res. - 2007. - Vol. 67. - P. 2643-48.

36. Berlin J., Neubauer M., Swanson P. et al. Panitumumab antitumor activity in patients with metastatic colorectal cancer expressing >10% epidermal growth factor receptor // Proc. ASCO. - 2006. - Vol.24. - P.3548.

37. Bismuth H., Adam R., Levi F. et al. Resection of nonresectable liver metastases from colorectal cancer after neoadjuvant chemotherapy // Ann. Surg. -1996. - Vol.224. -P.509-522.

38. Bogusz J., Majchrzak A., M^dra A., Cebula-Obrzut B., Robak T., Smolewski P. Mechanisms of action of the ant-VEGF monoclonal antibody bevacizumab on chronic lymphocytic leukemia cells. // Postepy Hig. Med. Dosw. -2013.-Vol. 67. - P. 107-18.

39. Bokemeyer C., Bondarenko I., Makhson A. et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol.27. - P.663- 671.

40. Boyer J., McLean E.G., Aroori S. et al. Characterization of p53 wild-type and null isogenic colorectal cancer cell lines resistant to 5-fluorouracil, oxaliplatin, and irinotecan. // Clin. Cancer Res. - 2004. 0 Vol. 10. - P. 2158-67.

41. Bruera G., Cannita K., Di Giacomo D., et al. Prognostic value of K-RAS genotype in metastatic colorectal cancer (MCRC) patients treated with intensive triplet chemotherapy plus bevacizumab (FIr-B/FOx) according to extension of metastatic disease // Br. Med. - 2012. - Vol.8. - P.10-135.

42. Capussotti L., Muratore A., Mulas M.M., et al. Neoadjuvant chemotherapy and resection for initially irresectable colorectal liver metastases // Br. J. Surg. -2006.-Vol.93.-P.1001-1006.

43. Chai H., Pan J., Zhang X. et al. ERCC1 C118T associates with response to FOLFOX4 chemotherapy in colorectal cancer patients in Han Chinese. // Int. J. Clin. Exp. Med. - 2012. - Vol. 5 (2). - p. 186-94.

44. Chang M.H., Ahn H.K., Lee J. et al. Clinical impact of amphiregulin expression in patients with epidermal growth factor receptor (EGFR) wild-type nonsmall cell lung cancer treated with EGFR-tyrosine kinase inhibitors // Cancer. — 2011.-Vol. 117.-P. 143-51.

45. Chang P.M., Tzeng C.H., Chen P.M. et al. ERCC1 codon 118 C—>T polymorphism associated with ERCC1 expression and outcome of FOLFOX-4 treatment in Asian patients with metastatic colorectal carcinoma. // Cancer Sci. — 2009. - Vol. 100. - P. 278-83.

46. Chen X., Wang Y., Xia H. et al. Loss of E-cadherin promotes the growth, invasion and drug resistance of colorectal cancer cells and is associated with liver metastasis. // Mol. Biol. Rep. - 2012; 39 (6): 6707-14.

47. Chua W., Goldstein D., Lee C.K. et al. Molecular markers of response and toxicity to FOLFOX chemotherapy in metastatic colorectal cancer. // Br. J. Cancer. -2009.-Vol. 101.-P. 998-1004.

48. Ciliberto D., Prati U., Roveda L., Barbieri V., et al. Role of systemic chemotherapy in the management of resected or resectable colorectal liver metastases: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // Oncol. Rep. - 2012. - Vol.27(6). - P.1849-1856.

49. Ciliberto D., Prati U., Roveda L., et al. Role of systemic chemotherapy in the management of resected or resectable colorectal liver metastases: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // Oncol. Rep. - 2012 . -Vol.27(6)/-P. 1849-1856.

50. Cleary J.M., Tanabe K.T., Lauwers G.Y. et al. Hepatic toxicities associated with the use of preoperative systemic therapy in patients with metastatic colorectal adenocarcinoma to the liver // The Oncologist. - 2009. - Vol.14. - P.1095-1105.

51. Covey A.M., Brown K.T., Jarnagin W.R-., et al. Combined portal vein embolization and neoadjuvant chemotherapy as a treatment strategy for resectable hepatic colorectal metastases // Ann. Surg. - 2008. - Vol.247(3). - P.451-455.

52. de Gramont A., Figer A., Seymour M., et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer // J. Clin. Oncol. - 2000. - Vol.18. - P.293 8-2947.

53. Diaz L.A., Jr, Williams R.T., Wu J., Kinde I., et al. The molecular evolution of acquired resistance to targeted EGFR blockade in colorectal cancers // Nature. -2012. - Vol.486. - P.537-540.

54. Douillard J.Y., Siena S., Cassidy J. et al. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal: the PRIME study // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol.28. -P.4697-4705.

55. Elzagheid A., Álgars A., Bendardaf R. et al. E-cadherin expression pattern in primary colorectal carcinomas and their metastases reflects disease outcome // World J. Gastroenterol. - 2006; 12 (27): 4304-09.

56. Falcone A., Ricci S., Brunetti I. et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line

180

treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol.25(13). - P.1670-1676.

57. Ferlay J., Shin H.R., Bray F. et al. GLOBOCAN 2008,Version 1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide.IARC CancerBase No.lO.//http://globocan.iarc.fr, November 23, 2011.

58. Figueras J., Lopez-Ben S., Alsina M., Soriano J., Hernandez-Yagtie X., et al. Preoperative treatment with bevacizumab in combination with chemotherapy in patients with unresectable metastatic colorectal carcinoma // Clin. Transl. Oncol. -2013.-Vol. 15(6).-P.460-466.

59. Filiz A.I., Senol Z., Sucullu I. et al. The survival effect of E-cadherin and catenins in colorectal carcinomas. // Colorectal Dis. - 2010. - Vol. 12(12). - P. 1223-30.

60. Folprecht G., Gruenberger T., Bechstein W.O., et al. Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised phase 2 trial // Lancet Oncol. -2010. - Vol.11(1). -P.38-47.

61. Fowler W.C., Eisenberg B.L., Hoffman J.P. Hepatic resection following systemic chemotherapy for metastatic colorectal carcinoma // J. Surg. Oncol. -1992.-Vol. 51(2). -P.122-125.

62. Fujie Y., Yamamoto H., Ngan C. Y., Takagi A., Hayashi T., Suzuki R. et al. Oxaliplatin, a potent inhibitor of surviving, enhances paclitaxel-induced apoptosis and mitotic catastrophe in colon cancer cells. // Jpn. J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 35 (8).-P. 453-63.

63. Garufi C., Torsello A., Tumolo S. et al. Cetuximab plus chronomodulated irinotecan, 5-fluorouracil, leucovorin and oxaliplatin as neoadjuvant chemotherapy in colorectal liver metastases: POCHER trial // Br. J. Cancer. - 2010. - Vol.103. -P. 1542-1547.

64. Golfmopoulos V., Salanti G., Pavlidis N. et al. Survival and disease-progression benefits with treatment regimens for advanced colorectal cancer: A meta-analysis // Lancet Oncol. - 2007. - Vol.8. - P.898-911.

65. Gruenberger B., Tamandl D., Schueller J. et al. Bevacizumab, capecitabine, and oxaliplatin as neoadjuvant therapy for patients with potentially curable metastatic colorectal cancer // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol.26. - P. 1830-1835.

66. Guan-Zhen Y., Ying C., Can-Rong N., et al. Reduced protein expression of metastasis-related genes (nm23, KISS1, KAI1 and p53) in lymph node and liver metastases of gastric cancer. // Int. J. Exp. Pathol. -2007. - Vol. 88(3). - P. 175-83.

67. Gulubova M.V., Vlaykova T.I. Significance of tenascin-C, fibronectin, laminin, collagen IV, alpha5betal and alpha9betal integrins and fibrotic capsule formation around liver metastases originating from cancers of the digestive tract. // Neoplasma. - 2006. - V. 53(5). - P. 372-83.

68. Gurrieri C., Capodieci P., Bernardi R., Scaglioni P.P., Nafa K., Rush L.J. et al. Loss of the tumor suppressor PML in human cancers of multiple histologic origins. // J/ Natl. Cancer Inst. - 2004. - Vol. 96. - P. 269-79.

69. Hashida H., Takabayashi A., Tokuhara T. et al. Clinical significance of transmembrane 4 superfamily in colon cancer // British J. Cancer. - 2003; 89: 15867.

70. Haug K., Kravik K.L., De Angelis P.M. Cellular response to irinotecan in colon cancer cell lines showing differential response to 5-Fluorouracil. // Anticancer Res. - 2008. - Vol. 28. - P. 583-92.

71. Hayashida Y., Honda K., Idogawa M., et al. E-cadherin regulates the association between beta-catenin and actinin-4. //• Cancer Res. - 2005. - Vol. 65 (19).-P. 8836-45.

72. Hayward R.L., Macpherson J.S., Cummings J., Monia B.P., Smyth J.F., Jodrell D.I. Enhanced oxaliplatin-induced apoptosis following antisense Bcl-xl down-regulation is p53 and Bax dependent: Genetic evidence for specificity of the antisense effect. // Mol. Cancer Ther. - 2004. - Vol. 3(2). - P. 169-78.

73. Herbst R.S., Shin D.M. Monoclonal antibodies to target epidermal growth factor receptor-positive tumors. A new paradigm for cancer therapy // Cancer. -2002.-Vol. 94, #5.-P. 1593-1611.

74. Ho W.M., Ma B., Mok T. et al. Liver resection after irinotecan, 5-fluorouracil, and folinic acid for patients with unresectable colorectal liver metastases: A multicenter phase II study by the Cancer Therapeutic Research Group // Med. Oncol. - 2005. - Vol.22. - P.303-312.

75. Huang M-Y., Wang J-Y., Huang M-L. et al. Polymorphisms in XPD and ERCC1 associated with colorectal cancer outcome. // Int. J. Mol. Sci. - 2013. -Vol. 14.-P. 4121-34.

76. Ilyas M. Wnt signalling and the mechanistic basic of tumor development. // J.Pathol. - 2005. - Vol. 205. - № 2. - P. 130-44.

77. Jacksona P., Marreirosa A., Russell P.J. KAI-1 tetraspanin and metastasis suppressor. // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2005. - V. 37(3). - P.530-34.

78. Jacobs B., De Roock W., Piessevaux H. et al. Amphiregulin and epiregulin mRNA expression in primary tumors predicts outcome in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab // J. Cli. Oncol. - 2009. - Vol. 27. - P. 5068-74.

79. Jie D., Zhongmin Z.,Guoqing L. et al. Positive expression of LSD1 and negative expression of E-cadherin correlate with metastasis and poor prognosis of colon cancer.//Dig. Dis. Sci.-2013.-Vol. 58 (6).-P. 1581-89.

80. Jonker D.J., Karapetis C., Harbison C. et al. High epiregulin (EREG) gene expression plus K-ras wild-type (WT) status as predictors of cetuximab benefit in the treatment of advanced colorectal cancer (ACRC): results from NCIC CTG.CO.17 - A phase III trial of cetuximab versus best supportive care (BSC) // ASCO Ann. Meeting Proc: Chicago, IL. - 2009. - Abstract 4016.

81. KanazawaN., Oda T., Gunji N. et al. E-cadherin expression in the primary tumors and metastatic lymph nodes of poorly differentiated types of rectal cancer. // Surg. Today. - 2002; 32 (2): 123-28.

82. Karamitopoulou E., Zlobec I., Patsouris E., et al. Loss of E-cadherin independently predicts the lymph node status in colorectal cancer. // Pathology. -2011. -Vol. 43(2). -P.133-37.

83. Karoui M., Penna C., Amin-Hashem M. et al. Influence of preoperative chemotherapy on the risk of major hepatectomy for colorectal liver metastases // Ann. Surg. - 2006. - Vol.243. - P. 1-7.

84. Kemeny N. Presurgical chemotherapy in patients being considered for liver resection // The Oncologist. - 2007. - Vol.12. -P.825-839.

85. Kesmodel S.B., Ellis L.M., Lin E. et al. Preoperative bevacizumab does not significantly increase postoperative complication rates in patients undergoing hepatic surgery for colorectal cancer liver metastases // J. Clin. Oncol. - 2008. -Vol. 26. - P.5254-5260.

86. Khambata-Ford S., Garrett C.R., Meropol N.J. et al. Expression of epiregulin and amphiregulin and K-ras mutation status predict disease control in metastatic colorectal cancer patients treated with cetuximab // J. Cli. Oncol. -2007. - Vol. 25 (22). - P. 3230-37.

87. Kikuchi M., Mikami T., Sato T., Tokuyama W., Araki K., Watanabe M. et al. High Ki67, Bax, and thymidylate synthase expression well correlates with response to chemoradiation therapy in locally advanced rectal cancers: proposal of a logistic model for prediction. // Br. J. Cancer. - 2.009. - Vol. 101. - P. 116-123.

88. Kim S.H., Kwon H.C., Oh S.Y. et al. Prognostic value of ERCC1, thymidylate synthase, and glutathione S-transferase pi for 5-FU/oxaliplatin chemotherapy in advanced colorectal cancer. // Am. J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 32(1).-P. 38-43.

89. Kim S.H., Kwon H.C., Oh S.Y. et al. Prognostic value of ERCC1, thymidylate synthase, and glutathione S-transferase pi for 5-FU/oxaliplatin chemotherapy in advanced colorectal cancer. // Am. J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 32(1).-P. 38-43.

90. Kishi Y., Zorzi D., Contreras C.M. et al. Extended preoperative chemotherapy does not improve pathologic response and increases postoperative liver insufficiency after hepatic resection for colorectal liver metastases // Ann. Surg. Oncol. -2010. - Vol.17. -P.2870-2876.

91. Klinger M., Eipeldauer S., Hacker S., et al. Bevacizumab protects against sinusoidal obstruction syndrome and does not increase response rate in neoadjuvant XELOX/FOLFOX therapy of colorectal cancer liver metastases // Eur. J. Surg. Oncol. - 2009. - Vol.35(5). -P.515-520.

92. Kopetz S., Chang G.J., Overman M.J. et al. Improved survival in metastatic colorectal cancer is associated with adoption of hepatic resection and improved chemotherapy // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol.27(22). - P.3677-3683.

93. Langer B., Bleiberg H., Labianca R., Shepherd L., et al: Fluorouracil (FU) plus 1-leucovorin (1-LV) versus observation after potentially curative resection of liver or lung metastases from colorectal cancer (CRC): results of the ENG (EORTC/NCIC CTG/GIVIO) randomized trial //Proceedings of the 21st American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, Abstract 592.

94. Legarza K., Yang L-X. New molecular mechanisms of action of camptothecin-type drugs. // Anticancer Res. - 2006. - Vol. 26. - P. 3301-06.

95. Li D.B., Ye F., Wu X.R., Wu L.P., Chen J.X., Li B., Zhou Y.M.Preoperative administration of bevacizumab is safe for patients with colorectal liver metastases // World J. Gastroenterol. - 2013. - Vol.l9(5). -P.761-768.

96. Liu F-S., Dong J-T., Chen J-T. KAI1 metastasis suppressor protein is down-regulated during the progression of human endometrial cancer // Clin. Cancer Res. -2003; 9: 1393-98.

97. Liu J.H., Hsieh Y.Y., Chen W.S. et al. Adjuvant oxaliplatin- or irinotecan-containing chemotherapy improves overall survival following resection of

metachronous colorectal liver metastases // Int.- J. Colorectal. Dis. - 2010. -Vol.25.-P.1243-1249.

98. Liu L., Wu D.H., Li Z.G. et al. Effects of KAI1/CD82 on biological behavior of human colorectal carcinoma cell line.// World J. Gastroenterol. - 2003. -V. 9(6).-P. 1231-36.

99. Liu R., Ferguson B.D., Zhou Y. et al. EphB4 as a therapeutic target in mesothelioma. // BMC Cancer. - 2013. - Vol. 13. - P. 269-75.

100. Liu W.M., Zhang X.A. KAI1/CD82, a tumor metastasis suppressor // Cancer Lett. - 2006; 240, № 2: 183-94.

101. Liu X-Q., Rajput A., Geng L. et al. Restoration of transforming growth factor-P receptor II expression in colon cancer cells with microsatellite instability increases metastatic potential in Vivo 11 J. Biol. Chem. - 2011; 286 (18): 16082-90.

102. Lombardi D.P., Geradts J., Foley J.F. et al. Loss of KAI1 Expression in the Progression of Colorectal Cancer. // Cancer Research. - 1999. - V.59 - P. 5724 -31.

103. Lugli A., Zlobec I., Minoo P. et al. Prognostic significance of the wnt signaling pathway molecules APC, P-catenin and E-cadherin in colorectal cancer -a tissue microarray-based analysis // Histopathology. - 2007; 50: 453-64.

104. Mahfud M., Breitenstein S., El-Badry A.M., Puhan M., Rickenbacher A., Samaras P., Pessaux P., Lopez-Ben S., Jaeck D., Figueras J., et al. Impact of preoperative bevacizumab on complications after resection of colorectal liver metastases: case-matched control study // World J. Surg. - 2010. - Vol.34(l). -P.92-100.

105. Maiello E., Gebbia V., Giuliani F., Paoletti G., Gebbia N., Cigolari S., et al. 5-Fluorouracil and folinic acid with or without CPT-11 in advanced colorectal cancer patients: a multicenter randomised phase- II study of the Southern Italy Oncology Group // Ann. Oncol. - 2000. - Vol. 11 (8). - P. 1045-1051.

106. Malik F.A., Sanders A.J., Jiang W.G. KAI-1/CD82, the molecule and clinical implication in cancer and cancer metastasis. // Histol. Histopathol. - 2009. -Vol. 24(4).-P. 519-530.

107. Malik I., Hecht J.R., Patnaik A. et al. Safety and efficacy of panitumumab monotherapy in patients with metastatic colorectal cancer // Proc. ASCO. - 2004. -Vol.23. -P.3520.

108. Martinez N.P., Kanno D.T., Pereira J.A., et al. Beta-catenin and E-cadherin tissue "content" as prognostic markers -in left-side colorectal cancer. // Cancer Biomark. - 2010. - Vol. 8 (3). - P. 129-35.

109. Martinez-Balibrea A., Abad A., Aranda E. et al. Pharmacogenetic approach for capecitabine or 5-fluorouracil selection to be combined with oxaliplatin as firstline chemotherapy in advanced colorectal cancer. // Eur. J. Cancer. - 2008. - Vol. 44. - P. 1229-37.

110. Masi G., Loupakis F., Pollina L. et al. Longterm outcome of initially unresectable metastatic colorectal cancer patients treated with 5-fluorouracil/leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) followed by radical surgery of metastases // Ann. Surg. - 2009. - Vol. 249(3). - P.420-425.

111. Masi G., Loupakis F., Salvatore L. et al. Bevacizumab with FOLFOXIRI (irinotecan, oxaliplatin, fluorouracil, and folinate) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: A phase 2 trial // Lancet Oncol. - 2010. - Vol.11.-P.845-852.

112. Masur K., Lang K., Niggemann B. et al. High PKC a and low E-cadherin expression contribute to high migratory activity of colon carcinoma cells // Mol. Biol. Cell .-2001; 12 (7): 1973-82.

113. Maughan T.S., Adams R.A., Smith C.G. et al. Addition of cetuximab to oxaliplatin-based first-line combination chemotherapy for treatment of advanced

colorectal can-cer: Results of the randomised phase 3 MRC COIN trial // Lancet. -2011. - Vol.377. - P.2103-2114.

114. Merla A., Sanjay G. Novel drugs targeting the epidermal growth factor receptor and its downstream pathways in the treatment of colorectal cancer: a systemic review // Chemother. Res. Practice. - 2012. - Vol. 2012. - P.

115. Miranda E., Destro A., Malesci A. et al. Genetic and epigenetic changes in primary metastatic and nonmetastatic cancer // British J. Cancer. - 2006; 95:110107.

116. Mitry E., Fields A.L., Bleiberg H., et al: Adjuvant chemotherapy after potentially curative resection of metastases from colorectal cancer: a pooled analysis of two randomized trials // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol.26. - P.4906-4911.

117. Muneyuki T., Watanabe M., Yamanaka M. et al. KAI1/CD82 expression as a prognosic factor in sporadic colorectal cancer. // Anticancer Res. - 2001. - Vol. 21(5).-P. 3581-87.

118. Muro K., Yoshino T., Doi T., et al. A phase 2 clinical trial of panitumumab monotherapy in Japanese patients with metastatic colorectal cancer // Jpn. J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol.39(5). - P.321-326.

119. Narita M., Oussoultzoglou E., Fuchshuber P., et al. What is a safe future liver remnant size in patients undergoing major hepatectomy for colorectal liver metastases and treated by intensive preoperat // Ann. Surg. Oncol.- 2012. -Vol.19(8). - P.2526-38..

120. Neumann U.P., Thelen A., Rocken C., et al. Nonresponse to pre-operative chemotherapy does not preclude long-term survival after liver resection in patients with colorectal liver metastases // Surgery. - 2009. - Vol.146. - P.52-59.

121. Nordlinger B., Sorbye H., Glimelius B. et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases

188

from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): A randomised controlled trial//Lancet.-2008.- Vol.371. -P.1007-1016.

122. Nordlinger B., Vauthey J.N., Poston G. et al. The timing of chemotherapy and surgery for the treatment of colorectal liver metastases // Clin. Colorectal Cancer. -2010. - Vol.9. -P.212-218.

123. Nuzzo G., Giuliante F., Ardito F., et al. Liver resection for primarily unresectable colorectal metastases downsized by chemotherapy // J. Gastrointest. Surg. - 2007. - Vol.11.-P.318-324.

124. Oh S.Y., Kim D.Y., Kim Y.B., Suh K.W. Comparison of oncological outcomes between neoadjuvant and adjuvant chemotherapy combined with surgery for resectable synchronous colorectal liver metastases // J. Surg. Res. - 2013. -Vol.15.-P.257-263.

125. Okines A., Puerto OD., Cunningham D. et al. Surgery with curative-intent in patients treated with firstline chemotherapy plus bevacizumab for metastatic colorectal cancer First BEAT and the randomised phase-Ill NO 16966 trial // Br. J. Cancer. - 2009. - Vol. 101. - P. 1033-1038.

126. Onder T.T., Gupta P.B., Mani S.A. Loss of E-cadherin promotes metastasis via multiple downstream transcriptional pathways. // Cancer Res. - 2008. - Vol. 68(10).-P. 3645-54.

127. Ong J.P., Younossi Z.M. Epidemiology and natural history of NAFLD and NASH // Clin. Liver. Dis. - 2007 . - Vol.11. - P. 1-16.

128. Pare L., Marcuello E., Altes A. et al. Pharmacogenomic prediction of clinical outcome in advanced colorectal cancer patients receiving oxaliplatin/5-fluorouracil as first-line chemotherapy. // Br. J. Cancer. - 2008. - Vol. 99. - P. 1050-55.

129. Park D.J., Stoehlmacher J., Zhang W. et al. ERCC1 polymorphism is associated with differential mRNA levels. // Proc. Am. Assoc. Cancer Res. - 2002. -Vol.43.-P. 321.

130. Peeters M., Price T.J., Cervantes A., Sobrero A.F., et al. Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol.28. - P.4706-4713.

131. Pentheroudakis G., Kotoula V., De Roock W. et al. Biomarkers of benefit from cetuximab-based therapy in metastatic colorectal cancer: interaction of EGFR ligand expression with RAS/RAF, PIK3CA genotypes // BMC Cancer. - 2013. -Vol. 13.-P. 49.

132. Petrelli F., Barni S., et al. Resectability and outcome with anti-EGFR agents in patients with K-RAS wild type colorectal liver-limited metastases: a metaanalysis // Int. J. Colorectal. Dis. - 2012. - Vol.27(8). - P.997-1004.

133. Pietrantonio F., Biondani P., Milione M., Melotti F., Bertarelli G., Perrone F. et al. Lack of Bax expression is associated with irinotecan-based treatment activity in advanced colorectal cancer patients. // Clin. Transl. Oncol. - 2012. -Vol. 15 (7).-P. 582-86.

134. Pires I.M., Ward Т.Н., Dive C. Oxaliplatin responses in colorectal cancer cells are modulated by CHK2 kinase inhibitors. // Br. J. Pharmacol. - 2010. - Vol. 159.-P. 1326-38.

135. Portier G., Elias D., Bouche O. et al. Multicenter randomized trial of adjuvant fluorouracil and folinic acid compared with surgery alone after resection of colorectal liver metastases: FFCD ACHBTH AURC 9002 trial // J. Clin. Oncol. -2006.-Vol.24. -P.4976-4982.

136. Poston G.J., Figueras J., Giuliante F. et al. Urgent need for a new staging system in advanced colorectal cancer // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol.26. - P.4828-4833.

137. Pozzo C., Basso M., Cassano A. et al. Neoadjuvant treatment of unresectable liver disease with irinotecan and 5-fluorouracil plus folinic acid in colorectal cancer patients // Ann. Oncol 2004. - Vol.15. - P.933-939.

138. Reddy S.K., Morse M.A., Hurwitz H.I., et al. Addition of bevacizumab to irinotecan- and oxaliplatin-based preoperative chemotherapy regimens does not increase morbidity after resection of colorectal liver metastases // J. Am. Coll. Surg. - 2008. - Vol.206(l). - P.96-106.

139. Reed E. ERCC1 and clinical resistance to platinum-based therapy. // Clin. Cancer Res.-2005.-Vol. 11.-P. 6100-02.

140. Rivoire M., De Cian F., Meeus P., et al. Combination of neoadjuvant chemotherapy with cryotherapy and surgical resection for the treatment of unresectable liver metastases from colorectal carcinoma // Cancer. - 2002. -Vol.95. -P.2283-2292.

141. Roh S.A., Choi E.Y., Cho D.H., Yoon Y.S., Kim T.W., Kim Y.S. et al. Characterization of biological responses of colorectal cancer cells to anticancer regimens. // J. Korean Surgical Society. - 2012. - Vol. 83. - P. 21-29.

142. Rubbia-Brandt L., Audard V., Sartoretti P. et al. Severe hepatic sinusoidal obstruction associated with oxaliplatin-based chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer // Ann. Oncol. - 2004. - Vol.15. - P.460^166.

143. Rubbia-Brandt L., Lauwers G.Y., Wang H., et al. Sinusoidal obstruction syndrome and nodular regenerative hyperplasia are frequent oxaliplatin-associated liver lesions and partially prevented by bevacizumab in patients with hepatic colorectal metastasis // Histopathology. - 2010. - Vol. 56(4). - P.430-439.

144. Ruzzo A., Graziano F., Loupakis F. et al. Pharmacogenetic profiling in patients with advanced colorectal cancer treated with first-line FOLFOX-4 chemotherapy. // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25. - P. 1247-54.

145. Ryan P., Nanji S., Pollett A. et al. Chemotherapy-induced liver injury in metastatic colorectal cancer: semiquantitative histologic analysis of 334 resected liver specimens shows that vascular injury but not steatohepatitis is associated with preoperative chemotherapy // Am. J. Surg. Pathol. - 2010. - Vol.34(6). - P.784-791.

146. Saltz L.B., Clarke S., Diaz-Rubio E., et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol.20. -P.2013-2019.

147. Saltz L.B., Cox J.V., Blanke C., Rosen L.S., Fehrenbacher L., Moore M.J., et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. Irinotecan Study Group // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol.343(13). - P.905-914

148. Saridaki Z., Tzardi M., Papadaki C. et al. Impact of K-RAS, BRAF, PIK3CA mutations, PTEN, AREG, EREG expression and skin rash in >2nd line Cetuximab-based therapy of colorectal cancer patients // PLoS ONE. - 2011. - Vol. 6 (1). -el5980.

149. Seal B.S., Sullivan S.D., Ramsey S., et al. Medical costs associated with use of systemic therapy in adults with colorectal cancer // J.Manag. Care Pharm. -2013. - Vol. 19(6). - P.461-467.

150. Seal B.S., Sullivan S.D., Ramsey S., Shermock K.M. et al. Medical costs associated with use of systemic therapy in adults with colorectal cancer. // J.Manag. Care Pharm. - 2013. - Vol. 19(6). - P.461-467.

151. Seetharam R.N., Sood A., Goel S. Oxaliplatin: pre-clinical perspectives on the mechanisms of action, response and resistance. // ecancer. - 2009. - Vol. 3. -P. 153-59.

152. Shimuzu S., Iida S., Ishiguro M., Uetake H., Ishikawa T., Takagi Y. et al. Methylated BNIP3 gene in colorectal cancer prognosis. // Oncology letters. - 2010. -Vol. 1.-P. 865-72.

153. Shiono S., Ishii G., Nagai K., Murata Y. et al. Immunohistochemical prognostic factors in resected colorectal lung metastases using tissue microarray analysis. // Eur. J. Surg. Oncol. - 2006. - Vol. 32 (3). - P. 308-09.

154. Siena S., Peeters M., Van Cutsem E., et al.-Association of progression-free survival with patient-reported outcomes and survival: results from a randomised phase 3 trial of panitumumab // Br. J. Cancer. - 2007. - Vol.97. - P. 1469-1474.

155. Smith J.J., Deane N.G., Dhawan P., Beauchamp R.D. Regulation of metastasis in colorectal adenocarcinoma: a collision between development and tumor biology // Surgery. - 2008; 144, № 3: 353-66.

156. Sobin L.H., Compton C.C. TNM seventh edition: what's new, what's changed: communication from the International union against cancer and American joint committee on cancer//Cancer.-2010;l 16, №15:5336-9.

157. Sorbye H., Mauer M., Gruenberger T., Glimelius B., et al. Predictive factors for the benefit of perioperative FOLFOX for resectable liver metastasis in colorectal cancer patients (EORTC Intergroup Trial 40983) // Ann. Surg. - 2012. -Vol.255(3). — P.534-539.

158. Sperling J., Brandhorst D., Schäfer T., Ziemann C., Benz-Weiber A., Scheuer C. et al. Liver-directed chemotherapy of cetuximab and bevacizumab in combination with oxaliplatin is more effective to inhibit tumor growth of CC531 colorectal rat liver metastases than systemic chemotherapy. // Clin. Exp. Metastasis. - 2013. - Vol. 30. - P. 447-55.

159. Stremitzer S., Stift J., Gruenberger B., Tamandl D., Aschacher T., Wolf B., Wrba F.,Gruenberger T. K-RAS status and outcome of liver resection after neoadjuvant chemotherapy including bevacizumab // Br. J. Surg. - 2012. -Vol.99(ll). - P.1575-1582.

160. Sung J J., Lau J.Y., Goh K.L. et al. Increasing incidence of colorectal cancer in Asia: Implications for screening // Lancet Oncol. - 2005. - Vol.6. - P.871-876.

161. Suzuki H., Masuda N., Shimura T. et al. Nuclear P-catenin expression at the invasive front and in the vessels predicts liver metastasis in colorectal carcinoma // Anticancer Res. - 2008; 28: 1821-30.

162. Takaoka A., Hinoda Y., Satoh S. et al. Suppression of invasive properties of colon cancer cells by a metastasis suppressor KAI1 gene. // Oncogene. - 1998. -V. 16(11).-P. 1443-53.

163. Tamandl D., Klinger M., Eipeldauer S. et al.Sinusoidal obstruction syndrome impairs longterm outcome of colorectal liver metastases treated with resection after neoadjuvant chemotherapy // Ann. Surg. Oncol. - 2011. - Vol.18. -P.421-430.

164. Therkildsen Cl et al. The predictive value of K-RAS, NRAS, BRAF, PIK3CA and PTEN for anti-EGFR treatment in metastatic colorectal cancer: A systematic review and meta-analysis // 2014. - Acta Oncol. - Mar 25.

165. Tournigand C., André T., Achille E., et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: A randomized GERCOR study // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol.22. - P.229-237.

166. Tsai Y.C., Weissman A.M. Dissecting the diverse functions of the metastasis suppressor CD82/KAI1. // FEBS Lett. - 2011. -Vol. 585(20). - P. 3166-73.

167. Tsai Y.C., Weissman A.M. Dissecting the diverse functions of the metastasis suppressor CD82/KAI1. // FEBS Lett. - 2011. - Vol. 585(20). - P. 3166-73.

168. Tsanou E., Peschos D., Batistatou A. et al. The E-cadherin adhesion molecule and colorectal cancer. A global literature approach // Anticancer Res. -2008; 28:3815-26.

169. Turan N., Benekli M., Koca D., et al. Adjuvant systemic chemotherapy with or without bevacizumab in patients with resected liver metastases from colorectal cancer // Oncology. - 2013 . - Vol.84(l). - P. 14-21.

170. Tveit K., Guren T., Glimelius B. et al. Randomized phase III study of 5-fluorouracil/folinate/oxaliplatin given continuously or intermittently with or without cetuximab, as first-line treatment of metastatic colorectal cancer: The NORDIC VII study // J. Cli. Oncol. - 2012. - Vol.30(15). - P.1755-1762.

171. Uchida K., Danenberg P.V., Danenberg K.D., Grem J.L. Thymidylate synthase, dihydropyrimidine dehydrohenase, ERCC1, and thymidine phosphorylase gene expression in primary and metastatic gastrointestinal adenocarcinoma tissue in patients treated on a phase I trial of oxaliplatin and capecitabine. // BMC Cancer. - 2008. - Vol. 8. - P. 386-95.

172. Uzzan B., Mariani P., Nicolas P., Perret N., Morere J. et al. Systemic or hepatic arterial chemotherapy is useful after curative resection of liver metastases from colorectal cancer. A meta-analysis of randomized controlled trials // J Clin Oncol. - 2010. - Vol.26. - P.4411-4423.

173. Van Cutsem E., Kohne C.H., Hitre E. et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer // N. Engl. J. Med. - 2009. -Vol.360.-P.1408-1417.

174. Van Cutsem E., Kohne C.H., Lang I. et al. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment.for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor K-RAS and BRAF mutation status // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol.29. - P.2011-2019.

175. Van Damme N., Demetter P., De Bock W. et al. Limited influences of chemotherapy on healthy and metastatic liver parenchyma // World J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 11 (34). - 5322-26.

176. Van den Eynde M., Hendlisz A. Treatment of colorectal liver metastases: A review // Rev. Recent Clin. Trials. - 2009. - Vol.4. - P.56-62.

177. Vasile E., Masi G., Fornaro L. et al. A multicenter Phase II study of the combination of oxaliplatin, irinotecan and capecitabine in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer // Br. J. Cancer - 2009. - Vol.100. - P. 1720-1724.

178. Vauthey J.N., Pawlik T.M., Ribero D. et al. Chemotherapy regimen predicts steatohepatitis and an increase in 90-day mortality after surgery for hepatic metastases // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol.24. - P.2065-2072.

179. Venook A.P. Epidermal growth factor receptor-targeted treatment for advanced colorectal carcinoma // Cancer. - 2005. - Vol. 103. - P. 2435-46.

180. Vigano L., Capussotti L., Barroso E., Nuzzo G., et al. Progression while receiving preoperative chemotherapy should not be an absolute contraindication to liver resection for colorectal metastases // Ann. Surg. Oncol. - 2012. - Vol.19(9). -P.2786-2796.

181. Vincenzi B., Santini D., Perrone G., Graziano F., Loupakis F., Schiavon G. et al. PML as a potential predictive factor of oxaliplatin/fluoropyrimidine-based first line chemotherapy efficacy in colorectal cancer patients. // J. Cell Physiol. -2012. - Vol. 227 (3). - P. 927-33.

182. Vreuls C.P., Van Den Broek M.A., Winstanley A., et al. Hepatic sinusoidal obstruction syndrome (SOS) reduces the effect of oxaliplatin in colorectal liver metastases // Histopathology. - 2012. - Vol.61. - P. 314-318.

183. Welsh F.K.S., Tilney H.S., Tekkis P.P. et al. Safe liver resection following chemotherapy for colorectal metastases is a matter of timing // Br. J. Cancer. -2007. - Vol.96. - P.1037-1042.

184. Wicherts D.A., de Haas R.J., Sebagh M., Saenz Corrales E., et al. Impact of bevacizumab on functional recovery and histology of the liver after resection of colorectal metastases // Br. J. Surg. - 2011. - Vol.98. - P.399^107.

185. Wong R., Cunningham D., Barbachano Y. et al. A multicentre study of capecitabine, oxaliplatin plus bevacizumab as perioperative treatment of patients with poor-risk colorectal liver-only metastases not selected for upfront resection // Ann. Oncol. - 2011. - Vol.22. - P.2042-2052.

186. Wu D.H., Liu L., Chen L.H. et al. Expression of KAI1/CD82 in human colorectal tumor. // Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. - 2003. - Vol. 23(7). - P. 71419.

187. Wu D-H., Liu L., Chen L-H., Ding Y-Q. KAI1 gene expression in colonic carcinoma and its clinical significances // World J. Gastroenterol. - 2004; 10 (15): 2245-49.

188. Yamada M., Ichikawa Y., Yamagishi S. et al. Amphiregulin is a promising prognostic marker for liver metastases of colorectal cancer // Clin. Cancer Res. -2008. - Vol. 14. - P. 2351-56.

189. Ychou M., Hohenberger W., Thezenas S. et al. A randomized phase III study comparing adjuvant 5-fluorouracil/folinic acid with FOLFIRI in patients following complete resection of liver metastases from colorectal cancer // Ann. Oncol. - 2009 . - Vol.20. - P. 1964-1970.

190. Ychou M., Raoul J.L., Douillard J.Y. et al. A phase III randomised trial of LV5FU2 _ irinotecan versus LV5FU2 alone in adjuvant high-risk colon cancer (FNCLCC Accord02/FFCD9802) // Ann. Oncol. - 2009. - Vol.20. -P.674-680.

191. Ychou M., Viret F., Kramar A., et al. Tritherapy with fluorouracil/leucovorin, irinotecan and oxaliplatin (FOLFIRINOX): a phase II study in colorectal cancer patients with non-resectable liver metastases // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2008. - Vol.62(2). - P.195-201.

192. Yin M., Yan J., Martinez-Balibrea E. et al. ERCC1 and ERCC2 polymorphisms predict clinical outcomes of oxaliplatin-based chemotherapies in gastric and colorectal cancer: a systemic review and meta-analysis. // Clin. Cancer Res.-2011.-Vol. 17.-P. 1632-40.

193. Yonesaka K., Zejnullahu K., Lindeman N. et al. Autocrine production of amphiregulin predicts sensitivity to both Gefitinib and Cetuximab in EGFR wildtype cancers I I Clin. Cancer Res. - 2008. - Vol. 14(21). - P. 6963-73.

194. Yoshida M., Shimura T., Sato M. et al. A novel predictive strategy by immunohistochemical analyses of four EGFR ligands in metastatic colorectal cancer treated with anti-EGFR antibodies // J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 2013. -Vol. 139 (3).-P. 367-78.

195. Yuanming L., Linend Z., Baorong S. et al. BRCA1 and ERCC1 mRNA levels are associated with lymph node metastasis in Chinese patients with colorectal cancer. //BMC Cancer. -2013. - Vol. 13. - P. 103-10.

196. Zheng H., Tsuneyama K., Cheng C. et al. Expression of KAI1 and tenascin, and microvessel density are closely correlated with liver metastasis of gastrointestinal adenocarcinoma // J. Clin. Pathol. - 2007; 60: 50-56.

197. Zhou G.-B., Zhang J., Wang Z-Y., Chen S-J., Chen Z. Treatment of acute promyelocytic leukaemia with all-trans retinoic acid and arsenic trioxide: a paradigm of synergistic molecular targeting therapy. // Phil. Trans. R. Soc. B. -2007.-Vol. 362.-P. 959-71.

198. Zorzi D., Chun Y.S., Madoff D.C., Abdalla E.K., Vauthey J.N. Chemotherapy with bevacizumab does not affect liver regeneration after portal vein embolization in the treatment of colorectal liver metastases // Ann Surg

Oncol. - 2008. - Vol.15. - P.2765-2772.