Персонализированный подход к назначению неоадъювантной химиотерапии больным люминальным В раком молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Казанцева, Полина Вадимовна

• Казанцева, Полина Вадимовна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Казанцева, Полина Вадимовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ...................................................................3

ВВЕДЕНИЕ......................................................................................4

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.........................................................13

1.1 Характеристика люминального В (Нег2 отрицательного) рака молочной железы............................................................................................14

1.2 Особенности системной терапии при люминальном В раке молочной железы...........................................................................................16

1.3 Возможные причины неэффективности химиотерапии у больных раком молочной железы..............................................................................17

1.4 Молекулярно-генетические маркеры эффективности отдельных

химиотерапевтических препаратов........................................................23

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ...................................................32

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ.....................................................................52

3.1 Влияние клинико-морфологических параметров на эффективность НАХТ в группе ретроспективного исследования................................................52

3.2 Влияние молекулярно-генетических параметров на эффективность НАХТ в группе ретроспективного исследования................................................55

3.3 Разработка алгоритма персонализированного назначения НАХТ больным РМЖ на основании результатов ретроспективного исследования и данных литературы......................................................................................65

3.4 Валидация разработанного алгоритма. Проспективное исследование.. ..75

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.................................................................................83

ВЫВОДЫ.......................................................................................98

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ...................................................99

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..................................................................100

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ABC - ATP-Binding Cassette

CNV - (copy number variation) изменения числа копий ДНК HER2 - рецептор эпидермального фактора роста

RT-qPCR - количественная обратно-транскриптазная ПЦР в режиме реального времени

Top2a - топоизомераза IIa

TUBB3 - тубулин в третьего типа

TYMS - тимидилатсинтетаза

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИГХ - иммуногистохимия

МЛУ - множественная лекарственная устойчивость

НАХТ - неоадъювантная химиотерапия

ПМР - полная морфологическая регрессия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РМЖ - рак молочной железы

РНК - рибонуклеиновая кислота

РП - рецепторы прогестерона

РЭ - рецепторы эстрогенов

ТНР - трижды негативный рак

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХТ - химиотерапия

ЧР - частичная регрессия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Персонализированный подход к назначению неоадъювантной химиотерапии больным люминальным В раком молочной железы»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Рак молочной железы (РМЖ) уже на протяжении многих лет занимает лидирующие позиции по показателям заболеваемости и смертности среди женского населения, как в мире, так и в России [1, 6]. Рак молочной железы считается гетерогенным заболеванием. Согласно последним рекомендациям ESMO (European Society for Medical Oncology), NCCN (National Comprehensive Cancer Network), RUSSCO (Российского общества онкологов-химиотерапевтов) выделяют 5 молекулярных подтипов РМЖ: люминальный А, люминальный В [HER2 отрицательный], люминальный В [HER2 положительный], HER2 положительный, тройной негативный.

Определяющей чертой люминального В (HER2 отрицательного) подтипа является наличие экспрессии рецепторов половых гормонов (ER+ и/или PR+), отсутствие гиперэкспрессии рецепторов эпидермального фактора роста второго типа (Her2 Neu-) и высокая пролиферативная активная (ki67>20%) [3, 137]. Данный тип опухоли встречается в 20-35% случаев рака молочной железы и чаще обнаруживается у более молодых женщин [45, 64, 89]. Общая выживаемость у пациентов с люминальным В РМЖ сравнима с данным показателем при тройном негативном и Шй-позитивном РМЖ, которые давно признаны новообразованиями, характеризующимися наиболее агрессивным течением и неблагоприятным исходом. [62, 88, 89, 147].

Учитывая молекулярные особенности люминального В РМЖ, пациентам с данным типом опухоли показано проведение как эндокрино-, так и химиотерапии [3, 137]. Однако, в литературе имеются указания на то, что эстрогенрецептор положительные опухоли с высоким индексом пролиферативной активности значительно хуже реагируют на эндокринную терапию, чем опухоли люминального А типа [15, 131]. Так же известно, что люминальные опухоли молочной железы менее чувствительны к проведению

химиотерапии по сравнению с трижды негативными и Her2 положительными новобразованиями [44, 55, 74, 76].

В настоящее время ХТ активно используется в неоадъювантном режиме [2, 9], что продиктовано, во-первых, стремлением к уменьшению объема первичной опухоли, что создает более благоприятные условия для выполнения органосохранняющих операций [10, 135]; во-вторых, определением чувствительности первичной опухоли к проводимой химиотерапии in vivo, что позволяет по результатам оценки эффективности адекватно планировать лечение в адъювантном режиме, а в-третьих, достижение полной морфологической регрессии (ПМР) способствует улучшению отдаленных результатов [56, 74, 96, 126, 152].

Частота развития ПМР опухоли на фоне химиотерапии неодинакова для разных молекулярных подтипов, и если при тройном негативном РМЖ она колеблется от 22 до 58% [33, 53, 59, 139], то при Люминальном В составляет всего 6 - 9% [74, 135].

В последнее время, в литературе появились данные, свидетельствующие о том, что не только ПМР, но также и выраженная частичная регрессия опухоли в ответ на НАХТ ассоциированы с улучшением отдаленных результатов лечения [102, 144].

Однако, далеко не всегда цитостатическая терапия оправдывает возложенные на нее надежды. В качестве одной из наиболее значимых причин неэффективности химиотерапиитерапии злокачественных новообразований рассматривается множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) опухолевых клеток, которую наиболее часто связывают с работой энергозависимых ABC-транспортеров (ATP-Binding Cassette), осуществляющих выброс цитостатических и таргетных препаратов из опухолевых клеток против градиента концентрации с затратой энергии АТФ. Семейство ABC-транспортеров (ATP-Binding Cassette), насчитывает 50 генов и главными подсемействами являются ABCB, ABCC и ABCG. По данным литературы 75-85 % случаев низкой эффективности химиотерапии при РМЖ

обусловлено развитием МЛУ клеток опухоли [34, 43, 49, 73, 118]. Имеются данные о том, что высокие уровни экспрессии некоторых АВС-транспортеров коррелируют с резистентностью к ХТ при раке легкого, простаты, почки, толстой кишки, молочной железы и нейробластомах [17, 108]. Однако, стоит отметить, что данные о связи экспрессии АВС транспортеров с эффективностью НАХТ при РМЖ в клинических условиях весьма противоречивы [27, 36, 148].

В изучении влияния работы АВС-транспортеров на химиорезистентность новообразований особый интерес представляют исследования хромосомных аберраций в локусах их генов, в частности, изменений числа копий ДНК (CNV - copy number variation) - делеций и амплификаций локусов АВС-транспоретров, которые могут оказывать значительное влияние на уровень экспрессии генов и их регуляцию. Хорошо известно, что при аллельной делеции локуса гена может быть значительно снижена его спонтанная экспрессия и/или способность к экспрессии в ответ на стимул, а при амплификации все с точностью наоборот. CNV особенно распространены в солидных опухолях различных локализаций, в том числе и в новообразованиях молочной железы [65, 157].

Показана сопряженность между амплификацией локусов генов некоторых АВС-транспортеров и низкой эффективностью химиотерапии при раке печени, пищевода, нейробластоме [46, 121, 146, 155]. Что же касается изучения связи делеции в локусах генов АВС с чувствительностью новообразований к химиотерапии, то таких исследований в литературе не представлено.

В последнее время стало известно, что CNV в других хромосомных регионах также ассоциированы с химиорезистентностью опухоли [58, 85, 156]. Так, в работе корейских ученых на 15 образцах опухолевой ткани больных РМЖ была установлена связь между амплификации 8q (24,3, 24.22, 22.1-3), 13q21.1 и 20q (13.2-13.33) регионов, делеции 8р23.3-1 и 17р13.3 сайтов и отсутствием объективного ответа опухоли на НАХТ [57].

В целом, данные о влиянии CNV в различных регионах хромосом на эффективность НАХТ при раке молочной железы единичны, немногочисленны и нуждаются в проведении дальнейших исследований.

Даже в случае высокой вероятности достижения высокой эффективности предоперационной химиотерапии, не решенной остается проблема выбора цитостатических препаратов. В настоящее время, согласно принятым международным стандартам, для лечения больных РМЖ в основном используются схемы, включающие таксаны и антрациклины. Однако, их эффективность далеко не всегда является оптимальной.

Наиболее изученным на сегодняшний день критерием эффективности отдельных конвенциональных цитостатических препаратов при раке молочной железы является амплификация локуса гена топоизомеразы Па (Тор2а) (17q12-q21), которую связывают с высокой чувствительностью опухоли к антрациклинам [78]. Одновременно с CNV в локусе гена Тор2а рассматривается предиктивное значение высокого уровня экспрессии этого белка [115, 143].

В настоящее время для лечения больных РМЖ часто используется препарат кселода (капецитабин), который по своей сути является активным предшественником 5-фторурацила [21, 26, 70, 80]. Молекулярные маркеры эффективности указанных лекарственных средств также обсуждаются в литературе. Наиболее вероятным кандидатом на роль предиктора низкой эффективности 5-фторурацила является высокий уровень экспрессии тимидилатсинтетазы (ТТМБ) [81]. Учитывая механизм внутриклеточной биотрансформации кселоды, можно предположить, что указанный показатель сопряжен с относительно высокой чувствительностью новообразований к данному препарату.

Говоря о поиске информативных критериев эффективности отдельных химиотерапевтических препаратов у больных РМЖ, нельзя не упомянуть об активно обсуждаемой в последнее время корреляции между наличием терминальной мутации гена БКСЛ1 и высокой чувствительности опухоли к

препаратам платины [29, 30, 31, 54, 90]. С наличием терминальной мутации гена БКСЛ1 также сопряжена низкая эффективность таксанов у больных РМЖ [67, 79]. Кроме того, обсуждается связь объективного ответа опухолей при применении данного класса препаратов с уровнем экспрессии Р-тубулина третьего типа [48, 72, 83, 106, 132, 158, 159].

Тем не менее, несмотря на большое количество проводимых фундаментальных и клинических исследований, однозначного мнения относительно предсказательной значимости изучаемых критериев, а также выбора схемы при РМЖ нет. А тот факт, что эффективность одних и тех же цитостатических препаратов, применяемых для лечения пациентов со схожими клиническими, морфологическими и иммуногистохимическими характеристиками новообразований, может координально различаться, говорит о гетерогенности опухолей молочной железы даже внутри отдельно взятого молекулярного подтипа. Все это, в очередной раз, указывает на необходимость поиска новых информативных маркеров высокой эффективности химиотерапии в целом и отдельных химиотерапевтических препаратов в частности.

Цель исследования

Разработать и клинически апробировать методику персонализированного назначения неоадъювантной химиотерапии у больных люминальным В раком молочной железы с использованием молекулярно-генетических маркеров опухоли.

Задачи исследования

1. По результатам ретроспективного этапа исследования идентифицировать в опухолевой ткани молочной железы хромосомные аномалии (делеции и амплификации), ассоциированные с эффективностью НАХТ.

2. Оценить эффективность различных схем НАХТ в зависимости от исходного уровня экспрессии генов монорезистентности (Тор2а, ТЦББ3, ТТМБ) в опухолевой ткани больных РМЖ.

3. На основании определения хромосомных аберраций и уровня экспрессии генов монорезистентности в ткани опухоли разработать алгоритм принятия решения в отношении целесообразности проведения предоперационной химиотерапии и выбора схемы у больных РМЖ.

4. Провести клиническую валидацию разработанного алгоритма персонализированного назначения НАХТ у больных люминальным В РМЖ.

Научная новизна

Впервые показана связь между делецией локусов генов АВС-транспортеров: АВСВ1^21.1, АВСБ3-6р21.32, ЛБСС1-6р13.1, ЛБС02-4q22.1, АВСС5^27, АВСВ7-Xq13.3 и высокой эффективностью предоперационной химиотерапии.

Впервые в ДНК опухоли молочной железы с помощью микрочипового исследования идентифицированы CNV в регионах, не являющихся генами АВС-транспортеров, связанные с объективным ответом на НАХТ: делеция 18р 11.1 - 32; 1Ц21 - 25 регионов и амплификацияЦ21.3-44 региона.

Впервые на основании молекулярно-генетических характеристик опухоли разработан двухэтапный алгоритм персонализированного назначения НАХТ больным раком молочной железы, включающий определение показаний к предоперационному лечению и позволяющий выбрать оптимальную схему химиотерапии. Показана высокая предсказательная значимость разработанного алгоритма в отношении увеличения показателей эффективности НАХТ у больных люминальным В РМЖ.

Практическая значимость

В ходе работы определены дополнительные информативные молекулярно-генетические предсказательные критерии у больных операбельными формами РМЖ: делеция генов АВС-транстпортеров (ABCB1-7q21.1, АВСВ3-6р21.32, ABCC1-6p13.1, ABCG2-4q22.1, АВСС5-3q27, ABСB7-Xq13.3), а так же делеция 18р11.1 - 32; 11q21 - 25 регионов и амплификацияЦ21.3-44 региона.

Разработанный алгоритм позволил добиться высокой эффективности НАХТ: непосредственная эффективность лечения составила 88,5%; достижение полных морфологических регрессий наблюдалось у 19,2% пациентов.

Использование алгоритма в клинической практике позволило не только существенно увеличить показатели эффективность НАХТ, но и избежать необоснованного назначения цитостатических препаратов при отсутствии показаний к их применению.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Ряд CNV опухоли, такие как, делеции локусов генов АВС-транспортеров: АВСВ1, АВСВ3, ABCB7, АВСС1, АВСС5, ABСG2, ABCG4, а так же делеции 11q21-25, 18р32-11. 1 регионов и амплификация 1q21.3-44, могут рассматриваться в качестве дополнительных информативных предсказательных критериев у больных раком молочной железы.

2. Высокий уровень экспрессии топоизомеразы IIa сопряжен с высокой эффективностью антрациклинов, высокий уровень экспрессии тимидилатсинтетазы ассоциирован с высокой частотой регрессии новообразований при проведении неоадъювантной химиотерапии по схемам, включающим кселоду, уровень экспрессии тубулина ß третьего типа значимо не влияет на эффективность таксанов.

3. Применение разработанного алгоритма персонализированного назначения неоадъювантной химиотерапии при определении тактики лечения больных люминальным В раком молочной железы позволяет в 88% наблюдений добиться объективного ответа опухоли при этом в 19,2% -полной морфологической регрессии и у 65% пациентов обеспечивает выраженное уменьшение размеров новообразования более, чем на 80% от первоначального объема.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на конференциях молодых ученых «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2014 - 2015); на постерной сессии VIII съезда онкологов и радиологов стран СНГ (Казань, 2014); на XIX Российском онкологическом конгрессе (Москва 2015); на II ежегодном конгрессе Российского общества онкомаммологов (Сочи, 2015); на заседании областного общества онкологов (Томск 2016); на III ежегодном международном симпозиуме Российского общества онкомаммологов (Франция, Антиб, 2016).

Личный вклад автора

Личный вклад автора состоит в непосредственном участии на этапах отбора пациенток, вошедших в исследование, проведения больным курсов неоадъювантной химиотерапии, хирургического вмешательства и адъювантного лечения, оценке результатов исследования, их обработке, интерпретации, а также подготовке и оформлении научных публикаций.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы включены в учебную программу и тематический план лекций для кафедры онкологии Сибирского государственного медицинского университета на тему «диагностика и лечение рака молочной железы» для 4 курса лечебного и педиатрического факультетов.

Разработанный алгоритм используется для определения тактики лечения пациентов отделения общей онкологии Томского НИМЦ с диагнозом - рак молочной железы.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 22 работы, из них 2 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК, 1 статья в зарубежном издании, 19 тезисных работ в материалах региональных, всероссийских и международных съездов и конференций. Получен 1 патент и зарегистрирована 1 база данных.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста, содержит 35 таблиц и 11 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, который включает 159 источников, из них 12 отечественных и 147 иностранных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Рак молочной железы (РМЖ) устойчиво занимает лидирующие позиции по показателям заболеваемости и смертности среди женского населения, как в мире, так и в России [1, 6]. В настоящее время рак молочной железы считается гетерогенным заболеванием, для которого характерна как внутропухолевая, так и межопухолевая гетерогенность.

В течение многих лет онкологи пытались понять межопухолевую гетерогенность и классифицировать опухоли молочной железы, стремясь за физическим подобием обнаружить общие биологические механизмы. Попытки сгруппировать РМЖ вокруг клинико-морфологических параметров оказались неубедительными. Moll в 1982 г. впервые предложил разделить все карциномы на "люминальные" и "базальные", в зависимости от того, какие цитокератины в них экспрессируются (маркеры обозначены так по названию слоев нормального эпителия молочной железы). В 1987 г. Dairkee описал связь между ранними рецидивами РМЖ и экспрессией базальных цитокератинов. В 1998 г. Malzahn et al. обратили внимание на то, что опухоли молочной железы, характеризующиеся экспрессией базальных цитокератинов, как правило, эстроген-негативны, имеют низкую степень дифференцировки и плохой прогноз [8]. Применение микрочипов для тотального скрининга транскрипционной активности генома опухолевой клетки позволило на новом уровне подойти к пониманию причин фенотипической гетерогенности РМЖ. В 2000 г.Регои et al. [123] использовали микрочипы, содержащие гибридизационные пробы к 8102 мРНК, чтобы получить индивидуальные экспрессионные профили опухолей. Использование кластерного анализа позволило выделить "внутреннюю панель" из 465 генов, которые детерминировали пять различных экспрессионных паттернов. В соответствии с этими паттернами, авторы разделили все карциномы на несколько молекулярных подтипов, существование которых впоследствии неоднократно было подтверждено в

ряде независимых исследований [62, 142]. Сегодня, согласно последним рекомендациям ESMO (European Society for Medical Oncology), NCCN (National Comprehensive Cancer Network), RUSSCO (Российского общества онкологов-химиотерапевтов), выделяют 5 основных молекулярных подтипов РМЖ: люминальный А, люминальный В (HER2 отрицательный), люминальный В (HER2 положительный), HER2 положительный, трижды негативный [137].

Жизнеспособность экспрессионной классификации и повсеместное ее признание обеспечил тот факт, что разные подтипы РМЖ отличаются друг от друга не просто набором молекулярных маркеров, но и характеризуются специфическими биологическим особенностями, прогнозом, характером течения заболевания и требуют различных терапевтических подходов.

1.1. Характеристика люминального В (HER2 отрицательного) рака молочной железы

В клинической практике для определения молекулярных подтипов используют набор суррогатных маркеров. Определяющей чертой люминального В (HER2 отрицательного) подтипа является наличие экспрессии рецепторов половых гормонов (РЭ, РП), отсутствие гиперэкспрессии рецепторов эпидермального фактора роста второго типа (Her2 Neu-) и высокая пролиферативная активность (ki67>20%) [3, 137]. Данный тип опухоли встречается в 20-35% случаев рака молочной железы и чаще обнаруживается у более молодых женщин [45, 64, 89].

Хотя термин люминальный В РМЖ впервые появился только в начале этого тысячелетия, задолго до этого было ясно, что существует более агрессивная форма ER+ рака молочной железы [15]. Так, с самого начала изучения молекулярных подтипов РМЖ, было показано, что опухоли люминального В типа характеризуются значительно худшим прогнозом по сравнению с люминальным А [18]. Общая выживаемость у пациентов с данным типом опухоли сравнима с показателями при трижды негативном и

Нег2-позитивном РМЖ, которые давно признаны опухолями с агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом заболевания. [40, 62, 88, 89, 147]. Доказательством этого служат результаты исследования, в которое было включено более 760 пациентов с раком молочной железы. В ходе данной работы с помощью многофакторного анализа была оценена корреляция между молекулярным подтипом опухоли и отдаленными результатами лечения. В качестве эталона был выбран люминальный А тип, отношение рисков безрецидивной выживаемости для люминального В рака к которому было равно 2,43 (р <0,0001), аналогичное отношения рисков было получено для HER2 положительного РМЖ (2,53, р = 0,00012) [62]. Стоит отметить, что повышенная частота рецидивов, наблюдаемая при опухолях люминального B типа ограничена первыми пятью годами после установления диагноза, без существенных отличий от люминального А в более позднем периоде [153].

Высокий риск отдаленного метастазирования при люминальном В РМЖ, также наблюдается в первые пять лет после операции. В работе Ben Tran et al. на группе из 831 пациента, имевших диагноз рак молочной железы без метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, было определено соотношение рисков отдаленного метастазирования у пациентов с люминальным В по сравнению с люминальным А РМЖ. Для раннего метастазирования (<5 лет) указанный показатель был равен 2,86 (р <0,01), а соотношение рисков возникновения поздних метастазов (>5 лет) составил всего 0,65 (р = недостоверный) [147].

Существует определенная зависимость между анатомической локализации отдаленных метастазов и молекулярными характеристиками новобразований молочной железы. Примером этого может служить повышенная частота метастазирования в головной мозг у пациентов с Нег2-положительным типом опухоли [128, 145], эстрогенрецептор положительные раки молочной железы имеют склонность к частому метастазированию в кости скелета и легкие. Однако, в небольшом исследовании, включавшем 81 пациентку с метастатическим раком молочной железы, не было обнаружено

никаких различий в локализации отдаленных метастазов между люминальным В и люминальным А подтипами [140].

1.2. Особенности системной терапия при люминальном В

раке молочной железы

Молекулярная классификация РМЖ коренным образом изменила подходы к выбору объема системного лечения [10, 18, 50]. В настоящее время, при люминальном В (Her2 отрицательном) РМЖ, который наряду с наличием рецепторов половых гормонов характеризуется высокой пролиферативной активностью (ki67>20%), показано проведение эндокрино-и химиотерапии [3, 137].

В литературе имеются указания на то, что эстрогенрецептор положительные опухоли с высоким индексом пролиферативной активности, т.е. новообразования, которые могут быть рассмотрены, как представители люминального В типа, значительно хуже реагируют на эндокринную терапию, чем опухоли с низкими значениями Ki67 [15, 18, 131].

Так же известно, что люминальные опухоли молочной железы менее чувствительны к проведению химиотерапии по сравнению с трижды негативными и Her2 положительными новобразованиями [44, 55, 74, 76].

В настоящее время ХТ активно используется в неоадъювантном режиме [2, 9]. Это продиктовано, во-первых, стремлением к уменьшению объема первичной опухоли, что создает более благоприятные условия для выполнения органосохраняющих операций [10, 135]; во-вторых, определением чувствительности первичной опухоли к проводимой химиотерапии in vivo, что позволяет по результатам оценки эффективности адекватно планировать лечение в адъювантном режиме. В-третьих, достижение полной морфологической регрессии (ПМР) способствует улучшению отдаленных результатов [56, 74, 96, 126, 152].

Ретроспективный анализ двух крупных рандомизированных исследований National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-

18 и В-27 показал, что у больных раком молочной железы при достижении ПМР показатели общей и безрецидивной выживаемости были значительно выше по сравнению с пациентами, у которых данный эффект химиотерапии получен не был [39, 94, 129]. Мета-анализ проведенный в 2012 году, включавший результаты 7 крупных рандомизированных исследований по оценке эффективности НАХТ у 6377, показал связь ПМР с увеличением безрецидивной выживаемости у пациентов с люминальный В (ИЕЯ2 отрицательным), ИБЯ2 положительным (не люминальным) и трижды негативным РМЖ. В то время, как для опухолей люминального А и люминального В (ИБЯ2 положительного) подтипов данной ассоциации получено не было [152]. Однако, частота развития ПМР неодинакова для разных молекулярных подтипов.

Так, по результатам III фазы рандомизированного исследования GeparTrю, включающего 2072 пациентки, получивших 6-8 курсов

неоадъювантной химиотерапии по схеме ТАС (доцетаксел 75 мл/м2,

2 2 доксорубицин 50 мг/м2, циклофосфамид 500 мг/м2), достижение полных

морфологических регрессий у больных тройным негативным и Иег2

положительным раком отмечалось в 38,9 % и 39 % наблюдений

соответственно по сравнению с 10 % при люминальном В типе РМЖ

(р<0,0001) [152]. А по мнению ряда авторов, частота развития ПМР при

люминальном В РМЖ не превышает и 9 % [74, 135].

В последнее время, в литературе появились данные, свидетельствующие о том, что не только ПМР, но также и выраженная частичная регрессия опухоли в ответ на НАХТ, ассоциированы с улучшением отдаленных результатов лечения [102, 144].

1.3. Возможные причины не эффективности химиотерапии у больных

раком молочной железы

Предоперационная химиотерапия у больных РМЖ далеко не всегда оправдывает возложенные на нее надежды. В качестве одной из главных

причин ее не эффективности в настоящее время рассматривают множественную лекарственную устойчивость (МЛУ), под которой понимают невосприимчивость клеток или организма одновременно к целому ряду лекарственных препаратов разного химического строения и с разным механизмом действия. Она определяется как снижение чувствительности до такой степени, что клетки способны размножаться при воздействии на них препарата в критической или более высокой концентрации [61]. Феномен МЛУ имеет важное клиническое значение, поскольку представляет собой серьезное препятствие на пути успешного лечения многих злокачественных опухолей. Развитие МЛУ к используемым лекарственным препаратам является одним из проявлений фундаментального биологического свойства всех живых организмов - приспособления к изменениям условий внешней среды. Исследования последних лет показали, что молекулярные механизмы МЛУ многообразны, и лекарственная устойчивость может определяться включением различных биологических систем, характеризующих разные этапы осуществления токсического действия химиопрепарата - от ограничения накопления лекарства внутри клетки до отмены программы гибели клеток, индуцируемой веществом [149]. Нередко в клетке включается несколько защитных механизмов, однако чаще всего преобладает какой-то один. Наиболее изученным механизмом, клиническая значимость которого при определенных формах новообразований установлена, является активация трансмембранных транспортных белков - ABC-транспортеров (ATP-Binding Cassette) [4, 11]. Именно с работой этих белков в 75-80% случаев связывают неэффективность химиотерапии [34, 73, 118]. АВС-транспортеры составляют одно из крупнейших и старейших суперсемейств, переносящих большое количество разнообразных субстратов через экстрацеллюлярные и интрацеллюлярные мембраны. Большинство АВС-транспортеров эукариотов локализовано в плазматической мембране и отвечают за экспорт продуктов обмена веществ, липидов, стеролов, токсинов и лекарственных веществ из

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Казанцева, Полина Вадимовна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аксель Е. М. Статистика злокачественных новообразований женской половой сферы //Онкогинекология. - 2012. - Т. 1. - С. 18-23.

2. Артамонова Е. В. Новые возможности терапии химиорезистентного рака молочной железы //Газета общества онкологов-химиотерапевтов. -2013. - №. 8. - С. 3-7.

3. Бондаренко И. Н. и др. Рак молочной железы. От молекулярной биологии к персонифицированной терапии //МогрИо1о§1а. - 2016. - №. 10,№ 1. - С. 18-25.

4. Волкова Т. О., Багина У. С. Множественная лекарственная устойчивость опухолевых клеток к химиотерапевтическим препаратам. Экологические аспекты //Принципы экологии. - 2012. - №. 2 (2).

5. Горбунова В. Н., Имянитов Е. Н. Генетика и канцерогенез : методическое пособие для студентов медицинских вузов / Горбунова В. Н., Имянитов Е. Н. - СПб. : Кафедра медицинской генетики СПбГПМА, 2010.30 с.

6. Каприн А. Д., Старинский В. В., Петрова Г. В. Злокачественные заболевания в России в 2014 году (заболеваемость и смертность). - 2016.

7. Корман Д.Б. Мишени и механизмы действия противоопухолевых препаратов / Д. Б. Корман. - М. : Практическая медицина, 2014. - 336 с.

8. Кулигина Е. Ш. Эпидемиологические и молекулярные аспекты рака молочной железы //Практическая онкология. - 2010. - Т. 11. - №. 4. - С. 203216.

9. Семиглазов В. Ф. и др. Многоликая биология рака молочной железы: поиски адекватного лечения //Злокачественные опухоли. - 2016. - №. 3. - С. 5-10.

10. Семиглазов В. Ф. и др. Руководство по лечению раннего рака молочной железы / В. Ф. Семиглазов, В. В. Семиглазов, П. В. Криворотько, Р. М.

Палтуев, Г. А. Дашян, Т. Ю. Семиглазова, А. А. Бессонов, К. С. Николаев. -СПб.: Книга по Требованию, 2016. - 154 с.

11. Ставровская А. А. Клеточные механизмы множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток //Биохимия. - 2000. - Т. 65.

- №. 1. - С. 112-126.

12. Тюляндин С. А., Гарин A. M., Горбунова В. А. Таксаны новые противоопухолевые препараты растительного происхождения с уникальным механизмом действия //Вестник РОНЦ им. НН Блохина РАМН. - 1993. - Т. 4.

- №. 8.

13. Abdelbary E. H., Abdelgawad M. Expression of GSTP1, TOP2a and ALDH1A in triple negative breast cancer patients receiving neoadjuvant chemotherapy //Life Science Journal. - 2014. - Т. 11. - №. 12s. - C. 1093-1103.

14. Akashi-Tanaka S. et al. BRCAness predicts resistance to taxane-containing regimens in triple negative breast cancer during neoadjuvant chemotherapy //Clinical breast cancer. - 2015. - Т. 15. - №. 1. - С. 80-85.

15. Allred D. C., Brown P., Medina D. The origins of estrogen receptor alphapositive and estrogen receptor alpha-negative human breast cancer //Breast cancer research. - 2004. - Т. 6. - №. 6. - С. 1.

16. Almqvist H. et al. CETSA screening identifies known and novel thymidylate synthase inhibitors and slow intracellular activation of 5-fluorouracil //Nature communications. - 2016. - Т. 7. - №. 5. - C53-61.

17. Ambudkar S. V. et al. P-glycoprotein: from genomics to mechanism //Oncogene. - 2003. - Т. 22. - №. 47. - С. 7468-7485.

18. Anderson W. F. et al. How many etiological subtypes of breast cancer: two, three, four, or more? //Journal of the National Cancer Institute. - 2014. - Т. 106. -№. 8. - С. dju165.

19. Aoki D. et al. Overexpression of class III P-tubulin predicts good response to taxane-based chemotherapy in ovarian clear cell adenocarcinoma //Clinical Cancer Research. - 2009. - Т. 15. - №. 4. - С. 1473-1480.

20. Aschele C. et al. Immunohistochemical quantitation of thymidylate synthase expression in colorectal cancer metastases predicts for clinical outcome to fluorouracil-based chemotherapy //Journal of clinical oncology. - 1999. - T. 17. -№. 6. - C. 1760-1760.

21. Aysola K. et al. Triple negative breast cancer-an overview //Hereditary genetics: current research. - 2013. - T. 2013. - №. Suppl 2.

22. Balboa-Beltrán E. et al. Long Survival and Severe Toxicity Under 5-Fluorouracil-Based Therapy in a Patient With Colorectal Cancer Who Harbors a Germline Codon-Stop Mutation in TYMS //Mayo Clinic Proceedings. - Elsevier, 2015. - T. 90. - №. 9. - C. 1298-1303.

23. Bartlett J. M. S. et al. Predictive markers of anthracycline benefit: a prospectively planned analysis of the UK National Epirubicin Adjuvant Trial (NEAT/BR9601) //The lancet oncology. - 2010. - T. 11. - №. 3. - C. 266-274.

24. Beck A. et al. A role for dihydropyrimidine dehydrogenase and thymidylate synthase in tumour sensitivity to fluorouracil //European journal of cancer. - 1994. - T. 30. - №. 10. - C. 1517-1522.

25. Brangi M. et al. Camptothecin Resistance Role of the ATP-binding Cassette (ABC), Mitoxantrone-resistance Half-Transporter (MXR), and Potential for Glucuronidation in MXR-expressing Cells //Cancer research. - 1999. - T. 59. - №. 23. - C. 5938-5946.

26. Brouckaert O. et al. Update on triple-negative breast cancer: prognosis and management strategies //International journal of women's health. - 2012. - T. 4. -C. 511.

27. Burger H. et al. RNA Expression of Breast Cancer Resistance Protein, Lung Resistance-related Protein, Multidrug Resistance-associated Proteins 1 and 2, and Multidrug Resistance Gene 1 in Breast Cancer Correlation with Chemotherapeutic Response //Clinical Cancer Research. - 2003. - T. 9. - №. 2. - C. 827-836.

28. Burgess D. J. et al. Topoisomerase levels determine chemotherapy response in vitro and in vivo //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2008. -T. 105. - №. 26. - C. 9053-9058.

29. Byrski T. et al. Pathologic complete response rates in young women with BRCAl-positive breast cancers after neoadjuvant chemotherapy //Journal of Clinical Oncology. - 2010. - T. 28. - №. 3. - C. 375-379.

30. Byrski T. et al. Pathologic complete response to neoadjuvant cisplatin in BRCAl-positive breast cancer patients //Breast cancer research and treatment. -2014. - T. 147. - №. 2. - C. 401-405.

31. Byrski T. et al. Response to neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCAl-positive breast cancer patients //Breast cancer research and treatment. - 2009. - T. 115. - №. 2. - C. 359-363.

32. Calascibetta A. et al. Relationship Between Thymidylate Synthase and p53 and Response to FEC Versus Taxane Adjuvant Chemotherapy for Breast Carcinoma //Journal of Chemotherapy. - 2013. - №. 3. - C. 15-21.

33. Carey L. et al. Triple-negative breast cancer: disease entity or title of convenience? //Nature reviews Clinical oncology. - 2010. - T. 7. - №. 12. - C. 683-692.

34. Chen Z. et al. Mammalian drug efflux transporters of the ATP binding cassette (ABC) family in multidrug resistance: a review of the past decade //Cancer letters. - 2016. - T. 370. - №. 1. - C. 153-164.

35. Cho Y. B. et al. Relationship between TYMS and ERCC1 mRNA expression and in vitro chemosensitivity in colorectal cancer //Anticancer research.

- 2011. - T. 31. - №. 11. - C. 3843-3849.

36. Clarke R. et al. Drug Resistance / R. Clarke, M. James, N. Brunner and M. Lippman //. - 2012. - T. 87. - C. 263-268.

37. Climent J. et al. Deletion of chromosome 11q predicts response to anthracycline-based chemotherapy in early breast cancer //Cancer research. - 2007.

- T. 67. - №. 2. - C. 818-826.

38. Cole S. P. C. Targeting multidrug resistance protein 1 (MRP1, ABCC1): past, present, and future //Pharmacology and Toxicology. - 2014. - T. 54.

39. Cortazar P. et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis //The Lancet. - 2014. - Т. 384. - №. 9938. - С. 164-172.

40. Creighton C. J. et al. The molecular profile of luminal B breast cancer //Biologics. - 2012. - Т. 6. - №. 2. - С. 289-297.

41. Derks S. et al. Integrated analysis of chromosomal, microsatellite and epigenetic instability in colorectal cancer identifies specific associations between promoter methylation of pivotal tumour suppressor and DNA repair genes and specific chromosomal alterations //Carcinogenesis. - 2008. - Т. 29. - №. 2. - С. 434-439.

42. Doyle L. A. et al. A multidrug resistance transporter from human MCF-7 breast cancer cells //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1998. -Т. 95. - №. 26. - С. 15665-15670.

43. Eechoute K. et al. Drug transporters and imatinib treatment: implications for clinical practice //Clinical Cancer Research. - 2011. - Т. 17. - №. 3. - С. 406-415.

44. Esserman L. J. et al. Chemotherapy response and recurrence-free survival in neoadjuvant breast cancer depends on biomarker profiles: results from the I-SPY 1 TRIAL (CALGB 150007/150012; ACRIN 6657) //Breast cancer research and treatment. - 2012. - Т. 132. - №. 3. - С. 1049-1062.

45. Fernández Á. et al. Cadherins E and P expression in the molecular types of breast cancer //Investigacion clinica. - 2015. - Т. 56. - №. 2. - С. 155-168.

46. Flahaut M. et al. Molecular cytogenetic characterization of doxorubicin-resistant neuroblastoma cell lines: Evidence that acquired multidrug resistance results from a unique large amplification of the 7q21 region //Genes, Chromosomes and Cancer. - 2006. - Т. 45. - №. 5. - С. 495-508.

47. Fujii R., Seshimo A., Kameoka S. Relationships between the expression of thymidylate synthase, dihydropyrimidine dehydrogenase, and orotate phosphoribosyltransferase and cell proliferative activity and 5-fluorouracil sensitivity in colorectal carcinoma //International journal of clinical oncology. -2003. - Т. 8. - №. 2. - С. 0072-0078.

48. Gao S. et al. Clinical implications of REST and TUBB3 in ovarian cancer and its relationship to paclitaxel resistance //Tumor Biology. - 2012. - T. 33. - №. 5. - C. 1759-1765.

49. Gillet J. P., Gottesman M. M. Overcoming multidrug resistance in cancer: 35 years after the discovery of ABCB1 //Drug Resistance Updates. - 2012. - T. 15. - №. 1. - C. 2-4.

50. Gnant M. et al. Predicting distant recurrence in receptor-positive breast cancer patients with limited clinicopathological risk: using the PAM50 Risk of Recurrence score in 1478 postmenopausal patients of the ABCSG-8 trial treated with adjuvant endocrine therapy alone //Annals of oncology. - 2014. - T. 25. - №. 2. - C. 339-345.

51. Gotanda K. et al. MicroRNA-433 negatively regulates the expression of thymidylate synthase (TYMS) responsible for 5-fluorouracil sensitivity in HeLa cells //BMC cancer. - 2013. - T. 13. - №. 1. - C. 1.

52. Goto T. et al. Expression levels of thymidylate synthase, dihydropyrimidine dehydrogenase, and thymidine phosphorylase in patients with colorectal cancer //Anticancer research. - 2012. - T. 32. - №. 5. - C. 1757-1762.

53. Groheux D. et al. Prognostic impact of 18F-FDG PET/CT staging and of pathological response to neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer //European journal of nuclear medicine and molecular imaging. - 2015. - T. 42. -№. 3. - C. 377-385.

54. Gronwald J. et al. Neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients //ASCO Annual Meeting Proceedings. - 2009. - T. 27. - №. 15S. - C. 502.

55. Guiu S. et al. Molecular subclasses of breast cancer: how do we define them? The IMPAKT 2012 Working Group Statement //Annals of Oncology. -2012. - T. 23. - №. 12. - C. 2997-3006.

56. Hammond M. E. H. et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer (unabridged

version) //Archives of pathology & laboratory medicine. - 2010. - T. 134. - №. 7.

- C. e48-e72.

57. Han S. et al. Genomic change of chromosome 8 predicts the response to taxane-based neoadjuvant chemotherapy in node-positive breast cancer //Oncology reports. - 2010. - T. 24. - №. 1. - C. 121.

58. Han W. et al. Common genetic variants associated with breast cancer in Korean women and differential susceptibility according to intrinsic subtype //Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. - 2011. - T. 20. - №. 5. - C. 793-798.

59. Hayes D. F. et al. HER2 and response to paclitaxel in node positive breast cancer //N Engl J Med. - 2008. - T. 21. - C. 976-83.

60. Hedgepeth S. C. et al. The BRCA1 tumor suppressor binds to inositol 1, 4, 5-trisphosphate receptors to stimulate apoptotic calcium release //Journal of Biological Chemistry. - 2015. - T. 290. - №. 11. - C. 7304-7313.

61. Hee Choi Y., Yu A. M. ABC transporters in multidrug resistance and pharmacokinetics, and strategies for drug development //Current pharmaceutical design. - 2014. - T. 20. - №. 5. - C. 793-807.

62. Heiser L. M. et al. Subtype and pathway specific responses to anticancer compounds in breast cancer //Proceedings of the National Academy of Sciences. -2012. - T. 109. - №. 8. - C. 2724-2729.

63. Hetland T. E. et al. Class III P-tubulin expression in advanced-stage serous ovarian carcinoma effusions is associated with poor survival and primary chemoresistance //Human pathology. - 2011. - T. 42. - №. 7. - C. 1019-1026.

64. Holm K. et al. Molecular subtypes of breast cancer are associated with characteristic DNA methylation patterns //Breast Cancer Research. - 2010. - T. 12.

- №. 3. - C. 5-16.

65. Horlings H. M. et al. Integration of DNA copy number alterations and prognostic gene expression signatures in breast cancer patients //Clinical Cancer Research. - 2010. - T. 16. - №. 2. - C. 651-663.

66. Hu H. B. et al. Predictive V16alue of Thymidylate Synthase Expression in Gastric Cancer: A Systematic Review with Meta-analysis //Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. - 2012. - T. 13. - №. 1. - C. 261-267.

67. Huzarski T. et al. Ten-year survival in patients with BRCA1-negative and BRCA1-positive breast cancer //Journal of Clinical Oncology. - 2013. - T. 31. -№. 26. - C. 3191-3196.

68. Jakobsen J. N. et al. Intratumour variation of biomarker expression by immunohistochemistry in resectable non-small cell lung cancer //European Journal of Cancer. - 2013. - T. 49. - №. 11. - C. 2494-2503.

69. James C. R. et al. BRCA1, a potential predictive biomarker in the treatment of breast cancer //The oncologist. - 2007. - T. 12. - №. 2. - C. 142-150.

70. Joensuu H. et al. Adjuvant capecitabine, docetaxel, cyclophosphamide, and epirubicin for early breast cancer: final analysis of the randomized FinXX trial //Journal of Clinical Oncology. - 2012. - T. 30. - №. 1. - C. 11-18.

71. Kang M. J. et al. Proteomic analysis reveals that CD147/EMMPRIN confers chemoresistance in cancer stem cell-like cells //Proteomics. - 2013. - T. 13. - №. 10-11. - C. 1714-1725.

72. Karki R. et al. ßIII-Tubulin: biomarker of taxane resistance or drug target? //Expert opinion on therapeutic targets. - 2013. - T. 17. - №. 4. - C. 461-472.

73. Kathawala R. J. et al. The modulation of ABC transporter-mediated multidrug resistance in cancer: A review of the past decade //Drug Resistance Updates. - 2015. - T. 18. - C. 1-17.

74. Kaufmann M. et al. Recommendations from an international consensus conference on the current status and future of neoadjuvant systemic therapy in primary breast cancer //Annals of surgical oncology. - 2012. - T. 19. - №. 5. - C. 1508-1516.

75. Kim B. et al. Neoadjuvant chemotherapy induces expression levels of breast cancer resistance protein that predict disease-free survival in breast cancer //PLoS One. - 2013. - T. 8. - №. 5. - C. e62766.

76. Kim M. M. et al. Pathologic complete response to neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab predicts for improved survival in women with HER2-overexpressing breast cancer //Annals of oncology. - 2013. - C. mdt131.

77. Knoop A. S. et al. Retrospective analysis of topoisomerase IIa amplifications and deletions as predictive markers in primary breast cancer patients randomly assigned to cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil or cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil: Danish Breast Cancer Cooperative Group //Journal of Clinical Oncology. - 2005. - T. 23. - №. 30. - C. 7483-7490.

78. Konecny G. E. et al. Association between HER2, TOP2A, and response to anthracycline-based preoperative chemotherapy in high-risk primary breast cancer //Breast cancer research and treatment. - 2010. - T. 120. - №. 2. - C. 481-489.

79. Kriege M. et al. The efficacy of taxane chemotherapy for metastatic breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers //Cancer. - 2012. - T. 118. - №. 4. - C. 899-907.

80. Krop I. E. et al. A phase II study of trastuzumab emtansine in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer who were previously treated with trastuzumab, lapatinib, an anthracycline, a taxane, and capecitabine //Journal of clinical oncology. - 2012. - T. 30. - №. 26. - C. 32343241.

81. Lam S. W., Guchelaar H. J., Boven E. The role of pharmacogenetics in capecitabine efficacy and toxicity //Cancer Treatment Reviews. - 2016. - T. 50. -C. 9-22.

82. Lamendola D. E. et al. beta tubulin mutations are rare in human ovarian carcinoma //Anticancer research. - 2002. - T. 23. - №. 1B. - C. 681-686.

83. Leskelä S. et al. The miR-200 family controls ß-tubulin III expression and is associated with paclitaxel-based treatment response and progression-free survival in ovarian cancer patients //Endocrine-related cancer. - 2011. - T. 18. - №. 1. - C. 85-95.

84. Li W. et al. Overcoming ABC transporter-mediated multidrug resistance: Molecular mechanisms and novel therapeutic drug strategies //Drug Resistance Updates. - 2016. - T. 27. - C. 14-29.

85. Liedtke C. et al. Genomic grade index is associated with response to chemotherapy in patients with breast cancer //Journal of clinical oncology. - 2009. - T. 27. - №. 19. - C. 3185-3191.

86. Litviakov N. V. et al. Changing the expression vector of multidrug resistance genes is related to neoadjuvant chemotherapy response //Cancer chemotherapy and pharmacology. - 2013. - T. 71. - №. 1. - C. 153-163.

87. Liu X. et al. Somatic loss of BRCA1 and p53 in mice induces mammary tumors with features of human BRCA1-mutated basal-like breast cancer //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2007. - T. 104. - №. 29. -C. 12111-12116.

88. Liu Y. et al. Cancer drug resistance: redox resetting renders a way //cancer. -2016. - T. 173. - C. 174.

89. Liu Z. F. et al. Clinicopathological characteristics and prognosis of different molecular types of breast cancer //Zhonghua yi xue za zhi. - 2016. - T. 96. - №. 22. - C. 1733.

90. Lord C. J., Ashworth A. The DNA damage response and cancer therapy //Nature. - 2012. - T. 481. - №. 7381. - C. 287-294.

91. Lu Q., Luduena R. F. Removal of. BETA. III Isotype Enhances Taxol Induced Microtubule Assembly //Cell structure and function. - 1993. - T. 18. - №. 3. - C. 173-182.

92. Macalou S. et al. The linker region of breast cancer resistance protein ABCG2 is critical for coupling of ATP-dependent drug transport //Cellular and Molecular Life Sciences. - 2016. - T. 73. - №. 9. - C. 1927-1937.

93. Maliepaard M. et al. Subcellular localization and distribution of the breast cancer resistance protein transporter in normal human tissues //Cancer research. -2001. - T. 61. - №. 8. - C. 3458-3464.

94. Mamounas E. P. et al. Predictors of locoregional recurrence after neoadjuvant chemotherapy: results from combined analysis of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18 and B-27 //Journal of Clinical Oncology. - 2012. - T. 30. - №. 32. - C. 3960-3966.

95. Mao Q., Unadkat J. D. Role of the breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2) in drug transport—An update //The AAPS journal. - 2015. - T. 17. - №. 1. - C. 65-82.

96. Marinovich M. L. et al. Meta-analysis of magnetic resonance imaging in detecting residual breast cancer after neoadjuvant therapy //Journal of the National Cancer Institute. - 2013. - T. 105. - №. 5. - C. 321-333.

97. Marmé F. Systemic Therapy //Management of Breast Diseases. - Springer International Publishing, 2016. - C. 335-390.

98. Massey P. R., Fojo T., Bates S. E. ABC Transporters: involvement in multidrug resistance and drug disposition //Handbook of Anticancer Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. - Springer New York, 2014. - C. 373400.

99. Matsuoka K. et al. The transfection of thymidylate synthase antisense suppresses oncogenic properties of a human colon cancer cell line and augments the antitumor effect of fluorouracil //International journal of oncology. - 2004. - T. 24. - №. 1. - C. 217-222.

100. Maus M. K. H. et al. Distinct gene expression profiles of proximal and distal colorectal cancer: implications for cytotoxic and targeted therapy //The pharmacogenomics journal. - 2015. - T. 15. - №. 4. - C. 354-362.

101. Metzger R. et al. ERCC1 mRNA levels complement thymidylate synthase mRNA levels in predicting response and survival for gastric cancer patients receiving combination cisplatin and fluorouracil chemotherapy //Journal of Clinical Oncology. - 1998. - T. 16. - №. 1. - C. 309-316.

102. Miller M. et al. Tumor response ratio predicts overall survival in breast cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy //Annals of surgical oncology. - 2014. - T. 21. - №. 10. - C. 3317-3323.

103. Mingo-Sion A. M. et al. Inhibition of JNK reduces G2/M transit independent of p53, leading to endoreduplication, decreased proliferation, and apoptosis in breast cancer cells //Oncogene. - 2004. - T. 23. - №. 2. - C. 596-604.

104. Monzó M. et al. Paclitaxel resistance in non-small-cell lung cancer associated with beta-tubulin gene mutations //Journal of Clinical Oncology. -1999. - T. 17. - №. 6. - C. 1786-1786.

105. Morales-Cano D. et al. Apoptosis induced by paclitaxel via Bcl-2, Bax and caspases 3 and 9 activation in NB4 human leukaemia cells is not modulated by ERK inhibition //Experimental and Toxicologic Pathology. - 2013. - T. 65. - №. 7. - C. 1101-1108.

106. Mozzetti S. et al. Class III P-tubulin overexpression is a prominent mechanism of paclitaxel resistance in ovarian cancer patients //Clinical Cancer Research. - 2005. - T. 11. - №. 1. - C. 298-305.

107. Mullan P. B. et al. BRCA1 and GADD45 mediated G2/M cell cycle arrest in response to antimicrotubule agents //Oncogene. - 2001. - T. 20. - №. 43. - C. 6123-6131.

108. Munoz M. et al. Role of the MRP1/ABCC1 multidrug transporter protein in cancer //IUBMB life. - 2007. - T. 59. - №. 12. - C. 752-757.

109. Murray S. et al. Taxane resistance in breast cancer: mechanisms, predictive biomarkers and circumvention strategies //Cancer treatment reviews. - 2012. - T. 38. - №. 7. - C. 890-903.

110. Nakanishi T., Ross D. D. Breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2): its role in multidrug resistance and regulation of its gene expression //Chinese journal of cancer. - 2012. - T. 31. - №. 2. - C. 73.

111. Nakatomi K. et al. Transport of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin (SN-38) by breast cancer resistance protein ABCG2 in human lung cancer cells //Biochemical and biophysical research communications. - 2001. - T. 288. - №. 4. - C. 827-832.

112. Nastrucci C., Cesario A., Russo P. Anticancer drug discovery from the marine environment //Recent patents on anti-cancer drug discovery. - 2012. - T. 7. - №. 2. - C. 218-232.

113. Negri F. V. et al. Thymidylate synthase, topoisomerase-1 and microsatellite instability: relationship with outcome in mucinous colorectal cancer treated with fluorouracil //Anticancer research. - 2013. - T. 33. - №. 10. - C. 4611-4617.

114. Niedzwiecki D. et al. A Study of Thymidylate Synthase Expression as a Biomarker for Resectable Colon Cancer: Alliance (Cancer and Leukemia Group B) 9581 and 89803 //The Oncologist. - 2016. - C. theoncologist. 2016-0215.

115. Nikolényi A. et al. Tumor topoisomerase II alpha status and response to anthracycline-based neoadjuvant chemotherapy in breast cancer //Oncology. -2011. - T. 80. - №. 3-4. - C. 269-277.

116. Nitiss J. L. Targeting DNA topoisomerase II in cancer chemotherapy //Nature Reviews Cancer. - 2009. - T. 9. - №. 5. - C. 338-350.

117. Noordhuis P. et al. 5-Fluorouracil incorporation into RNA and DNA in relation to thymidylate synthase inhibition of human colorectal cancers //Annals of oncology. - 2004. - T. 15. - №. 7. - C. 1025-1032.

118. O'Driscoll L., Clynes M. Molecular markers of multiple drug resistance in breast cancer //Chemotherapy. - 2006. - T. 52. - №. 3. - C. 125-129.

119. Ohishi Y. et al. Expression of beta-tubulin isotypes in human primary ovarian carcinoma //Gynecologic oncology. - 2007. - T. 105. - №. 3. - C. 586592.

120. Öhrling K. et al. A combined analysis of mismatch repair status and thymidylate synthase expression in stage II and III colon cancer //Clinical colorectal cancer. - 2013. - T. 12. - №. 2. - C. 128-135.

121. Pang E. et al. Karyotypic imbalances and differential gene expressions in the acquired doxorubicin resistance of hepatocellular carcinoma cells //Laboratory investigation. - 2005. - T. 85. - №. 5. - C. 664-674.

122. Paradiso A. et al. Thymidilate synthase and p53 primary tumour expression as predictive factors for advanced colorectal cancer patients //British journal of cancer. - 2000. - T. 82. - №. 3. - C. 560.

123. Perou C. M. et al. Molecular portraits of human breast tumours //Nature. -2000. - T. 406. - №. 6797. - C. 747-752.

124. Peters G. J. et al. Role of genomic factors beyond thymidylate synthase in the prediction of response to 5-fluorouracil //Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids. - 2016. - T. 35. - №. 10-12. - C. 595-603.

125. Pietrantonio F. et al. A review on biomarkers for prediction of treatment outcome in gastric cancer //Anticancer research. - 2013. - T. 33. - №. 4. - C. 1257-1266.

126. Prowell T. M., Pazdur R. Pathological complete response and accelerated drug approval in early breast cancer //New England Journal of Medicine. - 2012. -T. 366. - №. 26. - C. 2438-2441.

127. Quinn J. E. et al. BRCA1 functions as a differential modulator of chemotherapy-induced apoptosis //Cancer research. - 2003. - T. 63. - №. 19. - C. 6221-6228.

128. Ramakrishna N. et al. Recommendations on disease management for patients with advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline //Journal of Clinical Oncology. - 2014. - T. 32. - №. 19. - C. 2100-2108.

129. Rastogi P. et al. Preoperative chemotherapy: updates of national surgical adjuvant breast and bowel project protocols B-18 and B-27 //Journal of Clinical Oncology. - 2008. - T. 26. - №. 5. - C. 778-785.

130. Rebucci M., Michiels C. Molecular aspects of cancer cell resistance to chemotherapy //Biochemical pharmacology. - 2013. - T. 85. - №. 9. - C. 12191226.

131. Regan M. M. et al. Predictive value and clinical utility of centrally assessed ER, PgR, and Ki-67 to select adjuvant endocrine therapy for premenopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative early breast cancer: TEXT and SOFT trials //Breast cancer research and treatment. - 2015. - T. 154. - №. 2. -C. 275-286.

132. Roque D. M. et al. Class III P-tubulin overexpression within the tumor microenvironment is a prognostic biomarker for poor overall survival in ovarian

cancer patients treated with neoadjuvant carboplatin/paclitaxel //Clinical & experimental metastasis. - 2014. - T. 31. - №. 1. - C. 101-110.

133. Sasako M. et al. Impact of the expression of thymidylate synthase and dihydropyrimidine dehydrogenase genes on survival in stage II/III gastric cancer //Gastric Cancer. - 2015. - T. 18. - №. 3. - C. 538-548.

134. Schindlbeck C. et al. Isolated tumor cells in the bone marrow (ITC-BM) of breast cancer patients before and after anthracyclin based therapy: influenced by the HER2-and Topoisomerase IIa-status of the primary tumor? //Journal of cancer research and clinical oncology. - 2005. - T. 131. - №. 8. - C. 539-546.

135. Schott A. F., Hayes D. F. Defining the benefits of neoadjuvant chemotherapy for breast cancer //Journal of Clinical Oncology. - 2012. - T. 30. -№. 15. - C. 1747-1749.

136. Seki H. et al. PO123 Thymidylate synthase expression as a significant predictive factor in metastatic breast cancer //The Breast. - 2013. - T. 22. - C. S61-S62.

137. Senkus E. et al. Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up //Annals of Oncology. - 2015. - T. 26. - №. suppl 5. - C. v8-v30.

138. Shen R. et al. Genetic polymorphisms in the microRNA binding-sites of the thymidylate synthase gene predict risk and survival in gastric cancer //Molecular carcinogenesis. - 2015. - T. 54. - №. 9. - C. 880-888.

139. Sikov W. M. et al. Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dose-dense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to III triple-negative breast cancer: CALGB 40603 (Alliance) //Journal of Clinical Oncology. -2015. - T. 33. - №. 1. - C. 13-21.

140. Smid M. et al. Subtypes of breast cancer show preferential site of relapse //Cancer research. - 2008. - T. 68. - №. 9. - C. 3108-3114.

141. Sobierajska K. et al. P-III tubulin modulates the behavior of Snail overexpressed during the epithelial-to-mesenchymal transition in colon cancer

cells //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Cell Research. - 2016. -T. 1863. - №. 9. - C. 2221-2233.

142. S0rlie T. et al. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets //Proceedings of the National Academy of Sciences. -2003. - T. 100. - №. 14. - C. 8418-8423.

143. Susini T. et al. Topoisomerase II alpha and TLE3 as predictive markers of response to anthracycline and taxane-containing regimens for neoadjuvant chemotherapy in breast cancer //OncoTargets and therapy. - 2013. - T. 7. - C. 2111-2120.

144. Symmans W. F. et al. Measurement of residual breast cancer burden to predict survival after neoadjuvant chemotherapy //Journal of Clinical Oncology. -2007. - T. 25. - №. 28. - C. 4414-4422.

145. Tayyeb B., Parvin M. Pathogenesis of Breast Cancer Metastasis to Brain: a Comprehensive Approach to the Signaling Network //Molecular neurobiology. -2016. - T. 53. - №. 1. - C. 446-454.

146. Tenjin T. et al. Comparative genomic hybridization study of genetic changes associated with vindesine resistance in esophageal carcinoma //International journal of oncology. - 2002. - T. 20. - C. 255-260.

147. Tran B., Bedard P. L. Luminal-B breast cancer and novel therapeutic targets //Breast Cancer Research. - 2011. - T. 13. - №. 6. - C. 1.

148. Trock B. J., Leonessa F., Clarke R. Multidrug resistance in breast cancer: a meta-analysis of MDR1/gp170 expression and its possible functional significance //Journal of the National Cancer Institute. - 1997. - T. 89. - №. 13. - C. 917-931.

149. Tucker T. G. H. A. et al. Absolute immunoquantification of the expression of ABC transporters P-glycoprotein, breast cancer resistance protein and multidrug resistance-associated protein 2 in human liver and duodenum //Biochemical pharmacology. - 2012. - T. 83. - №. 2. - C. 279-285.

150. Veldhoen R. A. et al. The chemotherapeutic agent paclitaxel inhibits autophagy through two distinct mechanisms that regulate apoptosis //Oncogene. -2013. - T. 32. - №. 6. - C. 736-746.

151. Venderbosch S. et al. A review on the use of molecular markers of cytotoxic therapy for colorectal cancer, what have we learned? //outcome parameters in metastatic colorectal cancer. - 2015. - T. 45. - C. 43.

152. von Minckwitz G. et al. Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes //Journal of Clinical Oncology. - 2012. - C. JCO. 2011.38. 8595.

153. von Minckwitz G. et al. Response-guided neoadjuvant chemotherapy for breast cancer //Journal of Clinical Oncology. - 2013. - T. 31. - №. 29. - C. 36233630.

154. Wang C. S. et al. mdr1 mRNA expression by RT-PCR in patients with primary breast cancer submitted to neoadjuvant therapy //Breast cancer research and treatment. - 1997. - T. 45. - №. 1. - C. 63-74.

155. Wang K. et al. Whole-genome sequencing and comprehensive molecular profiling identify new driver mutations in gastric cancer //Nature genetics. - 2014. - T. 46. - №. 6. - C. 573-582.

156. Wikman H. et al. Loss of CADM1 expression is associated with poor prognosis and brain metastasis in breast cancer patients //Oncotarget. - 2014. - T. 5. - №. 10. - C. 3076-3087.

157. www.progenetix.org

158. Yuan S. F. et al. Expression of ß-tubulin III and Survivin in Advance Stage Breast Cancer Correlates with Chemotheraputic Effects of Docetaxel //Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. - 2012. - T. 13. - №. 1. - C. 361-365.

159. Zhang H. L. et al. Association between class III ß-tubulin expression and response to paclitaxel/vinorebine-based chemotherapy for non-small cell lung cancer: a meta-analysis //Lung Cancer. - 2012. - T. 77. - №. 1. - C. 9-15.