Первичная и приобретенная химиорезистентность клеток рака яичников к цитостатикам разных классов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат биологических наук Саранцева, Ольга Сергеевна

• Саранцева, Ольга Сергеевна
• кандидат биологических наук
• 2001

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Саранцева, Ольга Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Традиционные и новые препараты в химиотерапии рака яичника

1.2.Становление вторичной химиорезистентности у больных раком яичников

ГЛАВА 2. Материалы и методы

2.1. Объект исследования

2.2. Обработка материала ---------——

2.2.1. Выделение опухолевых клеток из асцитической жидкости

2.2.2. Очистка суспензии от эритроцитов

2.2.3. Выделение клеток из ткани рака яичников

2.3. Дозы препаратов

2.4. Оценка жизнеспособности опухолевых клеток (МТТ-тест).

2.4.1. Постановка теста

2.5. Статистическая обработка

ГЛАВА 3. Результаты и обсуждение

3.1.Сравнение чувствительности клеток рак яичников у первичных и леченых больных в МТТ-тесте.

3.2. Различия в чувствительности клеток рака яичников к цитостатикам у больных разных возрастных групп

3.3.Сравнение цитостатической активности препаратов одного класса в отношении клеток рака яичников человека в МТТ-тесте in vitro.

3.3.1. Сравнение цитостатической активности производных платины (цисплатина, карбоплатина и циклоплатама) in vitro в отношении клеток рака яичников человека.

3.3.2. Сравнение эффективности препаратов таксанового ряда (таксола и таксотера) у больных раком яичников.

3.3.3. Испытание новых препаратов в МТТ-тесте на клетках рака яичников человека.

3.3.3.1. Сравнительная оценка цитостатической эффективности препарата Вс-112 с другими препаратами платины на модели клеток рака яичников человека МТТ-методом.

3.3.3.2. Сравнительная оценка цитостатической эффективности препарата Рубоксил и фарморубицина на модели клеток рака яичников человека

МТТ-методом.

3.4.Исследование in vitro сочетанного действия цитостатиков на клетки рака яичников человека.

3.4.1. Модель независимого действия препаратов.

3.4.2. Анализ эффективности отдельных пар цитостатиков.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Первичная и приобретенная химиорезистентность клеток рака яичников к цитостатикам разных классов»

Рак яичников является наиболее частой формой злокачественных новообразований женских половых органов, занимая 1 место среди причин смерти от опухолей гениталий у женщин России [38,42,49,55].

Ранняя диагностика рака яичников трудна, поскольку это злокачественное заболевание длительное время протекает бессимптомно и до настоящего времени не разработано специфических диагностических тестов, позволяющих выявить опухоль на начальных этапах ее развития [50,57,152]. Поэтому примерно у 80 % пациенток болезнь диагностируется в III - IV стадиях, когда уже имеются поражение париетальной и висцеральной брюшины и асцит. Исходя из этого, хирургический метод не обеспечивает радикализм лечения пациенток; в комплексном же лечении основная роль отводится многократным курсам полихимиотерапии.

Около 80 % злокачественных новообразований яичников первичных больных клинически расцениваются как чувствительные к противоопухолевой лекарственной терапии, что позволяет достичь объективный противоопухолевый эффект со средней продолжительностью ремиссии 12 мес. [57,89]. Ранее наиболее эффективными на первом этапе лечения были признаны схемы САР (препараты платины, адриабластин и циклофосфан) или СР (препараты платины + циклофосфан) [50,64,152]. В последние годы для повышения эффективности лечения в схемы терапии первой линии включают и новые химиопрепара-ты. В настоящее время "золотым стандартом" в химиотерапии РЯ признано сочетание таксола или таксотера с препаратами платинового ряда.

При проведении индукционной химиотерапии примерно у каждой четвертой - пятой пациентки развивается клиническая резистентность опухоли к цитостатическим агентам, выражающаяся в прогрессировании болезни либо на фоне химиотерапии, либо в короткие сроки после нее, что является неблаго6 приятным прогностическим фактором [98,131,183]. Решение данной проблемы пытались искать путем замены схемы лечения по мере развития клинической резистентности к используемым препаратам. Однако новая схема зачастую оказывалась также неэффективной [156,157]. Экспериментальные же данные, касающиеся становления вторичной резистентности, выполненные на перевивных линиях, существенно отличались для различных клеточных линий, и, вследствие этого, не могли быть полностью экстраполированы на опухоли человека. Исследования такого рода, проведенные на опухолевых клетках человека, немногочисленны и не позволяют, внести полную ясность в решение этой задачи.

Клиническую значимость имеют проблемы, касающиеся целесообразности применения противоопухолевых препаратов, относящихся к одному классу, в частности, к производным платины (Цп, Цпл, Кпл) и таксанам (Тх, Txt) как параллельно, так и последовательно на этапах комбинированного лечения больных РЯ [61,63,72,88,93,97,116,139,158,170,176]. Решение этого вопроса является клинически значимым, т.к. позволит оценить целесообразность использования разных препаратов одного класса в процессе химиотерапии больных РЯ.

Накопленный клинический опыт свидетельствует о том, что полихимиотерапия в лечении онкологических больных существенно более эффективна, чем монохимиотерапия. Вопрос о том, в какой мере «перекрываются» клеточные мишени в опухоли при сочетании разных цитостатиков и в каком проценте случаев можно ожидать сверхаддитивного эффекта при сочетанном использовании различных агентов в клинике - не ясен [94,121,124,143]. Известны лишь единичные исследования (клинические и экспериментальные), касающиеся этого вопроса [124,143,184]. В то же время, исследование закономерностей в сочетанном действии цитостатиков (относящихся как к одному, так и к разным классам) in vitro на опухолевых клетках больных могло бы стать теоретическим базисом для клиницистов в плане рационализации тактики химиотерапии больных раком яичников на этапах лечения [124,147]. 7

Таким образом, актуальным для онкогинекологической клиники является не только поиск и испытание новых высокоэффективных противоопухолевых воздействий, но и экспериментальное обоснование рационализации тактики химиотерапии больных раком яичников. Основанием этому являются исследования закономерностей в чувствительности и резистентности опухолевых клеток к препаратам одного и разных классов, а также их сочетанного применения на старте лечения и становления вторичной химиорезистентности на этапах терапии.

Целью планируемого исследования является экспериментальная разработка и обоснование подходов к повышению эффективности химиотерапии больных РЯ, на основании исследования in vitro степени чувствительности опухолевых клеток к цитостатикам и их сочетаниям у больных до начала лечения и в его динамике.

Задачи работы

На модели ОК, выделенных из ткани и АЖ РЯ человека, в экспериментах in vitro:

1. Изучить степень чувствительности ОК больных РЯ до лечения и на этапах химиотерапии к препаратам, традиционно применяемым в онкогинекологии, и исследовать закономерности в формировании вторичной резистентности ОК к разным цитостатикам.

2. Исследовать различия в степени чувствительности ОК РЯ больных разных возрастных групп.

3. Оценить различия в цитостатической активности производных платины (Цп, Кпл, Цпл) и таксанов (Тх, Txt) в отношении ОК первичных и леченых больных РЯ.

4. Изучить цитостатическую эффективность 2-х новых агентов - нитроксиль-ных производных: платины - Вс-112 и рубомицина - Рубоксила.

5. Исследовать закономерности в сочетанном действии цитостатиков (Фр, Цп, Кпл, Цпл, Т-Т, 5 ФУ, Эт, Тх, Txt) на клетках рака яичников in vitro, разрабо8 тать и апробировать математические подходы к выявлению наиболее эффективных сочетаний противоопухолевых препаратов.

Научная новизна

Изучены закономерности в сочетанном действии цитостатиков (Фр, Цп, Кпл, Цпл, Т-Т, 5ФУ, Эт, Тх, Txt) и обнаружено, что в 85% случаев эффект комбинаций препаратов подчиняется модели независимого действия 2-х агентов. Обоснованы математические подходы к выявлению наиболее эффективных комбинаций цитостатиков.

Показано, что степень химиочувствительности даже к препаратам одного класса на ОК первичных и леченых больных РЯ не всегда совпадает. В частности, доля несовпадений в профиле чувствительности для разных производных платины наблюдалась в 18% - 43%, а для таксанов - 9% - 23%.

Показана сравнительно высокая эффективность нового нитроксильного производного платины -Вс-112, профиль чувствительности ОК РЯ к которому был близок к таковому для Цп и Кпл.

Практическая значимость.

Установлен ряд закономерностей в химиочувствительности ОК больных РЯ, которые целесообразно учитывать в клинической практике при выборе тактики химиотерапии на этапах лечения:

1. Развитие резистентности к Фр и Кпл, наиболее часто применяемым в он-когинекологической практике начинается уже в процессе первых 5-и курсов химиотерапии. Для Тх, Txt, Т-Т и 5-ФУ, по данным экспериментов in vitro, развития резистентности ОК в процессе лечения больных не обнаружено.

2. Существуют возрастные различия в чувствительности ОК к цитостати-кам: наибольший процент резистентных к Фр и Кпл опухолей обнаружен у молодых больных РЯ (20-44 лет), что свидетельствует о необходимости 9 определения индивидуальной чувствительности ОК этой группы пациенток к цитостатикам для коррекции схем лечения, а также, возможно, применение более высоких доз химиопрепаратов.

3. Показаны различия в степени чувствительности ОК РЯ ряда больных к препаратам одного класса, в частности к производным платины. Это позволяет при исчерпании возможностей одного из препаратов этого класса надеяться на получение клинического эффекта при использовании другого. Так, при неэффективности Цп в 18-26% случаев можно ожидать эффекта от применения Цпл или Кпл.

10

Заключение диссертации по теме «Онкология», Саранцева, Ольга Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. В экспериментах in vitro в 20-40% случаев обнаружена исходная резистентность опухолевых клеток рака яичников человека к цитостатикам: фарморубицину, цисплатину, карбоплатину, циклоплатаму, таксолу, так-сотеру, этопозиду, Тио-Тэфу, 5-фторурацилу. После первых 5-и курсов химиотерапии больных доля случаев резистентности возросла до 25%-55%.

2. Установлено, что развитие вторичной резистентности опухолевых клеток к цитостатикам происходит с разной скоростью: для фарморубицина и карбоплатина у ряда больных она нарастает уже в процессе первых 5-и курсов терапии; для цисплатина, циклоплатама и этопозида характерно развитие химиорезистентности в процессе последующих курсов химиотерапии. Для таксола, таксотера, Тио-Тэфа и 5-фторурацила по данным экспериментов in vitro, нарастания резистентности опухолевых клеток в процессе лечения больных не обнаружено.

3. На клетках рака яичников первичных и леченых больных показано, что при наличии исходной или развитии вторичной резистентности к цисплатину клинический эффект можно ожидать от применения циклоплатама или карбоплатина в 20%-26% и 18%-21%, соответственно. Замена в схемах лечения таксола на таксотер на этапах химиотерапии представляется нецелесообразной.

4. Изучена цитостатическая эффективность in vitro нитроксильных производных платины (Вс-112) и рубомицина (рубоксил) (ИПХФ РАН). Показано, что профиль чувствительности опухолевых клеток РЯ к Вс-112 был близок к таковому для цисплатина и карбоплатина, что свидетельствует о перспективности дальнейшего изучения этого агента.

5. У молодых (20 - 44 года) больных раком яичников доля опухолевых клеток, резистентных к фарморубицину и цисплатину на 22% -32% и 11%-34% выше, чем у больных старшего возраста. Доля резистентных к так

99 солу клеток у молодых больных на 27% ниже, чем у пациенток старшего возраста. Для остальных препаратов возрастных различий в химиочувст-вительности не установлено.

6. Цитостатический эффект пар химиопрепаратов (фарморубицина, циспла-тина, карбоплатина, циклоплатама, таксола, таксотера, этопозида, Тио-Тэфа, 5-фторурацила) в широком диапазоне доз подчиняются модели независимого действия 2-х агентов.

7. Высокая (50% и более) доля случаев синергизма при комбинации цито-статиков выявлена для сочетаний, в которых один или оба компонента -производные платины (Цп+Кпл, Цп + Цпл, Цп+5ФУ, Цпл + Кпл, Цпл + 5ФУ).

100

Заключение

Химиотерапия является составной частью комплексного лечения больных РЯ. В зависимости от стадии заболевания, степени радикальности операции (объем остаточной опухоли), различаются место и роль химиотерапев-тического лечения. Для лечения больных с I - II стадией заболевания обычно используется полихимиотерапия. Однако, при III - IV стадиях РЯ яичников, когда выполнение радикальной операции практически невозможно, химиотерапия становится ведущим, а часто и единственным (в случае генерализованных форм) методом лечения таких больных.

РЯ принято считать исходно химиочувствительной опухолью, так как около 80% первичных новообразований данной локализации отвечают на лечение цитостатическими агентами. Основу современной химиотерапии РЯ составляют внедренные в клиническую практику в 80-е годы производные платины, которые значительно улучшают непосредственные и отдаленные результаты лечения. Подбор и оценка эффективности различных схем химиотерапии осуществляется путем крупных рандомизированных исследований. Но и тогда в ряде случаев не удается ответить на поставленный вопрос. Так, подобранные эмпирически схемы СР (циклофосфан + цисплатин) и САР (циклофосфан +адриабластин + цисплатин), показали высокий противоопухолевый эффект на I этапе терапии и долгое время являлись стандартом лечения этой категории больных РЯ. Эффективность приведенных выше схем изучена во многих рандомизированных исследованиях, но убедительных различий в эффективности САР или СР не установлено [47,64]. Между тем, введение в схему САР антрациклинового антибиотика адриабластина, обладающего кумулятивной кардиотоксичностью, затрудняет ее применение у пациенток пожилого возраста. Замена в схемах лечения Цп, обладающего нефротоксичностью, на менее токсичный Кпл позволило снизить, в ряде случаев, побочные реакции у больных, не уменьшая при этом эффективности

92 лечения [14,87,107,152,169,176]. Тем не менее, ряд клиницистов отдают в схеме САР предпочтение Цп, а не Кпл.

Таксаны, как в свое время антрациклины и производные платины, внесли заметный вклад в современную клиническую онкологию. Они подняли на новую ступень химиотерапию солидных опухолей, в первую очередь РЯ [91,93,116,189]. Значительная эффективность этих цитостатиков, особенно у больных с развившейся резистентностью к Цп, определила перспективность использования таксанов сначала в качестве химиотерапии II линии у больных РЯ. Полученные результаты определили необходимость проведения рандомизированных исследований для решения вопроса о целесообразности введения таксанов в схемы химиотерапии I линии. В настоящее время "золотым стандартом" в лечении РЯ считается схема таксол (или таксотер) + цисплатин (или карбоплатин) [13,37,47,174,201]. В то жг время известно, что даже по данным фирм - производителей к таксанам исходно чувствительно не более 40% РЯ. Все вышесказанное явилось основанием для постановки задач настоящей работы.

Несмотря на достигнутые результаты в терапии РЯ, остается открытым вопрос: в какой мере и когда в процессе химиотерапии изменяется профиль чувствительности ОК РЯ. Известно, что развитие лекарственной резистентности происходит как результат 2-х процессов: селекции цитостатиками популяций клеток, устойчивых к их воздействиям [54,66] и экспрессия в исходно чувствительных клетках механизмов химиорезистентности. На первом этапе работы нами была изучена степень чувствительности ОК больных РЯ к широкому спектру препаратов (Фр, Цп, Кпл, Цпл, Тх, ТхХ, 5ФУ, Эт, Т-Т). Всего исследовано 176 образцов РЯ, в том числе: 80 - от первичных пациенток, 58 - от больных, получивших 1-5 курсов химиотерапии, 38 - от пациенток, получивших более 5 курсов. В большинстве случаев в качестве терапии I линии больные получали препараты платины (Цп или Кпл) в составе схем САР или СР, небольшая часть пациенток - комбинации Тх с Цп (или Кпл).

Было установлено, что частота (процент случаев) и скорость развития вторичной химиорезистентности отличаются для разных препаратов. По нашим данным для Фр и Кпл, химиотерапевтических агентов, составляющих основу схем терапии РЯ, резистентность развивается уже в процессе первых 5-и курсов терапии, и доля резистентных случаев нарастает с количеством проведенных курсов. Для Цп, Цпл и Эт резистентность развивается после первых 5 курсов лечения. А для таких цитостатиков, как Тх, Тх1:, Т-Т и 5 ФУ доля случаев резистентности не увеличивалась ни в одной из 3-х исследованных групп. Полученные в эксперименте данные являются обоснованием целесообразности определения индивидуальной чувствительности ОК у леченых больных РЯ для подбора наиболее эффективных схем химиотерапии.

В работе также были изучены возрастные различия в чувствительности ОК РЯ к цитостатикам. Нами было установлено, что для таких цитостатиков, как Цпл и Эт чувствительность не меняется во всех возрастных группах. Для Т-Т и 5 ФУ выявлена незначительная тенденция к увеличению с возрастом доли резистентных опухолей. В то же время, наибольший процент (46% и 54%, соответственно) резистентных к Фр и Цп опухолей обнаружен у молодых больных (20-44 года), что необходимо учитывать при подборе и коррекции химиотерапии в этой группе пациенток. Иная картина обнаружена для Тх. По нашим данным опухолевые клетки пациенток I группы были более чувствительны к Тх чем образцы, полученные от больных старшего возраста. У пациенток старшей возрастной группы доля резистентных к Тх образцов на 27% статистически достоверно выше, чем у молодых.

Нами также был проведен сравнительный анализ чувствительности клеток РЯ к препаратам одного ряда (Цп, Кпл, Цпл). Обнаружена высокая степень корреляции между значениями ГС50 Цп и Кпл у первичных и леченых больных (0,75 и 0,72, соответственно). Эти данные свидетельствуют о том, что развитие резистентности к этим цитостатикам идет параллельно и, вероятно, обусловлено одними и теми же механизмами. Для пар Цп/Цпл,

94

Кпл/Цпл была получена низкая и средняя степени корреляции в чувствительности ОК как первичных, так и больных на этапах химиотерапии (0,33 и 0,26; 0,27 и 0,51, соответственно). Вероятно, наряду с общими механизмами, ответственными за резистентность к этим парам цитостатиков, существуют и различающиеся механизмы. Поэтому, для пар цитостатиков: Цп/Цпл, Кпл/Цпл замена одного препарата другим в динамике химиотерапии в ряде случаев может дать дополнительный клинический эффект.

Аналогичная работа была осуществлена и для пары препаратов такса-нового ряда - Тх и Txt, различающихся по своему химическому строению. Сильная степень корреляции в чувствительности OK РЯ к паре Tx/Txt, полученная для группы первичных и леченых пациенток (0,85 и 0,87, соответственно) указывает на то, что замена в схемах лечения у больных РЯ одного препарата другим на этапах химиотерапии вряд ли может дать дополнительный клинический эффект. В то же время, доля случаев несовпадения в профиле чувствительности ОК к Тх и Txt у одних и тех же больных составила 9% - 18%, что свидетельствует о неполной идентичности этих цитостатиков. Таким образом, даже в пределах цитостатических агентов одного класса процессы в опухолевых клетках, приводящие к формированию лекарственной устойчивости, вероятно, могут быть обусловлены как схожими, так и различающимися механизмами, что необходимо учитывать при коррекции схем химиотерапии.

Ранее было показано, что введение в структуру известных цитостатиков нитроксильных радикалов изменяет их фармакологические свойства, усиливая в ряде случаев противоопухолевую эффективность последних [23,25]. Нами была оценена в экспериментах in vitro цитостатическая активность нитроксильного производного платины - Вс-112 и производного ан-трациклинового антибиотика рубомицина - рубоксила, синтезированных в ИПХФ РАН. При анализе эффективности Вс-112 в сравнении с производными платины - Цп, Кпл и Цпл было установлено, что введение нитроксильно

95 го радикала в молекулу Цп приводит к увеличению значения IC50. Тем не менее, эффективность тестируемого агента была сравнима с таковой других представителей платинового ряда. Сравнительный анализ доли резистентных образцов РЯ к Вс-112 и к другим платиновым производным позволил расположить данные препараты в порядке нарастания процента резистентных случаев следующим образом: Вс-112 (25% ± 10,8); Кпл (27% ± 6,9); Цпл (31% ± 5,4); Цп (35% ± 5,4). Таким образом, на модели РЯ человека в эксперименте in vitro получены обнадеживающие данные в отношении препарата Вс-112, показавшие целесообразность его дальнейшего изучения.

Сходная работа была проведена и для Рб - нитроксильного производного Рубомицина. Сравнение его эффективности проводили относительно другого антрациклинового антибиотика - Фр. Для Рб было обнаружено не только увеличение значения IC50, но и доли образцов, резистентных к нему по сравнению с таковой для Фр (47% ±12,9 vs 24% ± 4,9, соответственно). То есть, то по нашим данным, по крайней мере, для клеток РЯ Рб представляется менее эффективным, чем Фр.

В настоящее время при лечении РЯ предпочтение отдается полихимиотерапии, более эффективной, чем монохимиотерапия. В реальной клинической практике нашли место схемы лечения, многие из которых были подобраны эмпирически. Поэтому остается неясным, является ли в использованных комбинациях химиотерапии действие цитостатиков независимым или они могут потенциировать эффект друг друга. Для ответа на этот вопрос, мы попытались, найти закономерности в сочетанном действии цитостатиков и прежде всего, оценить, является ли действие препаратов при их сочетании независимым или ОК, резистентные к каждому агенту в отдельности, могут быть чувствительными к их сочетаниям. Мы пользовались моделью независимого действия препаратов, считая аддитивностью случай, когда часть популяции клеток, резистентных к «А», является частью популяции клеток, чувствительных к «В». Антагонизмом называется случай, когда популяция

96 клеток, резистентных к менее эффективному цитостатику, полностью перекрывает популяцию клеток, резистентных к более эффективному цитостатику. Синергизмом (сверхаддитивностью) называется случай, когда популяции резистентных к «А» и «В» клеток не перекрываются. То есть, в используемой модели независимого действия цитостатиков термины «антагонизм» и «синергизм» не предполагают истинного усиления или ослабления действия одного цитостатика другим, а лишь перекрывание или не перекрывание чувствительных и резистентных к каждому из химиопрепаратов популяций опухолевых клеток.

Всего было осуществлено 710 тестирований для исследования 30 пар сочетаний цитостатиков. Данные были обсчитаны согласно модели, описанной выше. В большинстве случаев сочетанное действие пары препаратов в изученной модели оказалось независимым и нарушалось только в небольшом проценте случаев. При сочетании терапевтических агентов в малых дозах случаи антагонизма, аддитивности и синергизма наблюдались приблизительно в равном количестве случаев, при сочетании в средних концентрациях доля случаев синергизма и аддитивности была равной, а на максимальных дозах в большинстве случаев установлена аддитивность в действии цитостатиков.

В соответствии с задачей исследования, по полученным в эксперименте данным, был проведен анализ эффективности каждой пары цитостатиков при сочетании компонентов в паре в средних концентрациях и при их одномоментном внесении. Как правило, в данной концентрации каждый из тестируемых агентов вызывал гибель не более 50% опухолевых клеток, поэтому представлялось возможным оценить реальный эффект сочетаний.

Нами выделены были сочетания, при использовании которых превалировала доля случаев синергизма. Ими оказались 5 из 30-и исследованных пар препаратов: Цп+Кпл (50% случаев синергизма), Цп + Цпл (72%), Цп+5ФУ (70%), Цпл + Кпл (50%), Цпл + 5ФУ (57%). Обращает на себя внимание факт,

98

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Саранцева, Ольга Сергеевна, 2001 год

1. Барышников А.Ю., Степанов Е.В. Роль биомаркеров в диагностике лекарственной резистентности. "Новые противоопухолевые препараты в лечении рака". Европейская школа по онкологии. Ассоциация по лечению рака и лейкозов. Москва, 28-30 сентября, 1999

2. Барышников А.Ю., Степанова Е.В. Проблемы лекарственной резистентности. III ежегодная Российская Онкологическая конференция. 29 ноября 1 декабря 1999. Санкт-Петербург, с. 9-17

3. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Программируемая клеточная смерть (апоптоз). Российский Онкологический журнал, 1996, №1, с. 58-61

4. Белушкина H.H., Хасан Хамад А., Северин С.Е. Молекулярные основы апоптоза. Вопр. биол., мед. и фармац. Химии, 1998, №4, с 15-24

5. Василец Л.А., Ганиева JI.X. Влияние антрациклиновых антибиотиков — Ру-бомицина и Рубоксила на морфологию и электрическую активность миокар да крыс. Бюл. эксперим. биологии и медицины, 1987, №8, с. 233-236

6. Гарин A.M. О Таксотере, Кампто и Граноците. -М., 1997, 68 с.

7. Гарин A.M., Хлебнов A.B. Справочник практической химиотерапии опухолей. М., 1995

8. Гершанович M.JL, Филов В.А., Акимов М.А., Акимов A.A. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей. СПб, Сотис, 1999, 152 с.

9. Горбунова В.А. Новые платиновые производные. В кн. "Новые цитостатики в лечении злокачественных опухолей." -М., 1998, с.9-24

10. Горбунова В.А. Таксаны в новых лекарственных комбинациях. "Новые противоопухолевые препараты в лечении рака". Европейская школа по онкологии, Ассоциация по лечению рака и лейкозов. Москва, 1999, 28-30 сентября.

11. Горбунова В.А., Гарин A.M., Тюляндин С.А. и др. Новое в химиотерапии злокачественных опухолей. Таксол (паклитаксел), таксотер. Вопр. онкол., 1994, -40, № 7-12, с. 259-266

12. Горбунова В.А., Егоров Г.Н., Бесова Н.С. и др. Новые противоопухолевые препараты, созданные в России. Европейская школа по онкологии, ассоциация по лечению рака и лейкозов. Москва, 1999, 28-30 сентября.

13. Зборовская И.Г., Татосян А.Г. Молекулярно-генетические маркеры при раке легкого: онкогены и гены супрессоры. Tumor marcers. European Shool of Oncology. Москва, 24- 26 июня, 1997

14. Злокачественные новообразования в России в 1997 году (заболеваемость и смертность). Под ред. акад. РАМНВ.И.Чиссова, проф. В.В. Старинского, к.м.н. JI.B. Ременник. М., 1999, с. 22102

15. Имянитов E.H., Пожарисский K.M., Хансон К.П. Молекулярно генетические подходы к профилактике, диагностике и лечению новообразований. Казанский мед.ж., 2000, -81,4, с. 322-326

16. Коновалова Н.П., Корман Д.Б. Новый противоопухолевый препарат Рубок-сил (Эмоксил). "Новые противоопухолевые препараты в лечении рака". Европейская школа по онкологии, Ассоциация по лечению рака и лейкозов. Москва, 1999, 28-30 сентября

17. Копнин Б.П., Сергеев С.А., Ильинская Г.В. и др. Воздействие новых активностей мутантных р53 на клеточный цикл, апоптоз и чувствительность к ци-тостагикам. IV Ежегодная Российская онкологическая конференция, Москва, 2000, 21-23 ноября, с 14-18

18. Кузнецов C.B. Апоптоз и некоторые механизмы его регуляции. Пробл. гема-тол. и переливания крови, 1998, №2, с 22-27103

19. Кулаков В.И., Сухих Г.Т., Гатаулина Р.Г. Апоптоз в клинике гинекологических заболеваний (обзор литературы). Проблемы репродукции, 1999, -5, №2, с 15-26

20. Куриляк O.A. Микротетразолиевый тест в прогнозировании химиочувствительности карцином яичников человека. Дисс.канд. биол. наук, М.-,1993, 166 с.

21. Кушлинский Н., Гольдберг В., Герштейн Е. Биохимические маркеры лекарственной терапии в онкологии. "Новые противоопухолевые препараты в лечении рака". Европейская школа по онкологии. Ассоциация по лечению рака и лейкозов. Москва, 28-30 сентября, 1999

22. Лукьянова Н.Ю., Кулик Г.И., Юрченко О.В. и др. Экспрессия белков р53 и Вс1-2 в эпителиальных опухолях яичника различной степени дифференци-ровки. Экспер. онкология, 2000, -22, № 1-2, с 91-93

23. Зб.Османова Л.И. Паклитаксел и комбинации на его основе при лечении больных диссеминированным раком молочной железы и яичников. Автореф. дисс. к.м.н., М., 1999

24. Орел Н.Ф. Новые препараты и режимы в лечении рака яичников. IV Ежегодная Российская онкологическая конференция, Москва, 2000, 21-23 ноября, с 98-100

25. Павлова Т.Д. Рак яичников. Междунар.мед.ж., 1997, -3, №3, с 61-65

26. Пашкова B.C., Филиппова Л.А., Лавренов А.Л. Результаты прогнозирования индивидуальной химиочувствительности опухолей у больных в первичных тканевых культурах in vitro. Арх. патол., 1998, 60, № 4, с 34

27. Пилипенко Н.И., Стариков В.И., Старикова А.Б. Химиотерапия злокачественных опухолей. Междунар. мед. ж., 1997, -3, №4, с 60-66

28. Ременник Л.В., Новикова Е.Г., Мокина В.Д. и др. Злокачественные новообразования женских половых органов в России. Российский Онкологический журнал, 1997, №6, с.4 8

29. Сергеева Н.С., Стороженко И.В., Маршутина Н.В. Множественная лекарственная устойчивость как один из возможных механизмов клинической хи-морезистентности опухолей человека. Российский Онкологический журнал, 1996, №3, с. 51-55

30. Ставровская A.A. Клеточные механизмы множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток. Биохимия, 2000, -65, №1, с 112-126

31. Стенина М.Б. Химиотерапия диссеминированного рака яичников. IV Ежегодная Российская онкологическая конференция, Москва, 2000, 21-23 ноября, с 95-97

32. Тихомиров А.Г., Соколова И.С., Дедерер Л.Ю., Горбачева Л.Б. Влияние нового противоопухолевого препарата циклоплатама на структуру и синтез ДНК. Бюл. эксперим. биол. и мед., 1998, -125, №2, с. 197-199

33. Тюляндин С.А. Новые противоопухолевые препараты при лечении больных раком молочной железы пакпитаксел (таксол). Рос. онкол. ж., 1997, №5, с. 49-53

34. Тюляндин С.А. Рак яичников. -М., 1996, -60 с.

35. Тюляндин С.А., Стенина М.Б. Таксаны. В кн. Новые цитостатики в лечении злокачественных опухолей. -М., 1998, с. 97-118

36. Франкфурт О.С. Клеточные механизмы химиотерапии опухолей. -М., "Медицина", 1976, 390 с.

37. Хансон К.П. Программированная клеточная гибель (апоптоз): молекулярные механизмы и роль в биологии и медицине. Вопр. мед. химии, 1997, -43, №5, с 402-415

38. Чехун В.Ф. Маркеры лекарственной резистентности опухолей. Tumor marcers. European Shool of Oncology. Москва, 24- 26 июня, 1997.

39. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ковалев Б.Н. и др. Злокачественные новообразования в России: статистика, научные достижения, проблемы. Казанский мед. ж., 2000,-81, 4, с. 241-248106

40. Шелапутина З.Ф. Действие циклоплатама на опухоли человека в системе in vitro. Циклоплатам. Онкол. науч. центр РАМН, 1993, с. 136-138

41. Шпарык Я.В., Томыч Н.В., Попиль И.И. Лечение запущенного рака яичников (по данным за 1995г.). Акушерство и гинекология, 1997, №6, с. 13-16

42. Эмануэль Н.М., Коновалова Н.П., Дьячковская Р.Ф. и др. Чувствительность гетеротрансплантантов опухолей человека к спинмеченным производным рубомицина. Эксперим. онкология, 1988,-10, №4, с. 54-59

43. Эмануэль Н.М., Коновалова Н.П., Дьячковская Р.Ф., Денисова JI.K. Нитро-ксильные производные Рубомицина. Антибиотики, 1982, 22, № 11, с. 81181560."Ютаксан (паклитаксел)" Информация для специалистов. Никомед,1999, 36с

44. Aabo К., Adams М.5 Adnitt P. et al. Chemotherapy in advanced ovarian cancer: four systematic meta-analyses of individual patient data from 37 randomized trials. Advanced Ovarian Cancer Trialists' Group. Br J Cancer, 1998 Dec, -78, №11. p 1479-87

45. Аарго M., Braakhuis В., Dietel N. et al. Superior activity of Taxotere over Taxol in vitro. Proc. AACR, 1992, -33, p 3086

46. A'Hern R.P., Gore M.E. Impact of doxorubicin of survival in advenced ovarian cancer. J Clin Oncol, 1995, -13, p 726-732

47. Arancia Guiseppe, Calcabrini Annarica, Meschini Stefania, Molinari Agnesse. Intracellular distribution of anthracyclines in drug resistant cells. Cytotechnology, 1998,-27, №1-3, p 95-111

48. Arao Shinji, Sywa Hirofumi, Mandai Masaki et al. Expression of multidrug resistance gene and localisation of P-glycoprotein in human primary ovarian cancer. Cancer Res., 1994, -54, №5, p 1355-1359

49. Arnal I., Wade R.H. How does taxol stabilize microtubules? Curr Biol, 1995, -5, p 900-908.

50. Asschert J.G.W., Vellenga E., De Jong S., De Vries E.G.E. Mutual interactions between p53 and growth factors in cancer. Anticancer Res., 1998, -18, №3a, p 1713-1725

51. Auclerc G. Taxoïdes et cancers: Une nouvelle famille, promise à un bel avenir. Concours med., 1996, -118, №23, p 1606-1608

52. Baekelandt M., Holm R, Tropé C et al. p53 and Bcl-2, but not MDM-2 protein expression have independent prognostic significance in advanced ovarian cancer. International Journal of Gynecological Cancer, 1999, -9, 1, p 1-2 A3

53. Balat O, Kudelka AP, Edwards CL et al. Prolonged remission of platinum-refractory ovarian cancer with docetaxel: brief report and review of literature. Eur J Gynaecol Oncol, 1997, -18:5, p 341-2

54. Barrio del P., Martinez-Gortis L., Mateos F. et al.,ujiiii;ni98 Epidemiología del carcinoma epitelial de ovario. Influencia de la edad sobre alunos factores pronósticos y sobre la supervivencia. Toko-ginecol. pract., 1996, -55, № 608, p 130-134

55. Berek J.S., Bertelsen K., A. du Bois et al. Advanced epithelial ovarian cancer: 1998 consensus statements. Ann Oncol, 1999, -10, №1, p 87-92108

56. Bissery M.C., Guenard D., Gueritte-Volgelein F., Lavell F. Experimental antitumor activity of Taxotere (RP 56976, NSC 628503) a Taxol analogue. Can Res., 1991, -51, p 4845-4852

57. Bliek A.M. Yander, Borst P. Multidrug resistance. Adv. Cancer Res., 1989, v.5, p 165-203

58. Bogatyrev V., Kovrigina A., Panitcnenko I. et al. Cytopatologic parameters and DNA content in benign, borderline and malignant tumors of ovary: Abstr. 24 th Eur.Congr. Cytol. Ljubljana, Sept 21-24, 1997. Acta cytol., 1997,-41, №4, p 1199

59. Bredler J.L. Cellular resistance to actinomycin D in Chinese hamster cell in vitro: cross resistance radioautographic and cytogenetic studies. Cancer Res., 1970, v.30,p 1174

60. Canizares C., Vivar N., Herdoiza M. The effects of taxol, a potent platelet antiag-gregant, may be due to its microtubular stabilization activity. Platelets, 1997, -8, №l,p 61-63

61. Chapman J., Peters L.J., Wilhers H.R. Glutatione as predictor of cancer treatment response. Prediction of tumor treatment response. Pergomon Press, 1989, p 77-97

62. Conte P.F., Romanini A., Brunetti I. et al. Ovarian Cancer in Elderly Women. Abstr. Current Concepts in the Management of ovarian cancer, Lion, France. Jene, 1996,-14, p 11-12

63. Danenberg P.V., Danenberg K., Shea L. Mechanisms of resistance to fluoropyri-midines. 4 Int. Conf. Adv. Reg. Cancer Therapy: ICRCT'89, Berchtesgaden, June 5-7, 1989: Abstr. Monday-Tuesday.- Trostberg, 1989, p 68109

64. Drees M., Dengler W.M., Hendriks H.R. et al. Cycloplatam: a novel platinum compound exhibiting a different spectrum of anti-tumour activity to cisplatin. Eur. J Cancer, 1995, 31 A:3, p 356-61

65. Du Bois A., Leck HJ., Buser К. et al. Extended phase II study of paclitaxel as a 3-h infusion in patients with ovarian cancer previously treated with platinum. Eur J Cancer, 1997, 33:3, p 379-84

66. Дьянкова Цв., Василев H., Кърлов Т.Б., Дмитров В. Фактори, влияещи въерху преживляемостта на болни с напредная епителен овариален карцином. Сьеврем. мед., 1995, -46, №3, с. 19-22

67. Engblom P., Rantanen V., Kulmala J., Grénman S. Carboplatin-Paclitaxel and Carboplatin-Docetaxel induced cytotoxic effect in ovarian carcinoma in vitro. International Journal of Gynecological Cancer, 1999, -9, 1, p 17 A50

68. Engblom Pirjo, Pantanen Virpi, Kulmala Jarmo et al. Taxane sensitivity of ovarian carcinoma in vitro. Anticancer Res., 1997, -17, №4a, p 2475-2480

69. Extra J.M., Rousseau F., Bruno R. et al. Phase I and pharmacokinetic study of Taxotere given as a short intravenous infusion. Cancer Res., 1993, -53, p 1037-42

70. Ezcurdia L., Jovtis S.L., Mickiewicz E. et al. Paclitaxel in platinum-resistant ovarian cancer patients. Argentine Multicenter Taxol Group. Semin Oncol, 1997 Oct, -24:5, № 15, p S15-53-S15-56

71. Feun LG, Blessing JA, Major FJ et al. A phase II study of intraperitoneal cisplatin and thiotepa in residual ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol, 1998, -71:3, p 410-415

72. Folkman J. Clinical application of research on angiogenesis. N Engl J Med, 1995, -333, p 1757-1763110

73. Fossella F.V., Lee J.S., Murphy W.K. et al. Phase II study of docetaxel for recurrent or metastatic non-small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol., 1994, -12, p 12381244

74. Francis P., Schneider J., Hann L. et al. Phase II trial of docetaxel in patients with platinum-refractory advenced ovarian cancer. J. Clin. Oncol., 1994, -12, p 230108

75. Fudler I, Ellis L. The implications of angiogenesis for the biology and therapy of cancer metastasis. Cell, 1994, 79, p 185-187

76. Gasparini G, Harris AL. Clinical importance of the determination of tumor angiogenesis in breast carcinoma: much more than a new prognostic tool. J. Clin Oncol, 1995,-13,p 765-782

77. Gelmon K. The Taxoids: paclitaxel and docetaxel. Lancet, 1994, 344, p 12671272

78. Gorbunova V., Khoklova S., Orel N. et al. Docetaxel and Cisplatin as FirstLine Chemotherapy in Patients with Advanced Ovarian Cancer Proc. ASCO 2000 v.19, a.1536

79. Gruppo Interegionale Cooperativo Oncologico Ginecologia. Randomised comparison of cisplatin with cyclophosphamide/cisplatin and with cyclophospha-mide/doxorubicin/cisplatin advenced ovarian cancer. Lancet, 1987, 2, p 353-359.

80. Guastalla J.P., Ferrero J.M., Dieras V. et al. Cisplatin-docetaxel in First Line Treatment of Advanced Ovarian Cancer: A GINECO Phase II Trial Proc. ASCO 1999, v. 18, a. 1444

81. Gueritte-Voegelein F., Guenard D., Lavelle F. et al. Relationship between the structures ofTaxol analogues and their antimitotic activity. J Med Chem, 1991, -34, p 992-998

82. Hanauske A.R., Degen D., Hilsenbeck S.G. et al. Effect of Taxotere and Taxol on in vitro colony formation of freshly explanted human tumor cells. Anticancer Drugs, 1992,-3,p 121-1241.l

83. Harper P. State of the art: Current clinical practice for gynecologic cancer. Abstr. an educational symposium on improving quality of life and treatment for cancer patients. Sep. 2000, Seville, Spain, p 33-34

84. Heinzlef O., Lotz J.P., Roullet E. Severe neuropathy after high dose carbo-platin in three patients receiving multidrug chemotherapy. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1998, -64, 5, p 667-9

85. Hyrayamam Kimiko, Yasutake Akira. Free radicals and trace elements. J. Trace Elem. Exp. Med., 1998, -11, №2-3, p 209-217

86. Jakobsen E., Bertelsen K., Madsen E. et al. A Phase II Study in advanced Ovarian Cancer with Taxoter, Cisplatinum and Cyclophosphamide. Proc. ASCO 1999, v. 18, a. 1453

87. Jakobsen E., Bertelsen K., Madsen E.L., Jakobsen A. A phase II study in advanced ovarian cancer with taxotere, cisplatinum & cyclophosphamide. International Journal of Gynecological Cancer, 1999, -9, 1, p 49 A150

88. Jordan C. Diana, Wells Wendy A. Taxol effect: Bizarre mitotic figures (abnormal spindle asters) in a malignant peritoneal effusion: Report of a case. Diagn. CytopathoL, 1997, -17, №3, p 209-212

89. Jordan M.A., Wendell K., Gardiner S. et al. Mitotic block induced in HeLa cells by low concentrations of paclitaxel (Taxol) results in abnormal mitotic exit and apoptotic cell death. Cancer Res, 1996, -56, p 816-825

90. Kaspers GJL, Zwaan ChM, Veerman AJP. Clinical significance of cellular drug resistance testing in childhood leukemia. Материалы симпозиума "Биологические основы терапии онкогематологических заболеваний", Москва, 2001, с. 10-11112

91. Kastan Michael B. Checkpoint controls and cancer. Check-point Contr. and Cancer. Gold Spring Harbor (N.Y.), 1997, p 1-6

92. Kavanagh J., Kudelka A., Freedman R. et al. Taxotere: activity in platin refractory ovarian cancer and amelioration of toxicity. Proc. ASCO, 1994, -13, p 732, abstr. 732

93. Kavanagh J J., Kudelka A.P., Adwards C.L. et al. A randomized crosover trial of paranteral hydroxiurea vs high dose taxol in cisplatin/ carboplatin resistant epithelial ovarian cancer (A 822). Proc. ASCO, 1993, -12, p 259

94. Kern DH. Heterogeneity of drug resitance in human breast and ovarian cancers see comments. Cancer J Sci Am, 1998, -4:1, p 41-45

95. Kingston David G.I. Sorties and surprise: Unexpected reactions of taxol. Pap. 22nd Ind. Symp. Natur. Prod. Chem.:"Hum. Welfare Phytochem. Res." Mexico City, May 6-7, 1996. Rev. latinoamer. quim., 1996, -24, № 2, p 70-75

96. Kobayaschi K., Kudoh S., Takemoto T. et al. In vitro investigation of combination of two drugs, cisplatin and carboplatin, as a function of the area under the c/t curve. J. Cancer Res Clin Oncol, 1-995, 121(12), p 715-20

97. Konovalova N., Dijchkovskaja R., Ganieva L. et al. Subrenal capsule assay of human tumor chemosensitivity. Neoplasma, 1991, v. 38, №3, p. 275-284

98. Korman D., Garin A., Gerchanovich M. et al. Rubokcil: phase I trail and clinical perspectives. Exper. and clinical Cancer Res, 1995, v. 14, №2 (suppl.65), p. 6570

99. Kratzke RA, Kramer BS. Evaluation of in vitro chemosensitivity using human lung cancer cell lines. J Cell Biochem., 1996, -24, p 160-164113

100. Kuiper R.A.J., Schellens J.H.M., Bainen J.H. et al. Tumorangiogenese als dœlwit voor Kankertherapie. Grote verwachtingen van nieuwe aanpak. Pharm, weekebl, 1999, -134, № 16, p 572-577

101. Kumar Shant. Antiangiogenesis: Therapeutic evaluation of antibody targeting of tumor vasculature: Abstr. 6th Int. Conf. Anticancer Res., Kallithea, Oct. 21-25, 1998. Anticancer Res., 1998, -18, №6c, p 4998

102. Laureil G., Beskow C., Frankendal B., Borg E. Cisplatin administration to gynecologic cancer patients: Long term effects hearing. Cancer, 1996, -78, №8, p 1798-1804

103. Laurenzot CM, Scheffer GL, Scheper RJ, Shoemaker RH. Increased LRP mRNA expression in associated with the MDR phenotype in intrisically resistant human cancer cell lines. Int J Cancer, 1997 Sep, -72:6, p 1021-6

104. Le Taxol contre le cancer de l'ovaire. Vivre, 1997, №3, p 19

105. Levine A.J., Momand J., Finlay C.A. The p53 tumor suppressor gene. Nature, 1991,-351, p 453-456

106. Li X.M, Tang Z.-Y., Qin L.-X. Et al. Serum Vascular Endothelial Growth. Factor is a Predictor of invasion and Metastasis in Hepatocellular Carcinoma. J Exp.Clin Can Research, 1999, 18, № 4, p 511-517

107. Lipp Hans-Peter, Bokemeyer Carsten. Individuelle Carboplatindosierung: Anpassung an die Nierenfunktion. Arzneimitteltherapic, 1997, -15, № 2, p 42-48.

108. Liu JR, Fletcher B, Page C et al. Bcl-xL is expressed in ovarian carcinoma and modulates chemotherapy-induced apoptosis. Gynecol Oncol, 1998 Sep, -70:3, p 398-403

109. Loriec F. La pharmacocinétique des taxanes. Sem. hop. Paris, 1995, -71, № 2324, p 687-691

110. Marie J.-P., Delmer A., Audouin J. Le gèene de la résistence multiple à la chimiothérapie (mdr 1). Rev. fr. lab., 1994, -23, №267, p 119-123

111. Markman M., Harkes T., Reichman B. Et al. Taxol in refractory ovarian cencer (A 6851). Memorial Sloan-Keffering Cancer (MSKCC) experience with National114

112. Cancer Institute (NCI) Treatment Referal Center, protocol 9103. Proc. ASCO, 1993,-12, p 266

113. Marx D, Meden H, Ziemek T et al. Expression of the p53 tumour suppressor gene as a prognostic marker in platinum-treated patients with ovarian cancer. Eur J Cancer, 1998, -34:6, p 845-50

114. Massi D., Susini T., Savino L. et al. Epithelial ovarian tumors in the reproductive age group: Age is not an independent prognostic factor. Cancer, 1996, 77, №6,p 1131 - 1136

115. Mayerhofer K., Kucera E., ZeislerH. et al. Taxol as second-line treatment in patients with advanced ovarian cancer after platinum-based first-line chemotherapy. Gynecol Oncol, 1997, -64, 1, pi09-13

116. Mecropohl H.G., Bois A. du . Carboplatin. Internist Prax., 1994, -34, №3, p 710-711

117. Meden H., Marx D., Roegglen T. et al. Overexpression of the oncogene c-erbB-2 (HER2/neu) and response to chemotherapy in patients with ovarian cancer, Int J Gynecol Pathol, 1998 Jan, -17:1, p 61-5

118. Moscow G.A., Cowan K.H. Multidrug resistance. Cancer Chemotherapy Biol Response Modif, 1990, Annu 11, Amsterdam, p 97-114115

119. Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxity assays. J.Immunol. Methods, 1983, v.65, p.55-63

120. Muggia F.M. Optimizing dose-intensity carboplatin and cisplatin. Anti-Cancer Drug Des., 1991, -6, № 4, p 378-379

121. Muggia F.M., Braly P.S., Brady M.F. Phase III of cisplatin or paclitaxel versus their combination in suboptimal stage III and IV epithelial ovarian cancer: GOG study # 132. Proc. ASCO, 1997, -16, abstr.1257

122. Muneaki Shimada et al. Chemosensivity and p53-depend apoptosis in epithelial ovarian cancer. International Journal of Gynecological Cancer, 1999, -9, 1, p 15

123. Murry Daryl J. Comparative clinical pharmacology of cisplatin and carboplatin. Pap. Univ. Md Cancer Cent. Conf. Antineoplast., San Francisco, Calif., Sept. 27-28, 1998. Pharmacotherapy, 1997,-17, №5, Pt 2, p 140-145.

124. Neigt Y.P. De weg naar curatie van het ovariumcaricnoom Klinisch onderzocht. Pharm, weekbl., 1997,-132, №40, p 1523-1525

125. Neijt J.P. Treatment of advenced ovarian: 10 years of experience. Ann Oncol, 1992, -3, p 17-27

126. Newkirk K., Heffern J., Sloman Moll E. et al. Glutathione content but not gamma cysteine synthetase mRNA expression predicts cisplatin resistance in-head and neck cancer cell lines. Cancer Chemother Pharmacol, 1997, -40, №1, p 75-80

127. Nierto A., Menéndez J.M., Tacuri C. et al. Mielotoxicidad del carboplatino en pacientes con cáncer de ovario. Clin, e invest, ginecol. y obstet., 1996, -23, № 7, p 256-259.

128. Omura G.A., Blessing J.A., Ehrich C.E. et al. A randomised trial of cyclophosphamide and doxorubicin with or without cisplatin in advanced ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study Cancer, 1986, 57, p 1725-1730

129. Orr W.J., Orr P., Kern D.H. Cost-Effective Treatment of Women with Advanced Ovarian Cancer by Cytoreductive Surgery and Chemotherapy Directed by an In Vitro Assay for Drug Resistance. Cancer J Sci Am, 1999, -5, p 174-178

130. Pazdur R., Kudelka A.P., Kavanagh J.J. et al. The taxoids: paclitaxel (Taxol) and docetaxel (Taxotere). Cancer Treat. Rev., 1993, -19, p 351-386

131. Pegram M.D., Finn R.S., Arzoo K. et al. The effect of HER-2/neu overexpression on chemotherapeutic drug sensitivity in human breast and ovarian cancer cells. Oncogene, 1997 Jul, -15, № 5, p 537-47

132. Perego P., Romanelli S., Carenini N. et al. Ovarian cancer cisplatin-resistant cell lines: multiple changes including collateral sensitivity to Taxol. Ann Oncol, 1998, 9:4, p 423-30

133. Petty R., Evans A., Duncan I. et al. Drug resistance in ovarian cancer the role of p53. Pathol Oncol Res, 1998, -4:2, p 97-102

134. Piccart M.J., Gore M., Ten Bokkel Huinink W. et al. Docetaxel: an active new drug for treatment of advanced epithelial ovarian cancer. J. Natl. Cane. Inst., 1995, -87, p 676-681

135. Pluda James M. Clinical trials and development of inhibitors of angiogenesis:iL

136. Abstr. Chemother. Found. Symp. 16 Innov. Cancer Ther, Tomorrow, New York City, Nov. 11-13, 1998. Cancer Invest, 1999, -17, №1, p 13-14

137. Porta C., Ferrari S., Danova M. II problema della multidrug resistance in oncología. G. ital. oncol., 1998,-18, №3, p 99-107117

138. Price John Т., Bonovich Maria Т., Kohn Elise С. Биохимия распространенного рака. Crit. Rev. tm Biochem. and Mol. Biol., 1997, -32, №3, p 175-253

139. Pulkinnen J.O., Elomaa L., Joensu H. et al. Paclitaxel-induced apoptotic changes followed by time-lapse video microscopy in cell lines estabilished from head and neck cancer. J Cancer Res Clin Oncol, 1996, 122, p 214-218.

140. Pusztai L, Siddik ZH, Mills GB, Bast RC Jr. Physiologic and pathologic drug resistance in ovarian carcinoma a hipothesis based on a clonal progression model see comments. Acta Oncol, 1998, - 37:7-8, p 629-40

141. Rak J W, Croix BDS, Kerbel RS. Consequence of angiogenesis for tumor progression, metastasis and cancer therapy. Anti-cancer Drugs, 1995, 6, p 3-18

142. Recio F.O., Piver M.S., Hempling R.E., Driscoll D.L. Five-year survival after second-line cisplatin-based intraperitoneal chemotherapy for advanced ovarian cancer. Gynecol Oncol, 1998 Mar, -68, №3, p 267-73

143. Ringel I., Horwitz S.B. Studies with RP 56976 (Taxotere): a semi-synthetic analog of Taxol. J. Natl. Cancer Inst., 1991, -83, p 288-91

144. Robert J. Multidrug resistance in oncology: Diagnostic and therapeutic approaches. Eur. J. Clin. Invest., 1999,-29, № 6, p 536-545

145. Roovers J.P.W.R., Sijmons E.A., Schagen van Leeuwen J. H. et al. Platinum based chemotherapy with paclitaxel versus cyclophosphamide in patients with advanced ovarian cancer. International Journal of Gynecological Cancer, -9, 1, 1999 p33

146. Salven P, Maenpaa N, Orpanp A et al. Serum vascular endothelial growth factor is often elevated in disseminated cancer. Clin Cancer Res, 1997, -3, p 647-651118

147. Sandherr M., Frickhofen N., Mobus V.J. et al. Sequential high-dose chemotherapy with peripheral blood progenitor cell support in advanced ovarian and testicular cancer (Meeting abstract). Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol, 1996,-15, A997

148. Sarosy G., Bicher A., Kohn E. et al. Petients of G-CSF usage in ovarian cancer patients receiving dose intense Taxol. Proc. AACR, 1992, -133, p 222

149. Sarosy G., Kohn E., Link C. et al. Taxol dose intensification (DI) in patients with recurrent ovarian cancer. Proc Am Soc Cancer Res, 1992, -11, Abstract 716.

150. Selvaratnam G., Philips R.H., Mohamed Ahmad Kamal et al. Adverse effects of cytotocxics platinum agents. Adverse Drug React, and Toxicol. Rev., 1997, -16, №3, p 171-197.

151. Sharp SY, Smith V, Hobbs S, Kelland LR. Lack of a role for MRP1 in platinum resistance in human ovarian cancer cell lines. Br J Cancer, 1998, -78:2, p 175-80

152. Sliutz G. Prognosefaktoren beim Ovarialkarzinom. Wien. med. Wochenschr.,-1996,-146, №1-2, p 14-17

153. Sondak V.K., Korn E.L., Kern D.H. In vitro Testing of Chemotherapeutic Combinations a Rapid Thymidine Incorporation Assay. International Journal of Cell Cloning, 1988, -6, p 378-391

154. Swindell C.S., Krauss N.E., Horwitz S.B. et al. Biologically active taxol analogues with deleted A-ring side chain substituents and variable C2'-configurations. J Med Chem, 1991, -34, p 1176-1184

155. Tandon R., Chakravarty A., Bhattacharya S.K. Novel plant active principles in cancer chemotherapy. Indian J. Indig. Med., 1995, -16!., №2, p 105-109119

156. Taxol: De nouveaux résultats. Biofutur, 1996, №153, p 8.

157. Taylor CG,.Sargent JM, Elgie AW et al. The clinical relevance of chemosensi-tivity testing in ovarian cancer. Cancer Detect Prev, 1998, 22:4, p 305-12

158. Tay S.K., Thilagam M.D. Single agent paclitaxel in resistant and relapsed epithelial ovarian cancer after first-line platinum-based chemotherapy experience in an Asian population. Ann Acad Med Singapore, 1998 Sept, -27, № 5, p 645-9

159. Thigpen T., Blessing G., Ball H. et al. Phase II trial of taxol as second line therapy for ovarian cancer: A Gynecologic Oncology Group Study. Proc, ASCO, 1990, -9, p 156

160. Tiirikainen Maarit I, Kruisius T. Multidrug resistance. Ann. Med., 1991, -23, №5, p 509-530

161. Turpin F. Apport des taxanes en pathologie cancéreuse. Sem. hop. Paris, 1995, -71, №23-24, p 681-683

162. Van der Burg M.E.L., de Wit R., Stoter G. et al. Weecly cisplatin in combination with Taxol or etoposide is highly active in recurrent and platinum resistant ovarian cancer. International Journal of Gynecological Cancer, 1999, -9, 1, p 28 A 85

163. Verweij J., Clavel M., Chevalier B. Paclitaxel (Taxol) and docetaxel (Taxotere): not simply two of a kind. Ann Oncol., 1994, -5, p 495-505

164. Voigt W, Vanhoefer U, Yin MB et al. Evaluation of topoisomerase I catalytic activity as determinant of drug response in human cancer cell lines. Anticancer Res, 1997 Sep,-17:5A, p 3707-11

165. Wang Xin W., Harris Curtis C. p53 tumor-suppressor gene: Clues to molecular carcinogenesis: 9th Int. Conf. Int. Soc. Differ. (ISD): "'Dev., Cell Differ and Cancer", Pisa, Sept. 28 Oct. 2, 1996. J.Cell. Physiol., 1997, -173, №2, p 247-255

166. White R. The biology of cancer: Pap. 17th Int.Congr.Biochem and Mol.Biol. in conjunct. Annu. Meet. Amer. Soc. Biochem. and Mol. Biol., San Francisco, Calif., Aug. 24-29, 1997. FASEB Journal, 1997, -11, №8, p 717

167. Wilson J.K., Sergent J.M., Eglie A.W. et al. A feasibility study of the MTT assay for chemosensitivity testing in ovarian malignancy. Br. J. Cancer, 1990, v. 62, №2, p 189-194

168. Wiman Klas G. p53: Emergency brake and target for cancer therapy. Exp. Cell Res., 1997, -237, №1, p 14-18

169. Wiseman L.R., Spencer C.M. Paclitaxel. An update of its use in the treatment of metastatic breast cancer and ovarian and other gynaecological cancers. Drugs Aging, 1998, 12:4, p 305-34

170. Woods C.M., Zhu J., Mc Queney P.A. et al. Taxol-induced mitotic block triggers rapid onset of a p53-dependent apoptotic pathway. Mol Med, 1995, -1, p 506526

171. Zee Ate G. J. van der, Jong Steven de, Nicol Keith W. et al. Quantitative and qualitative aspects of topoisomerase I and Ila and (3 in untreated and plati-num/cyclophosphamide treated malignant ovarian tumors. Cancer Res., -1994, -54, №3,p 749-755