Первая отечественная кандидатная анти- ВИЧ/СПИД- вакцина: иммунологический мониторинг и испытания тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, доктор биологических наук Гудима, Георгий Олегович

• Гудима, Георгий Олегович
• доктор биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор биологических наук Гудима, Георгий Олегович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Виды и особенности вакцин против ВИЧ-инфекции/СПИДа

1. Живые аттенуированные вакцины

2. Инактивированные вакцины

3. Вирусоподобные частицы (ВПЧ)

4. Субъединичные вакцины

Субъединичные вакцины на основе компонентов оболочки вируса

Субъединичные вакцины на основе неструктурных белков

Конъюгированные субъединичные вакцины

5. ДНК-вакцины и рекомбинантные векторные вакцины

6. Белки и пептиды слияния

7. Разработка сочетаний иммуногенов для «прайм-буст»-иммунизации

Противовирусный иммунный ответ, индуцированный вакциной

Принципы организации клинических испытаний анти-ВИЧ/СПИДвакцин

Основные принципы надлежащих клинических исследований

GCP), международные и российские нормативные документы

Типы (виды) клинических испытаний

Протокол исследования

Что происходит во время клинических испытаний?

Добровольцы - участники клинических испытаний

Информированное согласие

Польза и риски участия в клинических испытаниях

Польза

Риски

Группа сравнения (контрольная группа)

Защита безопасности участников клинических испытаний

Этические аспекты

Правовые аспекты

Фазы клинических испытаний и задачи каждой фазы

Подходы к формированию когорт добровольцев

Методы исследований

Важность стандартизации методов лабораторной оценки в испытаниях анти-ВИЧ/СПИД-вакцин

Подготовка персонала

Реагенты и хранение образцов

Системный подход к проведению клинических испытаний кандидатных анти-ВИЧ/СПИД-вакцин, единый план разработки и испытаний вакцинных препаратов, организация стандартизованных международных мультицентровых исследований

Клинические испытания кандидатных анти-ВИЧ/СПИД-вакцин

Обзор оцененных вариантов

Клинические испытания кандидатных анти-ВИЧ/СПИД-вакцин, предназначенных для индукции антител

Клинические испытания кандидатных анти-ВИЧ-вакцин, предназначенных для индукции клеточноопосредованного иммунного ответа

Безопасность исследованных кандидатных анти-ВИЧ/СПИДвакцин

Терапевтическая иммунизация против ВИЧ-инфекции/СПИДа

Анти-ВИЧ/СПИД-вакцины, содержащие инактивированные клетки

Вакцины против СПИДа на основе вирионов

Субъединичные кандидатные терапевтические анти-ВИЧ/СПИД-вакцины, содержащие рекомбинантные белки ВИЧ

Кандидатные терапевтические анти-ВИЧ/СПИД-вакцины на основе синтетических пептидов

ДНК-вакцины

Рекомбинантные вирусные векторы,, кодирующие белки ВИЧ-1,, < V 165 i

Липопептиды . д ! 166;

• Кандидатные терапевтические анти-ВИЧ/СПИД-пакцины на основе v дендритных клеток ' 167"

Адъюванты для иммунотерапии , :

Направления будущих исследований

Важность клинических испытаний эффективности . 173' ' !

Проблемы, связанные с проведением клинических испытаний анти-ВИЧ/СПИД-вакцин

МАЖРИАЛЬГ И МЕТОДЫ

Исследуемый препарат ' ' ;

Дизайн исследования

Оценка безопасности и переносимости

Оценкаиммуногенности; ,

Формирование когорты добровольцев , . , 179 . /

Клинико-лабораторное обследование добровольцев Л

Получение сывороток

Определение анти-ВИЧ-антител в сыворотках крови иммунизированных добровольцев, с использованием' . диагностической системы для определенияантителгк ВИЧ1/2 <<Д(2-ИФАтАНТИУВИЧ^УНИФ>> (кат. tl50)i(HnO «Диагностические тест-системы», Нижний;Новгород)?

Определение антител к вакцинному антигену препарата «ВИЧРЕПОЛ» в сыворотках крови добровольцев

Определение антител против антигенов ВИЧ-1 в сыворотках крови иммунизированных добровольцев с помощью иммуноблота

Выявление вирусного белка р24 в сыворотках крови иммунизированных добровольцев с помощью ИФА

Определение генома ВИЧ Выделение лимфоцитов Криохранение лимфоцитов Постановка реакции лимфопролиферации

Определение CD4+- и СВ8+-Т-лимфоцитов и соотношения

CD4+/CD8+

Исследование антиген-специфической продукции интерферона-у лимфоцитами периферической крови (ELISPOT-анализ с применением набора BD № 551849, «Becton Dickinson», США)

Постановка реакции нейтрализации

Статистическая обработка данных

РЕЗУЛЬТАТЫ

1. Формирование когорты добровольцев

2. Оценка безопасности и переносимости вакцины «ВИЧРЕПОЛ»

Группа 1 (доза вакцины 2,5 мкг по белку)

Группа 2 (доза вакцины 5 мкг по белку)

Группа 3 (доза вакцины 10 мкг по белку)

Группа 4 (доза вакцины 25 мкг по белку)

Группа 5 (доза вакцины 50 мкг по белку)

3. Оценка иммуногенности (антигенной активности) вакцины «ВИЧРЕПОЛ»

Группа 1 (доза вакцины 2,5 мкг по белку)

Исследование гуморального иммунного ответа

Оценка клеточного иммунного ответа

Дифференциальная диагностика поствакцинального и инфекционного иммунного ответа

Группа 2 (доза вакцины 5,0 мкг по белку)

Исследование гуморального иммунного ответа

Оценка клеточного иммунного ответа

Дифференциальная диагностика поствакцинального и инфекционного иммунного ответа

Группа 3 (доза вакцины 10,0 мкг по белку)

Исследование гуморального иммунного ответа

Оценка клеточного иммунного ответа

Дифференциальная диагностика поствакцинального и инфекционного иммунного ответа

Группа 4 (доза вакцины 25,0 мкг по белку)

Исследование гуморального иммунного ответа

Оценка клеточного иммунного ответа

Дифференциальная диагностика поствакцинального и инфекционного иммунного ответа

Группа 5 (доза вакцины 50 мкг по белку)

Исследование гуморального иммунного ответа

Оценка клеточного иммунного ответа

Дифференциальная диагностика поствакцинального и инфекционного иммунного ответа

Определение среднего геометрического титра антител, максимального и минимального титра антител, индуцированных вакциной «ВИЧРЕПОЛ»

Исследование нейтрализующей активности антител, 282 индуцированных вакциной «ВИЧРЕПОЛ»

Сводные результаты I фазы клинических испытаний вакцины 283 «ВИЧРЕПОЛ»

Формирование когорты добровольцев

Безопасность и переносимость вакцины «ВИЧРЕПОЛ»

Иммуногенность вакцины «ВИЧРЕПОЛ»

Гуморальный иммунный ответ

Клеточный иммунный ответ

Выбор безопасной вакцинирующей дозы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Первая отечественная кандидатная анти- ВИЧ/СПИД- вакцина: иммунологический мониторинг и испытания»

Пандемия ВИЧ-инфекции/СПИДа является одним из величайших глобальных кризисов нашего времени, и важность этой проблемы для мирового сообщества не нуждается в доказательствах. Со времени выделения СПИДа как самостоятельного заболевания (1981 г.) [154, 278, 438] в мире, по оценкам ВОЗ, официально зарегистрировано около 60 млн ВИЧ-инфицированных человек, из них около 30 млн умерло от СПИДа. По данным ВОЗ/UNAIDS за 2008 г. [664], в мире насчитывается около 33 млн человек, живущих с ВИЧ/СПИДом, в 2007 г. число новых случаев инфекции составило около 2,7 млн, а 2 млн человек умерли от СПИДа [664]. Ежегодно около 2,7 млн человек становятся инфицированными и около 2,5 млн умирают от этого заболевания. Несмотря на активную образовательную профилактическую работу, разработку антиретровирусных лекарственных препаратов, расширению доступа к лечению в развивающихся странах, пандемия продолжает опережать глобальные усилия по профилактике и контролю ВИЧ-инфекции. 1

По скорости прироста новых случаев ВИЧ-инфекции Россия входит в тройку лидеров (вместе со странами Юго-Восточной Азии и Африки) [24, 25, 521, 663, 664]. В конце 2008 г. число зарегистрированных ВИЧ-инфицированных лиц в нашей стране превысило 490 тыс. человек [12, 28]. По оценкам экспертов ВОЗ/UNAIDS, в России общее число людей, инфицированных ВИЧ, может составлять около 930 тыс. человек [664]. В возрастной группе от 15 до 49 лет доля людей, инфицированных ВИЧ, составляет в России около 1,1% (0,7-1,8%), т.е. ВИЧ-инфекция в основном поражает молодое трудоспособное население и реально угрожает безопасности страны [24, 26, 27].

Еще в 1985 г. Р.М.Хаитов выступил на I Международной конференции по СПИДу и в своем докладе обратил внимание на то, что проблема СПИДа для нашей страны — далеко не научная абстракция, и что необходимо не откладывая активизировать интеллектуальный и материальный потенциал медицинской науки [350]. С 1983г. в Институте иммунологии в Москве были начаты работы по проблеме СПИДа, а с 1985г. - интенсивные исследования по созданию диагностической тест-системы * для определения специфических антител к ВИЧ-1 и ВИЧ-2 в крови людей: Эта тест-система была основана на синтетических пептидах (то есть тест-система третьего поколения) [29-32, 351, 352, 354]. К 1987-88 гг. тест-система «Пептоскрин-2» была разработана и внедрена для использования в практическом здравоохранении. К концу 1991 г. сотрудниками Института иммунологии обследовано около 300 тысяч человек на наличие анти-ВИЧ-антител с использованием тест-системы «Пептоскрин-2» в сравнении с коммерческими зарубежными иммуноферментными диагностикумами и 'двумя другими отечественными* диагностикумами («Антиген» и «Рекомбинантный ВИЧ»),

Влияние пандемии СПИДа очень велико. Это потеря человеческих жизней, страдание больных, изматывающая нагрузка на семьи и сообщества, существенное снижение продуктивности экономики, значительное возрастание стоимости медицинской помощи.

Несмотря на огромные усилия» мирового сообщества, пандемию ВИЧ-инфекции остановить не удается. ВИЧ-инфицированным требуется антиретровирусная терапия (APT) в течение всей жизни пациента. Хотя применение APT и стало важнейшим шагом на пути противодействия развитию СПИДа, тем не менее 80% пациентов, нуждающихся в APT по клиническим показаниям, не получают ее вследствие высокой стоимости лечения.

Кроме того, APT не является средством предупреждения ВИЧ-инфекции (за исключением препятствия передачи ВИЧ от матери к плоду) и не препятствует распространению вируса в организме человека даже в случае начала APT на ранних этапах инфекции. Как показали исследования, начало применения APT у инфицированных лиц в короткие сроки (до 10 дней) после появления симптомов первичной ВИЧ-инфекции не предотвращает образования латентно инфицированных покоящихся (ЕЮ4+-Т-клеток, несущих интегрированную ДНК ВИЧ или инфекционный вирус, несмотря на успешный контроль вирусной нагрузки [162]. Более того, не было выявлено корреляции между количеством инфицированных СБ4+-Т-клеток и продолжительностью APT или временем ее начала после проявления симптомов первичной ВИЧ-инфекции. Таким образом, даже раннее начало APT не предотвращает формирование резервуара ВИЧ-инфекции. Кроме того, не следует забывать, что APT, помимо тяжелых побочных эффектов препаратов, сопровождается^ образованием устойчивых форм вируса.

Несмотря на то, что в последние годы, был достигнут значительный прогресс в обеспечении доступа населения- к терапии и превентивным программам, распространение ВИЧ-инфекции по-прежнему опережает имеющиеся возможности профилактической медицины. Хотя в ряде стран, в том числе в некоторых странах Африки, наблюдается снижение темпов роста заболеваемости, эта тенденция слаба и не оказывает существенного влияния на эпидемическую ситуацию в целом [306, 362, 663].

Наиболее перспективной стратегией контроля пандемии ВИЧ-инфекции/СПИДа представляется создание эффективной профилактической вакцины [13, 50, 73, 227, 443]. Вакцинация-является наиболее эффективной технологией здравоохранения, которая существует для контроля эпидемических инфекционных заболеваний. Применение вакцин привело к уничтожению оспы и позволило значительно приблизиться к уничтожению полиомиелита и кори. Миллионы жизней были спасены благодаря вакцинации. В связи с этим для мирового сообщества в целом и для российских ученых в частности очевидна актуальность скорейшей разработки безопасной, эффективной и доступной анти-ВИЧ/СПИД-вакцины. По оценкам экспертов, создание вакцины, применение которой снизило бы число новых случаев инфицирования на 20-80%, позволило бы предотвратить около 30-70 миллионов случаев инфицирования в течение 15 лет [320].Это оказало бы глобальное положительное воздействие на здоровье населения, экономику и помогло бы радикальным образом остановить наиболее опасную в истории пандемию, которая угрожает всему человечеству. Эта задача тем более важна, что достоверно не выявлено случаев выздоровления при ВИЧ-инфекции (как самопроизвольного выздоровления, так и выздоровления в результате применения APT). В случае ВИЧ-инфекции/СПИДа традиционные методы получения вакцин оказались неприменимы. Фактически создание эффективной анти-ВИЧ/СПИД-вакцины представляет собой фундаментальную научную проблему, решение которой можно считать наиболее важной задачей в истории биологической науки [13, 50, 611].

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

Рис.1. Ежегодные объемы инвестиций в исследования по разработке анти-ВИЧ/СПИД-вакцин (млн. долл. США) [73].

Научные усилия и материальные ресурсы, направленные на создание вакцин против ВИЧ-инфекции/СПИДа, можно без преувеличения назвать чрезвычайными (рис.1). В настоящее время около 30 кандидатных вакцинных препаратов включены в клинические испытания, проходящие в различных странах мира [495]. К их числу относится и вакцина «ВИЧРЕПОЛ» - первая и

Млн долл. США АЛЛ 0

Годы единственная на настоящий момент- Российская кандидатная анти-ВИЧ/СПИД-вакцина, которая успешно прошла доклинические исследования, и включена в клинические испытания. Ежедневно 12-16 тыс. человек в мире становятся ВИЧ-инфицированными, и это является, еще одним свидетельством того, что скорейшее создание вакцины должно быть приоритетом высшего порядка для международного здравоохранения. ;

После того как был идентифицирован возбудитель СПИДа - ретровирус [99, 131, 255- 256], названный впоследствии вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), начались интенсивные исследования по разработке вакцины. При этом исследователи столкнулись с целым рядом существенных проблем научного и организационного характера:

1. Стало понятно, что традиционные «пастеровские» методы получения вакцин неприменимы для создания вакцины против ВИЧ. Использовать в , качестве компонента вакцины живой, аттенуированный или убитый вирус либо его фрагменты не представляется возможным из-за опасности ВИЧинфекции для вакцинированного. В связи с этим важнейшей научной задачей *1' 1 . ' ' ' i1 стало создание принципиально новых подходов и технологий для конструирования анти-ВИЧ-иммуногенов, не содержащих компонентов вируса. Создание перспективных вакцинных иммуногенов возможно только на основе фундаментальных молекулярно-биологических, вирусологических и иммунологических исследований ВИЧ-инфекции и. патогенеза СПИДа.

Таким образом, создание вакцины против ВИЧ-инфекции/СПИДа является фундаментальной научной проблемой. Разработка ее привела фактически: к созданию новой области вакцинологии.

2. Серьезным препятствием на пути , создания анти-ВИЧ-вакцины является высокая вариабельность ВИЧ.

3. До настоящего времени не определены корреляты иммунной защиты против ВИЧ, и это также составляет предмет фундаментальных научных исследований.

4. Для ВИЧ-инфекции нет адекватной модели на животных, что в значительной мере затрудняет как исследование механизмов протективного иммунного ответа, так и создает дополнительные трудности для испытания кандидатных вакцинных препаратов.

5. Каким бы перспективным ни был кандидатный вакцинный препарат в лабораторных исследованиях, определить его безопасность, иммуногенность и эффективность для человека можно только с помощью клинических исследований [137]. Клинические испытания с участием добровольцев являются важнейшей неотъемлемой частью научных исследований, направленных на разработку анти-ВИЧ/СПИД-вакцин. В связи с тем, что отсутствует адекватная модель ВИЧ-инфекции на животных, клинические исследования представляют собой неоценимый источник научной информации, необходимой для понимания механизмов протективного иммунного ответа против ВИЧ и выявления коррелятов иммунной защиты. В клинических исследованиях изучаются не только свойства (безопасность, переносимость, иммуногенность) , и дозировка кандидатных вакцинных препаратов, но также оценивается результативность различных протоколов и методов иммунизации.

Важность клинических исследований как неотъемлемого компонента работ по созданию вакцин была еще раз подтверждена на международной конференции «AIDS Vaccine 2008» (Кейптаун, 2008 г.) [73]. В итоговых документах конференции подчеркивалось, что проведение клинических исследований в различных эпидемиологических условиях, в различных популяциях и регионах, в которых циркулирует широкий спектр изолятов ВИЧ, является жизненно необходимым. В клинических исследованиях предстоит выяснить ряд важных вопросов, к числу которых относятся: природа трансмиссионного вируса; вариант иммунного ответа, обеспечивающий контроль ВИЧ у «долговременных непрогрессоров»; роль генетических особенностей хозяина в контроле ВИЧ-инфекции. Необходимо наилучшим образом использовать полученную информацию для создания вакцины. Более тесная интеграция клинических исследований и фундаментальной науки должна привести к выработке усовершенствованных протоколов клинических испытаний, направленных на решение специфических вопросов, связанных с созданием анти-ВИЧ/СПИД-вакцин. Также необходимо поддерживать и развивать инфраструктуру клинических испытаний, в том числе потребуется приложить усилия для обучения квалифицированного персонала, который смог бы обеспечить надлежащее проведение клинических исследований.

Клинические испытания анти-ВИЧ/СПИД-вакцин имеют двойственный характер: с одной стороны, это регламентированное испытание вакцинных препаратов с участием добровольцев, а с другой — научное исследование, которое позволяет получить новые данные о биологии и иммунологии ВИЧ, патогенезе ВИЧ-инфекции/СПИДа, а также дает возможность отработать схемы иммунизации и провести необходимую корректировку препарата. При этом организация клинических испытаний анти-ВИЧ/СПИД-вакцин, в частности, формирование когорт добровольцев, имеет дополнительные особенности и трудности по сравнению с испытаниями других типов препаратов [327, 480]. Эти трудности в основном обусловлены слабой информированностью населения о работах по созданию анти-ВИЧ/СПИД-вакцин, боязнью всего, что связано с ВИЧ-инфекцией и СПИДом, негативными социальными последствиями, связанными с ВИЧ-инфекцией. Формирование когорт добровольцев является наиболее важной, трудоемкой и дорогостоящей частью клинических испытаний вакцин против ВИЧ/СПИДа [5, 6, 40, 100, 456].

В мировой практике клинических испытаний анти-ВИЧ/СПИД-вакцин отработаны методы привлечения добровольцев к клиническим испытаниям, выработана система их социальной и этической защиты, определены нормы медицинского обеспечения [309, 310, 632, 633], на проведение клинических испытаний выделяются финансовые средства из государственного бюджета и из неправительственных фондов [61, 625]. В России, однако, такие клинические испытания раньше не проводились, поэтому необходимо создавать весь комплекс мероприятий по их проведению. Очевидной является необходимость государственной поддержки разработки и испытаний анти-ВИЧ/СПИД-вакцин.К клиническим испытаниям анти-ВИЧ/СПИД-вакцин приступает все большее число стран. В 2004 г., наряду с Германией [242] и Канадой [595], они начались и в России. Клинические испытания вакцины «ВИЧРЕПОЛ» имеют важное значение для формирования методической базы клинических испытаний анти-ВИЧ/СПИД-вакцин в России. Зарубежный опыт испытаний кандидатных анти-ВИЧ/СПИД-вакцин может быть использован лишь частично, так как вакцина «ВИЧРЕПОЛ» и принцип ее конструирования не имеют аналогов в мире. Учитывая, что в России вслед за кандидатной вакциной «ВИЧРЕПОЛ» готовятся к включению в клинические испытания и другие кандидатные вакцины, необходимость формирования комплекса приемов и методов («инфраструктуры») для оценки анти-ВИЧ/СПИД-вакцин приобретает особую актуальность и важность.

Создание анти-ВИЧ/СПИД-вакцины представляет собой комплексную научную задачу, неотделимыми компонентами решения которой являются научные исследования, биотехнологические разработки, лабораторные исследования и клинические испытания. Понимание специфических особенностей иммунного ответа против ВИЧ в сочетании со способностью быстро, стандартизованно и точно тестировать кандидатные вакцины в клинических испытаниях с участием добровольцев даст возможность разработать рациональный и успешный подход к созданию профилактических и лечебных анти-ВИЧ/СПИД-вакцин [599].

Исследования иммунобиологии и патогенеза ВИЧ-инфекции, в том числе направленные на разработку анти-ВИЧ/СПИД-вакцин, привели к ряду фундаментальных научных открытий в области иммунологии и в значительной мере способствовали выходу современной вакцинологии на принципиально новый уровень. Эти аспекты подробно рассмотрены в книге «Новая вакцинология. Вакцины против ВИЧ/СПИДа» [13].

Настоящая работа посвящена важнейшей части исследований по созданию анти-ВИЧ/СПИД-вакцин - клиническим испытаниям.

Актуальность настоящей работы определяется важностью разработки отечественной анти-ВИЧ/СПИД-вакцины, необходимостью исследования безопасности и иммуногенности оригинальной отечественной конъюгированной анти-ВИЧ/СПИД-вакцины «ВИЧРЕПОЛ» в клинических испытаниях, необходимостью формирования в России системы испытаний анти-ВИЧ/СПИД-вакцин.

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ РАБОТЫ

Цели работы:

1. Обобщение и анализ международного опыта проведения клинических испытаний кандидатных анти-ВИЧ/СПИД-вакцин и с учетом его - разработка рекомендаций по проведению клинических испытаний кандидатной анти-ВИЧ/СПИД-вакцины «ВИЧРЕПОЛ», в том числе подготовка пакета нормативной документации для проведения I фазы клинических испытаний.

2. Организация и проведение I фазы клинических испытаний анти-ВИЧ/СПИД-вакцины «ВИЧРЕПОЛ» в соответствии с Российскими и международными стандартами надлежащей клинической практики (GCP) и на примере этого иследования — формулировка рекомендаций по формированию основы инфраструктуры испытаний анти-ВИЧ/СПИД-вакцин в России.

3. Исследование безопасности, переносимости и иммунологической активности кандидатной вакцины «ВИЧРЕПОЛ» у человека.

Задачи работы:

1. Проанализировать международный опыт клинических испытаний кандидатных анти-ВИЧ/СПИД-вакцин.

2. На примере испытаний кандидатной вакцины «ВИЧРЕПОЛ» разработать комплект типовой нормативной документации по испытаниям анти-ВИЧ/СПИД-вакцин, в соответствии со стандартами GCP с учетом результатов лабораторных исследований и доклинических испытаний.

3. Сформировать когорту добровольцев, мотивированных для участия в клинических испытаниях анти-ВИЧ/СПИД-вакцин.

4. Оценить безопасность и переносимость кандидатной вакцины «ВИЧРЕПОЛ», определить безопасную иммунизирующую дозу.

5. Исследовать уровень и продолжительность гуморального иммунного ответа на кандидатную вакцину «ВИЧРЕПОЛ».

6. Исследовать уровень и продолжительность клеточноопосредованного иммунного ответ на кандидатную вакцину «ВИЧРЕПОЛ».

7. По итогам испытаний подготовить отчет для представления в ГИСК им. Л.А.Тарасевича на экспертизу и согласование.

8. Подготовить рекомендации по организации II фазы клинических испытаний отечественных кандидатных анти-ВИЧ/СПИД-вакцин.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые в России осуществлены клинические исследования оригинальной отечественной конъюгированной полимер-белковой рекомбинантной анти-ВИЧ/СПИД-вакцины. Заложены основы инфраструктуры клинических испытаний новой группы вакцинных препаратов в нашей стране: кандидатных вакцин против ВИЧ-инфекции/СПИДа.

Впервые показана безопасность и переносимость конъюгированной полимер-белковой рекомбинантной анти-ВИЧ/СПИД-вакцины у человека.

Впервые получены данные об иммуногенности конъюгированной полимер-белковой рекомбинантной анти-ВИЧ/СПИД-вакцины у человека. Выявлен дозозависимый характер иммунного ответа - по мере повышения дозы вакцины возрастал титр антител и увеличивалось количество добровольцев со специфическим иммунным ответом.

Впервые показано, что конъюгированная полимер-белковая рекомбинантная вакцина «ВИЧРЕПОЛ» не вызывает при иммунизации добровольцев увеличения количества С04+-Т-клеток, то есть обладает дополнительными характеристиками безопасности, связанными с отсутствием повышения возможного риска ВИЧ-инфекции у вакцинированных добровольцев. Актуальность этого аспекта безопасности анти-ВИЧ/СПИД-вакцин стала очевидной после выявления повышенной восприимчивости к ВИЧ-инфекции добровольцев, иммунизированных кандидатной анти-ВИЧ/СПИД-вакцины MRK-Ad5, активирующей пролиферацию СБ4+-Т-лимфоцитов, в процессе клинических исследований, которые были остановлены по этой причине.

Индукция иммунного ответа против антигена р24 свидетельствует о перспективах применения вакцины «ВИЧРЕПОЛ» в качестве потенциального иммунотерапевтического средства у ВИЧ-инфицированных пациентов.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Впервые в России разработана методическая основа и подготовлен комплект нормативной документации по проведению клинических испытаний анти-ВИЧ/СПИД-вакцин («Протокол клинических испытаний.», «Брошюра исследователя», «Информация для добровольца и Форма информированного согласия», «Индивидуальная карта добровольца» и др.), соответствующий стандартам GCP. Документация успешно прошла экспертизу в ГИСК им. Л.А.Тарасевича Роспотребнадзора, Федеральном комитете по МИБП, Федеральном Комитете по этике и утверждена Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития. Разработанные документы могут быть использованы в качестве типовых для организации последующих клинических испытаний анти-ВИЧ/СПИД-вакцин в России.

Впервые в России сформирована когорта добровольцев, мотивированных для участия в клинических испытаниях анти-ВИЧ/СПИД-вакцин. Когорта включена в клинические испытания вакцины «ВИЧРЕПОЛ», стабильна, имеет перспективы для расширения. Тем самым заложены основы для дальнейших клинических испытаний анти-ВИЧ/СПИД-вакцин в Российской Федерации.

Полученные данные о безопасности, переносимости и иммуногенности вакцины «ВИЧРЕПОЛ» дают основания для продолжения клинических исследований, что будет способствовать дальнейшему развитию и совершенствованию инфраструктуры клинических испытаний анти-ВИЧ/СПИД-вакцин в России.

Подготовлены методические рекомендации по организации II фазы клинических испытаний вакцины «ВИЧРЕПОЛ» (в соответствии с планом работ по выполнению Постановления Правительства Российской Федерации от 25 декабря 2007 г. №1905-р и в рамках Государственного контракта с ФМБА России №22.050.08.0 от 20 марта 2008 г. по теме «Разработка экспериментальных технологий для создания кандидатных вакцин против ВИЧ/СПИД», шифр «КВ ВИЧ - 08»).

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Впервые в отечественной практике сделано обобщение мирового опыта клинических испытаний кандидатных вакцин против ВИЧ-инфекции/СПИДа, подготовлены рекомендации и пакет нормативных документов по проведению I фазы клинических испытаний первой отечественной кандидатной анти-ВИЧ/СПИД-вакцины «ВИЧРЕПОЛ» (подготовлена и опубликована монография).

2. Впервые в России сформирована когорта ВИЧ-неинфицированных добровольцев, мотивированных на участие в клинических испытаниях анти-ВИЧ/СПИД-вакцин. Когорта стабильна, имеет перспективы для расширения и включена в I фазу клинических испытаний кандидатной вакцины «ВИЧРЕПОЛ».

3. Показана безопасность и хорошая переносимость кандидатной вакцины «ВИЧРЕПОЛ» во всех исследованных дозах (2,5 - 50,0 мкг по белку).

4. Кандидатная вакцина «ВИЧРЕПОЛ» при иммунизации добровольцев индуцировала образование ВИЧ-специфических антител. Эффект зависел от дозы вакцины, максимальный титр антител наблюдался после 4-й иммунизации. В качестве безопасной иммунизирующей дозы вакцины «ВИЧРЕПОЛ» может быть рекомендована доза не менее 50 мкг по белку.

5. При иммунизации вакциной «ВИЧРЕПОЛ» не наблюдалось значимых изменений показателей Т-клеточного иммунного ответа (абсолютное количество С04+-Т-клеток и СБ8+-Т-клеток, соотношение CD4+/CD8+, а также количество антиген-специфических ИФН-у-продуцирующих клеток в периферической крови не отличались от нормы). Это может рассматриваться как дополнительная характеристика безопасности вакцины «ВИЧРЕПОЛ», связанная с отсутствием повышения риска ВИЧ-инфекции после иммунизации (повышенная- восприимчивость иммунизированных добровольцев к ВИЧ-инфекции была обнаружена в клинических исследованиях кандидатной анти-ВИЧ/СПИД-вакцины MRK-Ad5, активирующей пролиферацию С04+-Т-лимфоцитов).

6. Отчет о результатах I фазы клинических испытаний вакцины «ВИЧРЕПОЛ» успешно прошел экспертизу и согласование в ГИСК им.Л.А.Тарасевича Роспотребнадзора. Рекомендовано продолжать исследование и переходить ко II фазе клинических испытаний. Вакцина «ВИЧРЕПОЛ» включена в международный рейтинг-лист перспективных кандидатных анти-ВИЧ/СПИД-вакцин Global HIV Vaccine Enterprise и IAVI.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Результаты работы доложены на V, VI, VII, VIII, IX, X Конгрессах «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии» (2002 г., 2004 г., 2005 г., 2007 г., 2008 г. - Москва; 2009 г., Казань); II и III Объединенных иммунологических форумах (2004 г.,

Екатеринбург; 2008 г., Санкт-Петербург), 2-й Всероссийской школе по иммунотерапии (2005 г., Анапа); XXII-XXVII Конгрессах Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI) (2003, Париж, Франция; 2004 г., Амстердам, Голландия; 2005 г., Мюнхен, Германия; 2006 г., Вена, Австрия; 2007 г., Гетеборг, Швеция; 2008 г., Барселона, Испания); XVIII-XX Конгрессах Всемирной аллергологической организации (IAACI/WAO) (2003 г., Ванкувер, Канада; 2005 г., Мюнхен, Германия; 2007 г., Бангкок, Таиланд); XII и XIII Международных Конгрессах по иммунологии (ICI/IUIS) (2004 г., Монреаль, Канада; 2007 г., Рио-де-Жанейро, Бразилия); XV-XVII Конгрессах Европейской Федерации иммунологических обществ (EFIS/ECI) (2003 г., Родос, Греция; 2006 г., Париж, Франция; 2009 г., Берлин, Германия); XV, XVI, XVII, XVIII Международных конференциях по СПИДу (2004 г., Бангкок, Таиланд; 2006 г., Торонто, Канада; 2007, Сидней, Австралия; 2008 г., Мехико, Мексика); Международной научно-практической конференции по вопросам ВИЧ-инфекции и вирусных парентеральных гепатитов (2004 г., Суздаль); 1-й Всероссийской конференции по вакцинологии «Медицинские иммунобиологические препараты для профилактики, диагностики и лечения актуальных инфекций» (2004 г., Москва); Симпозиуме «Современные иммунобиологические препараты» (2004 г., Москва); Международном конгрессе «Иммунитет и болезни. От теории к терапии» (2005 г., Москва); IV международной конференции «Высокие медицинские технологии XXI века» (2005 г., Бенидорм, Испания); 4-м Международном конгрессе «Биотехнология: состояние и перспективы развития» (2007, Москва); Международных конференциях «AIDS Vaccine 2007» (Сиэггл, США) и «AIDS Vaccine 2008» (Кейптаун, ЮАР); Рабочем совещании по вакцинопрофилактике ВИЧ (20-21 февраля 2009 г., Новосибирск).

По материалам диссертации опубликовано 67 печатных работ, в том числе: 1 монография; 23 статьи в научной печати, из них 17 статей в научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов докторских и кандидатских диссертаций; 43 публикации в материалах отечественных и международных конференций и конгрессов.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Результаты работы использованы в «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, ГНЦ социальной и судебной психиатрии им.В.П.Сербского, ГИСК им. Л.А.Тарасевича Роспотребнадзора, ГНЦ ВБ «Вектор» Роспотребнадзора, МСЧ №163 ФМБА России, Московского областного центра профилактики и борьбы со СПИД и инфекционными заболеваниями.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ВИДЫ И ОСОБЕННОСТИ ВАКЦИН ПРОТИВ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ/СПИДа

Исследования по разработке анти-ВИЧ/СПИД-вакцин начались после открытия в 1983 г. ВИЧ и доказательства его связи с развитием СПИДа. Кандидатные вакцины 1-го поколения (1983-1990 гг.) в основном были предназначены для индукции образования нейтрализующих антител. 2-е поколение кандидатных анти-ВИЧ/СПИД-вакцин (1990-2000 гг.) в основном представлена препаратами, предназначенными для индукции ВИЧ-специфических ЦТЛ. 3-е поколение кандидатных вакцин против ВИЧ-инфекции/СПИДа (2000 г. - настоящее время) включает комплексные иммуногены, направленные на индукцию и гуморального, и клеточного иммунного ответа (рис.2).

Кандидатные вакцины, предназначенные для индукции ВИЧ-специфического нейтрализующего гуморального иммунного ответа (основное количество исследований - 1983-1990 гг.). Поиск иммуногенов, индукцирующнх нейтрал и руюшие антитела, продолжается (Neutralizing Antibody Consortium).

Кандидатные вакцины, предназначенные для индукции ВИЧ специфических ЦТЛ (ДНК-вакцины, вирусные векторы) (основное количество исследований - 1990-2000 гг.)

Комплексные иммуногены, направленные на индукцию и гуморального, и клеточного ВИЧ-специфического иммунного ответа (<шрайм-буст»-иммунизация) (основное количество исследований - 2000 - настоящее время).

Рис.2. Основные этапы разработки различных видов кандидатных анти-ВИЧ/СПИД-вакцин.

Рассмотрим различные виды кандидатных анти-ВИЧ/СПИД-вакцин (рис.З), их специфические особенности, а также результаты их лабораторных исследований.

Из соображений безопасности не разрабатываются для введения нейнфнцнроваиным людям

Вакцины на основе iNi^S^j

ЖИВОГО аттенуированного вич-t

Вакцины на основе инактивированного

ВИЧ-1

Комбинированные вакцины

ВИЧ-1

Реплицирующиеся вирусные и бактериальные векторы

Нереплицирую щ неся вирусные векторы

ДНК-вакцины («голая ДНК»)

ТТ

Петидные вакцины

Субъединичные вакцины

Вирусоподобные частицы

Рис. 3. Варианты кандидатных вакцин против ВИЧ-инфекции/СПИДа.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Гудима, Георгий Олегович

выводы

1. Сформирована первая в Российской Федерации стабильная когорта добровольцев, мотивированных для участия в клинических испытаниях анти-ВИЧ/СПИД-вакцин. Часть когорты в соответствии с «Протоколом исследования» была включена в I фазу клинических испытаний вакцины «ВИЧРЕПОЛ», другая часть является основой для проведения последующих клинических испытаний II фазы. Когорта имеет перспективы для расширения.

2. Превалирующие мотивы участия добровольцев в клинических испытаниях имели альтруистический характер: помощь ВИЧ-инфицированным людям и вклад в научные исследования. Прагматические мотивы (бесплатное медицинское обследование и получение вознаграждения) не имели определяющего значения. Наиболее эффективным'привлечение добровольцев было среди дискордантных пар (один из партнеров ВИЧ-инфицирован, другой - нет).

3. Вакцина «ВИЧРЕПОЛ» является безопасной, хорошо переносится при введении, не вызывает неблагоприятных побочных эффектов.

4. Иммунизация вакциной «ВИЧРЕПОЛ» вызывала образование ВИЧ-специфических антител, которые взаимодействовали как с рекомбинантными белками (гес(24-41), тес р24), так и с белками культурального ВИЧ-1. При этом в основном выявлялись антитела, связывающиеся с белком р24 и его предшественником р55. Антительный ответ был достаточно продолжительным и наблюдался в течение 6 месяцев после последней иммунизации.

5. Иммунный ответ, вызываемый вакциной «ВИЧРЕПОЛ», носит дозозависимый характер. С повышением дозы вакцины возрастает как величина индивидуального иммунного ответа (уровень антител к ВИЧ в крови добровольцев), так и число добровольцев со специфическим иммунным ответом.

6. Индукция иммунного ответа против антигена р24 свидетельствует о - потенциальной возможности применения вакцины «ВИЧРЕПОЛ» в качестве иммунотерапевтического средства у ВИЧ-инфицированных пациентов.

7. Сыворотки добровольцев, иммунизированных вакциной «ВИЧРЕПОЛ», обладали нейтрализующей активностью. Задачей дальнейших исследований станет разработка протокола иммунизации, приводящей к индукции максимально значимых титров антител против gp41.

8. При иммунизации добровольцев вакциной «ВИЧРЕПОЛ» не выявлено антиген-специфической пролиферации лимфоцитов в периферической крови. Это является важным свидетельством в пользу безопасности вакцины «ВИЧРЕПОЛ», так как чрезмерная активация пролиферации существенно увеличивает вероятность инфицирования' лимфоцитов ВИЧ:

9. При иммунизации добровольцев вакциной «ВИЧРЕПОЛ» не обнаруживалось значимых изменений показателей Т-клеточного иммунитета: абсолютное количество CD4+-T-mieTOK и С08+-Т-клеток, соотношение CD4+/CD8+, а также количество антиген-специфических ИФН-у-продуцирующих клеток в периферической крови оставались в пределах нормы. Отсутствие активации С04+-Т-клеток под влиянием вакцины «ВИЧРЕПОЛ», может рассматриваться как дополнительный фактор безопасности вакцины (активация СБ4+-Т-клеток под влиянием вакцинирующего препарата рассматривается как фактор, потенциально повышающий восприимчивость иммунизированных добровольцев к ВИЧ-инфекции и выделяется в руководящих документах ВОЗ/UNIAIDS как самостоятельный аспект безопасности анти-ВИЧ/СПИД-вакцин).

10. В качестве безопасной иммунизирующей дозы вакцины «ВИЧРЕПОЛ» может быть рекомендована доза 50 мкг по белку.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Гудима, Георгий Олегович, 2009 год

1. Белоусов Ю.Б., Белоусов Д.Ю. Методика планирования и проведения клинических испытаний. М., 2000.

2. Белоусов Ю.Б., ред. Планирование и проведение клинических исследований лекарственных средств. М., 2000.

3. Бурцева Е.И., Слепушкин А.Н., Ельшина Г.А. др. Гриппол эффективный препарат для иммунизации лиц пожилого возраста против гриппа. Иммунология, 2000, № 2, с.39-42.

4. Гудима Г.О., Сидорович И.Г., Николаева И.А., Карамов Э.В., Коробова С.В., Хаитов P.M. Клинические испытания анти-ВИЧ/СПИД-вакцин: современное состояние проблемы. Цитокины и воспаление, 2005, т.4, №3, 6369.

5. Гудима Г.О., Сидорович И.Г., Николаева И.А., Карамов Э.В., Коробова С.В., Хаитов P.M. Первая отечественная анти-ВИЧ-вакцина на стадии клинических испытаний. Физиология и патология иммунной системы, 2005, №8, с.107-116.

6. Гудима Г.О., Сидорович И.Г., Карамов Э.В., Решетников А.В., Хаитов P.M. Опыт клинических испытаний анти-ВИЧ/СПИД-вакцин. Иммунология, 2008, т.29, №5, с.252-263.

7. Елыпина Г.А., Горбунов М.А., Шеварли В.И. и др. Оценка эффективности гриппозной тривалентной полимер-субъединичной вакцины "Гриппол". Журн. микробиол. эпидемиол. и иммунол., 1998, №3, с.40-43.

8. Информационный бюллетень Федерального центра СПИД, 2008 г.

9. Карамов Э.В., Сидорович И.Г., Хаитов P.M. Новая вакцинология. Вакцины против ВИЧ/СПИДа. М.: Медицинское информационное агентство, 2008, 367 с.

10. Караулов А.В., ред. Полиоксидоний в клинической практике. 2008, М., «ГЭОТАР-Медиа», 136 с.

11. Коненков В.И., Смольникова М.В. Полиморфизм промоторного сайта интерлейкина 4, интерлейкина 10 и фактора некроза опухолей альфа у ВИЧ-инфицированных пациентов. Бюлл. эксп. биол. мед., 2002, т. 133, с.З89-391.

12. Кофиади И.А., Ребриков Д.В., Трофимов Д.Ю., Алексеев Л.П., Хаитов P.M. Распределение аллелей генов CCR5, CCR2, и SDF1, ассоциированных сустойчивостью к ВИЧ-инфекции, в российских популяциях. Докл. Акад. наук, 2007, т.415, № 6, с.320-323.

13. Кузина Т.Н., Сизякина Л.П., Андреева И.И., Терновой М.В., Руденко И.Е. Иммуномодулирующие и микробицидные эффекты полиоксидония в терапии ВИЧ-инфекции. Иммунология, 2002, №6, с.346-349.

14. Кузина Т.Н., Сизякина Л.П. Динамика некоторых показателей мукозального иммунитета в профилактике ВИЧ-инфекции у женщин из дискордантных супружеских пар. Аллергология и иммунология, 2008, т.9, №1, с.73.

15. Кузина Т.Н., Сизякина Л.П., Алубаева Н.Г. Возможности превенции трансмиссии ВИЧ-инфекции у дискордантных супружеских пар. Российский аллергологический журнал, 2008, №1, с. 144-146.

16. Механизм действия и клиническое применение отечественного иммуномодулятора полиоксидония» (в помощь практическому врачу). Государственный научный центр Институт иммунологии МЗ РФ, ООО «Иммафарма», М., 2001, с. 17-18.

17. Онищенко Г.Г. Эпидемиологическая ситуация, основные приоритеты и задачи по противодействию эпидемии ВИЧ/СПИДа в Российской Федерации. Здравоохранение Российской Федерации, 2005, №2, с.11-18.

18. Онищенко Г.Г. О неотложных мерах по противодействию распространения ВИЧ- инфекции в Российской Федерации. Здравоохранение Российской Федерации, 2006, № 2, с.4-17.

19. Онищенко Г.Г. Профилактика инфекционных заболеваний — важная повестка дня «Большой восьмерки». Иммунология, 2006, т.27, № 5, с.260-266.

20. Онищенко Г.Г. Проблемы, связанные с ВИЧ/СПИДом в странах Восточной Европы и Центральной Азии // Вестн. Росс. Акад. Мед. наук, 2007, т. 9, с. 20-26.

21. Онищенко Г.Г. Глобальная профилактика ВИЧ/СПИДа в свете решений «Большой Восьмерки». Вестн. росс. акад. мед. наук, 2008, т.4, с. 39-43.

22. Петров Р.В., Хаитов P.M.,'Фонина. Л.А., Андреев С.М. Синтетические пептиды Env и Gag распознаются антителами к LAV/HTLV-III. Иммунология, 1986, т.5, с.80-81.

23. Петров Р.В., Хаитов P.M., Фонина JI.A. и др. Синтетические пептидные антигены HIV при изучении СПИД! Иммунология, 1988, т.З, с.21-25.

24. Петров Р.В., Хаитов P.M., Сидорович И.Г. и др. Пути расширения диагностических возможностёй синтетических детерминант белков HIV. Иммунология, 1988, т.4, с.20-23. ' : :

25. Петров Р.В., Хаитов P.M., : Иванов В .Т. и др. Выявление антител против IiIV-1 и HIV-2 с помощью синтетических антигенных детерминант. Иммунология, 1990, т.2, с.21-25. ■ •

26. Пинегин Б.В., Ярилин А.А., Симонова А.В., Климова С.В., Мазуров Д.В., Дамбаева С.В., Бахус Г.О. Применение проточной цитометрии для оценки функциональной активности иммунной системы человека. М., 2001, 53 с.

27. Полиоксидоний в клинической практике: Под ред. А.В:Караулрва. 2008, М., «ГЭОТАР-Медиа». 1

28. Приказ МЗ МП № 309/123/96 от 31.07.96 г.

29. Приказ МЗМП №302 от 29.07.1996 г.

30. Протокол I фазы ограниченных клинических испытаний препарата "ВИЧРЕПОЛ", вакцины ВИЧ/СПИД полимер-белковой рекомбинантной конъюгированной жидкой (Г фаза). М., Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития, 2004.

31. Сидорович И.Г. и соавт. Создание комплексной системы мероприятий по проведению доклинических и клинических испытаний иммуногенов и вакцинирующих препаратов против ВИЧ/СПИД. Аллергия, астма и клин, иммунол., 2003, №9, с. 128-129.

32. Сизякина Л.П., Кузина Т.Н., Соколова Ю.В. Перспективы применения топических микробицидов в лечении ВИЧ-инфицированных пациентов. Современные представления о механизме действия иммуномодулятора полиоксидония. М., 2004, с.66-69.

33. Слепушкин А.Н., Бурцева Е.И., Шамшева О.В., Беляев А.Л. и др. Реактогенность и иммуногенность вакцины Гриппол у детей младшего школьного возраста. Аллергия, астма и клиническая иммунология. 1999, № 5, с.3-7.

34. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А. СПИД. М.: Народная академия культуры и общечеловеческих ценностей, 1992, 352 с.

35. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммунная система желудочно-кишечного тракта: особенности строения и функционирования в норме и патологии. Иммунология, 1997, №5, с.3-10.

36. Хаитов P.M., Решетников А.В., Сидорович И.Г., Карамов Э.В., Гудима Г.О. Подготовка когорт добровольцев для клинических испытаний анти-ВИЧ/СПИД-вакцин: настоящее и будущее., Физиология и патология иммунной ♦системы, 2007, №11, с. 3-16.

37. Хаитов P.M., Решетников А.В., Сидорович И.Г., Карамов Э.В., Гудима Г.О. Подходы к формированию когорт добровольцев для участия в клинических испытаниях анти-ВИЧ/СПИД-вакцин. Иммунология,"2008, т.29, №2, с.68-79.

38. Этические аспекты научных исследований по разработке вакцин для профилактики ВИЧ. Руководящий документ ЮНЭЙДС. UNAIDS, 2000.

39. Этические аспекты научных исследований по разработке вакцин для профилактики ВИЧ. Руководящий! документ ЮНЭЙДС. UNAIDS, 2001.

40. Ярилин А.А. Клеточные основы мукозального иммунитета. Росс, иммунол. журнал, 2008, т.2 (11), №1, с.3-19.

41. A Review of European Commission Funding for HIV/AIDS, Tuberculosis and Malaria Health Technology R&D. Policy Research Working Paper №9. IAVI, 2006.

42. Abalaka J.O.A. Attempts to cure and prevent, HIV/AIDS in central Nigeria between 1997 and 2002: opening a way to a vaccine-based solution to the problem. Vaccine, 2004, v.22, p.3819-3828.

43. Abdool Karim S.S. Globalization, Ethics and AIDS Vaccines. Science, 2000, v.288, p.2129.

44. Abulafia-Lapid R., Bentwich Z., Keren-Zur Y., Cohen I.R., Atlan H. T-cell vaccination against anti-CD4 autoimmunity m HIV-1 infected patients. J. Clin. Virol., 2004, v.31, p.S48-54.

45. Ackers M.-L., Parekh В., Evans T.G., Berman P., Phillips S., Allen M., McDougal J.S. Human immunodeficiency virus (HIV) seropositivity among uninfected HIV vaccine recipients. J. Infect. Dis., 2003, v. 187, p.879-886.

46. Ada G., Leung K.N., Erti H. An analysis of effector T cell generation and function in mice exposed to influenza A or Sendai viruses. Immunol. Rev., 1981, v.58, p.5-24.

47. Ada G.L. Modern vaccines: the immunological principles of vaccination. Lancet, 1990, v.335, p.523-526

48. Addo M.M., Yu X.G., Rosenberg E.S., Walker B.D., Altfeld M. Cytotoxic T-lymphocyte (CTL) responses directed against regulatory and accessory proteins in HIV-1 infection. DNA Cell Biol., 2002, v.21, p.671-678.

49. Adnan S., Balamurugan A., Trocha A., Bennett M.S., Ng H.L., Ali A., Brander C., Yang O.O. Nef interference with HIV-1-specific CTL antiviral activity is epitope specific. Blood, 2006, v. 108, no.10, p.3414-3419.

50. AIDS Vaccine Blueprint 2006. Global HIV Vaccine Enterprize-IAVI, 2006.

51. AIDS Vaccine Blueprint 2008. Global HIV Vaccine Enterprize IAVI, 2008.

52. Allen M., Israel H., Rybczyk K., Pugliese MA, Loughran K, Wagner L, et al. Trial-related discrimination in HIV vaccine clinical trials. AIDS Res. Hum. Retrovir., 2001, v.17, p.667-674.

53. Allen T.M., Mortara L., Mothe B.R., Liebl M., Jing P., Calore B. et al. Tat-vaccinated macaques do not control simian immunodeficiency virus SIVmac239 replication. J. Virol., 2002, v.76, no.8, p.4108-4112.

54. Alving C.R. Design and selection of vaccine adjuvants: animal models and human trials. Vaccine, 2002, v.20, suppl.3, p.S56-64.

55. Amara R.R., Villinger F., Altman J.D., Lydy S.L., O'Neil S.P., Staprans S.I., Montefiori D.C., Xu Y., Herndon J.G., Wyatt L.S. et al. Control of a mucosal challenge and prevention of AIDS by a multiprotein DNA/MVA vaccine. Science,2001, v.292, p.69-74.

56. Andrieu J.M., Lu W. A dendritic cell-based vaccine for treating HIV infection: background and preliminary results. J. Int. Med., 2007, v.261, no.2, p.123-131.

57. Andrieu M., Desoutter J.F., Loing E., Gaston J., Hanau D., Guillet J.G, Hosmalin A. Two human immunodeficiency virus vaccinal lipopeptides follow different cross-presentation pathways in human dendritic cells. J. Virol., 2003, v.77, no.2, p,1564-1570.

58. Arnold G., Velasco P., Wrin Т., Hughes S., Elsasser D., Ma X. et al. Recombinant human rhino virus displaying the HIV-1 gp41 ELDKWA epitope can elicit broad neutralization of HIV-1 primary isolates. AIDS Vaccine 2005, Montreal, Canada, 2005, a500.

59. Atlan H., Gersten M.J., Salk P.L., Salk J. Mechanisms of autoimmunity and AIDS: prospects for therapeutic intervention. Res. Immunol., 1994, v.145, p.165-183.

60. Autran B, Carcelain G, Combadiere B, Debre P. Therapeutic vaccines for chronic infections. Science, 2004, v.305, p.205-208

61. Autran В., Garcelain G. AIDS. Boosting immunity to HIV can the virus help? Science, 2000, v.290, no.5493, p.946-949

62. Autran В., Hadida F., Haas G. Evolution and plasticity of GTE responses against HIV. Curr.'Opin. Immunol., 1996, v.8; no.4, p.546-553'

63. Baba T.W., Liska V., Khimani A.H., Ray N.B., Dailey P.J., Penninck D: et al. Live attenuated, multiply deleted simian immunodeficiency virus causes AIDS in infant and adult macaques. Nat. Med., 1999, v.5, no.2, p. 194-203.

64. Baker BM, Block BL, Rothchild AC, Walker BD. Elite control of HIV infection: implications for vaccine design. Expert Opin Biol Ther. 2009 Jan;9(l):55-69.

65. Barnett A.L., Cunningham J.M'. Receptor binding transforms the surface subunit of the mammalian C-type retrovirus envelope protein from an inhibitor to an activator of fusion. J. Virol., 2001, v.75, no 19, p.9096-9105.

66. Barouch D.H., Craiu A., Kuroda M.J., Schmitz J.E., Zheng X.X., Santra S. et al. Augmentation of immune responses to HIV-1 and simian immunodeficiency virus

67. DNA vaccines by IL-2/Ig plas-mid administration in rhesus monkeys. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, v.97, no.8, p.4192-4197.

68. Barouch D.H., Pau M.G., Custers J.H., Koudstaal W., Kostense S., Havenga M.J. et al. Immunogenicity of recombinant adenovirus serotype 35 vaccine in the presence of pre-existing anti-Ad5 immunity. J. Immunol., 2004, v. 172, no. 10, p.6290-6297.

69. Bass E. Ethics, antiretrovirals and prevention trials. IAVI REPORT, 2004, v. 7, no.3, p.3-8.

70. Bass E. lib or not lib? IAVI Report, 2004, v.8, no.l, p. 1-5.

71. Belshe R.B., Clements M.L., Dolin R. et al. Safety and immunogenicity of a fully glycosylated recombinant gpl60 human immunodeficiency virus type 1 vaccine in subjects at low risk of infection. J. Infect. Dis., 1993, v.168, p.1387-1395.

72. Belyakov Г.М; Berzofsky J.A. Immunobiology of mucosal HIV infection and the basis for development of a new generation of mucosal AIDS vaccines. Immunity, 2004, v.20, no.3, p.247-253.

73. Belyakov 1.М., Ahlers J.D;, Berzofsky J.A. Mucosal AIDS vaccines: current status and;future directions. Expert Rev. Vaccines, 2004,.v.3 j,no.4j S65-73'.

74. Berman P:W., Gregory TJ., Riddle L., Nakamura G.R., Champe M.A., Porter J.P. et al. Protection of chimpanzees from infection by IIIVt 1 after vaccination with recombinant glycoprotein gp 120 but not gpl60. Nature, 1990, v.345, no.6276, p.622-625.

75. Binley J.M., Wrin Т., Korber B. et al. Comprehensive cross-clade neutralization analysis of a panel of anti-human immunodeficiency virus type 1 monoclonal antibodies. J. Virol., 2004, v. 78, p.l3232-13252.

76. Boasso A, Shearer GM, Chougnet C. Immune dysregulation in human immunodeficiency virus infection: know it, fix it, prevent it? J Intern Med. 2009 Jan;265(l):78-96

77. Borrow P., Lewicki H., Hahn B.H., Shaw G.M., Oldstone M.B. Virus-specific CD8+ cytotoxic T-lymphocyte activity associated with control of viremia in primary human immunodeficiency virus type 1 infection. J. Virol., 1994, v.68, p.6103-6110.

78. Bourinbaiar A.S., Jirathitikal V., Metadilogkul O., Sooksathan P., Aemsri S., Promdevich P. et al. Phase II placebo-controlled study of V-l Immunitor as a therapeutic modality for treatment of HIV. J. Clin. Virol., 2004, v.31, p.S55-62

79. Boussif O., Lezoualc'h F., Zanta M.A. et al. A versatile vector for gene and oligonucleotide transfer into cells in culture and in vivo: polyethylenimine. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, v.92, no.16, p.7297-7301.

80. Boyer J.D., Ugen K.E., Wang В., Agadjanyan M., Gilbert L., Bagarazzi M.L. et al. Protection of chimpanzees from high-dose heterologous HIV-1 challenge by DNA vaccination. Nat. Med., 1997, v.3, no.5, p.526-532.

81. Boyer J.D., Chattergoon M.A., Ugen K.E. etal. Enhancement of cellular immune response in HIV-1 seropositive individuals: a DNA-based trial. Clin. Immunol., 1999, v.90, no.l, p.100-107

82. Broder S., Gallo R.C. A pathogenic retrovirus (HTLV-III) linked to AIDS. N. Engl. J. Med., 1984, v.311, no.20, p.1292-1297.

83. Broliden К, Haase AT, Ahuja SK, Shearer GM, Andersson J. Introduction: Back to basics: mucosal immunity and novel HIV vaccine concepts. J Intern Med. 2009 Jan;265(l):5-17.

84. Bruyn G., Rossini A.J., Chiu Y.L., Holman D., Elizaga M.L., Frey S.E., Burke D., Evans T.G., Corey L., Keefer M.C. Safety profile of recombinant canarypox HIV vaccines. Vaccine, 2004, v.22, no.5-6, p.705-714.

85. Buller R.M., Holmes K.L., Hugin A., Frederickson T.N., Morse H.C. 3rd. Induction of cytotoxic T-cell responses in vivo in the absence of CD4 helper cells. Nature, 1987, v.328, p.77-79.

86. Burgers W.A., Williamson C. The challenges of HIV vaccine development and testing. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol., 2005, v. 19, no.2, p.277-291.

87. Burton D.R., Williamson R.A., Parren P.W. Antibody and virus: binding and neutralization. Virology, 2000, v.270, p. 1-3.

88. Burton D.R., Desrosiers R.C., Doms R.W. et al. HIV vaccine design and the neutralizing antibody problem. Nat. Immunol., 2004, v.5, p.233-236.

89. Cafaro A., Caputo A., Fracasso C., Maggiorella M.T., Goletti D., Baroncelli S. et al. Control of SHIV-89.6P-infection of cynomol-gus monkeys by HIV-1 Tat protein vaccine. Nat. Med., 1999, v.5, no.6, p.643-650.

90. Calarota S., Bratt G., Nordlund S. et al. Cellular cytotoxic response induced by DNA vaccination in HIV-1-infected patients. Lancet, 1998. v.351, no.9112, p.1320-1325.

91. Calarota S.A., Leandersson A.C., Bratt G. et al. Immune responses" in asymptomatic HIV-1-infected patients after HIV-DNA immunization followed by highly active antiretroviral treatment. J. Immunol., 1999, v. 163, no.4, p.2330-2338.

92. Calarota S.A., Weiner D.B. Approaches for the design and evaluation of HIV-1 DNA vaccines. Expert Rev. Vaccines, 2004, v.3, Suppl. 4, S 135-49.

93. Caputo A., Gavioli R., Ensoli B. Recent advances in the development of HIV-1 Tat-based vaccines. Curr. HIV Res., 2004, v.2, no.4, p.357-376.

94. Carcelain G., Debre P., Autran B. Reconstitution of CD4+ T lymphocytes in HIV-infected individuals following antiretroviral therapy. Curr. Opin. Immunol., 2001, v.13, no.4, p.483-488

95. Carrington M., O'Brien S.J. The influence of HLA genotype on AIDS. Annu. Rev. Med., 2003, v.54, p.535-551.

96. Casimiro D.R., Bett A.J., Fu T.M., Davies M.E., Tang A., Wilson K.A. et al.

97. Heterologous human immunodeficiency virus type 1 priming-boosting immunizationi.strategies involving replication-defective adenovirus and poxvirus vaccine vectors. J. Virol., 2004, v.78, no.20, p. 11434-11438.

98. Castillo R.C, Arango-Jaramillo S., John R., Weinhold K., Kanki P., Carruth L., Schwartz D.H. Resistance to human immunodeficiency vims type 1 in vitro as a surrogate of vaccine-induced protective immunity. J. Infect. Dis., 2000, v. 181, p.897-903.

99. Catanzaro A.T., Roederer M., Koup R.A., Bailer R.T., Enama M.E., Nason M.C., Martin J.E., Rucker S., Andrews C.A., Gomez P.L., Mascola J.R., Nabel G.J., Graham B.S. Vaccine, 2007, v.25, no.20, p.4085-4092.

100. CDC. MMWR, 1981, v.30, no.250-252, p.305-308.

101. Cebere I., Dorrell L., McShane H., Simmons A., McCormack S., Schmidt C., Smith C., Brooks M., Roberts J.E., Darwin S.C., Fast P.E., Conlon C., Rowland

102. Celentano D.D., Beyrer C., Natpratan C., Eiumtrakul S., Sussman L., Renzullo P.O., Khamboonruang C., Nelson K.E. Willingness to participate in AIDS vaccine trials among high-risk populations in northern Thailand. AIDS, 1995, v.9, no.9, p. 1079-1783.

103. Challacombe S.J., Sweet S.P. Salivary and mucosal immune responses to HIV and its co-pathogens. Oral Dis., 1997, v.3, Suppl 1, p.S79-84.

104. Chun T.W., Engel D., Berrey M.M., Shea Т., Corey L., Fauci A.S. Early establishment of a pool of latently infected, resting CD4+ T cells during primary HIV-1 infection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, v.95, no.15, p. 8869-8873.

105. Churdboonchart V. Therapeutic vaccine trails in Thailand. J. HIV Ther., 2004, v.9, no.3, p.57-59.

106. Churdboonchart V., Moss R.B., Sirawarapom W. et al. Effect of HIV-specific immune-based therapy in subjects infected with HIV-1 subtype E in Thailand. AIDS,1998, v.12, no.12, p.1521-1527.

107. Clarke D., Johnson E., Nasar F., Coleman J., Coorer D., Calderon P. et al. Assessment of rVSV/HIV vaccine vector neurovirulence in murine, ferret and non-human primate models. AIDS Vaccine 2005, Montreal, Canada, 2005, al3.

108. Cocchi F., DeVico A.L., Garzino-Demo A., Arya S.K., Gallo R.C., Lusso P. Identification of RANTES, MIP-1 alpha, and MIP-1 beta as the major HIV-suppressive factors produced by CD8+T cells. Science, 1995, v.270, p.1811-1815.

109. Cohen J. Public health. AIDS vaccine trial produces disappointment and confusion. Science, 2003, v.299, no.5611, p. 1290-1291.

110. Cohen J. Immunology. New virtual center aims to speed AIDS vaccine progress. Science, 2005, v.309, no.5734, p.541.

111. Cohen J. AIDS research. Promising AIDS vaccine's failure leaves field reeling. Science, 2007, v.318, p.28-29

112. Cohen J. AIDS research. Did Merck ' s failed HIV vaccine cause harm? Science, 2007, v.318, p. 1048-1049.

113. Colfax G., Buchbinder S, Vamshidar G, Celum C, McKirnan D., Neidig J., Koblin В., Gurwith M, Bartholow B. Motivations for participating in an HIV vaccine efficacy trial. J. Acquir. Immune Defic. Syndr., 2005, v.39, no.3, p.359-364.

114. Colfax G., Buchbinder S., Vamshidar G., Celum C., McKirnan D., Neidig J., Koblin В., Gurwith M., Bartholow B. Motivations for participating in an HIV vaccine efficacy trial. J. Acquir. Immune Defic. Syndr., 2005, v.39, no.3, p.359-364.

115. Collins K.L., Chen B.K., Kalams S.A., Walker B.D., Baltimore D. HIV-1 Nef protein protects infected primary cells against killing by cytotoxic T lymphocytes. Nature, 1998, v.391, p.397-401

116. Corey L., McElrath M.J., Weinhold K. et al. Cytotoxic T cell and neutralizing antibody responses to HIV-1 envelope with a combination vaccine regimen. J. Infect. Dis., 1998, v.177, p.301-309.

117. Cox J.H., Garner R.P., Redfield R.R. et al. Antibody-dependent cellular cytotoxicity in HIV type 1-infected patients receiving VaxSyn: a recombinant gpl60 envelope vaccine. AIDS Res. Hum. Retrovir., 1999, v. 15, no.9, p.847-854

118. Cromwell MA., Veazey R.S., Altman J.D. et al. Induction of mucosal homing virus-specific CD8+ T lymphocytes by attenuated simian immunodeficiency virus. J. Virol, 2000, v.74, p.8762-8766.

119. Crotty S, Miller S.J, Lohman B.L. et al. Protection against simian immunodeficiency virus vaginal chellenge by using sabin poliovirus vectors. J. Virol, 2001, v.75, p.7435-7452

120. Crotty S., Miller S.J., Lohman B.L., Neagu M.R., Compton L., Lu D. et al. Protection against simian immunodeficiency virus vaginal chellenge by using sabin poliovirus vectors. J. Virol., 2001, v.75, p.7435-7452.

121. D'Souza M.P., Kent K.A., Thiriart C. et al. International collaboration comparing neutralization and binding assays for monoclonal antibodies to simian immunodeficiency virus. AIDS Res. Hum. Retrovir., 1993, v. 9, p. 415-422.

122. Dalton P. Anthony Fauci lends support to focus on cure. Proj Inf Perspect. 2008 Sep;(46):l-4.

123. Daniel M.D., Kirchhoff F., Czajak S.C., Sehgal P.K., Desrosiers R.C. Protective effects of a live attenuated SIV vaccine with a deletion in the nef gene. Science, 1992, v.258, no.5090, p.1938-1941.

124. De Roda Husman A.M., Koot M., Cornelissen M. et al. Association between CCR5 genotype and the clinical course of HIV-1 infection. Ann. Intern. Med., 1997, vol. 127, no. 10, p. 882-890.

125. Demberg T, Robert-Guroff M. Mucosal immunity and protection against HIV/SIV infection: strategies and challenges for vaccine design. Int Rev Immunol. 2009;28(l):20-48.

126. Denton PW, Garcia JV. Novel humanized murine models for HIV research. Curr HIV/AIDS Rep». 2009 Feb;6(l): 13-9.

127. Desrosiers R.C. Prospects for an AIDS vaccine. Nat. Med., 2004, v.10, no.3, p.221-223.

128. Devico A.L., Fouts T.R., Shata M.T., Kamin-Lewis R., Lewis G.K., Hone D.M. Development of an oral prime-boost strategy to elicit broadly neutralizing antibodies against HIV-1. Vaccine, 2002, v.20, no. 15, p. 1968-1974.

129. Thompson C.B. et al. Autoreactive cytotoxic T lymphocytes in humanimmunodeficiency virus type 1-infected subjects. J. Exp. Med., 1996, v. 183, p.2509-2516

130. Doan L.X., Li M., Chen C., Yao Q. Virus-like particles as HIV-1 vaccines. Rev. Med. Virol., 2005, v.15, no.2, p.75-88.

131. Dorsky D.I., Wells M., Harrington R.D. Detection of HIV-1 infection with a green fluorescent protein reporter system. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. Hum. Retroviral. 1996, v. 13, p.308-313.

132. Douek D.C. Brenchley J.M, Betts M.R et al. HIV preferentially infects H1V-specific CD4+ T-cells. Nature, 2002, v.417, p. 95-98.

133. D'Souza M.P., Kent K.A., Thiriart C., Collignon C., Milman G. International collaboration comparing neutralization and binding assays for monoclonal antibodies to simian immunodeficiency virus. AIDS Res. Hum. Retrovir., 1993, v.9, p.415-422.

134. Durier C., Launay O., Meiffredy V., Saidi Y., Salmon D., Levy Y., Guillet J.G., Pialoux G., Aboulker J.P. Clinical safety of HIV lipopeptides used as vaccines in healthy volunteers and HIV-infected adults. AIDS, 2006, v.20, no.7, p. 1039-1049.

135. Egan M.A. Current prospects for the development of a therapeutic vaccine for the treatment of HIV type 1 infection. AIDS Res. Hum. Retrovir., 2004, v.20, no.8, p.794-806.

136. Egger M., May M., Chene G., Phillips A.N, Ledergerber В., Dabis F. et al. Prognosis of HIV-1-infected patients starting highly active antiretroviral therapy: a collaborative analysis of prospective studies. Lancet, 2002, v.360, p.l 19-129.

137. El Amari EB, Hirschel B. HIV-AIDS 2008: the year in review. Rev Med Suisse. 2009 Jan 7;5(185):69-71.

138. End Point Neutralization Assay. WHO Guidelines for Standart HIV Isolation Procedures 1994, 1998 update.

139. Ensoli B. Rational vaccine strategies against AIDS: background and rationale. Microbes Infect., 2005, v.7, no. 14, p.1445-1452.

140. Ensoli В., Cafaro A. HIV-1 Tat vaccines. Virus Res., 2002, v.82, p.91-101.

141. Erbacher P, Bettinger T, Belguise-Valladier P. et al. Transfection and physical properties of various saccharide, poly(ethylene glycol), and antibody-derivatized polyethylenimines (PEI). J. Gene Med, 1999, v.l, no.3, p.210-222.

142. Eriksson.K, Quiding-Jarbrink M, Osek J. et al. Specific-antibodysecreting cells in the rectums and genital tracts of nonhuman primates following vaccination. Infect. Immun, 1999, v.66, p.5889-5896.

143. Esparza J, Osmanov S. HIV vaccines: a global perspective. Curr. Mol. Med, 2003, v.3, p.183-193.

144. Ethical considerations in HIV preventive vaccine research, UNAIDS, 2000.

145. Excler J.L. AIDS vaccine development: Perspectives, challenges & hopes. Indian J. Med. Res, 2005, v. 121, no.4, p.568-581.

146. Fackler OiT, Baur A.S: Live and let die: Nef functions beyond HIV replication. Immunity, 2002, v. 16, p.493-497.

147. Fauci A, Johnston M.I, Dieffenbach C.W, Burton D.R, Hammer S.M, Hoxie J.A, Martin M, Overbaugh J, Watkins D.I, Mahmoud A, Greene- W.C. HIV Vaccine research: The Way Forward. Science, 2008, v.321, no.5888, p.530-532.

148. Fauci A.S. Host factors and the pathogenesis of HIV-induced disease.Nature, 1996, v.3 84, no.6609, p.529-534.

149. Fauci A.S. Resistance to HIV-1 infection: it's in the genes. Nat. Med, 1996, v.2, no.9, p.966-967.

150. B.F., Telenti A., Goldstein D.B. A Whole-Genome Association Study of Major Determinants for Host Control of HIV-1. Science, 2007, v.317, no.5840, p.944-947.

151. Ferrari G., Humphrey W., McElrath M.J. et al. Clade B-based HIV-1 vaccines elicit cross-clade cytotoxic T lymphocyte reactivities in uninfected volunteers. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, v.94, p.l396-1401.

152. Fitzgerald D:W., Pape J.W., Wasserheit J.N., Counts G.W., Corey L. Provision of treatment in HIV-1 vaccine trials in developing countries. Lancet, 2003, v.362, p.993-994.

153. Fleming T.R. One sample multiple testing for phase II clinical trials. Biometrics, 1982, v.38; p. 143-151

154. Franchini G., Gurunathan S., Baglyos L., Plotkin S., Tartaglia J. Poxvirus-based vaccine candidates for HIV: two decades of experience with special emphasis on canarypox vectors. Expert Rev. Vaccines, 2004, v.3, suppl.l, S75-88.

155. Frey S.E. Unique risks to volunteers in HIV vaccine trials, J. Investig. Med.,2003, v.51, Suppl. l,p.S 18-20.

156. G8 endorses plan to accelerate AIDS vaccine development. IAVI Report, May-August 2004, v.8, no.2, p.l9.

157. Gahery-Segard H., Pialoux G., Charmeteau В., Sermet S., Poncelet H., Raux M. et al. Multiepitopic B- and T-cell responses induced in humans by a human immunodeficiency virus type 1 lipopeptide vaccine. J. Virol., 2000, v.74, no.4, p.1694-1703.

158. Gallo R.C. Tat as one key to HIV-induced immune pathogenesis and Tat toxoid as an important component of a vaccine. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, v.96, p.8324-8326.

159. Gallo R.C. The end or the beginning of the drive to an HIV-preventive vaccine: a view from over 20 years. Lancet, 2005, v.366, no.9500, p.l 894-1898.

160. Gao F., Weaver E.A, Lu Z., Li Y., Liao H.X., Ma B. et al. Antigenic-ity and immunogenicity of a synthetic human immunodeficiency virus type 1 group m consensus envelope glycoprotein. J. Virol., 2005, v.79, no.2, p.l 154-1163.

161. Garcia F., Plana M., Ortiz G.M., Bonhoeffer S., Soriano A., Vidal C. et al. The virological and immunological consequences of structured treatment interruptions in chronic HIV-1 infection. AIDS, 2001, v. 15, no.9, p.29-40

162. Girard M., Meignier В., Barre-Sinoussi F., Kieny M.P., Matthews Т., Muchmore E. et al. Vaccine-induced protection of chimpanzees against infection by a heterologous human immunodeficiency virus type 1. J. Virol., 1995, v.69, no.10, p.6239-6248.

163. Girard M.P., Osmanov S.K., Kieny M.P. A review of vaccine research and development: the human immunodeficiency virus (HIV). Vaccine, 2006, v.24, no. 19, p.4062-4081.

164. Girard MP, Bansal GP. HIV/AIDS vaccines: a need for new concepts? Int Rev Immunol. 2008;27(6):447-71.

165. Giri M., Ugen K.E., Weiner D.B. DNA vaccines against human immunodeficiency vims type 1 in the past decade. Clin. Microbiol. Rev., 2004, v. 17, no.2, p.370-389.

166. Goebel F.D., Mannhalter J.W., Belshe R.B. et al. Recombinant gpl60 as a therapeutic vaccine for HIV-infection: results of a large randomized. AIDS, 1999, v.13, no.12, p.1461-1468

167. Gorse G.J., Rogers J.H., Perry J.E. et al. HIV-1 recombinant gpl60 vaccine induced antibodies in serum and saliva. Vaccine, 1995, v. 13, p.209-214.

168. Gorse G.J., Keefer M.C., Belshe R.B., Matthews T.J., Forrest B.D., Hsieh R.H. et al. A dose-ranging study of a prototype synthetic HIV-1MN V3 branched peptide vaccine. J. Infect. Dis., 1996, v.l73, p.330-339.

169. Gorse G.J., Patel G.B., Newman F.K. et al. Antibody to native human immunodeficiency vims type 1 envelope glycoproteins induced by IIIB and MN recombinant gpl20 vaccines. Clin. Diag. Lab. Immunol., 1996, v.3, p.378-386.

170. Gotch F., Holmes H, Imamia N. The importance of standardisation of laboratory evaluations in HIV vaccine trials. Microbes and Infection, 2005, v.7, no.14, p.1424-1432.

171. Gottlieb M.S., Schroff R., Schanker H. et al. Pneumocystis carinii pneumonia and mucosal candidiasis in previously healthy homosexual men. New Engl. J. Med, 1981, v.305, p.1425-1430.

172. Goudsmit J, Boucher C.A, Meloen R.H, Epstein L.G, Smit L, van der Hoek L, Bakker M. Human antibody response to a strain-specific HIV-1 gpl20 epitope associated with cell fusion inhibition. AIDS, 1988, v.2, p. 157-164.

173. Goulder P.J, Bunce M, Luzzi G, Phillips R.E, McMichael A.J. Potential underestimation of HLA-C-restricted cytotoxic T-lymphocyte responses. AIDS, 1997, v.l 1, no. 15, p. 1884-1886.

174. Graham B.S, Bunton L.A, Wright P.F, Karzon D.T. The role of T cell subsets in the pathogenesis of primary infection and reinfection with respiratory syncytial virus in mice. J. Clin. Invest, 1991, v.88, p.1026-1033.

175. Graham B.S, Gorse G.J, Schwartz D.H. et al. Determinants of antibody response after recombinant gpl60 boosting in vaccinia-naive volunteers primed with gp 160-recombinant vaccinia virus. J. Infect. Dis, 1994, v. 170, p.782-786.

176. Graham B.S, Wright P.F. Candidate AIDS vaccines. N. Engl. J. Med, 1995, v.333, no.20, p.1331-1339.

177. Graham B.S, Keefer M.C, McElrath M.J. et al. Safety and immunogenicity of a candidate HIV-1 vaccine in healthy adults: Recombinant glycoprotein (rgp) 120 -A randomized, double-blind trial. Ann. Intern. Med, 1996, v. 125, p.270-279.

178. Graham B.S, Karzon D.T. AIDS Vaccine Development in Textbook of AIDS Medicine, Second Edition. Merigan T.C, Bartlett J.G, Bolognesi D, editors. Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 1998, Chapter 42, p.689-724.

179. Graham B.S. Clinical trials of HIV vaccines. HIV vaccine trials, 2000, v.l, p.20-38.

180. Graham B.S., Mascola J.R. Lessons from failure preparing for future HIV-1 vaccine efficacy trials. J Infect Dis. 2005 Mar l;191(5):647-649.

181. Gringeri A., Santagostino E., Muca-Perja M. et al. Safety and immunogenicity of HIV-1 Tat toxoid in immunocompromised HIV-1-infected patients. J. Hum.

182. Virol., 1998, v. 1, no.4, p.293-298

183. Hammonds J., Chen X., Fouts Т., DeVico A., Montefiori D., Spearman P. Induction of neutralizing antibodies against human immunodeficiency virus type 1 primary isolates by Gag-Env pseudovirion immunization. J. Virol., 2005, v.79, no.23, p.14804-14814.

184. Напке Т., McMichael A.J., Mwau M., Wee E.G., Ceberej I., Patel S., Sutton J., Tomlinson M., Samuel R.V. Vaccine, 2002, v.20, no.2, p. 1995-1998.

185. Harvey T.J., Anraku I., Linedale R., Harrich D., Mackenzie J., Suhrbier A. et al. Kunjin vims replicon vectors for human immunodeficiency vims vaccine development. J. Virol., 2003, v.77, no. 14, p.7796-7803.

186. Неепеу J.L. Requirement of diverse T-helper responses elicited by HIV vaccines: induction of highly targeted humoral and CTL responses. Expert Rev. Vaccines, 2004, v.3, Suppl 1, no.4, p.S53-S64.

187. Hejdeman В., Bostrom A.C., Matsuda R., Calarota S., Lenkei R., Fredriksson E.L. et al. DNA immunization with HIV early genes in HIV type 1-infected patients on highly active antiretroviral therapy. AIDS Res. Hum. Retrovir., 2004, v.20, no.8, p.860-870

188. Helseth E., Kowalski M., Gabuzda D., Olshevsky U., Haseltine W., Sodroski J. Rapid complementation • assays measuring replicative potential of human immunodeficiency vims type 1 envelope glycoprotein mutants. J. Virol. 1990, v.64, p.2416-2420.

189. Henderson J. Eradication: Lessons From the Past. Morbidity and Mortality Weekly Report (MMRW online), 1999.

190. Heyward W.L., MacQueen K.M., Goldenthal K.L. HIV vaccine development and evaluation: realistic expectations. AIDS Res. Hum. Retroviruses, 1998, v. 14, no. 18, (Suppl 3), S205-S210.

191. Hinkula J. Clarification of how HIV-1 DNA and protein immunizations may be better used to obtain HIV-1-specific mucosal and systemic immunity. Expert Rev, Vaccines, 2007, v.6, no.2, p.203-212.

192. HIV Vaccine Handbook. Community Perspectives on Participating in Research, Advocacy, and Progress. W. Snow, ed. AIDS Vaccine Advocacy Coalition (AVAC), 1999.

193. HIV Vaccine Handbook. Global Perspectives. P.Kahn, ed., AVAC, 2005.

194. Hofmann-Lehmann R., Vlasak J., Williams A.L., Chenine A.L., McClure H.M., Anderson D.C. et al. Live attenuated, nef-deleted SIV is pathogenic in most adult macaques after prolonged observation. AIDS, 2003, v.17, no.2, p.157-166.

195. Hudgens M.G., Hoering A., Self S.G. On the analysis of viral load endpoints in HIV vaccine trials. Stat Med. 2003 Jul 30;22(14):2281-2298.

196. Hudgens M.G., Self S.G., Chiu Y.L., Russell N.D., Horton H., McElrath M.J. Statistical considerations for the design and analysis of the ELISpot assay in HIV-1 vaccine trials. J. Immunol. Methods, 2004, v.288, no.l-2, p.l9-34.

197. Hurwitz J.L., Slobod K.S., Lockey T.D., Wang S., Chou Т.Н., Lu S. Application of the polyvalent approach to HIV-1 vaccine development. Curr. Drug. Targets Infect. Disord., 2005, v.5, no.2, p. 143-156.

198. HVTN 502 and HVTN 503 HIV Vaccine Clinical Trials. Questions and answers. National Institute of Allergy and Infectious Diseases/ NIH. October 23, 2007.

199. IAVI List of Ongoing Preventive AIDS vaccine trials, 2008.

200. IAVI Policy Brief, IAVI, 2006

201. Transplantation, 1998, v.65, p.979-988.

202. Jameson S.C. Maintaining the norm: T-cell homeostasis. Nature Rev. Immunol.,2002, v.2, p.547-556

203. Jefferys R., Harrington M. Outstanding questions on HIV vaccine trial. Science, 2004, v.305, no.5681, p.180.

204. Jeffs S.A., Goriup S., Kebble В., Crane D., Bolgiano В., Sattentau Q. et al. Expression and characterisation of recombinant oligomeric envelope glycoproteins' derived from primary isolates of HIV-1. Vaccine, 2004, v.22, no. 8, p. 1032-1046.

205. Jenkins RA, Temoshok LR, Virochsiri K. Incentives and disincentives to participate in prophylactic HIV vaccine research. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. Hum. Retroviral, 1995, v.9, no.l, p.36-42.

206. John R, Arango-Jaramillo S, Self S, Schwartz D.H. Modeling partially effective HIV vaccines in vitro. J. Infect. Dis, 2004, v.189, no.4, p.616-623.

207. Johnson P.R, Schnepp B.C., Connell M.J, Rohne D, Robinson S, Krivulka G.R. et al. Novel adeno-associated virus vector vaccine restricts replication of simian immunodeficiency virus in macaques. J. Virol, 2005, v.79, no.2, p.955-965.

208. Kang S.M, Compans R.W. Enhancement of mucosal immunization with viruslike particles of simian immunodeficiency virus. J. Virol, 2003, v.77, no.6, p.3615-3623.

209. Kang et al, 2003. Mucosal immunization with virus-like particles of simiantimmunodeficiency virus conjugated with cholera toxin subunit B. J Virol 2003;77(18):9823-30.

210. Kang S.M, Yao Q, Guo L, Compans R.W. Mucosal immunization with viruslike particles of simian immunodeficiency virus conjugated with cholera toxin subunit B. J. Virol, 2003, v.77, no. 18, p. 9823-9830.

211. Katzenstein D.A., Kundu S., Spritzler J. et al. Delayed-type hypersensitivity to recombinant HIV envelope glycoprotein (rgp 160) after immunization with homologous antigen. J. Acquired Immune Defic. Syndr., 1999, v.22, no.4, p.341-347

212. Kaufmann S.H., McMichael A,J. Annulling a dangerous liaison: vaccination strategies against AIDS and tuberculosis. Nat. Med., 2005, v.l 1, (Suppl.4), p.S33-44.

213. Keefer M.C., Graham B.S., McElrath M.J. et al. Safety and immunogenicity of Env 2-3, a human immunodeficiency virus type 1 candidate vaccine, in combination with a novel adjuvant, MTP-PE/MF59. AIDS Res. Hum. Retrovir., 1996, v. 12, p.683-693.

214. Kestler H.W. Ill, Ringler D.J., Mori K., Panicali D.L., Sehgal P.K., Daniel M.D., Desrosiers R.C: Importance of the nef gene for maintenance of high virus loads and for development of AIDS. Cell, 1991, v.65, p.651-662.

215. Khaitov R.M. Search of AIDS in immunodeficiency patients in the USSR. I Int. Conf.' on AIDS, Atlanta, 1985, p.36.

216. Khaitov R.M., Sidorovitch I.G., Fonina L. A., Liozner A.L. Env and gag peptides interacting with HIV antibodies. Immune deficiencies and Allergies, Moscow, 1986, p.212.

217. Khaitov R.M., Liozner A.L. Antipeptide antibodies recognized HIV-1 core antigens. IV Int. Conf. on AIDS, Stockholm, 1988, p.l 197.

218. Khaitov R.M. Creation of artificial antigens and vaccines on the basis of synthetic polyelectrolytes. In: Laurence Lasky (ed.), Technological advances in vaccine development. New York, Alan R. Liss, 1988, p. 411-428.

219. Khaitov R.M. Acquired immunodeficiency syndrome. Harwood Acad. Publishers, London, 1989, 93 p.

220. Khaitov R.M. Vaccines based on synthetic polyions and peptides. Ann NY Acad Sci. 1993, 685:788-802.

221. Khaitov R.M. Molecular bases for the construction of artificial immunogens and vaccines based on synthetic polyions. Allergy Proc. 1995, 16:255-260.

222. Kilby J.M., Hopkins S., Venetta T.M. et al. Potent suppression of HIV-1 replication in humans by T-201: a peptide inhibitor of gp41-mediated virus entry. Nat. Med., 1998, v.4, no. 11, p. 1302-1307

223. Kimpton J., Emerman M. Detection of replication-competent and pseudotyped human immunodeficiency virus with a sensitive cell line on the basis of activation of an integrated beta-galactosidase gene. J. Virol., 1992, v.66, p.2232-2239.

224. Kinlock-de Loes S., Hoen В., Smith D.E. et al. Impact of therapeutic immunization on HIV-1 viremia after discontinuation of antiretroviral therapy initiated during acute infection. J. Infect. Dis., 2005, v., 192, p.607-617.

225. Kiwanuka-Tondo J., Snyder L.B. The influence of organizational characteristics and campaign design elements on communication campaign quality: evidence from 91 Ugandan AIDS campaigns. J. Health Commun., 2002, v.7, p.59-77.

226. Kjeken R., Tjelle Т., Kvale D., Mathiesen I. Clinical evaluation of pain and muscle damage induced by electroporation of skeletal muscle in humans. Mol. Ther., 2004, v.9, (Suppl. 157), S60

227. Klausner R.D., Fauci A.S., Corey L.N., Nabel G.J., Gayle H., Berkley S. et al. Medicine. The need for a global HIV vaccine enterprise, Science,• 2003, v.300, no.5628, p. 2036-2039.

228. Klein M. Prospects and challenges for prophylactic and therapeutic HIV vaccines. Vaccine, 2003, v.21, no.7-8; p.616-619.

229. Koff W.C.,' Johnson P.R., Watkins D.I., Burton D.R., Lifson J.D., Hasenkrug K.J. et al. HIV vaccine design: insights from live attenuated SIV vaccines. Nat. Immunol., 2006, v.7, no.l, p. 19-23.

230. Kostense S., Koudstaal W., Sprangers M., Weverling G.J., Penders G., Helmus N. et al. Adenovirus types 5 and 35 seroprevalence in AIDS risk groups supports type 35 as a vaccine vector. AIDS, 2004. v. 18, no.8, p.1213-1216.

231. Kuiken C.L., Foley В., Freed E., Hahn B.H., McCutchan F.E., Mellors J.W. et al. HIV Sequence Compendium 2002, Theoretical Biology and Biophysics Group. Los Alamos, NM: Los Alamos Laboratory; 2002.

232. Kuroda M.J., Schmitz J.E., Charini W.A. et al. Emergence of CTL coincides with clearance of virus during primary simian immunodeficiency virus infection in rhesus monkeys. J. Immunol., 1999, v.162, no.9, p.5127-5133.

233. Langlois A.J., Weinhold K.J., Matthews T.J., Bolognesi D.P. In vitro assays for detecting neutralizing and fusion-inhibiting antibodies to SIVMAC251. AIDS Res. Hum Retroviruses 1991, v.7, p.713-720.

234. Lanzavecchia A., Sallusto F. Dynamics of T lymphocyte responses: intermediates, effectors, and memory cells. Science, 2000, v.290, no.5489, p.92-97.

235. Lau CY, Stansbury JP, Gust DA, Kafaar Z. Social and behavioral science in HIV vaccine trials: a gap assessment of the literature. Expert Rev Vaccines. 2009 Feb;8(2): 179-90.'

236. Laurence J. T-Cell Subsets in Health, Infectious Disease, and Idiopathic CD4+T Lymphocytopenia. Ann. Intern. Med, 1993, v.l 19, p.55-62.

237. Ledford H. HIV vaccine may raise risk. Nature, 2007, v.450, p.325

238. Lehner T. Innate and adaptive mucosal immunity in protection against HIV infection. Vaccine, 2003, v.21, Suppl 2, p.S68-76.

239. Lehner T, Bergmeier L, Wang Y, Mitchell E. A rational basis for mucosal vaccination against HIV infection. Immunol. Rev, 1999, v.l70, p. 183-196.

240. Lehner T, Bergmeier L.A, Panagiotidi C. et al. Induction of mucosal and systemic immunity to a recombinant simian immunodeficiency viral protein. Science, 1992, v.258, p.1365-1369.

241. Lehner T, Brookes R, Panagiotidi C. et al. T and В cell functions and epitope expression in non-human primates immunized with SIV by the rectal as compared with the systemic route. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, v.90, p.8638-8642.

242. Lemckert A.A, Goudsmit J, Barouch D.H. Challenges in the search for an HIV vaccine. Eur J Epidemiol, 2004, v. 19, no.6, p.513-516.

243. Lenz O, Dittmar M.T, Wagner A, Ferko B, Vorauer-Uhl K, Stiegler G. et al. Trimeric membrane-anchored gp41 inhibits HIV membrane fusion. J. Biol. Chem, 2005, v.280, no.6, p.4095-4101.

244. Leone A, Picker LJ, Sodora DL. IL-2, IL-7 and IL-15 as immuno-modulators during SIV/HIV vaccination and treatment. Curr HIV Res. 2009 Jan;7(l):83-90.

245. Letvin N.L, Montefiori D.C, Yasutomi Y, Perry H.C, Davies M.E, Lekutis C. et al. Potent, protective anti-HIV immune responses generated by bimodal HIV envelope DNA plus protein vaccination. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, v.94, nol7, p.9378-9383.

246. Letvin N.L. Progress toward an HIV vaccine. Annu. Rev. Med., 2005, v.56, p.213-223.

247. Letvin N.L. Progress and obstacles in the development of an AIDS vaccine. Nat. Rev. Immunol., 2006, v.6, p. 930-939.

248. Lian Y., Srivastava I., Gomez-Roman V.R., Zur Megede J., Sun Y., Kan E. et al. Evaluation of envelope vaccines derived from the South African subtype С human immunodeficiency vims type 1 TV1 strain. J. Virol., 2005, v.79, no.21, p.13338-13349.

249. Liang X. , Casimiro D.R., Schleif W.A., Wang F., Davies M.E., Zhang Z.Q., Fu T.M., Finnefrock A.C., Handt L., Citron M.P. et al. Vectored Gag and Env but not

250. Tat show efficacy against simian-human immunodeficiency vims 89.6P challenge in Mamu-A*01 -negative rhesus monkeys. J. Virol., 2005, v.79, no.19, p. 12321-12331.

251. Lindenburg C.E., Stolte I., Langendam M.W. et al. Long-term followup: no effect of therapeutic vaccination with HIV-1 pl7/p24:Ty vims-like particles on HIV-1 disease progression. Vaccine, 2002, v.20, no. 17-18, p.2343-2347

252. Lisziewicz J., Bakare N., Lori F. Therapeutic vaccination for future management of HIV/AIDS. Vaccine, 2003, v.21, p.620-623

253. Lisziewicz J., Gabrilovich D:I., Varga G. et al. Induction of potent human immunodeficiency vims type 1-specific T cell-restricted immunity by genetically modified dendritic cells. J. Virol., 2001, v.75, no. 16, p.7621-7628

254. Liu X.L., Clark K.R., Johnson P.R. Production of recombinant adeno-associated vims vectors using a packaging cell line and a hybrid recombinant adenovims. Gene Ther., 1999, v.6, no.2, p.293-299.

255. Loff B. Africans Discuss Ethics of Biomedical Research. The Lancet, 2000, v.359, p.956.

256. Longo O, Tripiciano A, Fiorelli V, Bellino S, Scoglio A, Collacchi B, Alvarez MJ, Francavilla V, Arancio A, Paniccia G, Lazzarin A, Tambussi G, Din CT,

257. Visintini R, Narciso P, Antinori A, D'Offizi G, Giulianelli M, Carta M, Di Carlo A, Palamara G, Giuliani M, Laguardia ME, Monini P, Magnani M, Ensoli F, Ensoli B. Phase I therapeutic trial of the HIV-1 Tat protein and long term follow-up. Vaccine. 2009

258. Lori F., Lewis M.G., Xu J., Varga G., Zinn D. E., Jr, Crabbs C. et al. Control of SIV rebound through structured treatment interruptions during early infection. Science, 2000, v.290, no.5496, p.1591-1593.

259. Lu L.Y., Askonas B.A. Cross-reactivity for different type A influenza viruses of a cloned T-killer cell line. Nature, 1980, v.288, p.164-165.

260. Lu W., Arraes L.C., Ferreira W.T., Andrieu J.-M. Therapeutic dendritic-cell vaccine for chronic HIV-1 infection. Nat. Med.; 2004, v.10, no. 12, p.1359-1365.

261. Luckay A., Sidhu M.K., Kjeken R. et al. Effect of plasmid DNA vaccine design and in vivo electroporation on the resulting vaccine-specific immune responses in rhesus macaques. J. Virol., 2007, v.81, no. 10, p.5257-5269

262. Lundholm P, Leandersson A-C, Christensson B, et al. DNA mucosal HIV vaccine in humans. Virus Res, 2002, 82:141-145.

263. Lundholm P., Asakura Y., Hinkula J. et al. Induction of mucosal IgA by a novel jet delivery technique for HIV-1 DNA. Vaccine, 1999, v.17, p.2036-2042.

264. Lyerly H.K., Reed D.L., Matthews T.J., Langlois A.J., Ahearne P.A., Petteway S.R. Jr, Weinhold K.J. Anti-GP 120 antibodies from HIV seropositive individuals mediate broadly reactive anti-HIV ADCC. AIDS Res, Hum Retrovir., 1987, v.3, no.4, p.409-422.

265. MacGregor R.R., Boyer J.D., Ugen K.E. et al. First human trial of a DNA-based vaccine for treatment of human immunodeficiency virus type 1 infection: safety and host response. J. Infect. Dis., 1998, v. 178, no.l, p.92-100

266. Mackewicz C.E., Blackbourn D.J., Levy J.A. CD8+ T cells suppress human immunodeficiency virus replication by inhibiting viral transcription. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, v.92, p.2308-2312.

267. Mackewicz C.E., Levy J.A., Cruikshank W.W., Kornfeld Hi, Center D.M. Role of IL-16 in HIV replication. Nature, 1996, v.383, p.488-489.

268. Maddren C.A. AIDS Vaccines: Balancing Human Plights with Public Health Temp. Int. Сотр. L.J., 2003, v. 17, no.l, p.277-302.

269. Maggiorella M.T., Baroncelli S., Michelini Z., Fanales-Belasio E., Moretti S., Sernicola L. et al. Long-term protection against SHIV89.6P replication in HIV-1 Tat vaccinated cynomolgus monkeys. Vaccine, 2004, v.22, no.25-26, p.3258-3269.

270. Makgoba M.W., Solomon N., Tucker T.J1. The search for an HIV vaccine. BMJ, 2002, v.324:211-213.

271. Martin S.J'., Vyakarnam A., Cheingsong-Popov Rl et al. Immunization of human HIV-seronegative volunteers with recombinant pl7/p24:Ty virus-like particles elicits HIV-1 p24-specific cellular and humoral immune responses. AIDS, 1993, v.7, p.1315-1323.

272. Mascola J.R., Nabel G.J. Vaccines for the prevention of HIV-1 disease. Curr. Opin. Immunol., 2001, vol. 13, p. 489-495.

273. Mashishi Т., Gray C.M. The ELISPOT assay: an easily transferable method for measuring cellular responses and identifying T cell epitopes. Clin. Chem. Lab. Med., 2002, v.40, no.9, p.903-910.

274. Mayer K, Pizer HF, Venkatesh KK. The social ecology of HIV/AIDS. Med Clin North Am. 2008 Nov;92(6): 1363-75.

275. Mazur H., Michelis M.A., Greene J.B. et al. An outbreak of community-acquired pneumocytosis carinii pneumonia. New Engl. J. Med., 1981, v.305, p.1431-1438.

276. McClure C.A., Gray G., Rybczyk G.K., Wright P.F. Challenges to conducting HIV preventative vaccine trials with adolescents. J. Acquir. Immune Defic. Syndr., v.36, no.2, p.726-733.

277. McDermott M.R., Bienenstock J. Evidence for a common mucosal system. I. Migration of В immunoblasts into intestinal, respiratory and genital tissues. J. Immunol., 1979, v.122, p.1892.

278. McDonnell W.M., Askari F.K. DNA vaccines. N. Engl. J. Med., 1996, v.334, no.l, p.42-45.

279. McEvers K, Elrefaei M, Norris P, Deeks S, Martin J, Lu Y, et al. Modified anthrax fusion proteins deliver HIV antigens through MHC Class I and II pathways. Vaccine, 2005, v.23, no.32, p.4128-4135.

280. McGaughey G.B, Barbato G, Bianchi E, Freidinger R.M, Garsky V.M, Hurni W.M. et al. Progress towards the development of a HIV-1 gp41-directed vaccine. Curr. HIV Res, 2004, v.2, no.2, p.l93-204.

281. McMichael A, Hanke T. The quest for an AIDS vaccine: is the CD8+ T-cell approach feasible? Nat. Rev. Immunol, 2002, v.2, p. 283-291.

282. McNeil J.G, Johnston M.I, Birx D.L, Tramont E.C. Policy rebuttal. HIV vaccine trial justified. Science, 2004, v.303, no.5660, p.961.

283. Means R.E, Greenough T, R. Desrosiers C. Neutralization sensitivity of cell culture-passaged simian immunodeficiency virus. J. Virol, 1997, v.71, p.7895-7902.

284. Mellors J.W, Rinaldo C.R. Jr, Gupta P, White R.M, Todd J.A, Kingsley E.A. Prognosis in HIV-1 infection predicted by the quantity of virus in plasma. Science, 1996, v.272, no.5265, p.l 167-1170

285. Mestecky J, Kutteh W.H, Jackson S. Mucosal immunity in the female genital tract: relevance to vaccination efforts against the human immunodeficiency virus. AIDS Res. Hum. Retrovir, 1994, v. 10, Suppl 2, p.Sl 1-20.

286. Metadilogkul O, Jirathitikal V, Bourinbaiar A.S. Survival of end-stage AIDS patients receiving V-l Immunitor. HIV Clin. Trials, 2002, v.3, p.258-259

287. Migueles S.A, Laborico A.C, Shupert W.L. et al, HIV-specific CD8+ T cell proliferation is coupled to perforin expression and is maintained in nonprogressors. Nat. Immunol, 2002, v.3, p. 1061-1068

288. Miller C.J, Lti F.X. Anti-HIV and -SIV immunity in the vagina. Int. Rev. Immunol, 2003, v.22, no.l, p.65-76.

289. Mills E., Cooper С., Guyatt G., Gilchrist A., Rachlis В., Sulway C., Wilson K. Barriers to participating in an HIV vaccine trial: a systematic review. AIDS, 2004, vol.18, no. 17, p.2235-2242.

290. Mitchison N.A., Sattentau Q. Fundamental Immunology and What it Can Teach us About HIV Vaccine Development. Curr Drug Targets Infect Disord. 2005 Jul;5(2): 87-93.

291. Montagnier L. There could be an AIDS vaccine in four years.Daily Mail Reporter, 2008, 06th Oct.

292. Montefiori D.C., Robinson W.E., Schuffman S.S., Mitchell W. M. Evaluation of antiviral drugs and neutralizing antibodies to human immunodeficiency virus by a rapid and sensitive microtiter infection assay. J. Clin. Microbiol., 1988, 26:231-235.

293. Montefiori D.C., Metch В., McElrath M.J., Self S., Weinhold K.J., Corey L. Demographic factors that influence the neutralizing antibody response in recipients of recombinant HIV-1 gpl20 vaccines. J. Infect. Dis., 2004, v. 190, p. 1962-1969.

294. Moodley K. HIV Vaccine Trial Participation in South Africa: An Ethical Assessment. J Med. & Philos. 2002, 27, p. 197-215.

295. Moodley K., Barnes J, van Rensburg EJ, Myer L. Willingness to participate in South African HIV vaccine trials concerns of medical professionals in the Western Cape. S. Afr. Med. J., 2002, v.92, no.l 1, p.904-906.

296. Moore J.P., Burton D. R. Urgently needed: a filter for the HIV-1 vaccine pipeline. Nat. Med., 2004, v. 10, p.769-771.

297. Moore J.P., Kitchen S.G., Pugach P., Zack J.A. The CCR5 and CXCR4 coreceptors-central to understanding the transmission and pathogenesis of human immunodeficiency virus type 1 infection. AIDS Res. Hum. Retrovir., 2004, vol.20, no.l, p.l 11-126.

298. Mthunzi P., Meyer D. Limited cross-reactivity between different HIV-1 clades. J. Clin. Virol., 2004, v.31, Suppl 1, p.S88-91.

299. Mugyenyi PN. HIV vaccines: the Uganda experience. Vaccine, 2002, v.20, no.15, p.1905-1908.

300. Murakoshi H, Kitano M, Akahoshi T, Kawashima Y, Dohki S, Oka S, Takiguchi M. Identification and characterization of 2 HIV-1 Gag immunodominant epitopes restricted by Asian HLA allele HLA-B*4801. Hum Immunol. 2009 Mar;70(3): 170-4.

301. Muster Т., Steindl F., Purtscher M., Trkola A., Klima A., Himmler G., Ruker F., Katinger H. A conserved neutralizing epitope on gp41 of human immunodeficiency virus type 1. J. Virol., 1993, v.61, p.6642-6647.

302. Mwau M., McMichael A.J., Напке T. Design and validation of an enzyme-linked immunospot assay for use in clinical trials of candidate HIV vaccines. AIDS Res. Hum. Retrovir., 2002, v. 18, no.9, p.611-618.

303. HIV-specific T-cell responses by DNA and recombinant modified vaccinia virus Ankara (MVA) vaccines in humans. J. Gen. Virol., 2004., v.85, Pt 4, p.911-919.

304. Nabel G.J. HIV vaccine strategies. Vaccine, 2002, v.20, no.15, p. 1945-1947.

305. Nabel G.J. Immunology. Close to the edge: neutralizing the HIV-1 envelope. Science, 2005, v.308, v.5730, p.1878-1879.

306. Nanda A., Lynch D.M., Goudsmit J., Lemckert A.A., Ewald B.A., Sumtda S.M. et al. Immunogenicity of recombinant fiber-chimeric adenovirus serotype 35 vector-based vaccines in mice and rhesus monkeys. J. Virol., 2005, v.79, no.22, p.l 416114168.

307. Nathanson N. Towards an AIDS vaccine: the role of primate models. Int. J. STD AIDS, 1998, v.9, Suppl 1, p.3-7.

308. Nelson G.W., O'Brien S.J. Using mutual information to measure the impact of multiple genetic factors on AIDS. J. Acquired Immune. Defic. Syndr., 2006, v.42, no.3, p.347-354.

309. Newman P.A., Duan N., Rudy E.T., Anton P.A. Challenges for HIV vaccine dissemination and clinical trial recruitment: if we build it, will they come? AIDS Patient Care STDS, 2004, v. 18, no. 12, p.691-701.

310. Newman P.A., Duan N., Lee S.J., Rudy E., Seiden D., Kakinami L., Cunningham W. Willingness to participate in HIV vaccine trials: the impact of trial attributes. Prev. Med., 2007, v.44, no.6, p.554-557.

311. Ngu V.A., Ambe F. Effective vaccines against and immunotherapy of the HIV: a preliminary report (1). J. Cameroon Acad. Sci., 2001, v.'l, p.2-8

312. Nkolola J.P., Wee E.G., Im E.J., Jewell C.P., Chen N., Xu X.N., McMichael A.J., Hanke T. Engineering RENTA, a DNA prime-MVA boost HIV vaccine tailored for Eastern and Central Africa. Gene Ther., 2004, v. 11, no. 13, p. 1068-1080.

313. Noble S. Therapeutic AIDS vaccines. IAVI Report, 2004, v.7, no.3, p. 1-4.

314. Novak E.J., Liu A.W., Nepom G.T., Kwok W.W. MHC class II tetramers identify peptide-specific human CD4(+) T cells proliferating in response to influenza A antigen. J. Clin. Invest., 1999, v. 104, p.R63-R67.

315. Nyamathi A.M., Suhadev M., Swaminathan S., Fahey J.L. Perceptions of a community sample about participation in future HIV vaccine trials in south India. AIDS Behav, 2007, v.l 1, p.4, p.619-627.

316. Ongoing trials of Preventive AIDS Vaccines, 2005. IAVI Report, 2005, v.3, no.l.

317. Ongoing trials of Preventive AIDS Vaccines, 2006. IAVI Report, 2006.

318. Ongoing trials of Preventive AIDS Vaccines, 2008. IAVI Report, 2008

319. Osterhaus A.D., van Baalen C.A., Gruters R.A., Schutten M., Siebelink C.H., Hulskotte E.G. et al. Vaccination with Rev and Tat against AIDS. Vaccine, 1999, v.l7, p.2713-2714.

320. Pantaleo G, Demarest JF, Soudeyns H et al. Major expansion of CD8+ T cells with a predominant V beta usage during the primary immune response to HIV. Nature, 1994, v. 370, pp. 463-467.

321. Pantaleo G., Koup R.A. Correlates of immune protection in HIV-1 infection: what we know, what we don't know, what we should know. Nat. Med., 2004, v.10, p. 806-810

322. Pantaleo G. HIV-1 T-cell vaccines: evaluating the next step. The Lancet Inf. Dis., 2008, v.8, i.2, p.82-83

323. Pantophlet R., Wilson I.A., Burton D.R. Hyperglycosylated mutants of human immunodeficiency virus (HIV) type I monomeric gpl20 as novel antigens for HIV vaccine design. J. Virol., 2003, v.77, no.10, p.5889-5901.

324. Pantophlet R, Burton DR. GP120: target for neutralizing HIV-1 antibodies. Annu. Rev. Immunol., 2006, v.24, p.739-769.

325. Patterson B.K., Landay A., Andersson J. et al. Repertoire of chemokine receptor expression in the female genital tract: implications for human immunodeficiency virus transmission. Am. J. Pathol., 1998, v.153, p.481-490.

326. Pauza C.D., Trivedi P., Wallace M., Ruckwardt T.J., Le Buanec H., Lu W. et al. Vaccination with tat toxoid attenuates disease in simian/HIV-challenged macaques. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, v.97, no.7, p.3515-3519.

327. Peters B.S., Cheingsong-Popov R., Callow D. et al. A pilot phase II study of the safety and immunogenicity of HIV pl7/p24:VLP (p24-VLP) in asymptomatic HIV seropositive subjects. J. Infect. Dis., 1997, v.35, no.3, p.231-235.

328. Petrov R.V., Khaitov R.M., Kabanov V.A. Artificial antigens and vaccines based on non-natural polyelectrolytes. Sov. Sci. Rev. J. Physicochem. Biol. 1984, 5:277322.

329. Petrov R.V., Khaitov R.M. Highly immunogenic artificial complexes based on synthetic immunopotentiating polyions (artificial antigens and vaccines). Am. J. Reprod. Immunol. Microbiol. 1986, 10:105-110.

330. Petrov R.V., Khaitov R.M., Norimov A.Sh. et al. Phenotype correction of Ir-genetic control of immune response to (T,G)-A-L conjugated to synthetic polyelectrolytes. Immunol. Lett. 1986, 12:237-242.

331. Piacentini L, Biasin M, Fenizia C, Clerici M. Genetic correlates of protection against HIV infection: the ally within. J Intern Med. 2009 Jan;265(l):l 10-24.

332. Pialoux G., Gahery-Segard H., Sermet S., Poncelet H., Fournier S., Gerard L. et al. Lipopeptides induce cell-mediated anti-HIV immune responses in seronegative volunteers. AIDS, 2001, v.15, no.10, p.1239-1249.

333. Pialoux G., Slama L. HIV vaccines. Presse Med., 2005, v.34, no.20, pt.2, p.1592-1596.

334. Piazza P., Fan Z., Rinaldo C.R. Jr. CD8+ T-cell immunity to HIV infection. Clin. Lab. Med., 2002, v.22, no.3, p.773-797.

335. Piguet V., Blauvelt A. Essential roles for dendritic cells in the pathogenesis and potential treatment of HIV disease. J. Invest. Dermatol., 2002, v. 119, no.2, p.365-369.

336. Pilcher H. Snapshot of a pandemic. Nature, 2004, v.430, no.6996, p.134-135.

337. Pincus S.H., Messer K.G., Cole R. et al. Vaccine-specific antibody responses induced by HIV-1 envelope subunit vaccines. J. Immunol., 1997, v.158, p.3511-3520.

338. Pinto L.A., Berzofsky J.A., Fowke K.R. et al. HIV-specific immunity following immunization with HIV synthetic envelope peptides in asymptomatic HIV-infected patients. AIDS, 1999, v.13, no.15, p.2003-2012

339. Pitcher C.J, Quittner C, Peterson D.M. et al. HIV-1-specific CD4+ T cells are detectable in most individuals with active HIV-1 infection, but decline with prolonged viral suppression. Nat. Med, 1999, v.5, no.5, p.518-525

340. Pitisuttithum P. HIV-1 prophylactic vaccine trials in Thailand. Curr. HIV Res, 2005, v.l, p. 17-30.

341. Plata F, Autran B, Martins L.P, Wain-Hobson S, Raphael M, Mayaud C, Denis M, Guillon J.M, Debre P. AIDS virus-specific cytotoxic T lymphocytes in lung disorders. Nature, 1987, v.328, no.6128, p.348-351

342. Plata F„ Langlade-Demoyen P, Abastado J.P, Berbar T, Kourilsky P. Retrovirus antigens recognized by cytolytic T lymphocytes activate tumor rejection in vivo. Cell, 1987, v.48, no.2, p.231 -240

343. Piatt E.J, Wehrly K, Kuhmann S.E, Chesebro B, Kabat D. Effects of CCR5 and CD4 cell surface concentrations on infections by macrophagetropic isolates of human immunodeficiency virus type 1. J.Virol, 1998, v,72, p.2855-2864.

344. Plotkin S.A, Cadoz M, Meignier B, Meric C, Leroy O, Excler J.L. et al. The safety and use of canarypox vectored vaccines. Dev. Biol. Stand, 1995, v.84, p. 165170.

345. Pope M. Dendritic cells as a conduit to improve HIV vaccines. Curr. Mol. Med, 2003, v.3, no.3, p.229-242.

346. Priddy F, Rida W, Excler J, Fast P, Koff W. Reassessing the Screening Test of Concept (STOC) Trial Design for AIDS Vaccines. AIDS Vaccine 2008, AIDS Res. Human Retrovir, 2008, SP01-03

347. Promadej-Lanier N, Thielen C, Hu DJ, Chaowanachan T, Gvetadze R, Choopanya K, Vanichseni S, McNicholl JM. Cross-reactive T cell responses in HIV

348. CRF01AE and B'-infected intravenous drug users: implications for superinfection and vaccines. AIDS Res Hum Retroviruses. 2009 Jan;25(l):73-81.

349. Publicover J., Ramsburg E., Rose J.K. A single-cycle vaccine vector based on vesicular stomatitis virus can induce immune responses comparable to those generated by a replication-competent vector. J. Virol., 2005, v.79, no.21, p. 1323113238.

350. Redfield R.R., Birx D.L., Ketter N. et al. A phase 1 evaluation of the immunogenicity of vaccination with recombinant gpl60 in patients with early human immunodeficiency vims infection. N. Engl. J. Med., 1991, v.324, p. 1677-1684.

351. Rerks-Ngarm S., Brown A.E., Khamboonruang C., Thongcharoen P., Kunasol P. HIV/AIDS preventive vaccine 'prime-boost' phase III trial: foundations and initial lessons learned from Thailand. AIDS. 2006, v.20, no.l 1, p.1471-1479.

352. Richman D.D., Wrin Т., Little S.J., Petropoulos C.J. Rapid evolution of the neutralizing antibody response to HIV type 1 infection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003, v.100, p.4144-4149.

353. Rinaldo CR. Dendritic cell-based human immunodeficiency vims vaccine. J Intern Med. 2009 Jan;265(l): 138-58.

354. Robbins G.K., Addo M.M., Troung H., Rathod A., Habeeb K., Davis B. et al. Augmentation of HIV-1-specific T helper cell responses in chronic HIV-1 infection by therapeutic immunization. AIDS, 2003, v.17, no.8, p.l 121-1126

355. Robert-Guroff M., Brown M., Gallo R.C. HTLV-III-neutralizing antibodies in patients with AIDS and AIDS-related complex. Nature, 1985, v.316, no.6023, p.72-74.

356. Robert-Guroff M., Shepard E. A monoclonal antibody specific for a 52,000-molecular-weight human T-cell leukemia virus-associated glycoprotein expressed by infected cells. J. Virol., 1985, v.53, no.l, p.214-220

357. Robert-Guroff M., Reitz M.S. Jr., Robey W.G., Gallo R.C. In vitro generation of an HTLV-III variant by neutralizing antibody. J. Immunol., 1986, v. 137 , p. 10, p.3306-3309

358. Robert-Guroff M, Kaur H, Patterson LJ, Leno M, Conley AJ, McKenna PM, et al. Vaccine protection against a heterologous, non-syncytium-inducing, primary human immunodeficiency vims. J. Virol., 1998, v.72, v. 12, p. 10275-10280.

359. Robinson H.L. New hope for an AIDS vaccine. Nat. Rev. Immunol., 2002, v.2, no.4, p.239-250.

360. Rocha В., Tanchot C. Towards a cellular definition of CD8+ T-cell memory: the role of CD4+ T-cell help in CD8+ T-cell responses. Curr. Opin. Immunol., 2004, v.16, no.3, p.259-263

361. Roman J. US medical research in the developing world: ignoring Nuremberg. Cornell J. Law Public Policy, 2002, v.ll, p.441-460.

362. Roos J.W., Maughan M.F., Liao Z., Hildreth J.E., Clements J.E. LuSIV cells: a reporter cell line for the detection and quantitation of a single cycle of HIV and SIV replication. Virology, 2000, v.273, p.307-315.

363. Rose N.F., Marx P.A., Luckay A., Nixon D:F., Moretto W.J., Donahoe S.M. et al. An effective AIDS vaccine based on live attenuated vesicular stomatitis virus recombinants. Cell, 2001, v.l06, no.5, p.539-549.

364. Rosenberg E.S., Billingsley J.M., Caliendo A.M., Boswell S.L., Sax P.E., Kalams S.A., Walker B.D. Vigorous HIV-1-specific CD4+ T cell responses associated with control of viremia. Science, 1997, v.278, no.5342, p. 1447-1450

365. Rosenberg E.S., Altfeld M., Poon-S.H., Phillips M.N., Wilkes B.M., Eldridge R.L., Robbins G.K., D'Aquila R.T., Goulder P.J., Walker B.D: Immune control of HIV-1 after early treatment of acute infection. Nature, 2000, v.407, no.6803, p.523-526.

366. Ruiz L., Garcelain G., Martinez-Picado J., Frost S., Marfil S., Paredes R. et al. HIV dynamics and T-cell immunity after three structured treatment interruptions in chronic HIV-1 infection. AIDS, 2001, v. 15, no.9, p.F 19-27

367. Ruzagira E, Wandiembe 'S, Bufumbo L, Levin J, Price MA, Grosskurth H, Kamali A. Willingness to participate in preventive HIV vaccine trials in a community-based cohort in south western Uganda. Trop Med Int Health. 2009 Feb; 14(2): 196-203.

368. Newell M.L. Immunoprophylaxis to prevent mother-to-child transmission of HIV-1. J. Acquir. Immune Defic. Syndr., 2004, v.35, no.2, p.169-177.

369. Salk J. Prospects for the control of AIDS by immunizing seropositive individuals. Nature, 1987, v.327, no.6122, p.473-476'

370. Sandstrom E., Wahren B. Therapeutic immunisation with recombinant gpl60 in HIV-1 infection: a randomised double-blind placebo-controlled trial. Nordic VAC-04 Study Group. Lancet, 1999, v.353, no.9166, p. 1735-1742

371. Santra S., Seaman-M.S., Xu L., Barouch D.H., Lord C.I., LiftomM.A. et al. Replication-defective adenovirus serotype 5 vectors elicit durable cellular and humoral immune responses in nonhuman primates. J. Virol., 2005, v.79, no. 10, p.6516-6522.

372. Sauter S.L., Rahman A., Muralidhar G. Non-replicating viral vector-based AIDS vaccines: interplay between viral vectors and the immune system. Curr. HIV Res., 2005, v.3, no.2, p.157-181.

373. Schmitz J.E., Kuroda M1J., Santra S. et al. Control of viremia in simian immunodeficiency vims infection by CD8+ lymphocytes. Science, 1999, v.283, p.857.860

374. Schtiklenk U. An uncomfortable truth: AIDS vaccine trials must continue. Dev World Bioeth. 2008 Aug;8(2):ii-iii.

375. Scientific considerations for the regulation and clinical evaluation of HIV/AIDS preventive vaccines: report from a WHO-UNAIDS Consultation 13-15 March 2001, Geneva, Switzerland. AIDS, 2002, v.l6, no. 10, p.W 15-25.

376. Seaman M.S., Xu L, Beaudry K, Martin K.L, Beddall M.H, Miura A. et al. Multiclade human immunodeficiency virus type 1 envelope immunogens elicit broad cellular and humoral immunity in rhesus monkeys. J. Virol, 2005, v.79, no.5, p.2956-63.

377. Sedgwick J.D, Holt P:G. A solid-phase immunoenzymatic technique for the enumeration of specific antibody-secreting cells. J. Immunol. Methods, 1983, v.57,pi301—309.i

378. Sekaly R.-Pi The failed HIV Merck vaccine study: a step back or a launching point for future vaccine development? J.E.M, 2008, v.205, no. 1, p.7-12

379. Self S. Vaccine Efficacy Trial Design Considerations in a Post-STEP Era. AIDS Vaccine 2008. AIDS Res. Human Retrovir, 2008, SP01-04

380. Seth A, Yasutomi Y, Jacoby H, Callery J.C, Kaminsky S.M, Koff W.C, Nixon D.F, Letvin N.L. Evaluation of a lipopeptide immunogen as a therapeutic in HIV type 1-seropositive individuals. AIDS Res. Hum. Retroviruses, 2000, v. 16, no.4, p.337-343.

381. Sethi K.K, Omata Y, Schneweis K.E. Protection of mice from fatal herpes simplex virus type 1 infection by adoptive transfer of cloned virus-specific and H-2-restricted cytotoxic T lymphocytes. J. Gen. Virol, 1983, v.64, p.443-447.

382. Shapiro R.S, Stein R.E. Ethical and Legal Issues in AIDS Vaccine Trials. Human Rights, Fall» Human Rights Magazine, 2004, Vol. 31, No. 4, p.20- 22.

383. Shepp D.H, Chakrabarti S, Moss B, Quinnan G.V. Jr. Antibody-dependent cellular cytotoxicity specific for the envelope antigens of human immunodeficiency virus. J Infect Dis, 1988, v.157, no.6, p.1260-1264

384. Shiver J. A non-replicating adenoviral vector as a potential HIV vaccine. Res. Initiat. Treat. Action, 2003, v.8, no.2, p.14-16.

385. Shiver J.W., Emini E.A. Recent advances in the development of HIV-1 vaccines using replication-incompetent adenovirus vectors. Annu. Rev. Med., 2004, v.55, p.355-372.

386. Siliciano R.F., Lawton Т., Knall C. et al. Analysis of host-virus interactions in AIDS with anti-gpl20 T cell clones: effect of HIV sequence variation and a mechanism for CD4+ cell depletion. Cell, 1988, v.54, p.561-575.

387. Silversides A. Canada finally begins long journey to an HIV vaccine. CM A J, 2004, v.170, no. 12, p. 1777.

388. Sizyakina L., Kuzina Т., Andreeva I., Sokolova J., Kharitonova M., Chumakova E. Microbicidal activity of polyoxidonium in HIV infection prophylactics with discordant partners. XV International AIDS Congress, Bangkok, Thailand, 2004, a.l 193.

389. Slade H, Turner J., Abrams C., Carlo D., Salk J. Immunotherapy of HIV-1 seropositive patients: preliminary report on a dose ranging study. AIDS Res. Hum. Retrovir., 1992, v.8, p.1329-1331.

390. Slobod K.S., Coleclough C., Bonsignori M., Brown S.A., Zhan X., Surman S., Zirkel A., Jones B.G., Sealy R.E., Stambas J., Brown В., Lockey T.D., Freiden P.J.,

391. Doherty P.C., Blanchard J.L., Martin L.N., Hurwitz J.L. HIV Vaccine Rationale, Design and Testing. Curr HIV Res., 2005, v.3, no., p.107-112.

392. Smith K.A. The HIV vaccine saga. Med. Immunol., 2003, v.2, no.l., p. 1-6.

393. Stanhope P.E., Clements M.L., Siliciano R.F. Human CD4+ cytolytic T lymphocyte responses to a human immunodeficiency virus type 1 gpl60 subunit vaccine. J. Infect. Dis., 1993, v.168, p.92-100.

394. Stanley S.K., Ostrowski MA and Justement J.S. et al., Effect of immunization with a common recall antigen on viral expression in patients infected with human immunodeficiency vims type 1. N. Engl. J. Med., 1996, v.334, p.1222-1230.

395. Starace F., Wagner T.M., Luzi A.M., Cafaro L., Gallo P., Rezza G. Knowledge and attitudes regarding preventative HIV vaccine clinical trials in Italy: results of a national survey. AIDS Care, 2006, v.18, no.l, p.66-72.

396. Steinman R.M. The dendritic cell system and its role in immunogenicity. Annu Rev. Immunol., 1991, v.9, p.271-296.

397. Stevceva L., Strober W. Mucosal HIV vaccines: where are we now? Curr. HIV Res., 2004, v.2, no.l,p.l-10.

398. Strauss R.P., Sengupta S., Kegeles S., McLellan E., Metzger D., Eyre S. et al. Willingness to volunteer in future preventive HIV vaccine trials: issues and perspectives from three U.S. communities. J. Acquir. Immune Defic. Syndr., 2001, v.26, p.63-71.

399. Telenti A., Bleiber G. Host genetics of HIV-1 susceptibility. Future Virol., 2006, v.l, p.55-70.

400. Telenti A., Goldstein D.B. Genomics meets HIV-1. Nat. Rev. Microbiol., 2006, v.4, no.l 1, p.865-873.

401. Tenner-Racz et al., 2004. Early protection against pathogenic virus infection at a mucosal challenge site after vaccination with attenuated simian immunodeficiency virus. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101(9):3017-3022.

402. Thali M., Moore J.P., Furman C., Charles M., Ho D.D., Robinson J., Sodroski J. Characterization of conserved human immunodeficiency virus type 1 gpl20 neutralization epitopes exposed upon gpl20-CD4 binding. J. Virol., 1993, v.67, p.3978-3988.

403. Thapinta D., Jenkins R.A. Starting from scratch: program development and lessons learned from HIV vaccine trial counseling in Thailand. Contemp. Clin. Trials, 2007, v.28, no.4, p.409-422.

404. The Antiretroviral Therapy (ART) Cohort Collaboration. Prognostic importance of initial response in HIV-1 infected patients starting potent antiretroviral therapy: analysis of prospective studies. Lancet, 2003, v.362, p.679-686.

405. Thomson S.A., Jaramillo A.B., Shoobridge M., Dunstan K.J., Everett В., Ranasinghe C. et al. Development of a synthetic consensus sequence scrambled antigen HIV-1 vaccine designed for global use. Vaccine, 2005, v.23, no.38, p.4647-4657.

406. Tracking of Funding in AIDS vaccine Research and Development. HIV Vaccines & Microbicides Resource Tracking Working Group (2006).

407. Triebel F. LAG-3: a regulator of T-cell and DC responses and its use in therapeutic vaccination. Trends Immunol., 2003, v.24, no. 12, p.619-674.

408. Trumpfheller С., Finke J.S., Lopez C.B., Moran T.M., Moltedo В., Soares H., Huang Y., Schlesinger S.J., Park C.G., Nussenzweig M.C., Granelli-Piperno A.,

409. Steinman R.M. Intensified and protective CD4+ T cell immunity in mice with anti> %dendritic cell HIV gag fusion antibody vaccine. J. Exp. Med., 2006, v.203, no.3, p.607-617.

410. Tubian R., Carcelain G., Vray M., Gourlain K., Dalban C., Chermak A., Rabian

411. UK vaccine test cautiously welcomed. HIV vaccine. AIDS Wkly Plus, 1999, p.9-10.

412. UNAIDS/WHO Ethical Guidance. UNAIDS, 2001.

413. UNAIDS/WHO Ethical Guidance. UNAIDS, 2007.

414. Vajdy M., Singh M. Intranasal delivery of vaccines against HIV. Expert Opin. Drug Deliv., 2006, v.3, no.2, p.247-259.

415. Valdez H,. Mitsuyasu R., Landay A., Sevin A.D., Chan E.S., Spritzler J.,

416. Kalams S.A., Pollard R.B., Fahey J., Fox L., Namkung A., Estep S., Moss R., Sahneri

417. D., Lederman M.M. Interleukin-2 Increases CD4+ lymphocyte numbers but does not enhance responses to immunization: results of A5046s. J. Infect. Dis., 2003, v. 187, no.2, p.320-325.

418. Van De Ven P.,' Bartholow B, Rawstome P, Crawford J, Kippax S, Grulich A, Prestage G, Woodhouse M, Murphy D. Scaling HIV vaccine attitudes among gay men in Sydney, Australia. AIDS Res. Hum. Retrovir., 2002, v. 18, no. 18, p. 13331337.

419. Veazey R.S., DeMaria M., Chalifoux L. et al. Gastrointestinal tract as a major site of CD4+ T cell depletion and viral replication in SIV infection. Science, 1998, v.280, p.427-431.

420. Velin D., Kraehenbuhl J.P. Delivery systems and adjuvants for vaccination against HIV. EXS^ 2000, v.89, p.227-237.

421. Veljkovic V., Veljkovic N., Glisica S., Hob M.-W. AIDS vaccine: Efficacy, safety and ethics. Vaccine, 2008, v.26, no,24, p.3072-3077

422. Vogel F.R., Powell M.F., Alving C.R. A Compendium of Vaccine Adjuvants and Excipients (2nd Edition), 2004, National Institutes of Health, Bethesda, MD.

423. Vujcic L., Katzenstein D., Martin M., Quinnan G. International collaborative study to. compare assays- for antibodies that neutralize human; immunodeficiency virus. AIDS. Res. Hum. Retrovir., 1990, v.6, p.847-853. ' j

424. Walker В.D., Chakrabarti S.y Moss В., Paradis T.J., Flynn Т., Durno A.G., Blumberg :R.S.;, .Kaplan* J.G., Hirsch M.S., Schooley R.T. HIV-specific cytotoxic Tlyniphocytes in seropositive individuals. Nature, 1987, v.3-28, nd:6128, p.345-348;

425. Walker C.M!, Moody D.J., Stites D:P., Levy J.A.' CD8;f- lymphocytes can control HIV infection in vitro by suppressing virus replication: Science, 1986. v.234^p 1563-1566. V ■''.■.•:.•. Д •'. ' '

426. Wei X, Decker J.M, Wang S, Hui H., Kappes J.C, Wu X, Salazar-Gonzalez J.F., Salazar M.G., Kilby J.M, Saag M.S., Komarova N.L, Nowak M.A, Hahn B.H, Kwong P.D, Shaw G.M. Antibody neutralization and escape by HIV-1. Nature, 2003, v.422, p.307-312.

427. Weidle P.J, Mastro T.D, Grant A.D, Nkengasong J, Macharia D. HIV/AIDS treatment and HIV vaccines for Africa. Lancet, 2002, v.359, no.9325, p.2261-2267.

428. Weiss R.A, Clapham P.R, Cheingsong-Popov R, Dalgleish A.G, Carne C.A, Weller I.V, Tedder R.S. Neutralization of human T-lymphotropic virus type III by sera of AIDS and AIDS-risk patients. Nature, 1985, v.316, p.69-72.

429. Weiss L. Immune-based therapies and HIV infection. Ann. Med. Intern. 2002, v.153, no.4, p.227-236. ,

430. Weiss RA, Clapham PR, Weber JN, Dalgleish AG, Lasky LA, Berman PW. Variable and conserved neutralization antigens of human immunodeficiency virus. Nature, 1986, v.324, no.6097, p.572-575.

431. Welsh R.M, Fujinami R.S. Pathogenic epitopes, heterologous immunity and vaccine design . Nat. Rev. Microbiol. 2007, v.5, p.555 563.

432. Whalley A.S, Nguyen M.L, Morrow W.J. Design, development, and interpretation of HIV neutralization assays. Viral Immunol. 1991, v.4, p.201-213.

433. Whatmore A.M., Cook N, Hall G.A, Sharpe S, Rud E.W, Cranage M.R. Repair and evolution of nef in vivo modulates simian immunodeficiency vims virulence. J. Virol, 1995, v.69, no.8, p.5117-5123.

434. Whitney J.B, Ruprecht R.M. Live attenuated HIV vaccines: pitfalls and prospects. Cuit. Opin. Infect. Dis, 2004, v. 17, no.l, p. 17-26.

435. WHO GCP Guideline, 1995 r.

436. WHO/UN AIDS Report on the global AIDS epidemic, 2006.

437. WHO/UNAIDS Report on the global AIDS epidemic, 2008.

438. Winchell J.M., Routray S., Betts P.W., Van Kruiningen H.J., Silbart L.K. Mucosal and systemic antibody responses to a C4/V3 construct following DNA vaccination of rabbits via the Peyer's patch. J. Infect. Dis., 1998, v. 178, no.3, p.850-853.

439. Wools-Kaloustian K., Kimaiyo S. Extending HIV care in resource-limited settings. Curr. HIV/AIDS Rep., 2006, v.3, no4, p.182-186

440. Wright P.F., Lambert J.S., Gorse G.J. et al. Immunization with envelope MN rgp 120 vaccine in human immunodeficiency virus-infected pregnant women. J. Infect. Dis., 1999, v.180, no.4, p.1080-1088

441. Wu L, Kong WP, Nabel GJ. Enhanced breadth of CD4 T-cell immunity by DNA prime and adenovirus boost immunization to human immunodeficiency virus Env and Gag immunogens. J. Virol., 2005,v.79, no. 13, p.8024-8031.672. www.hvtn.org

442. Wyand M.S., Manson K., Montefiori D.C, Lifson J.D., Johnson R.P., Desrosiers R.C. Protection by live, attenuated simian immunodeficiency virus against heterologous challenge. J. Virol., 1999, v.73, no. 10, p.8356-8363.

443. Xia J. et al. Safety and immunogenicity of ALVAC vCP1452 and recombinant gpl60 in newly human immunodeficiency virus type 1-infected patients treated with prolonged highly active antiretroviral therapy. J. Virol., 2002, v.76, p.2206-2216

444. Yeni P.G, Hammer S.M., Carpenter C.C. et al. Antiretroviral treatment for adult HIV infection in 2002: updated recommendations of the International AIDS Society, USA Panel. JAMA, 2002, v.288, no.2, p.222-235

445. Yewdell J.W., Bennink J.R. Immunodominance in major histocom-patibility complex class I-restricted T lymphocyte responses. Annu. Rev., Immunol., 1999, v.17, p.51-88.

446. Young K.R., Ross T.M. Particle-based vaccines for HIV-1 infection. Curr. Drug Targets Infect. Disord., 2003, v.3, no.2, p. 151-169.

447. Zagury D., Leonard R., Fouchard M., Reveil В., Bernard J., Ittele D. et al. Immunization against AIDS in humans. Nature, 1987, v.326, p.249-250

448. Zinkemagel R.M., Rosenthal K.L. Experiments and speculation on antiviral specificity of T and В cells. Immunol. Rev., 1981, v.58, p. 131-155.