«Персонифицированный подход к профилактике венозных тромбоэмболических осложнений у онкологических больных после радикальной простатэктомии» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Суворин Павел Андреевич

• Суворин Павел Андреевич
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Суворин Павел Андреевич

Введение

Глава 1. Проблема прогнозирования и профилактики ВТЭО в онкологической практике. 12 1.1 Тромбозы и кровотечения в онкологии

1.2. Эволюция методов лабораторной диагностики нарушений гемостаза

1.3. Современные антикоагулянты и проблемы в их периоперационном назначении

1.4. Роль глобальных коагуляционных тестов в прогнозировании ВТЭ

Глава 2. Характеристика собственного клинического материала и методов исследования40

2.1. Общая характеристика исследованных больных, онкологического процесса и оперативных вмешательств

2.2. Характеристика диагностических методов исследования

2.3. Характеристика методики анестезии и отдельных хирургических аспектов в группах исследования

2.4. Характеристика послеоперационного периода в исследуемых группах

2.4.1 Группа К

2.4.2 Группа И

2.5 Методы статистического анализа

Глава 3. Анализ прогностической способности стандартных гематологических тестов и теста тромбодинамики в оценке риска развития ВТЭО

3.1 Анализ влияния анамнестических данных на показатели тромбодинамики. Факторы риска развития тромбоза. Поиск предиктора ВТЭ на основании показателей теста тромбодинамики в контрольной группе

3.1.1 Влияние анамнестических и лабораторных данных на показатели тромбодинамики у пациентов с ЗНО предстательной железы, перенесших радикальную простатэктомию

3.1.2 Факторы риска развития тромбоза и показатели тромбодинамики в контрольной группе

3.1.3 Анализ подгрупп в группе К в зависимости от показателя скорости роста сгустка

3.2 Группа с индивидуальным подбором дозы низкомолекулярного гепарина на основании показателей теста тромбодинамики (Группа И)

Глава 4. Сравнительный анализ результатов профилактики ВТЭО в группе контроля и группе исследования

Клинические примеры

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Приложение 1. Шкала Caprini

Приложение 2. Шкала Has-Bled

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Персонифицированный подход к профилактике венозных тромбоэмболических осложнений у онкологических больных после радикальной простатэктомии»»

Актуальность темы

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) - серьезная проблема в клинической практике. Распространенность ВТЭО в онкологии достигает 20% в общей популяции больных злокачественными новообразованиями (ЗНО), в среднем этот показатель в различных наблюдениях составляет 5 - 7% [8]. По значимости среди причин смерти тромбоэмболические осложнения занимают второе место, уступая только прогрессированию онкологического процесса [24, 8, 7].

По данным Росстата в 2021 году впервые диагноз злокачественного новообразования установлен у 580 415 человек, что на 4,4 % больше чем годом ранее. Еще 3 940 529 пациентов состоит на диспансерном учете [3]. Такая статистика подтверждает все возрастающее значение профилактики ВТЭО.

Взаимосвязь между онкологическим процессом и развитием ВТЭ известна давно. Причины более частых ВТЭО в онкологии кроются, прежде всего, в патогенезе самого онкологического процесса, одним из звеньев которого является активация системы гемостаза. Опухолевые клетки экспрессируют тканевой фактор, обладающий прокоагулянтным действием за счет активации VII и X факторов свертывания. Этот процесс ассоциирован с экспрессией фактора роста эндотелия сосудов и увеличением количества микрососудов в ткани, т.е. с опухолевым ангиогенезом. Среди других патогенетических механизмов тромбообразования: дисфункция эндотелия, активация тромбоцитов, снижение антитромбогенного потенциала - как проявления системной воспалительной реакции в ответ на активный опухолевый процесс. Таким образом, развитие злокачественной опухоли может проявляться активацией системы гемостаза даже на ранних стадиях заболевания. Угроза тромбоэмболических осложнений и преждевременной смерти нарастает по мере его прогрессирования.

Риск развития ВТЭ у онкологического контингента больных определяется морфологией опухолевых клеток, стадией онкологического заболевания, методами противоопухолевого лечения, сопутствующей патологией и образом жизни конкретного пациента. Таким образом, этиология тромбоза представляется многофакторной [33].

Во всем мире рак предстательной железы (РПЖ) является наиболее часто диагностируемым онкологическим заболеванием среди мужчин старше 55 лет [12]. Хотя при данном заболевании риск развития ВТЭО считается более низким по сравнению с другими видами рака, все-таки он в 3 раза выше, чем у мужчин сходной возрастной группы, но без ЗНО [12]. По данным ретроспективного обсервационного когортного исследования, опубликованного Mahajan А. и др. в 2022 г, из включенных 942 109 пациентов с впервые выявленным злокачественным новообразованием, у 180 807 (19,2 %) человек диагностирован рак предстательной железы. У 62 003 (6,6%) больных установлено наличие тромбоза и из данной когорты 7 271 (11,7 %) были пациенты с РПЖ. Локализация тромба при данном виде рака распределилась следующим образом: 3877 (53,3 %) - тромбоэмболия легочной артерии в сочетании с тромбозом глубоких вен; 1769 (24,3 %) - послеоперационный тромбоз глубоких вен нижних конечностей; 918 (12,6 %) - изолированный дистальный тромбоз глубоких вен (подколенных); 707 (9,7 %) - тромбоз глубоких вен неуточненной локализации. Также в данном исследовании отмечалось, что пациенты со ЗНО предстательной железы имели самую низкую совокупную частоту развития тромбоза за 1 год среди всех наблюдаемых форм рака. С другой стороны, как упоминалось, рак предстательной железы - это вторая по частоте форма солидной опухоли, встречающаяся среди мужчин по всему миру. Кроме того, стоит отметить, что заболеваемость тромбозом, ассоциированным с онкологической патологией, ежегодно увеличивается в когортах всех видов рака. Количество сопутствующих заболеваний у пациентов со ЗНО предстательной железы также влияло на риски развития ВТЭО [38].

Распространенность рака предстательной железы в России по годам (численность заболевших на 100 тыс. населения) [3]

2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021

84,6 93,6 103,8 116,1 128,1 138,1 150,0 162,2 176,3 183,8 187,3

По данным некоторых исследований за последние 10 лет суммарная годовая заболеваемость рак-ассоциированным тромбозом возросла в 3 раза [38]. Данные Американского колледжа хирургов сообщают, что после радикальной простатэктомии в повторной госпитализации нуждаются 4,1% пациентов. Наиболее частая причина - венозная тромбоэмболия (13,6% от последующих госпитализаций). Данная проблема связана и с общим удорожанием лечения [24]. Рак-ассоциированный тромбоз увеличивает смертность в группе больных ЗНО предстательной железы в 3 - 5 раз по сравнению с пациентами без тромбоза [38].

На современном этапе исследования проблемы тромбозов выпущено множество работ, в которых рассмотрены разнообразные факторы риска развития ВТЭО, в том числе лабораторные предикторы. Открытым остается вопрос о применении стандартизированного подхода к профилактике тромбоэмболических осложнений в различных когортах больных и методах коррекции дозы антикоагулянтов, в том числе с помощью лабораторной диагностики. Несмотря на множество работ в этой области единого мнения об оптимальных коагуляционных тестах по-прежнему нет. Продолжаются поиски приемлемых подходов с учетом рисов ВТЭО и геморрагических осложнений.

Некоторые показатели клинического анализа крови, такие как количество лейкоцитов более 11*109/л, гемоглобина менее 100 г/л, тромбоцитов более 350*109/л, вошедшие в шкалу Хорана, позволяют выделить группу госпитализированных пациентов с повышенным риском развития тромбоза. Однако шкала была разработана на смешанной группе пациентов с солидными опухолями и применяется у пациентов, поступивших для нехирургических видов лечения.

Для оценки эффективности и безопасности профилактических и терапевтических доз НМГ на сегодняшний день рекомендовано использовать тест анти Ха активности. Однако данный анализ ограничивается только оценкой ингибирования Ха фактора и исключает ингибирование 11а фактора и влияние других прокоагулянтных факторов, которые могут иметь значительную выраженность. Также тест не учитывает влияние естественных антикоагулянтов [45; 53]. Кроме того, на результат значительно влияют реагенты, что может привести к неверным трактовкам [36].

Широко представлен в исследованиях по данной тематике Д-димер -термин, обозначающий смесь продуктов деградации фибрина. Тест обладает высокой чувствительностью, но низкой специфичностью, что дает возможность отвергать наличие тромбоза при нормальных значениях. Как упоминалось выше, онкологическое заболевание ассоциируется с гиперкоагуляцией, что приводит к повышению уровня Д-димера в сыворотке. Данное состояние ограничивает применимость этого теста в когорте пациентов с ЗНО [58]. Исследования Д-димера в профилактике ВТЭ в настоящее время ограничено исключительно в качестве предиктора тромбоза и тем более не используется для коррекции дозы НМГ.

Активно ведутся исследования возможностей глобальных тестов коагуляции в определении риска ВТЭ, в том числе среди онкологических пациентов, но на данный момент говорить о рутинном их применении с данной целью преждевременно.

Применение фармакологической профилактики тромбоэмболических осложнений давно доказало свою эффективность в клинической работе и позволило существенно снизить частоту эпизодов. Онкологическая практика также не исключение, но схемы применения препаратов и дозировки в эту область медицины были перенесены из когорт пациентов без рака. В последнее время все чаще встает вопрос о недостаточной эффективности профилактики ВТЭ среди пациентов онкологического профиля и необходимости индивидуального подхода [32;62]. Активность опухолевых клеток, многокомпонентное

химиотерапевтическое лечение, обширность хирургических вмешательств, сопутствующий коморбидный фон пациентов, все это создает огромное количество разнообразных, не редко взаимоисключающих факторов сильно затрудняющий проведение эффективной и безопасной профилактики ВТЭ, а также ее лабораторного контроля. Существующие методы коагулологической диагностики рассматривают отдельные звенья гемостаза, в то время как in vivo на процесс образования и лизиса тромба влияет огромное количество факторов, из-за чего интерпретация результатов может быть искаженной.

Таким образом, учитывая распространенность РПЖ, гетерогенность больных, сложности лечения при развитии ВТЭ, проблему диагностики и устранения гиперкоагуляции на этапах хирургического лечения, высокий риск геморрагических осложнений, разработка методов персонифицированной профилактики ВТЭО представляется своевременной и актуальной.

Новизна исследования

Представлен и научно обоснован алгоритм выбора оптимальной дозы антикоагулянта, позволяющий снизить риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у больных раком предстательной железы, перенесших радикальную простатэктомию, на основании определения критической точки показателей теста тромбодинамики.

Показана возможность практического использования полученных результатов для снижения риска ВТЭО и определения контингента больных, которым необходима коррекция фармакологической профилактики.

Цель исследования

Повышение безопасности и качества профилактики венозных тромбоэмболических осложнений после хирургических вмешательств у

онкоурологических пациентов путем оптимизации клинико-лабораторного контроля антикоагулянтной терапии.

Задачи исследования

1. Провести сравнительный анализ показателей стандартных лабораторных тестов, тромбоэластограммы и теста тромбодинамики с целью определения их чувствительности к гиперкоагуляции.

2. Выявить значимые показатели теста тромбодинамики для определения повышенного риска венозного тромбоза у больных раком предстательной железы.

3. Выработать практическую схему индивидуальной фармакологической профилактики ВТЭ у исследуемого контингента больных с учетом полученных результатов тестов тромбодинамики.

4. Определить эффективность и безопасность разработанной схемы профилактики венозных тромбоэмболий после радикальной простатэктомии по поводу рака предстательной железы.

Теоретическая и практическая значимость

Теоретическая и практическая значимость проведенного исследования определяются разработкой, научным обоснованием методики и внедрением в практику схемы индивидуального подхода к фармакологической профилактике ВТЭ у пациентов со ЗНО предстательной железы после радикальной простатэктомии.

Методология и методы исследования

Проведен анализ современной отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации. Для достижения цели и решения задач диссертационной

работы было выполнено проспективное когорное исследование с использованием современных методов статистической обработки данных: произведен анализ и выявлены факторы риска развития венозной тромбоэмболии у пациентов с ЗНО предстательной железы, перенесших радикальную простатэктомию, на основании данных теста тромбодинамики. Предложена схема коррекции профилактической дозы надропарина кальция с учетом показателя стационарного роста сгустка. Проведена оценка эффективности и безопасности предложенной методики.

Достоверность научных положений и выводов

Достоверность представленных результатов подтверждается достаточным объемом клинических наблюдений (п=121), применением современных статистических методов и программного обеспечения. Анализ результатов проводился на основе таблиц и рисунков. Подходы к анализу и статистической обработке данных основаны на современных научных трудах отечественных и зарубежных авторов.

Личный вклад автора

Автором была сформулирована основная идея работы, обоснованы цель, задачи, определена методология исследования, проведены предоперационный осмотр и оценка риска ВТЭО и риска геморрагических осложнений, анестезиологическое обеспечение, послеоперационный контроль геморрагических инцидентов, проведение преаналитического периода подготовки крови для выполнения коагулологического исследования, тромбоэластографии, теста тромбодинамики, сбор и анализ полученных результатов исследования.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Тест тромбодинамики обладает большей в сравнении со стандартными лабораторными тестами и тромбоэластографией чувствительностью к гиперкоагуляционному состоянию;

2. Показатель скорости роста сгустка V перед первым введением надропарина кальция в послеоперационном периоде радикальной простатэктомии более или равный 43 мкм/мин ^>43 мкм/мин) является важным предиктором ВТЭО.

3. У пациентов со значением скорости роста сгустка У>43 мкм/мин перед первым послеоперационным введением антикоагулянта назначение дополнительной дозы надропарина кальция в дозе 2850 МЕ анти-Ха активности (0,3 мл) является эффективной мерой предотвращения развития венозного тромбоза, позволяющей снизить риск развития ВТЭО 40 раз;

4. Назначение дополнительной дозы надропарина кальция в дозе 2850 МЕ анти-Ха активности (0,3 мл) пациентам со значением V равным или превышающим 43 мкм/мин перед первым послеоперационным введением НМГ не приводит к увеличению количества больших и малых кровотечений.

Реализация полученных результатов:

Основные положения работы доложены на следующих научных мероприятиях:

1. Х1Х Съезд Федерации анестезиологов и реаниматологов Форум анестезиологов и реаниматологов России 2021, Москва, 9-11 октября, 2021 г.

2. Российский Форум по Тромбозу и Гемостазу совместно с 11-й Конференцией по Клинической Гемостазиологии и Гемореологии 2022, Москва, 17-19 марта, 2022 г.

3. ХХ1 Съезд Федерации анестезиологов и реаниматологов Форум анестезиологов и реаниматологов России 2023, Санкт-Петербург, 14-16 октября 2023 г.

4. X Всероссийская научно-практическая конференция «Анестезиология и интенсивная терапия в онкологии. Современные тенденции, проблемы и перспективы», Москва, 24-25 ноября, 2023 г.

Соискатель имеет 12 опубликованных работ, в том числе по теме диссертации опубликовано 3 работы, из них в рецензируемых научных изданиях опубликовано 3 работы. Получен патент на изобретение № 2815162.

Разработанные схемы внедрены в практику работы отделений анестезиологии и реанимации МНИОИ им. П. А. Герцена и филиалов ФГБУ «НМИЦ Радиологии» Минздрава России: МРНЦ имени А. Ф. Цыба, НИИ урологии и интервенционной радиологии имени Н. А. Лопаткина, а также в учебный процесс кафедры анестезиологии и реаниматологии с курсом медицинской реабилитации Медицинского института РУДН им. Патриса Лумумбы.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 140 страницах. Состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и двух приложений. Список литературы включает 9 отечественных и 53 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 7 рисунками, 65 таблицами, 4 диаграммами, 1 схемой, 2 графиками и 3 клиническими наблюдениями.

Глава 1. Проблема прогнозирования и профилактики ВТЭО в

онкологической практике

1.1 Тромбозы и кровотечения в онкологии

Связь между развитием тромбоза и онкологическим процессом известна с XIX века, когда французский врач А. Труссо в своем сборнике лекций впервые описал тромбофлебит как клинический признак злокачественного новообразования [26]. Проблема ВТЭ в онкологии имеет существенное значение, поскольку тромбоз и его последствия являются второй причиной смерти пациентов, уступая лишь прогрессированию ракового заболевания, и данная тенденция сохраняется неизменной уже долгое время [8,33]. С другой стороны, ранее проведенное крупное исследование показывает и высокий риск развития геморрагических осложнений [31,59]. Так, в проспективном обсервационном исследовании GARFIELD, включавшем 1075 пациентов с онкологическим заболеванием в процессе лечения, 674 больных с перенесенным ЗНО и 8935 пациентов без рака, было выявлено, что показатели смертности, рецидива ВТЭ и эпизоды кровотечений среди больных со злокачественной опухолью были выше по сравнению с пациентами без ЗНО. Соотношение рисков составляло (95% доверительный интервал) 14,2 (12,1 - 16,6), 1,6 (1,2 - 2,0) и 3,8 (2,9 - 5,) соответственно [59]. В среднем риск развития ВТЭ среди пациентов онкологического профиля в 4 - 7 раз выше, чем у населения в целом. [33].

Патогенез тромбоэмболических осложнений у онкологических пациентов обусловлен тремя основными составляющими: венозный стаз, повреждение эндотелия и гиперкоагуляция. Молекулярные механизмы, приводящие к развитию тромбоза при злокачественных заболеваниях, изучены недостаточно, однако, как показали фундаментальные исследования, опухолевые клетки способны активировать систему коагуляции, продуцируя и выделяя тканевой фактор, микрочастицы, подопланин, ингибитор активатора плазминогена I, раковый

прокоагулянт, АДФ. Помимо этого клетки опухоли способны продуцировать воспалительные цитокины, молекулы адгезии и другие факторы, участвующие в процессах метастазирования, которые также способствуют процессам тромбообразования [8,1] (Рисунок 1).

Рисунок 1. Патогенез гиперкоагуляции при ЗНО.

Важным аспектом в формировании тромбоза у пациентов со ЗНО являются факторы риска, которые можно разделить на 3 основные группы: факторы, связанные с пациентом (модифицируемые и не модифицируемые), с опухолью и связанные с лечением (таблица 1.1).

Таблица 1.1 - Факторы риска ВТЭ у онкологических пациентов

Факторы, связанные с пациентом Факторы, связанные с опухолью Факторы, связанные с лечением

• Демографические • Первичная локализация • Обширное оперативное

данные: пожилой рака (в основном вмешательство,

возраст, женский пол поджелудочная железа, • Госпитализация,

• Сопутствующие мозг, желудок, почки, • Химиотерапия и

заболевания легкие, лимфома, терапия

(инфекция, миелома) антиангиогенными

хроническая болезнь • Гистология (особенно препаратами,

почек, ХОБЛ, аденокарцинома) • Гормональная терапия,

атеросклероз, • Стадия заболевания • Трансфузионная

ожирение) • Начальный период после терапия,

• Венозная диагностики рака • Центральный венозный

тромбоэмболия в катетер.

анамнезе

• Наследственная

тромбофилия.

Примечание: ВТЭ - венозная тромбоэмболия.

Возраст старше 65 лет, женский пол чаще были связаны с повышенным риском развития тромбозов. Ожирение также было идентифицировано как предрасполагающее к ВТЭ состояние. Среди факторов, связанных с пациентом, на которые можно повлиять отметим курение и уровень физической активности. Значимая сопутствующая патология, увеличивающая вероятность ВТЭ представлена инфекционными болезнями. Предполагается, что риск развития тромбоза увеличивается в 3 раза в течение первых 3 месяцев от начала заболевания. Не менее важными были хронические заболевания почек, легких, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий. Перенесенная ранее ВТЭ выступает независимым фактором развития тромбоза. Наследственные тромбофилии также влияют на частоту случаев тромбоэмболии, однако на

сегодняшний день данных о их вкладе в развитие ВТЭ у онкологических больных недостаточно [48,41].

По результатам многих ранее проведенных исследований удалось установить, что рак поджелудочной железы, желудка, легких, яичников, головного мозга, лимфомы ассоциируются с наиболее высокими рисками развития ВТЭ. Рак предстательной, молочной, эндокринных желез и кожи, напротив, обладают относительно низким тромбогенным потенциалом. Многочисленные свидетельства отражают факт, что пациенты с метастатическим поражением в целом чаще сталкиваются с развитием тромбоза [41,32]. Например, было установлено, что скорректированное отношение шансов для риска ВТЭ у пациентов с солидными опухолями с отдаленными метастазами составило 19,8 по сравнению с больными без них. При наблюдении за вероятностью развития тромбоза самым настороженным периодом были первые 3 месяца от постановки диагноза, затем риск ВТЭ постепенно снижался в течение 10 лет [48,26].

К факторам риска, связанным с лечением, относят сам факт госпитализации онкологического пациента, он может привести к двукратному повышению риска развития ВТЭ [9]. Хирургическое вмешательство, по определению американского общества клинической онкологии это лапаротомия, лапароскопия, торакотомия длящееся более 30 мин, часто становиться первым этапом лечения ЗНО. У онкологических пациентов оно сопряжено с двукратным увеличением риска развития ВТЭ по сравнению с больными без опухолевого процесса [8,9]. Оперативное лечение связано с повышением уровня фибриногена, образованием тромбина, активацию тканевого фактора и снижение фибринолиза [26]. Частота развития тромбоэмболии в 30-тидневном периоде после хирургического вмешательства у пациентов с ЗНО по разным оценкам колеблется от 1,8 по 13,2 %, самый высокий процент рассматриваемого осложнения встречается среди пациентов с резекцией пищевода [48]. В абдоминальной и тазовой хирургии в целом при отсутствии тромбопрофилактики частота ВТЭ достигает 19 - 29% [23].

Лечение онкологической патологии, как правило, комбинированное и, помимо оперативных вмешательств, включает различные виды химиотерапии,

лучевой, таргетной, иммунной терапий. Гиперкоагуляционное состояние свертывающей системы крови при химиотерапии вызывается прямым повреждением эндотелия, уменьшением концентрации эндогенных антикоагулянтов, повышением содержания в крови прокоагулянтных молекул. Также в процессе апоптоза высвобождается значимое количество цитокинов, приводящих к увеличению количества тканевого фактора, считающегося основной причиной активации свертывания крови у пациентов со ЗНО [26]. Опубликованы работы, в которых установлено, что сочетание этилстильбестролфосфата и доксорубицина, комбинации препаратов назначаемых при гормонрезистентном раке предстательной железы повышает риск формирования тромбоза по сравнению с монотерапией доксорубицином [48].

Обратной стороной рассматриваемой проблемы является геморрагические осложнения. Среди пациентов с распространенным раком примерно у 10% имеется хотя бы один эпизод кровотечения, а если рассматривать когорту больных с гематологическими заболеваниями, то процент инцидентов достигает 30%. Кровотечения варьируются от незначительных, не требующих вмешательств или назначения системной терапии и трансфузий, до катастрофических. На развитие геморрагий влияет противоопухолевое лечение, иммунотерапия (например, применение бевацизумаба), назначение антикоагулянтов, нестероидных противовоспалительных препаратов. Также у онкологических пациентов нередко встречается тромбоцитопения, спровоцированная лечением и/или непосредственно самой опухолью [28].

В недавнем исследовании, проведенном среди пациентов регистра COMMAND VTE, было выявлено что больные с ВТЭ и онкологическим заболеванием имеют более высокий риск возникновения массивного кровотечения во процессе проведения антикоагулятной терапии. Свыше половины эпизодов кровотечения возникали позднее 3 месяцев от ее начала. Основной локализацией геморрагий являлся желудочно-кишечный тракт. Независимыми факторами риска значимого кровотечения выступали поздняя стадия ЗНО, хроническая болезнь почек и рак желудочно-кишечного тракта [42].

В связи с общим старением населения отягощается и коморбидный фон. К онкологам все чаще обращаются за помощью пациенты, принимающие антикоагулятную и антиагрегантную терапию для предотвращения ишемических событий [19].

Таким образом, многофакторность проблемы ВТЭ, совмещенную с риском развития кровотечения делает ее решение нетривиальной задачей. Как представляется, возможным решением ее может послужить применение методов лабораторной диагностики с совмещением индивидуального подхода к пациенту.

1.2. Эволюция методов лабораторной диагностики нарушений

гемостаза

В начале 20 века был открыт первый антикоагулянт, который стал широко применяться в рутинной практике врачей - гепарин. Вместе с этим возникла необходимость в контроле за состоянием гемостаза и эффективности антикоагулятной терапии. В 1933 году американский врач, биохимик Арманд Дж. Квик изобрел тест с гиппуроновой кислотой, который считается первым лабораторным методом оценки функции печени. В 1935 году он дорабатывает методику, и она становится известной как тест протромбинового времени. Позже он стал широко использоваться для контроля антикоагулянтной терапии. В 1950-х годах на рынке появилось множество доступного тромбопластина, который сильно отличался по чувствительности к действию антагонистов витамина К. В результате показатель ПВ мог сильно варьироваться, что приводило к передозировке и увеличению частоты геморрагических осложнений. Позже выяснилось, что если пробы крови пациентов были проанализированы различными реактивами, а результат был нанесен на логарифмическую шкалу, то показатели оказывались на прямой линии. Исходя из этого, в 1982 г. Всемирная организация здравоохранения утвердила модель для преобразования ПВ, полученного разными реагентами, в международное нормализированное отношение [57].

Американский ученый, патолог Кеннет Бринкхоус (Kenneth Merle Brinkhous) в 1939 году впервые описал антигемофильный фактор (фактор VIII) и доказал, что он отсутствует у больных с гемофилией. В его исследовательской работе существенную проблему представляло то, что было формулировано в одной из статей: «Кровь больных классической гемофилией имеет удлиненное время свертывания, но при добавлении тканевого тромбопластина, как при обычном определении «протромбинового времени», гемофильная плазма свертывается так же быстро, как и нормальная плазма. Данную проблему помогло решить изобретение Роберта Лангделла (Robert D. Langdell) (рис 1) -«частичного» тромбопластина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Суворин Павел Андреевич, 2026 год

Список литературы.

1. Баландина А. Н., Кольцова Е.М., Шибеко А.М., Купраш А.Д., Атауллаханов Ф.И. Тромбодинамика: новый подход к диагностике нарушений системы гемостаза // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2019. Т. 17. № 4. С. 114-126.

2. Буланов А. Ю., Буланова Е.Л., Симарова И.Б., Бовт Е.А., Елисеева О.О., Пантелеев М.А., Румянцев А.Г., Атауллаханов Ф.И., Карамзин С.С. Система гемостаза у пациентов с COVID-19 при терапии гепарином. // Профилактическая медицина. 2020. Т. 23. № 6. С. 85.

3. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году // М.: МНИОИ им. П.А. Герцена -филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. 239 с,

4. Попов А.А., Будыкина Т.С., Логинова Е.А., Стоцкая Т.В. Эффективность профилактики тромбоэмболических осложнений с использованием надропарина кальция у больных с морбидным ожирением и нормальной массой тела при выполнении лапароскопической гистерэктомии // Российский вестник акушера-гинеколога. 2018. Т. 18. № 1. С. 51.

5. Сомонова О.В., Антух Э.А., Варданян А.В., Громова Е.Г., Долгушин Б.И., Елизарова А.Л., Сакаева Д.Д., Сельчук В.Ю., Трякин А.А., Черкасов В.А. Практические рекомендации по профилактике и лечению тромбоэмболических осложнений у онкологических больных // Ма^паП tumours. 2022. Т. 12. С. 159-170

6. Пряхин И. С., Мурашко С. С., Бернс С. А., Пасечник И. Н. Влияние сопутствующей патологии на систему гемостаза в периоперационном периоде при некардиальной хирургии // Лечащий врач. 2021. № 11. С. 73 -78.

7. Ройтман Е. В. Патофизиологические особенности рак-ассоциированного

тромбоза, определяющие возможности терапии прямыми оральными антикоагулянтами: // Тромбоз, гемостаз и реология научно-практический журнал. 2019. С. 22-30.

8. Суворин П. А., Хороненко В. Э., Смирнова Т. Ю., Александрова Е. А. Сравнение показателей тромбодинамики и частоты венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших радикальную простатэктомию. Ретроспективное исследование // Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. 2021. № 1. С. 134-142.

9. Сушинская Т.В., Стуклов Н.И., Доброхотова Ю.Э. Гемостаз и рак-ассоциированный тромбоз: современная профилактика и лечение. // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. . 2018. №7. С. 64-72.

10.Abdol Razak N. B., Jones G, Bhandari M. и др. Cancer-Associated Thrombosis: An Overview of Mechanisms, Risk Factors, and Treatment // Cancers (Basel). 2018. Т. 10. № 10. С. 380.

11.Aoki J., Sakamoto K, Takahashi R. и др. Current status of venous thromboembolism development during the perioperative period for colorectal cancer, its prevention with enoxaparin, and monitoring methods // TCRM. 2019. Т. 15. С. 791-802.

12.Balabanova Y. Farahmand B., Stattin P. и др. Population-based study of long-term anticoagulation for treatment and secondary prophylaxis of venous thromboembolism in men with prostate cancer in Sweden // BMC Urol. 2022. Т. 22. С. 15.

13.Becattini C. Pace U., Pirozzi F. и др. Rivaroxaban vs placebo for extended antithrombotic prophylaxis after laparoscopic surgery for colorectal cancer // Blood. 2022. Т. 140. № 8. С. 900-908.

14.Blasi A., Molina V, Sanchez-Cabus S. и др. Prediction of thromboembolic complications after liver resection for cholangiocarcinoma: is there a place for thromboelastometry? // Blood Coagulation & Fibrinolysis. 2018. Т. 29. № 1. С. 61.

15.Brown W., Lunati M, Maceroli M. и др. Ability of Thromboelastography to

Detect Hypercoagulability: A Systematic Review and Meta-Analysis // Journal of Orthopaedic Trauma. 2020. T. 34. № 6. C. 278.

16.Chaffey P., Thompson M, Pai AD. h gp. Usefulness of Statins for Prevention of Venous Thromboembolism // The American Journal of Cardiology. 2018. T. 121. № 11. C. 1436-1440.

17.Chen Z., Ma Y, Li Q. h gp. The application of thromboelastography in risk stratification for selective thromboembolism prophylaxis after total joint arthroplasty in Chinese: a randomized controlled trial // Annals of Palliative Medicine. 2020. T. 9. № 5. C. 2498-2507.

18.EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Amsterdam 2022. ISBN 978-94-92671-16-5.

19.Escobar A., Salem AM, Dickson K. h gp. Anticoagulation and bleeding in the cancer patient // Support Care Cancer. 2022. T. 30. № 10. C. 8547-8557.

20.Falanga A., Ay C, Di Nisio M. h gp. Venous thromboembolism in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guideline^ // Annals of Oncology. 2023. T. 34. № 5. C. 452-467.

21.Farge D., Frere C, Connors JM. h gp. 2022 international clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer, including patients with COVID-19 // The Lancet Oncology. 2022. T. 23. № 7. C. e334-e347.

22.Felber M., Rozet F., Droupy S. h gp. Maladie thromboembolique veineuse et cancers urologiques : épidémiologie et prise en charge thérapeutique // Progrès en Urologie. 2019. T. 29. № 1. C. 1-11.

23.Felder S., Rasmussen MS., King R. h gp. Prolonged thromboprophylaxis with low molecular weight heparin for abdominal or pelvic surgery // Cochrane Database Syst Rev. 2019. T. 2019. № 3. C. CD004318.

24.Fernandes C. J., Morinaga LTK, Alves JL Jr. h gp. Cancer-associated thrombosis: the when, how and why // Eur Respir Rev. 2019. T. 28. № 151. C. 180119.

25.Guo Q., Huang B, Zhao J. h gp. Perioperative Pharmacological Thromboprophylaxis in Patients With Cancer: A Systematic Review and Metaanalysis // Annals of Surgery. 2017. T. 265. № 6. C. 1087 - 1093.

26.Hamza M. S., Mousa S. A. Cancer-Associated Thrombosis: Risk Factors, Molecular Mechanisms, Future Management // Clin Appl Thromb Hemost. 2020. T. 26. C. 1076029620954282.

27.Hata T., Yasui M, Ikeda M, h gp. Efficacy and safety of anticoagulant prophylaxis for prevention of postoperative venous thromboembolism in Japanese patients undergoing laparoscopic colorectal cancer surgery // Annals of Gastroenterological Surgery. 2019. T. 3. № 5. C. 568-575.

28.Johnstone C., Rich S. E. Bleeding in cancer patients and its treatment: a review // Annals of Palliative Medicine. 2018. T. 7. № 2. C. 265-273.

29.Key N. S., Khorana AA, Kuderer NM. h gp. Venous Thromboembolism Prophylaxis and Treatment in Patients With Cancer: ASCO Guideline Update // JCO. 2023. T. 41. № 16. C. 3063-3071.

30.Khorana A. A. Malignancy, thrombosis and Trousseau: the case for an eponym // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2003. T. 1. № 12. C. 2463-2465.

31.Khorana A. A. Rethinking the approach to thrombosis in patients with cancer // Vasc Med. 2020. T. 25. № 3. C. 208-209.

32.Khorana A. A., Mackman N, Falanga A. h gp. Cancer-associated venous thromboembolism // Nat Rev Dis Primers. 2022. T. 8. № 1. C. 1-18.

33.Kim A. S., Khorana A. A., McCrae K. R. Mechanisms and biomarkers of cancer-associated thrombosis // Translational Research. 2020. T. 225. C. 33-53.

34.Klaassen Z., Wallis CJD, Lavallee LT/ h gp. Perioperative venous thromboembolism prophylaxis in prostate cancer surgery // World J Urol. 2020. T. 38. № 3. C. 593-600.

35.Kruijf P. de, Naji S, Krijnen C. h gp. A New Pharmacodynamic Test to Evaluate Effects of Oral Contraceptives on Coagulation // Medical Journal of Obstetrics and Gynecology. 2021. T. 9. № 1. C 1144

36.Lasne D., Toussaint-Hacquard M, Delassasseigne C., h gp. Factors Influencing Anti-Xa Assays: A Multicenter Prospective Study in Critically Ill and Noncritically Ill Patients Receiving Unfractionated Heparin // Thromb Haemost. 2023. T. 123. № 12. C. 1105-1115.

37.Lloyd-Donald P., Lee WS, Liu GM, h gp. Thromboelastography in elective total hip arthroplasty // World journal of orthopedics. 2021. T. 12. C. 515-619.

38.Mahajan A., Brunson A, Adesina O. h gp. The incidence of cancer-associated thrombosis is increasing over time // Blood Adv. 2022. T. 6. № 1. C. 307-320.

39.Mamczak C. N., Speybroeck J., Stillson JE., h gp. Viscoelastic Hemostatic Assays for Orthopedic Trauma and Elective Procedures // Journal of Clinical Medicine. 2022. T. 11. № 14. C. 4029.

40.Matar C. F., Kahale LA, Hakoum MB, h gp. Anticoagulation for perioperative thromboprophylaxis in people with cancer // Cochrane Database Syst Rev. 2018. T. 2018. № 7. C. CD009447.

41.Nair R. R., Halford Z, Towers WF, h gp. Perioperative Anticoagulation in Patients with Cancer // Curr Oncol Rep. 2023. T. 25. № 4. C. 379-386.

42.Nishimoto Y., Yamashita Y, Kim K, h gp. Risk Factors for Major Bleeding During Anticoagulation Therapy in Cancer-Associated Venous Thromboembolism — From the COMMAND VTE Registry — // Circulation Journal. 2020. T. 84. № 11. C. 2006-2014.

43.Podoltsev N. A., Wang R, Shallis RM, h gp. Statin use, survival and incidence of thrombosis among older patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia // Cancer Medicine. 2023. T. 12. № 18. C. 18889-18900.

44.Prado Y., Aravena D, Llancalahuen FM. h gp. Statins and Hemostasis: Therapeutic Potential Based on Clinical Evidence // Advances in Molecular Pathology Advances in Experimental Medicine and Biology. / nog peg. F. Simon, C. Bernabeu. Cham: Springer Nature Switzerland, 2023. C. 25-47.

45.Safani M., Appleby S, Chiu R, h gp. Application of anti-Xa assay in monitoring unfractionated heparin therapy in contemporary antithrombotic management // Expert Review of Hematology. 2023. T. 16. № 1. C. 1-8.

46.Shaydakov M. E., Sigmon D. F., Blebea J. Thromboelastography // StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2023.

47. Sinauridze E. I., Vuimo T.A., Tarandovskiy I.D. h gp. Thrombodynamics, a new global coagulation test: Measurement of heparin efficiency // Talanta. 2018. T. 180. C. 282-291.

48.Streiff M. B., Holmstrom B, Angelini D, h gp. Cancer-Associated Venous Thromboembolic Disease, Version 2.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology // Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 2021. T. 19. № 10. C. 1181-1201.

49.Tang G., Qi L., Sun Z. h gp. Evaluation and analysis of incidence and risk factors of lower extremity venous thrombosis after urologic surgeries: A prospective two-center cohort study using LASSO-logistic regression // International Journal of Surgery. 2021. T. 89. C. 105948.

50.Tian B., Song C, Li H. h gp. The significance of perioperative coagulation and fibrinolysis related parameters after lung surgery for predicting venous thromboembolism: a prospective, single center study // Journal of Thoracic Disease. 2018. T. 10. № 4. C. 2223-2230

51.Tikkinen K. A. O., Craigie S., Agarwal A. h gp. Procedure-specific Risks of Thrombosis and Bleeding in Urological Cancer Surgery: Systematic Review and Meta-analysis // European Urology. 2018. T. 73. № 2. C. 242-251.

52.Verhoeff K., Raffael K, Connell M. h gp. Relationship between anti-Xa level achieved with prophylactic low-molecular weight heparin and venous thromboembolism in trauma patients: A systematic review and meta-analysis // Journal of Trauma and Acute Care Surgery. 2022. T. 93. № 2. C. e61 - e70.

53.Vermeiren P., Vandevelde A, Peperstraete H. h gp. Monitoring of heparin therapy beyond the anti-Xa activity assay: Evaluation of a thrombin generation assay // International Journal of Laboratory Hematology. 2022. T. 44. № 4. C. 785-795.

54.Violette P. D., Vernooij R.W.M., Aoki Y. h gp. An International Survey on the Use of Thromboprophylaxis in Urological Surgery // European Urology Focus. 2021. T. 7. № 3. C. 653-658.

55.Walsh M, Moore E.E., Moore H. h gp. Use of Viscoelastography in Malignancy-Associated Coagulopathy and Thrombosis: A Review // Semin Thromb Hemost. 2019. T. 45. № 4. C. 354-372.

56.Wang Z., Li J, Cao Q, h gp. Comparison Between Thromboelastography and Conventional Coagulation Tests in Surgical Patients With Localized Prostate Cancer // Clin Appl Thromb Hemost. 2018. T. 24. № 5. C. 755-763.

57.Wardrop D., Keeling D. The story of the discovery of heparin and warfarin // British Journal of Haematology. 2008. T. 141. № 6. C. 757-763.

58.Wauthier L., Favresse J, Hardy M h gp. Chapter Five - D-dimer testing: A narrative review // Advances in Clinical Chemistry Advances in Clinical Chemistry. / nog peg. G. S. Makowski. : Elsevier, 2023. C. 151-223.

59.Weitz J. I., Haas S, Ageno W. h gp. Cancer associated thrombosis in everyday practice: perspectives from GARFIELD-VTE // J Thromb Thrombolysis. 2020. T. 50. № 2. C. 267-277.

60.Welker C., Ramakrishna H. Surgical Venous Thromboembolism (VTE) Chemoprophylaxis Timing: An Issue of Heterogeneity // Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2022. T. 36. № 3. C. 733-734.

61.White G. C. The partial thromboplastin time: defining an era in coagulation // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2003. T. 1. № 11. C. 2267-2270

62.Zwicker J. I., Roopkumar J, Puligandla M. h gp. Dose-adjusted enoxaparin thromboprophylaxis in hospitalized cancer patients: a randomized, double-blinded multicenter phase 2 trial // Blood Advances. 2020. T. 4. № 10. C. 22542260.

Приложение 1. Шкала Caprini

1. Возраст

возраст 41—60 лет +1 балл возраст 61—74 года +2 балла возраст старше 75 лет +3 балла

2. Плановое хирургическое вмешательство

малое хирургическое вмешательство (менее 60 мин.) +1 балл большое хирургическое вмешательство (более 60 мин.) +2 балла

3. Болезни сердца

острый инфаркт миокарда +1 балл

хроническая сердечная недостаточность (давностью до 1 мес) +1 балл

4. Венозные тромбоэмболические осложнения

личный анамнез ВТЭО +3 балла семейный анамнез ВТЭО +3 балла

5. Болезни лёгких

серьезное заболевание лёгких (в т.ч. пневмония давностью до 1 мес.) +1 балл хроническая обструктивная болезнь лёгких +1 балл

6. Мутации

мутация типа Лейден +3 балла мутация протромбина 20210А +3 балла

7. Травмы

множественная травма (давностью до 1 мес.) +5 баллов перелом костей бедра и голени (давностью до 1 мес) +5 баллов травма спинного мозга/паралич (давностью до 1 мес) +5 баллов

8. остальное

сепсис (давностью до 1 мес.) +1 балл отек нижних конечностей +1 балл

варикозные вены +1 балл

индекс массы тела более 25 кг/м2 +1 балл

прием оральных контрацептивов, гормонозаместительная терапия +1 балл беременность и послеродовый период (до 1 мес) +1 балл

в анамнезе: необъяснимые мертворождения, выкидыши (>3), преждевременные роды с токсикозом или задержка внутриутробного развития +1 балл

постельный режим у нехирургического пациента +1 балл

воспалительные заболевания толстой кишки в анамнезе +1 балл

артроскопическая хирургия +2 балла

злокачественное новообразование +2

лапароскопическое вмешательство (длительностью более 45 мин) +2 балла

постельный режим более 72 ч +2 балла

катетеризация центральных вен +2 балла

гипергомоцистеинемия +3 балла

гепарининдуцированная тромбоцитопения +3 балла

повышенный уровень антител к кардиолипину +3 балла

волчаночный антикоагулянт +3 балла

инсульт (давностью до 1 мес) +5 баллов

эндопротезирование крупных суставов +5 баллов

Интерпретация

Результат Набрано баллов

Низкий риск менее 1

Умеренный риск от 2 до 2

Высокий риск от 3 до 4

Очень высокий риск более 5

Приложение 2. Шкала Has-Bled

Факторы риска

Баллы

Артериальная гипертензия (САД > 160 мм рт. ст.)

1

Нарушение функций печени (тяжелое хроническое заболевание или повышение в 2 раза верхней нормы билирубина в сочетании с 1

повышением в 3 раза верхних границ нормы АСТ/АЛТ

Нарушенная функция почек (гемодиализ, трансплантация или креатинин 1 > 200 мкмоль/л

Инсульт 1

Кровотечение в анамнезе или предрасположенность к кровотечениям (в 1 т.ч. анемия)

Лабильное МНО 1

Пожилой возраст (> 65 лет) 1

Злоупотребление алкоголем 1

Прием лекарств, повышающих риск кровотечения (антиагреганты, НПВС)

Набранная сумма баллов 3 и более указывает на высокий риск кровотечения, и применение любого антитромботического препарата требует особой осторожности.