Первичный гиперпаратиреоз и наследственные формы гиперкальциемии у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Бенина Анастасия Романовна

• Бенина Анастасия Романовна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Бенина Анастасия Романовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Регуляция обмена кальция

1.2 Первичный гиперпаратиреоз у детей: эпидемиология, этиология, патогенез

1.3 Клинические особенности первичного гиперпаратиреоза у детей

1.4 Молекулярно-генетические особенности первичного гиперпаратиреоза у детей

1.5 Диагностика первичного гиперпаратиреоза

1.6 Лечение первичного гиперпаратиреоза

1.7 Соматические мутации в образованиях ОЩЖ

1.8 Идиопатическая инфантильная гиперкальциемия

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Материалы исследования

2.2 Методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Общая характеристика пациентов с гиперкальциемией

3.2 Клиническая характеристика детей с первичным гиперпаратиреозом

3.3 Лабораторные особенности у детей с первичным гиперпаратиреозом

3.4 Результаты визуализации образований околощитовидных желез у детей с ПГПТ

3.5 Результаты молекулярно-генетического исследования

3.6 Сравнительная оценка пациентов со спорадическим и наследственными формами ПГПТ

3.7 Медикаментозное лечение

3.8 Хирургическое лечение

3.8.1 Соматические мутации в образованиях околощитовидных желез у детей

3.9 Клинико-лабораторная характеристика детей с ПТГ-независимой гиперкальциемией

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Первичный гиперпаратиреоз и наследственные формы гиперкальциемии у детей»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) - это эндокринное заболевание, характеризующееся избыточной секрецией паратгормона (ПТГ) при верхне-нор-мальном или повышенном уровне кальция крови. До 85-90% случаев ПГПТ обусловлен поражением одной околощитовидной железы (ОЩЖ), у 5-10% пациентов наблюдается множественное поражение ОЩЖ. ПГПТ у детей является редкой патологией, по данным зарубежных исследований распространенность составляет 2-5:100 000. В России имеется ограниченное количество публикаций по ПГПТ у детей, и большинство из них посвящены описанию конкретных клинических случаев. В частности, в работах А.В. Гостимского представлен опыт хирургического лечения ПГПТ у детей.

Примерно 70% случаев ПГПТ у детей носят спорадический характер. По данным литературы, генетические формы ПГПТ среди детей встречаются чаще, чем у взрослых (20-30% случаев, в сравнении 5-10% у взрослых), где ПГПТ является одним из компонентов наследственных синдромов, таких как синдром множественных эндокринных неоплазий (МЭН) 1, 2A и 4 типов, а также синдром гиперпаратиреоза с опухолью челюсти, обусловленные мутациями в генах MEN1, RET, CDKN1B и CDC73 соответственно. Инактивирую-щие гомозиготные или компаунд-гетерозиготные варианты в гене CASR приводят к развитию тяжелого неонатального гиперпаратиреоза, а гетерозиготные обуславливают развитие семейной гипокальциурический гиперкальциемии 1 типа, имеющей мягкое течение. Мутации в генах GNA11 и AP2S1 приводят к развитию семейной гипокальциурической гиперкальциемии 2 и 3 типов.

Одной из причин гиперкальциемии раннего возраста является инфантильная идиопатическая гиперкальциемия (ИИГ) 1 и 2 типов, обусловленная вариантами в генах CYP24A1 и SLC34A1 соответственно. Данное состояние приводит к избытку активной формы витамина D в организме и как следствие возникает гиперкальциемия. По данным литературы распространенность ИИГ 1 типа составляет 1:33 000.

4

Неспецифичные клинические проявления в дебюте заболевания (утомляемость, тошнота, запоры, мышечная гипотония), наличие бессимптомного течения (до 10-30% случаев ПГПТ у детей), а также отсутствие исследования кальция у детей в рутинной клинической практике обуславливает проблему своевременной диагностики ПГПТ у детей, что подчеркивает актуальность данной темы. Цель исследования

Изучить клинические особенности и молекулярно-генетические основы первичного гиперпаратиреоза и наследственных форм гиперкальциемии у детей.

Задачи

1. Провести анализ клинико-диагностических особенностей первичного гиперпаратиреоза у детей.

2. Изучить молекулярно-генетические особенности первичного гиперпаратиреоза у детей.

3. Провести анализ соматических вариантов в образованиях околощитовидных желез у детей со спорадическим первичным гиперпаратиреозом.

4. Провести анализ клинических и молекулярно-генетических особенностей у детей с ПТГ-независимыми формами гиперкальциемии.

Научная новизна

Впервые в России на большой выборке пациентов проведено комплексное обследование детей с первичным гиперпаратиреозом. Выделены клинические характеристики заболевания в зависимости от уровня гиперкальциемии. Описаны клинико-лабораторные особенности у детей со спорадическими и наследственными формами первичного гиперпаратиреоза.

Описаны методы медикаментозного лечения, используемые в качестве терапии off-label у детей - кальцимиметики, бисфосфонаты, блокатор RANKL (лиганд активатор рецептора ядерного фактора каппа В).

Впервые в России проведено полноэкзомное секвенирование ДНК удалённых образований околощитовидных желез у детей с целью выявления соматических вариантов в генах и генах-кандидатах, предположительно связанных с развитием спорадических образований околощитовидных желез. Теоретическая и практическая значимость

Выполненная работа поможет улучшить понимание клинических особенностей первичного гиперпаратиреоза и наследственных формах гиперкаль-циемии у детей. Редкость заболевания среди детей, делает проведенную работу значимой в сфере детской эндокринологии и смежных специальностях. Основные положения, выносимые на защиту

1. У 20% детей (95% ДИ (12%; 32%)) с первичным гиперпаратиреозом отсутствуют жалобы на момент диагностики заболевания.

2. Первичный гиперпаратиреоз в 59% случаев (95% ДИ (46%; 70%)) диагностируется в подростковом возрасте (15,7 лет [13; 16,8]).

3. Установить молекулярно-генетическую причину первичного гиперпара-тиреоза удается у 30% детей (95% ДИ (20%; 42%)).

4. У детей с гиперкальциемией, обусловленной мутациями в гене СУР24А1, нефрокальциноз и/или нефролитиаз встречается в 42% случаев (95% ДИ (15%; 72%)).

Степень достоверности

Достоверность полученных выводов по результатам исследования и практических рекомендаций подтверждается данными опубликованных зарубежных работ по клинической и молекулярно-генетической гетерогенности ПГПТ и наследственных форм гиперкальциемии у детей; применением методов исследования с доказанной эффективностью; проведением экспериментальных методов согласно стандартам; обработкой полученных результатов методом статистического анализа.

Этическая экспертиза

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России протокол № 18 от 12.10.2022. Личное участие автора в получении научных результатов Автор самостоятельно выполнил анализ состояния научной проблемы в мире на основании данных литературы, сформулировал цель, задачи и дизайн всех этапов диссертационной работы. Принимал непосредственное участие в клинической работе с пациентами, в организации проведения лабораторных и инструментальных исследований. Автор провел анализ соматических вариантов в опухолях околощитовидных желез, подготовил базу данных, систематизировал полученные данные, осуществил статистический анализ, подготовил публикации по теме диссертации. Апробация результатов

Апробация диссертационной работы состоялась 24.04.2025 на межкафедральном заседании сотрудников кафедр эндокринологии, диабетологии и диетологии, детской эндокринологии Института высшего и дополнительного профессионального образования, научных сотрудников клинических и лабораторных подразделений ГНЦ РФ ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России.

Результаты работы были представлены в виде устных и/или постерных докладов на конференции по минеральному обмену и патологии околощитовидных желез Эндокальций (22 октября 2022 года); III конференции по орфан-ным и детским эндокринным заболеваниям «Молекулярно-генетические исследования в практике детского эндокринолога» (28-29 марта 2023 года); ежегодном съезде Европейского общества детских эндокринологов ESPE (European Society for Paediatric Endocrinology) Нидерланды (21-23 сентября 2023 года); международном съезде эндокринологов (21st International congress of Endocrinology) Дубай 2024 год; IV конференции по орфанным и детским эндокринным заболеваниям «Эндокринная орфанетика: достижения и перспективы» (26-27 марта 2024 года); XXIII городской научно-практической

7

конференции «Эндокринные аспекты в педиатрии» (12-13 ноября 2024 года); IV съезд детских врачей Московской области с международным участием «Педиатрия как искусство» (3-5 сентября 2025). Публикации

Всего автором опубликовано 10 печатных работ. По теме диссертационной работы опубликовано 7 работ, из них 2 полнотекстовых оригинальных исследования, опубликованных в журналах, входящих в Перечень ведущих рецензируемых журналов и изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией (ВАК) Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, 3 тезиса - в сборниках зарубежных конференций и 2 тезиса - в сборниках российских конференций. Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 158 страницах печатного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений. Библиография представлена 15 отечественными и 165 зарубежными источниками. Работа содержит 17 рисунков и 21 таблицу.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Регуляция обмена кальция

Уровень кальция в организме поддерживается в строгом биологическом диапазоне благодаря системе регуляции между паратиреоидным гормоном (ПТГ), витамином D и рецепторами: кальций-чувствительным (CaSR), рецептором витамина D (VDR) и рецептором ПТГ (PTH1R), рисунок 1 [1][2]. ПТГ является полипептидным гормоном, который синтезируется клетками ОЩЖ из предшественника - пропаратгормона. В норме снижение уровня кальция в крови приводит к инактивации CaSR, что вызывает увеличение секреции ПТГ.

В костях ПТГ, связываясь с рецептором РТНЖ, активирует работу остеокластов, что приводит к увеличению резорбции костной ткани и высвобождению кальция в кровь. В дистальных почечных канальцах ПТГ, воздействуя на РТНЖ, усиливает реабсорбцию кальция с мочой [2].

В почках ПТГ активирует фермент 1а-гидроксилазу (СУР27Б1), участвующую в реакции гидроксилирования неактивной формы витамина D (каль-цидиол) до активной - кальцитриол. Кальцитриол, воздействуя на рецептор витамина D в тонком кишечнике, способствуют усилению всасывания каль-ция[2].

Благодаря указанным звеньям патогенеза происходит повышение уровня кальция в крови до нормальных значений.

По принципу обратной отрицательной связи увеличение кальция способствует активации CaSR, что приводит к снижению выработки ПТГ и повышению секреции кальцитонина. [3]. Кальцитонин представляет собой полипептидный гормон, который вырабатывается парафолликулярными клетками щитовидной железы, известными также как С-клетки[4]. Кальцитонин способствует снижению уровня кальция крови с помощью нескольких механизмов:

через инактивацию работы остеокластов и снижения костной резорбции, повышения экскреции кальция с мочой и снижения абсорбции кальция в тонком кишечнике [4].

Таким образом, благодаря строгой системе регуляции уровень кальция в крови находится в пределах референсного диапазона.

Рисунок 1. Из книги Мокрышевой Н.Г. «Околощитовидные железы. Первичный гиперпаратиреоз» 2019 [1]

Структура и функциональные особенности рецептора витамина D. Обмен витамина D

Рецептор витамина D (vitamin D receptor - VDR) относится к суперсемейству ядерных рецепторов факторов транскрипции и кодируется геном VDR, расположенный на хромосоме 12q13.11 [5]. Экспрессия рецептора

наблюдается во многих тканях, включая почки, кишечник и кости, обуславливая кальцитропную функцию[5]. Кроме того, рецептор встречается в иммунных клетках, клетках сердечно-сосудистой системы, в молочной железе, поджелудочной железе и других клетках организма[6]. Рецептор состоит из нескольких доменов: ДНК-связывающий, лиганд-связывающий, область, соединяющей эти домены и N-концевой домен [7].

Для активации VDR необходима активная форма витамина D (кальцит-риол), которая образуется благодаря нескольким этапам метаболизма [6]. Первоначально, неактивный витамин D (холекальциферол) образуется в эпидермисе из 7-дегидрохолестерина под действием ультрафиолетового излучения. Далее, холекальциферол транспортируется в печень, где с помощью фермента 25-гидроксилазы превращается в 25-гидроксивитамин D, известного также как кальцидиол. В почках фермент 1-а-гидроксилаза присоединяет гидроксиль-ную группу в 1-а положении, образуя 1,25 - дигидроксивитамин D или каль-цитриол[6][7]. Синтезированный кальцитриол участвует в регуляции обмена кальция, а также в процессах дифференцировки клеток, реакциях иммунитета, регуляции транскрипции генов и синтезе белков [6].

После реализации своих функций, кальцитриол под действием фермента 24-гидроксилазы инактивируется с образованием неактивных метаболитов -кальцитроевой кислоты и лактонов.

Структура и функциональные особенности рецептора паратиреоидного гормона 1 типа

Рецептор паратиреоидного гормона 1 типа (parathyroid hormone 1 receptor - PTHR1) относится к семейству трансмембранных G-белок-связанных рецепторов и кодируется геном PTHR1, локализованный на хромосоме 3p21.31[8]. Экспрессия рецептора наблюдается в костной и хрящевой тканях, почках, а также в клетках сердечно-сосудистой системы и других органах. Структурно рецептор включает в себя внеклеточный N-концевой домен,

трансмембранный, состоящий из 7 трансмембранных спиралей и внутриклеточный С-концевой остаток [9].

Лигандами для PTHR1 является ПТГ и ПТГ-подобный пептид. Взаимодействие ПТГ с PTHR1 в почечной и костной тканях способствует активации процессов кальциево-фосфорного обмена и гидроксилированию витамина D[10]. ПТГ-подобный пептид синтезируется во многих тканях (мышечная, сердечная, ткани головного мозга, печени) и регулирует процессы пролиферации и дифференцировки клеток костной и хрящевой тканей и других систем. Кроме того, ПТГ-подобный пептид, как и ПТГ, принимает участие в кальци-ево-фосфорном обмене [9].

Структура и внутриклеточная сигнализация кальций-чувствительного рецептора

Кальций-чувствительный рецептор (calcium-sensing receptor - CaSR) принадлежит к семейству G-белок-связанных рецепторов и кодируется геном CASR, который располагается на хромосоме 3q13.3-q21 и состоит из 8 экзонов. Рецептор был открыт в 1993 году, когда Brown E. и соавт. клонировали рецептор из околощитовидных желез крупного рогатого скота[11]. Рецептор существует в виде гомодимерного белка, структуры которого связаны между собой дисульфидными мостиками, рисунок 2 [12][13]. Рецептор состоит из 1078 аминокислот и включает три основных домена: большой внеклеточный, трансмембранный и внутриклеточный [13]. Большой ^ЫИ2-концевой внеклеточный домен (extracellular domain - ECD) имеет структуру, похожую на венерину мухоловку («Venus flytrap-like» - VFT), состоящую из двух долей. Внеклеточный домен связан с трансмембранным посредством структуры, богатой цистеином. Трансмембранный домен состоит из 7 спиралей, которые соединяются 3 внеклеточными и 3 внутриклеточными петлями. Трансмембранный домен закрепляет рецептор в мембране клетки и участвует в передаче сигнала внутрь

клетки. Внутриклеточный COOH-концевой домен (ICD) участвует в регуляции сигнальных путей, а также является местом связывания адаптерного белкового комплекса 2[3].

Основным лигандом для CaSR являются ионы кальция, однако рецептор может также связываться и с другими катионами, включая магний, с полиаминами и L-аминокислотами [13][14]. Связывание рецептора с ионами кальция происходит в области VFT и цистеинового домена, что приводит к закрытию долей VFT и конформационным изменениям трансмембранного и внутриклеточного доменов, обуславливая передачу сигнала внутрь клетки. В дальнейшем CaSR связывается с системой G-белков, включающие в себя Gq/11-, Gi/o- и G12/13- белки.

Через систему Gq/11-белков активируется фосфолипаза С, под действием которой мембранный фосфолипид (фосфатидилинозитол 4,5-бисфос-фат) превращается в диацилглицерол (ДАГ) и инозитол-1,4,5-трифосфат. Повышение инозитол-1,4,5-трифосфата способствует высвобождению кальция из эндоплазматического ретикулума [3]. ДАГ способствует увеличению про-теинкиназы С, что приводит к активации клеточного сигнального пути - мито-ген-активируемой протеинкиназы (МАПК), регулирующая пролиферацию и апоптоз клеток и транскрипцию генов [3][15]. Активированные Gi/o-белки подавляют активность аденилатциклазы, что приводит к снижению выработки циклической АМФ (цАМФ) и ПТГ, а также снижению реабсорбции кальция в почечных канальцах[3][16]. В свою очередь Gi/o-белки также участвуют в активации МАПК-пути[17].

Рисунок 2. Структура кальций-чувствительного рецептора. Адаптировано из Saidak Z и соавт. [12]

Экспрессия CaSR на поверхности мембраны регулируется с помощью агонист-управляемой инсерционной сигнализаци (agonist-driven insertional signalling - ADIS) и эндоцитоза, который осуществляется с помощью белков: клатрин, Р-аррестин и адаптерный белковый комплекс 2 (АБК2, состоящий из 4 субъединиц - а, в, ц и а), рисунок 3 [3][17]. В исследованиях показано, что мутации, затрагивающие а-субъединицу АБК2, приводят к снижению эндоцитоза CaSR с поверхности мембраны, а значит повышенной экспрессии рецептора [18]. Передача внутриклеточного сигнала с CaSR также может осуществляться через а-субъединицу АБК2.

CaSR преимущественно экспрессируется в околощитовидных железах и почках, обуславливая свой кальцитропный эффект. Экспрессия рецептора обнаружена также в кишечнике, костях, головном мозге, сердце, поджелудочной железе, коже и легких, однако его роль в этих органах до конца не ясна[19].

Рисунок 3. Синтез и эндоцитоз кальций-чувствительного рецептора. Адаптировано из Gorvin С. и соавт. [17]

1.2 Первичный гиперпаратиреоз у детей: эпидемиология,

этиология, патогенез

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) — это эндокринное заболевание, характеризующееся избыточной секрецией паратиреоидного гормона (ПТГ) при верхне-нормальном или повышенном уровне кальция крови, причиной которого является патология околощитовидных желез (ОЩЖ). ПГПТ является редкой патологией среди детей, по данным зарубежных исследований распространенность составляет 2-5:100 000 детского населения [20][21]. В отечественной литературе имеются немногочисленные публикации, посвященные ПГПТ у детей и в большинстве своем посвящены описанию клинических случаев [22]-[26], в частности в работах А.В. Гостимского представлен опыт хирургического лечения ПГПТ у детей [27][28].

По данным литературы примерно 90-95% случаев ПГПТ являются спорадическими^]. На долю генетических форм приходится 5-10%, где ПГПТ

является одним из компонентов наследственных синдромов, таких как синдром множественных эндокринных неоплазий 1, 2A и 4 типов, синдром гипер-паратиреоза с опухолью челюсти, обусловленные мутациями в генах MEN1, RET, CDKN1B и CDC73 соответственно. Однако в исследованиях, посвященных ПГПТ у детей отмечается более высокая распространенность наследственных форм, составляющие около 25-52% случаев[21][30][31][32].

При ПГПТ изолированное образование ОЩЖ встречается примерно 85-90% случаев, множественное поражение в 5-10% случаев [33]. Морфологически образования ОЩЖ разделяют на гиперплазию, аденому, атипическую опухоль и карциному [34]. Термин «гиперплазия» ОЩЖ традиционно использовался для обозначения множественного поражения желез, однако согласно классификации опухолей ОЩЖ ВОЗ 2022 принято использовать термин «множественные паратиреоидные аденомы» [35].

Гиперплазия ОЩЖ представляет собой увеличение паренхиматозных клеток и может встречаться при синдромах множественных эндокринных неоплазий как множественное поражение ОЩЖ. Аденомы являются доброкачественными образования и составляют более 85% случаев образований при ПГПТ. Особый интерес представляет собой атипическая опухоль, имеющая промежуточное морфологическое строение между аденомой и карциномой ОЩЖ [36]. Распространенность атипической опухоли составляет от 0,5 до 4,4% случаев среди оперированных пациентов по поводу ПГПТ. Атипическая опухоль, в отличии от доброкачественной аденомы может иметь ряд морфологических характеристик, схожих с карциномой, но при этом не соответствовать абсолютным критериям злокачественности: инвазивный рост в окружающие ткани, наличие сосудистой инвазии, высокая митотическая активность (> 5/10), некроз опухоли, фиброзные тяжи, клеточная атипия [36][37]. Атипическая опухоль отличается от карциномы ОЩЖ отсутствием однозначной инвазии в капсулу на всю толщину, сосудистой, периневральной или инвазией в

соседние структуры. Карциномы ОЩЖ представляют собой злокачественные образования и составляют менее 1% случаев среди ПГПТ[33].

В результате трансформации нормальной ткани ОЩЖ измененные па-ратиреоциты избыточно продуцируют ПТГ, что приводит к усилению резорбции костной ткани и высвобождению кальция из нее, повышается реабсорбция кальция в почках. Высокие концентрации ПТГ способствуют активному синтезу кальцитриола, и как следствие, усиленной абсорбции кальция в тонком кишечнике. В совокупности данные процессы приводят к повышению уровня кальция в крови [38].

1.3 Клинические особенности первичного гиперпаратиреоза у детей

Клинические проявления ПГПТ у детей могут иметь неспецифичный характер. По данным зарубежных исследований около 10-30% детей с ПГПТ на момент диагностики заболевания не имеют жалоб [20] [39].

Согласно Европейскому урологическому консенсусу 2023 года ПГПТ является причиной образования почечных камней в 5% случаев, среди них около 20% состоят из оксалата или фосфата кальция[40]. По данным Velasquez-Forero и соавт., мочекаменная болезнь у детей встречается редко и составляет 0,01-0,03%[41]. В зарубежных исследованиях, посвященных ПГПТ у детей, МКБ встречалась в 26-50% случаев.

Симптомы диспепсии могут быть первыми проявлениями ПГПТ у детей и наблюдаются в 19,5-87,5% случаев заболевания [14, 20, 21].

Распространенность панкреатита среди пациентов с ПГПТ варьирует от 3% до 15%[45]. Причиной для его развития является повышение уровня кальция в панкреатическом соке, что приводит к ускорению активации трипсиногена в трипсин, обусловливая повреждение органа [23, 24].

При ПГПТ причиной поражения костной системы является усиление

работы остеокластов под действием высоких концентраций ПТГ и, как

следствие, повышение костной резорбции [48]. В результате происходит

снижение минеральной плотности костной ткани, что приводит к

17

деформациям и низкотравматическим переломам [48]. Механизм возникновения вальгусной деформации при ПГПТ до конца не изучен. Ряд авторов предполагают, что изменения возникают от прямого воздействия высоких концентраций ПТГ на ростовую пластину во время ростового скачка в пубертате [49]. В работе Nipun Lakshitha de Silva et al представлены литературные данные, опубликованные в период 1945-2022 гг., включающее описание 30 детей с вальгусной деформацией нижних конечностей, что говорит о редкости данной патологии [27, 28]. В работах зарубежных коллег среди поражений опорно-двигательной системы у пациентов встречались: костно-мышечная боль, остеопения, вальгусная деформация конечностей и переломы [5, 6] [31], [53], [54].

Скелетные нарушения при ПГПТ, такие как вальгусная деформация и переломы, могут встречаться при различных формах рахита, что в свою очередь затрудняет постановку верного диагноза [29-31]. Повышение уровня ПТГ при таких заболеваниях, как Х-сцепленный гипофосфатемический или витамин^-зависимый рахит носит вторичный характер, в связи с чем необходимо проводить тщательную дифференциальную диагностику на основании клинико-лабораторных параметров[58].

Гиперкальциемия оказывает неблагоприятное влияние на развитие и

работу нервной системы у детей. У младенцев может наблюдается задержка

психомоторного развития и судорогами [59]. Дети старшего возраста могут

жаловаться на повышенную утомляемость, эмоциональную лабильность,

головные боли, спутанность сознания [60]. Утомляемость является

неспецифичным симптомом и по данным исследований встречается у 24-35%

детей с ПГПТ[21][54]. В литературе описаны случаи депрессии у подростков

на фоне ПГПТ[60][61]. Механизмы влияния гиперкальциемии на нервную

систему не до конца изучены. По данным литературы гиперкальциемия

способствует изменению уровней моноаминов (нейромедиаторов) в

центральной нервной системе, что может приводить к развитию

18

неврологических симптомов [61][62]. Предполагается, что гиперкальциемия может приводить к гибели нейронов из-за влияния на дофаминэргическую и серотонинергическую системы[63]. В литературе описано несколько случаев тяжелых нейропсихологических нарушений у подростков с ПГПТ, включая астению, нервную анорексию, самоповреждающее поведение, острый психоз, паранойю[61][64][65].

1.4 Молекулярно-генетические особенности первичного гиперпаратиреоза у детей

Наследственные формы ПГПТ у детей встречаются чаще, чем у взрослых. В работе Yasmine El Allali и соавт. у 52% пациентов в группе у подростков выявлены патогенные варианты в генах MEN1, CDC73, CDKN1B, RET, а в группе младенцев в генах CaSR и AP2S1 [31]. В более ранних исследованиях также наблюдается высокая распространенность наследственных форм ПГПТ у детей: в работе Josh Kollars - 31% случаев [21], Eric Mallet - 25%[30], S. Ala-garatnam - 46% случаев [32].

Синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа (МЭН1)

Синдром МЭН1 — это аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное инактивирующими патогенными вариантами в гене MEN1. Ген располагается на 11q13.1 хромосоме и кодирует супрессор опухолевого роста - белок менин. Синдром характеризуется сочетанием опухолей ОЩЖ, аденогипо-физа и поджелудочной железы. Кроме того, при МЭН1 наблюдаются опухоли надпочечников, щитовидной железы, легких, бронхов, двенадцатиперстной кишки, мягких тканей и нейроэндокринные неоплазии тимуса [29].

ПГПТ встречается в 90-95% случаев среди всех пациентов с МЭН1[66]. Примерно у 75% детей ПГПТ развивается после 10 лет, однако имеются данные и более раннего проявления [67][68]. По данным литературы ПГПТ при МЭН1 может манифестировать бессимптомно [69]. В исследовании Omair A. Shariq и соавт. ПГПТ при МЭН1 диагностирован у 80% детей и встречался с одинаковой частотой у мальчиков и у девочек [66]. Средний возраст

постановки диагноза составил 15 лет, при этом клинические симптомы выявлялись лишь у 20% детей [66]. Хирургическое лечение до 18 лет было выполнено у 70% пациентов, у остальных - во взрослом возрасте.

При МЭН1 чаще встречается множественное поражение ОЩЖ, что обуславливает дальнейшую хирургическую тактику. Гистологически образования ОЩЖ при МЭН1 представляют собой гиперплазию или аденому, однако имеются описания о 19 случаях карцином ОЩЖ у взрослых[70].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бенина Анастасия Романовна, 2026 год

ю - - - - ю - - ю - - - - - - Степень гиперСа

1 1 1 1 СБС73 с.132-2А>С 1 1 1 1 1 МЕМ р.Туг133 8ег145с1е 1 1 МЕМ р.Ащ516СЬ^*43 МЕМ p.Phe447Cysfs*80 1 1 Терминальный вариант

Соматический вариант

+ + + Утомляемость

+ Головная боль

+ + + Тошнота

+ + Рвота

+ + Боль в животе

+ Запоры

Похудение

+ + + + + Гастрит

+ + + + + Рефлюкс

ЖКБ

Панкреатит

+ + Полидипсия

+ + + + МКБ

+ Почечная колика

Мыш. гипотония

+ + Боль в ногах

+ + Деформация ног

+ Наруш. походки

+ + + Снижение МПК

+ Переломы

+ + + + ФКО

Боль в ребрах

№ ФИ Пол Возраст диагностики ПГПТ, лет Степень гиперСа Герминальный вариант Соматический вариант Утомляемость Головная боль Тошнота Рвота Боль в животе Запоры Похудение Гастрит Рефлюкс ЖКБ Панкреатит Полидипсия МКБ Почечная колика Мыш. гипотония Боль в ногах Деформация ног Наруш. походки Снижение МПК Переломы ФКО Боль в ребрах

60 Н.В. ж 15,6 2 _ + + + + +

61 Б.А. ж 0,3 3 СаБЯ р.А^415Ьеи + +

62 С.А. ж 11,7 2 - + +

63 К.А. м 16,7 2 СаБЯ р.Ащ18501и +

64 ГА. м 15,2 3 + + + + + + +

65 ЗА. ж 17 1 - + + + +

66 Ш.В ж 12,8 1 МЕЫ1 рЛЪг2108е1*8*13 + +

67 С.А. ж 15,2 1 + + +

68 Л.П. ж 4 1 ОЫЛ11 р.Ащ213Ьеи

69 П.В. ж 17 1

70 Ж.П ж 12 3 _

Примечания. Мыш. гипотония - мышечная гипотония, ФКО - фиброзно-кистозный остеит, Наруш. - нарушение, Мыш. - мышечная.

Степень гиперСа (гиперкальциемии): 1 - легкая (Са общ. <3,0 ммоль/л), 2 - умеренная (Са общ. 3,0-3,5 ммоль/л); 3 - тяжелая (Са общ. >3,5 ммоль/л).

3.9 Клинико-лабораторная характеристика детей с ПТГ-независимой

гиперкальциемией

В группу пациентов с ПТГ-независимой гиперкальциемией включено 13 детей: 8 мальчиков и 5 девочек. Медиана возраста появления первых симптомов заболевания составила 16,5 месяцев [7,8; 51]. Клинико-лабораторные характеристики детей представлены в таблице 20. Самый ранний возраст манифестации составил 4 месяца, а самому старшему пациенту было 7 лет. У пациентов младше 1 года (п=7) отмечались следующие признаки: частые срыгива-ния, рвота, регресс психомоторного развития, низкая прибавка массы тела по возрасту. У 5 детей (42%, 95% ДИ (15%; 72%)) по результатам УЗИ почек был выявлен нефрокальциноз и/или нефролитиаз (таблица 20, пациенты №2, 4, 5, 6). Наследственный анамнез по мочекаменной болезни был отягощен у пациента №7.

По результатам лабораторного исследования у детей отмечался низкий или нормальный уровень ПТГ - 10 пг/мл [5,0; 14,8] на фоне выраженной ги-перкальциемии (Ме общего кальция 3,6 ммоль/л [2,7; 4,1]). Примечательно, что у 6 пациентов (таблица 20, пациенты №1, 3, 6, 8, 9, 10) повышение уровня кальция крови наблюдалось после введения профилактической дозы витамина D (500-1000 МЕ/сутки). Снижение уровня фосфора относительно возраста и пола наблюдалось у 4 детей (таблица 20, пациенты №1, 2, 5, 7). У 4 детей было проведено исследование метаболитов витамина D, где соотношение 25-(OH)-D3/24,25-(OH)2-D3, как наиболее значимого показателя, было повышенным у всех пациентов.

Всем детям проведено молекулярно-генетическое исследование - у 7 пациентов секверинование по Сэнгеру гена СУР24Л1, другим 6 - секвенирование панели «Рахитоподобные заболевания» (таблица 20). Вариант с.1186С>Т (р.Аг§396Тгр) был выявлен у 11 детей (85%, 95% ДИ (52%; 99%), при этом у 5 из них в гомозиготном состоянии, у 6 - в гетерозиготном.

Пациенты №4 и №5 являются родными братьями, у которых обнаружены два гетерозиготных варианта, унаследованных от отца и матери. Вариант c.476G>A (p.Arg159Gln) был идентифецирован только у этих детей. Вариант с.443Т>С (рХеи148Рго) в гетерозиготном состоянии выявлен у пациентов №9 и №12, а варианты с.1226Т>С (p.Leu409Ser) и c.107del (p.Pro36LeufsTer11) идентифицированы у пациентов №8 и 10 соответственно. Из всей группы 4 детей (№3, №7, №8, №12) являлись гетерозиготными носителями мутации. Ни у одного из детей не выявлены варианты в гене БЬС34Л1.

Таким образом, в случае проявления клинических признаков таких как частые срыгивания, рвота, регресс психомоторного развития, неудовлетворительные прибавки массы тела на фоне введения профилактической дозы витамина Э у детей раннего возраста, а также при наличии отягощенного наследственного анамнеза по МКБ рекомендовано исследование показателей каль-циево-фосфорного обмена. При выявлении гиперкальциемии на фоне сниженного или низко-нормального уровня ПТГ с целью уточнения генеза необходимо исследование метаболитов витамина Э с оценкой соотношения 25-(0Н)-03/24,25-(0Н)2-03 и последующим молекулярно-генетическим исследованием гена СУР24Л1.

Таблица 20. Клинико-лабораторные параметры детей с ПТГ-независимой гиперкальциемией

№ Пол Возраст появления первых симптомов Возраст постановки диагноза Лабораторные показатели при первичном обследовании 25-(0Н)-03/ 24,25-(ОН)2-03 Положение кДНК (замена аминокислотного остатка) в гене СУР24Л1, Ш38 Зиготность Тип варианта* Описан/ не описан

ПТГ, пг/мл Са общ., ммоль/л Са ион., ммоль/л Фосфор, ммоль/л

1 м 4 мес 11 мес. 15,4 5,19 - 0,95 649 КМ 000782.5:с.1186С>Т (р.Л^396Тгр) Нот П описан

2 м 7 мес. 1 год 4,4 4,73 - 0,92 876 КМ 000782.5: с.1186С>Т (р.Лщ396Тгр) Нот П описан

3 ж 8 мес. 3 года - 2,74 1,32 2,42 - КМ 000782.5:с.1186С>Т (р.Л^396Тгр) Не! П описан

4 м 5 лет 6,5 лет 31,1 2,43 1,35 1,76 КМ 000782.5:с.4760>Л (р.Лг§15901п) Не! П описан

КМ_000782.5:с.1186С>Т (р.Л^396Тгр)

5 м 5 лет 5 лет 1,24 1,25 КМ 000782.5: с.4760>Л (р.Лщ15901п) Не! П описан

КМ 000782.5: с.1186С>Т (р.Лщ396Тгр)

6 м 7 лет 9 лет 10 2,8 1,2 - - КМ 000782.5:с.1186С>Т (р.Л^396Тгр) Нот П описан

7 м 4 года 6 лет 5,05 2,48 1,38 1,1 74 КМ_000782.5:с.1186С>Т (р.Лщ396Тгр) Не! П описан

№ Пол Возраст появления первых симптомов Возраст постановки диагноза Лабораторные показатели при первичном обследовании 25-(OH)-D3/ 24,25-(OH)2-D3 Положение кДНК (замена аминокислотного остатка) в гене CYP24A1, HG38 Зиготность Тип варианта* Описан/ не описан

ПТГ, пг/мл Са общ., ммоль/л Са ион., ммоль/л Фосфор, ммоль/л

8 м 2 года 3 года 5,1 - 1,45 1,76 - NM 000782.4: c.1226T>C (p.Leu409Ser) Het П описан

9 ж 3 мес. 1,5 года 3 3,39 2,0 NM 000782.5: c.1186C>T (p.Arg396Trp) Het П описан

NM 000782.5: c.443T>C (p.Leu148Pro)

10 м 9 мес. 9 мес. 3,5 1,7 NM 000782.5: c.107del p.Pro36LeufsTer11 Het ВП описан

NM 000782.5: a1186C>T (p.Arg396Trp) П

11 ж 3,5 года 7,5 лет 16,3 3,6 1,35 1,63 - NM 000782.5:c.1186C>T (p.Arg396Trp) Hom П описан

12 ж 9 мес. 1,5 года 13 2,6 - 1,6 - NM 000782.5: c.443T>C (p.Leu148Pro) Het П описан

13 ж 6 мес. 1г. 4м. 7,62 4,3 1,3 1,28 450 NM 000782.5: a1186C>T (p.Arg396Trp) Hom П описан

Примечания: * - на основании ASMG (American College of Medica интерпретации МПС; Het — гетерозиготный вариант, Hom - гомозиготный тогенный.

Genetics and Genomics) и российского руководства по вариант, П - патогенный, ВП - вероятно па-

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Первичный гиперпаратиреоз является редким заболеванием в детском возрасте, распространенность которого составляет 2-5:100 000[52][21]. Данные о ПГПТ у детей ограничены одноцентровыми исследованиями или отдельными клиническими случаями, что подчеркивает актуальность данного исследования для практической медицины.

В отличие от взрослых, среди которых ПГПТ встречается чаще у женщин в соотношении 2:1-3:1[142], у детей отмечается примерно равное соотношение [52][21][53]. Подобные результаты были получены и в нашем исследовании - соотношение мальчиков к девочкам составило 1:1,3, однако, среди детей младше 15 лет ПГПТ чаще встречался среди девочек (рисунок 6).

В зарубежных исследованиях возраст на момент постановки диагноза варьирует от 14,1 до 16,8 лет[52][21][53], что также подтверждается результатами нашего исследования: в группе пациентов с ПГПТ медиана возраста составила 15,7 лет [13;16,8], при этом 59% детей были старше 15 лет. Подобные результаты могут быть обусловлены в том числе и поздней диагностикой ПГПТ.

По данным литературы, на момент диагностики заболевания около 70-90% детей имеют жалобы и клинику, ассоциированные с ПГПТ [52][39]. В нашем исследовании 80% детей имели клинические признаки ПГПТ, что сопоставимо с результатами предыдущих исследований.

В таблице 21 представлены обобщенные данные зарубежных исследований по клиническим проявлениям ПГПТ у детей совместно с результатами нашего исследования.

Таблица 21. Клинические проявления первичного гиперпаратиреоза у детей по данным крупных исследований

Страна исследования Вого Н. и соавт. Индия [53] Wang W. и соавт. Китай [52] Е1 Л11аЛ У. и соавт. Франция [31] КоПаге I и соавт. США [21] Б7аЬо Т. и соавт. США [54] Результаты данного исследования Россия

Число пациентов в исследовании (п) 10 59 39 52 66 70

Период исследования 2018-2019 1975-2015 1998-2018 1970-2000 1994-2020 2014-2025

Число пациентов

Признак п (%) п (%) п (%) п (%) п (%) п (%)

Утомляемость 7 (70%) - - 18 (35%) 16 (24%) 24 (34%)

Гиперкальциурия - 45 (82%) 22 (63%) - - 46 (68%)

Мочекаменная болезнь 5 (50%) 23 (39%) 10 (26%) 17 (33%) 22 (35%) 26 (37%)

Полиурия - - 7 (18%) 5 (10%) - 4 (6%)

Рефлюкс 4 (40%) - - - - 18 (26%)

Запоры 5 (50%) - - 5 (10%) 5 (8%) 4 (6%)

Тошнота - - - 15 (29%) 6 (9%) 13 (19%)

Боль в животе - - - 13 (25%) 7 (10%) 9 (13%)

Снижение массы тела - - 12 (31%) 6 (11%) - 9 (13%)

Страна исследования Вого Н. и соавт. Индия [53] Wang W. и соавт. Китай [52] Е1 ЛПаЛ У. и соавт. Франция [31] КоПаге I и соавт. США [21] Б7аЬо Т. и соавт. США [54] Результаты данного исследования Россия

Число пациентов в исследовании (п) 10 59 39 52 66 70

Период исследования 2018-2019 1975-2015 1998-2018 1970-2000 1994-2020 2014-2025

Число пациентов

Признак п (%) п (%) п (%) п (%) п (%) п (%)

Панкреатит 3 (30%) 4 (7%) - 4 (7%) 3 (3%) 4 (6%)

Мышечная боль 9 (90%) - 3 (8%) - 4 (6%) 5 (7%)

Вальгусная деформация нижних конечностей 5 (50%) - - - - 13 (19%)

Переломы конечностей 3(30%) 20 (34%) 3 (8%) 5 (10%) 13 (22%) 10 (14%)

Снижение минеральной плотности костной ткани 9 (90%) 27 (46%) - - 4 (6%) 25/42 (60%)

Бессимптомное течение 0 1 (2%) 6 (15%) - - 14 (20%)

Примечание: прочерк - признак не оценивался.

Как видно из таблицы 21 клинические проявления ПГПТ наших пациентов в целом совпадают с результатами зарубежных исследований. Одним из неспецифичных неврологических симптомов ПГПТ у детей являлась утомляемость, которая встречалась в 34% случаев (95% ДИ (23; 51)) среди наших пациентов, что соответствует данным других исследований. Обращает на себя внимание, что мочекаменная болезнь и переломы конечностей наблюдались во всех шести исследованиях примерно с равной частотой. Высокий процент детей со снижением минеральной плотности костной ткани по данным исследований, вероятно, является следствием поздней диагностики ПГПТ. В зарубежных работах панкреатит среди детей с ПГПТ описан приблизительно в 3-7% случаев[52][21][54]. Высокая частота данной патологии в исследовании Boro H. и соавт. очевидно связана с малым объемом изучаемой выборки. В нашем исследовании панкреатит встречался у 4 пациентов (6%, 95% ДИ (2%; 14%)) и являлся одним из первых проявлений ПГПТ. Таким образом, клинические особенности, представленные в таблице 21, указывают на неспецифичность ПГПТ у детей, что подчеркивает необходимость исследования уровня кальция в крови у детей.

Особый интерес представляют пациенты с бессимптомным течением ПГПТ, составляющие 20% случаев (95% ДИ (12%; 32%)) в нашем исследовании. В отличие от других работ, среди наших пациентов наблюдалось больше случаев бессимптомного ПГПТ. Предположительно, это можно объяснить более частым проведением УЗИ щитовидной железы, поскольку в половине случаев (95% ДИ (23%; 77%)) пациенты были обследованы по поводу выявленного образования щитовидной железы. Также следует учитывать случайное выявление гиперкальциемии или гиперкальциурии, способствующее постановке диагноза ПГПТ у бессимптомных пациентов.

У пациентов с ПГПТ наряду с высокими уровнями ПТГ и кальция отмечается снижение фосфора в крови. Это связано с тем, что высокая

концентрация ПТГ способствует повышенному выведению фосфатов через проксимальные почечные канальцы [143], обуславливая гипофосфатемию. В исследованиях Kollars J. и соавт. El Allali Y. и соавт. гипофосфатемия встречалась в 50% и 77% случаев соответственно [21][31], а в работе Boro H. и соавт. у всех пациентов наблюдался низконормальный уровень фосфора[53]. В отличие от нашего исследования, оценка гипофосфатемии в предыдущих работах проводилась без учета норм по возрасту и полу, что могло повлиять на результаты исследования. По итогам нашей работы снижение уровня фосфора встречалось у 58% пациентов.

Референсные интервалы щелочной фосфатазы у детей также имеют возрастные и половые особенности [92] и в соответствии с этими данными гиперфосфатазия среди наших пациентов с ПГПТ была выявлена в 43% случаев (22/51 пациентов среди доступных результатов). В работе J. Kollars и соавт. повышение щелочной фосфатазы отмечено у 29% пациентов [21], а в исследовании H. Boro и соавт. - у всех пациентов[53], однако данные результаты также были интерпретированы без учета возраста и пола пациентов, что делает невозможным достоверное сравнение с нашими данными.

Полученные результаты нашего исследования в отношении уровней фосфора и щелочной фосфатазы могут помочь в дифференциальной диагностике между другими патологиями кальциево-фосфорного обмена у детей.

По мнению некоторых авторов, тяжесть клинических симптомов при ПГПТ, вероятно, обусловлена более значительным повышением кальция крови [59]. В зарубежных исследованиях у взрослых пациентов не было выявлено статистически значимой связи между тяжестью гиперкальциемии и наличием симптомов ПГПТ [144][145]. До настоящего времени аналогичных исследований у детей с ПГПТ не проводилось. По результатам нашей работы выявлено, что с повышением уровня кальция крови

увеличиваются случаи гиперкальциурии (Р <0,001) и боли в животе (Р = 0,001). На уровне статистической тенденции выявлена связь между степенью гиперкальциемии и некоторыми клиническими признаками, такими как снижение массы тела (Р=0,018), рвота (Р=0,006), запоры (Р=0,006), эзофагит (Р=0,012), нарушение походки (Р=0,022), боль в ребрах (Р=0,042).

Особый интерес представляет случай депрессии у нашего пациента с умеренной гиперкальциемией, наблюдавшийся у психиатра в течении 2 лет до постановки ПГПТ. В литературе описаны единичные случаи депрессии у детей как редкого неврологического симптома[60][61]. В проспективном исследовании Jessica Y Liu и соавт. проводилась оценка депрессии среди взрослых пациентов с ПГПТ до и после паратиреоидэктомии с помощью специальных опросников [146]. По результатам исследования было отмечено улучшение показателей после проведения хирургического лечения. У нашего пациента после паратиреоидэктомии симптомы депрессии не наблюдались. Этот случай подчеркивает важность исследования уровня кальция в крови у детей с нейропсихологическими жалобами для исключения ПГПТ.

В проведенном исследовании у 2 детей на фоне гиперкальциемии наблюдалось повышение температуры до субфебрильных значений при отсутствии признаков воспаления. В настоящее время отсутствуют официальные данные, свидетельствующие о том, что повышение уровня кальция может вызывать гипертермию. В зарубежной литературе имеются единичные описания гипертермии у взрослых на фоне ПГПТ [147][148]. У пациентов были исключены хронические инфекции и другие воспалительные заболевания. Согласно данным авторов, после выполнения паратиреоидэктомии наблюдалось снижение температуры тела, что также было замечено и у наших пациентов. Вероятно, это является исключительным признаком у отдельных пациентов, обусловленным

индивидуальной чувствительностью центра терморегуляции к повышению уровня кальция в крови.

По данным литературы при проведении УЗИ образований ОЩЖ чувствительность метода составляет 60-93% и обладает высокой специфичностью - 98%[149]. В нашей работе по результатам инструментального обследования было выявлено, что УЗИ, выполненное в «НМИЦ эндокринологии» обладает высокой диагностической чувствительностью (ДЧ=97%, 95% ДИ (90%; 100%)), прогностической ценностью положительного результата (ПЦПР=93%, 96% ДИ (86%; 95%)) и прогностической ценностью отрицательного результата ПЦОР=89%, 95% ДИ (56%; 99%) в отношении изолированных образований ОЩЖ. Подобные результаты были получены и в работе X КоПагБ и соавт. [21]. В нашем исследовании по данным УЗИ изолированное образование выявлено у 81% пациентов, что сопоставимо с данными литературы. У 4 детей образования ОЩЖ не визуализировались, среди них было 2 ребенка с эктопией ОЩЖ в средостение и 2 - с вариантами в гене СЛБЯ. Один из пациентов с вариантом в СЛ8Я наблюдался с тяжелым неонатальным ПГПТ, другой - с СГГ1. В зарубежных исследованиях у пациентов с тяжелым неонатальным ПГПТ образования ОЩЖ по данным УЗИ могут визуализироваться в половине случаев[87], а в некоторых и вовсе отсутствовать [32]. Также, лишь у 10-24% пациентов с СГГ1 могут выявлять изменения ОЩЖ по результатам инструментального исследования [150][151].

Примечательно, что нашем исследовании у 2 детей (4%, 95% ДИ

(0%; 13%)) не выявлены образования по данным сцинтиграфии с ОФЭКТ-

КТ. Один из этих пациентов наблюдался с тяжелым неонатальным ПГПТ, а

второй со спорадическим ПГПТ. В случае первого пациента образования

ОЩЖ не визуализировались ни одним из методов, примененных в данном

исследовании (УЗИ, сцинтиграфия с ОФЭКТ-КТ, МСКТ). По данным

литературы у пациентов с неонатальным ПГПТ может отсутствовать

визуализация ОЩЖ, а в некоторых случаях иметь ложноположительный

126

результат [87]. В случае второго пациента образование ОЩЖ было выявлено с помощью УЗИ и МСКТ с контрастированием. В свою очередь, сцинтиграфия с ОФЭКТ-КТ позволила выявить эктопированные образования ОЩЖ в 100% случаев (n=7), однако подобные результаты не были получены в исследовании Robert D Rampp, где большинство эктопий было выявлено в ходе хирургического лечения [95], вероятно обусловленное технической оснащенностью центра и временным интервалом набора пациентов в данном исследовании.

В нашей работе у части детей были результаты УЗИ, проведенного по месту жительства. В половине случаев результаты совпадали с данными УЗИ в «НМИЦ эндокринологии». Отмечается, что у 33% пациентов образование ОЩЖ было расценено, как узел щитовидной железы. Подобные результаты в отношении УЗИ наблюдались в исследовании А.В. Гостимского [28]. Результаты УЗИ с места жительства могут быть обусловлены как технической оснащенностью центра, так и степенью осведомленности о столь редком заболевании, как ПГПТ у детей.

По данным литературы частота генетических форм у взрослых с ПГПТ составляет около 5-10% случаев[29], в то время как среди детей наблюдается более высокая частота - 25-52%[21][30][31][32]. По результатам нашего исследования терминальные варианты выявлены у 30% детей (95% ДИ (20%; 42%)), что сопоставимо с результатами зарубежных исследований. В нашей работе наиболее часто встречались варианты в гене MEN1 (57%, 95% ДИ (34%; 78%)).

В нашем исследовании у 1 пациентки с отягощенным наследственным анамнезом (родной брат с ПГПТ) по результатам секвенирования панели «Гиперпаратиреоз» не выявлено вариантов в генах, ответственных за развитие ПГПТ, что вероятно указывает на семейный вариант заболевания. Семейный изолированный ПГПТ представляет собой аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся наличием образования ОЩЖ при

отсутствии других компонентов наследственных синдромов [33]. По данным литературы семейный ПГПТ является генетически неоднородным заболеванием, связанным с вариантами в различных генах, таких как MEN1, CDC73, CASR и GCM2, однако, в большинстве случаев генетическая основа остается неизвестной[152], что также наблюдалось и у нашей пациентки.

В нашем исследовании у одного пациента с ПГПТ выявлен гетерозиготный вариант c.2556C>G (p.Ile852Met) в гене RET с неопределенной клинической значимостью, при этом дополнительных компонентов синдрома МЭН2а выявлено не было. В литературе имеется описание семьи с идентичным вариантом в гене RET[153]. У пациентов не было выявлено признаков, характерных для синдрома МЭН2а, однако у некоторых из них несмотря на отсутствие признаков медуллярного рака щитовидной железы, отмечался высокий уровень кальцитонина[153]. В случае нашего пациента уровень кальцитонина был в пределах нормы. Также известно, что наследственный анамнез не был отягощен. Очевидно, что наличие варианта p.Ile852Met в гене RET при ПГПТ требует более тщательного динамического наблюдения с целью верификации возможных компонентов синдрома.

Особый интерес представляет пациент с вариантом c.132-2A>G в гене CDC73 (клинический случай №3). Стоит отметить, что несмотря на наличие отягощенного наследственного анамнеза (у матери и бабушки по материнской линии ПГПТ, опухоли яичников и молочной железы, у тёти — опухоль гипофиза), характерные для синдрома гиперпаратиреоза с опухолью челюсти, ни у одного члена семьи не обнаружены патогенные варианты в гене CDC73. В работе A. Villablanca представлено описание большой семьи, где у пяти человек в нескольких поколениях был выявлен ПГПТ [154]. Миссенс-вариант в гене CDC73 идентифицирован у четырех пациентов с ПГПТ и у трех без заболевания (III и IV поколение). Примечательно, что у самого старшего пациента (II поколение) с ПГПТ идентичный вариант был

выявлен при исследовании аденомы ОЩЖ, но отсутствовал в ДНК крови. Также отмечается, что у трех сестер и одной дочери пациента из II поколения не выявлено вариантов в CDC73. Учитывая полученные данные, авторы предполагают, что у данного пациента вероятен мозаичный вариант, который также мог бы объяснить отсутствие варианта в ДНК крови. Вероятно, у бабушки нашего пациента вариант в CDC73 также являлся мозаичным, однако ввиду отсутствия хирургического лечения в настоящее время невозможно доказать истинность этого утверждения. Также не исключено, что образования репродуктивных органов по женской линии в данной семье является сопутствующей патологией с доминантным наследованием и не имеет отношения к варианту CDC73.

Основным методом лечения ПГПТ у детей является паратиреоидэктомия, однако в некоторых случаях с целью купирования гиперкальциемии и улучшения общего состояния возможно применение медикаментозной терапии. Препараты, рекомендованные к применению у взрослых с ПГПТ, такие как кальцимиметики, бисфосфонаты и деносумаб, в детской практике используются как терапия off-label.

В работе J. Bernardor и соавт. описано успешное применение цинакальцета у детей с ПГПТ, в том числе с генетическими формами, где снижение уровня кальция наблюдали уже через 1 месяц его применения[101]. В случае наших пациентов, положительный эффект от терапии цинакальцетом в виде снижения уровня кальция до нормальных значений наблюдался лишь у 1 пациентки со спорадическим ПГПТ. Успех терапии цинакальцетом при неонатальном ПГПТ во многом зависит от варианта в гене CASR, влияющего на функциональность рецептора. Большинство описанных случаев неонатального ПГПТ, показавшие хороший ответ на лечение цинакальцетом, наблюдались у пациентов с гетерозиготным вариантом R185Q (c.554G>A)[155][156][157]. Также описаны случаи успешного применения цинакальцета и при гомозиготных вариантах в CASK[107][158]. По данным

литературы у пациентов с вариантами усечения белка или фреймшифт вариантами, способствующие нарушению структуре трансмемтранного домена кальций-чувствительного рецептора, терапия цинакальцетом оказалась неэффективной [159][160][161][162]. В случае нашего пациента с неонатальным ПГПТ, обусловленный гомозиготным вариантом Лг§415Ьеи в СЛБЯ, терапия цинакальцетом также не оказала положительного эффекта. Данный вариант был унаследован от родителей, являвшихся троюродными братом и сестрой, и не был описан в литературе.

В проведенном исследовании 5 пациентов получили инфузию бисфосфонатами. Эффект от терапии в виде купирования гиперкальциемии наблюдался у 4 пациентов со спорадическим ПГПТ, в то время как у пациента с вариантом в гене СЛБЯ отмечалось незначительное снижение уровня кальция. В литературе имеются описания успешного применения бисфосфонатов у детей при ПГПТ [103][104], в том числе и при неонатальном ПГПТ[105]. Однако в работе Obermannova B. и соавт. представлен клинический случай пациента с гетерозиготным вариантом в гене СЛБЯ, применение бисфосфонатов у которого не вызвало явного снижения уровня кальция крови[163], как и в случае с нашим пациентом. Вероятно, успех терапии бисфосфонатами при неонатальном ПГПТ также зависит варианта, влияющего на функциональность рецептора СаБЯ.

Деносумаб применяется в терапии у детей с костными патологиями, включая опухоли и фиброзную дисплазию [164]. В литературе имеется описание двух пациентов с ПГПТ, у которых деносумаб был применен с целью купирования тяжелой гиперкальциемии, обусловленной карциномой ОЩЖ [22][165]. У первого пациента деносумаб был применен в совокупности с инфузионной терапией, что в дальнейшем привело к стабилизации состояния[165]. Другой пациент наблюдался в Институте детской эндокринологии с карциномой ОЩЖ, обусловленной вариантом c.78delC в СВС73[22], терапия у которого также оказалась эффективной. Помимо этого

пациента, деносумаб в нашем исследовании был применен еще у двух детей. В первом случае терапия использовалась для купирования умеренной гиперкальциемии, угрожаемой по развитию панкреатита (таблица 16, пациент 2), оказавшая положительный эффект. Во втором случае деносумаб был использован у пациентки с неонатальным ПГПТ, в послеоперационном периоде в связи с гиперкальциемией, связанной с остаточной тканью ОЩЖ.

До нашего исследования терапия деносумабом не была широко освещена у детей с ПГПТ и опыт нашего центра, вероятно, позволит расширить понимание применения данной терапии в педиатрической практике.

В работах W. Wang и соавт. и Rampp R.D. и соавт. по результатам морфологического исследования большинство образований ОЩЖ у детей с ПГПТ были представлены аденомой - 80,7% и 71% случаев соответственно [52][95], что также наблюдалось и в нашем исследовании (84%, ДИ 70; 92). Карцинома ОЩЖ у детей является крайне редким образованием и может быть ассоциирована с вариантами в гене CDC73 [166]. В настоящее время описано 20 случаев карцином у детей, в том числе и нашего пациента с вариантом c.78delC в CDC73 [167]. В работе W. Wang и соавт. карцинома выявлена у 1/57 пациентов (1,8%), обусловленная вариантом в гене CDC73. В нашем исследовании, помимо пациента с вариантом в CDC73 карцинома была выявлена еще у 1 пациента со спорадическим ПГПТ (клинический случай N°4). Таким образом, в проведенном исследовании частота карцином составила 4% (95% ДИ (0%; 13%)), что в целом является наибольшим числом пациентов с данной патологией по сравнению с предыдущими исследованиями. Атипическая аденома представляет собой образование, занимающее промежуточное положение между аденомой и карциномой ОЩЖ [36]. В работе W. Wang и соавт. у 4 из 59 детей (7% случаев) выявлялась атипическая аденома[52]. Примечательно, что 2 пациента имели варианты в гене CDC73. В случае наших пациентов атипическая аденома выявлена у 3/55 оперированных

пациентов (6%, 95% ДИ (1%; 15%)), что в целом соответствует данным литературы[52][34]. В проведенном исследовании атипическая аденома не имела генетической основы. С учетом неопределенного злокачественного потенциала атипической аденомы, при ее обнаружении у детей с ПГПТ требуется тщательное динамическое наблюдение.

В литературе описаны исследования, посвященные сравнению лабораторных параметров и костных осложнений между пациентами со спорадическим ПГПТ и МЕЫ1--ассоциированным ПГПТ у взрослых[168] [169]. Примечательно, что в некоторых исследованиях показатели кальциево-фосфорного обмена значимо не различались [168], однако в некоторых работах наблюдался более низкий уровень ПТГ у пациентов с МЕЫ1 [169], что также встречалось и в нашем исследовании. В отношении костных осложнений различия у пациентов данных подгрупп не были выявлены [170][168]. В нашем исследовании по результатам сравнительного анализа между пациентами со спорадическим и наследственными формами ПГПТ со стороны клинических признаков статистически значимых различий не было выявлено (Р<0,05). Относительно лабораторных параметров пациенты различались лишь по уровню ПТГ (Р=0,004, и-тест). Также был проведен анализ пациентов со спорадическим ПГПТ и МЕЫ1-ассоциированным ПГПТ (п=12), по результатам которого различия были выявлены только по уровню ПТГ (Р=0,003, И-тест). Пациенты не имели различий в клинических проявлениях, таких как мочекаменная болезнь, переломы, деформация нижних конечностей, боль в ногах, тошнота, рвота и панкреатит. Результаты сравнительного анализа уровня ПТГ и костных осложнений у наших пациентов со спорадическим и МЕЫ1 -ассоциированным ПГПТ сопоставимы с данными исследований среди взрослых с ПГПТ, показывая, что показатели пациентов не имеют значимых различий. Результаты, полученные в нашем исследовании, могут быть обусловлены небольшим объемом выборки в связи с чем необходимы дальнейшие исследования.

Исследования, направленные на изучение соматических вариантов в опухолях ОЩЖ, описаны лишь у взрослых пациентов и аналогичные исследования не проводились среди детей. В нашей работе проанализировано 27 образцов спорадических опухолей ОЩЖ и парных образцов крови у детей. По результатам исследования соматические варианты были выявлены в следующих генах: БАТ1, МЕШ, ИЯЛ8, Р1К3СА, А8ХЬ3 и СБС73.

Ген БАТ1 кодирует трансмембранный белок, относящийся к семейству кадгеринов. Являясь онкосупрессором, белок выполняет функцию рецептора во внутриклеточном сигнальном пути Wnt и играет ключевую роль в процессах миграции и адгезии клеток [171]. Мутации в БАТ1 активируют путь Wnt и нарушают процессы регуляции клеточного цикла, что приводит к возникновению опухолей [171]. Соматические мутации в БАТ1 были описаны во многих опухолях, в том числе глиобластоме, плоскоклеточном раке головы и шеи, ко-лоректальном раке [172].

В нашей работе соматический вариант р.Аг§3158Тгр в гене БАТ1 был выявлен в аденоме ОЩЖ у ребенка, не имеющего сопутствующих опухолей и отягощенного наследственного анамнеза. Данный вариант был описан в работе Shuangwei 7ои и соавт. [173]. В исследовании были созданы ксенотранс-плантаты из рака шейки матки, полученные от пациенток, которые были пересажены самкам крыс для воспроизведения клинических условий развития опухоли и изучения мутационных процессов. В ходе исследования в ксенотранс-плантатах выявлен вариант р.Аг§3158Тгр в гене БАТ1, что может указывать на его участие в образовании опухоли.

Ген МЕЫ1 кодирует белок-онкосупрессор менин, инактивирующие мутации которого приводят к развитию синдрома МЭН1 [29]. По данным литературы большинство соматических и терминальных вариантов МЕЫ1 включают мутации со сдвигом рамки считывания и нонсенс-мутации [174]. Согласно исследованиям, соматические варианты в гене МЕЫ1 встречаются у 20-

40% взрослых пациентов с аденомой ОЩЖ [109][110]. В нашей работе выявленная делеция c.1196del, приводящая к сдвигу рамки считывания, ранее не была описана в литературе. Несмотря на значительную распространенность соматических вариантов в MEN1 у взрослых (до 20-40% случаев) [109][110], в нашей работе среди детей был идентифицирован единичный вариант в этом гене. Вероятно, это может быть обусловлено небольшим объемом выборки, как это было в результатах работы Zhe Wei и соавт., где было проанализировано 22 парных образца опухоли и крови и не выявлено ни одного варианта в гене MEN1 [113], но также это может являться особенностью развития опухолей ОЩЖ у детей. В нашем исследовании у данного ребенка также был выявлен терминальный вариант p. Ser649Leu в гене RET, однако при обследовании дополнительных образований выявлено не было, что требует тщательного динамического наблюдения.

Ген HRAS - протоонкоген, относится к семейству белков RAS и является регулятором внутриклеточного сигнального пути RAS-MAPK[175]. Патогенные соматические варианты гена HRAS описаны во многих опухолях у детей, в том числе карциноме щитовидной железы [175], образцах рабдомиосар-комы[176] и в эктомезенхимоме - злокачественной опухоли мягких тка-ней[177]. В нашей работе, выявленный вариант p.Gln61Leu находится в «горячей» точке гена HRAS, что обуславливает его ведущую роль в развитии опухоли ОЩЖ.

В одном образце аденомы ОЩЖ идентифицирован ранее описанный вариант в гене PIK3CA, регулирующий работу внутриклеточного сигнального пути PI3K/MTOR/AKT [129]. По данным литературы ген чаще встречается при карциноме ОЩЖ, однако в 1% случаев описан и в аденомах [129]. В нашем исследовании вариант p.Gln546Lys в гене PIK3CA также локализован в «горячей» точке, что делает его одним из значимых вариантов в развитии опухоли ОЩЖ.

В одном из образцов атипической опухоли ОЩЖ выявлен вариант c.3621A>G в гене ASXL3. Ген ASXL3 кодирует белок, участвующий в регуляции транскрипции генов и развитии нервной системы. Терминальные варианты ASXL3 описаны при синдроме Бейнбриджа-Роперса, характеризующегося задержкой развития, а также при расстройствах аутистического спектра [178].

В исследовании Zhe Wei и соавт. при проведении полноэкзомного секве-нирования 22 опухолей ОЩЖ у взрослых в 2 образцах аденом было выявлено 2 различных патогенных миссенс-варианта в гене ASXL3[113]. Следует отметить, что данное исследование представляет собой первое описание соматических вариантов ASXL3 в аденомах ОЩЖ. В нашем исследовании данный вариант был идентифицирован в атипической опухоли ОЩЖ, может указывать на его возможную роль в патогенезе опухоли ОЩЖ.

Потеря функции белка парафибромина, приводит к развитию опухолей ОЩЖ, мочевыделительной системы, молочных желез и других орга-нов[179][180]. Согласно исследованиям, соматические варианты в CDC73 выявляются в карциномах 0ЩЖ[110]. У нашего пациента с карциномой ОЩЖ выявлен патогенный соматический вариант c.85del, который ранее был описан в литературе [110].

Таким образом, у 6 детей со спорадическим ПГПТ идентифицированы соматические варианты, вероятно приводящие к развитию опухолей ОЩЖ. Ни в одном из образцов опухолей не обнаружено аналогичных мутаций. Изучение данного вопроса может способствовать разработке таргетной терапии для лечения рецидивирующих образований и потенциальному применению генной терапии.

Инфантильная идиопатическая гиперкальциемия 1 типа является редким заболеванием, характеризующийся нарушением инактивации активных форм витамина D, обусловленный вариантами в гене CYP24A1[133]. По данным

литературы вариант р.А^396Тгр является одним из самых распространенных среди пациентов[136][135], который был выявлен у 85% детей группы 2 (таблица 20). У всех детей наблюдалась гиперкальциемия на фоне низкого или нормального уровня ПТГ. В исследовании Папиж С.В. и соавт. у пациентов моложе 24 месяцев наблюдались более низкие показатели ПТГ, чем у детей старшего возраста[136]. В нашем исследовании гипофосфатемия относительно норм по возрасту и полу выявлена в половине случаев. Снижение фосфора в крови у таких пациентов объясняется повышенной продукцией фактора роста фибробластов 23, который приводит к снижению реабсорбции фосфора в почках[136]. По результатам проведенного исследования нефрокальциноз и/или нефролитиаз наблюдались в 42% случаев, что несколько ниже в сравнении с аналогичными исследованиями, что вероятно обусловлено небольшим количеством изучаемых пациентов[135].

Ограничения исследования

В ходе исследования могли возникнуть смещения результатов по причине недостаточного объема выборки в связи с низкой встречаемостью заболевания, а также ретроспективный характер исследования. Распределение пациентов по подгруппам по степени гиперкальциемии проводилось без учета коррекции кальция по альбумину. Таким образом, необходимо проведение дальнейших исследований, посвященных молекулярно-генетической и клинической гетерогенности первичного гиперпаратиреоза у детей с участием большего количества пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Первичный гиперпаратиреоз является редким заболеванием у детей. Результаты нашего исследования демонстрируют разнообразие клинических проявлений, в связи с чем пациенты могут наблюдаться у врачей различных специализаций, включая гастроэнтерологов, нефрологов и психиатров. В подобных случаях, диагноз может быть установлен через 1 год [0,34; 2,2] после появления первых симптомов. У 59% детей (95% ДИ (46%; 70%)) диагноз был установлен в возрасте старше 15 лет.

По результатам нашей работы выявлено, что с повышением уровня кальция крови увеличивались случаи гиперкальциурии и боли в животе. На уровне статистической тенденции выявлена связь между степенью гиперкальциемии и некоторыми клиническими признаками, такими как снижение массы тела, рвота, запоры, эзофагит, нарушение походки, боль в ребрах.

Оптимальным способом для выявления образований околощитовидных желез является комплексное использование двух методов исследования: УЗИ и сцинтиграфии с Тс99т-технетрилом с ОФЭКТ-КТ. Данная комбинация методов позволяет наиболее точно определить локализацию образования, особенно в случаях эктопий. Однако у пациентов с вариантами в гене CASR результаты визуализации могут быть отрицательными.

Генетически обусловленные формы ПГПТ у детей встречаются в 30 % случаев (95% ДИ (20%; 42%)), из них: MEN1 - 57% (95% ДИ (34%; 78%)), CDC73 - 19% (95% ДИ (5%; 42%), RET - 9,5% (95% ДИ (1%; 30%)), CASR -9,5% (95% ДИ (1%; 30%)), GNA11 - 5% (95% ДИ (0%; 24%)).

В нашей работе в 83% случаев (95% ДИ (70%; 92%)) образования ОЩЖ были представлены аденомой, гиперплазия встречалась у 6,5% пациентов (95% ДИ (2%; 18%)), атипическая опухоль - в 5,5% случаев (95% ДИ (1%; 15%)). Карцинома являлась самым редким образованием и выявлена у 3,5%

детей (95% ДИ (0%; 13%)). Сочетание аденомы и гиперплазии наблюдалось в 1,5% случаев (95% ДИ (0%; 10%)).

При проведении полноэкзомного секвенирования удаленных образований ОЩЖ у детей со спорадическим ПГПТ соматические варианты были выявлены 22% случаях (95% ДИ (8,6%; 42%)). В аденомах варианты идентифеци-рованы в MEN1, PIK3CA, HRAS и FAT1, в атипической опухоли - в ASXL3, в карциноме - в CDC73. Стоит подчеркнуть, что ни в одном из образцов опухолей не обнаружено аналогичных мутаций.

Среди детей с ПТГ-независимой гиперкальциемией младше 1 года наблюдались следующие симптомы: частые срыгивания, рвота, регресс психомоторного развития, плохая прибавка массы тела. У детей дошкольного возраста заболевание проявлялось в виде нефрокальциноза и/или нефролитиаза. При этом у трех пациентов клинические проявления возникли после применения профилактической дозы витамина D (500-1000 МЕ в день). По результатам молекулярно-генетического исследования вариант с.1186С>Т (р.А^396Тгр) в гене CYP24A1 являлся самым распространенным и выявлен у 85% детей.

1. Первичный гиперпаратиреоз у детей в 81% (95% ДИ (70-90%) случаев диагностируется в подростковом возрасте, медиана возраста диагностики 15,7 лет [13;16,8]. Самыми частыми клиническими проявлениями первичного гиперпаратиреоза у детей являются: утомляемость - 34% (95% ДИ (23-51%), боль в ногах - 21% (95% ДИ (12-32%), деформация ног - 19% (95% ДИ (10-30%), тошнота -17% (95% ДИ (10-34%). У 20% детей (95% ДИ (12-32%) жалобы на момент постановки диагноза отсутствуют. У детей младше 15 лет первичный гиперпаратиреоз чаще встречается у девочек -3:1, у детей старше 15 лет частота встречаемости одинаковая - 1:1,2.

2. Для диагностики эктопированных образований околощитовидных желез у детей УЗИ имеет низкую чувствительность (50%). Сцинтиграфия с ОФЭКТ-КТ позволяют определить эктопию образования околощитовидной железы в 100% случаев (95% ДИ (59-100%).

3. У 30% детей (95% ДИ (20-42%) с первичным гиперпаратиреозом выявлены генетические варианты: MEN1 - 57%, CDC73 - 19%, RET - 9,5%, CASR - 9,5%, GNA11- 5%.

4. У детей со спорадическим первичным гиперпаратиреозом соматические мутации выявлены в 22% образцов опухолей околощитовидных желез (95% ДИ (8,6-42%): в аденомах — MEN1, PIK3CA, HRAS и FAT1, в атипической опухоли — ASXL3, в карциноме — CDC73.

5. Для детей с гиперкальциемией, обусловленной мутациями в гене CYP24A1, характерно раннее появление симптомов — 16,5 месяцев [7,8; 51], в 85% случаев (95% ДИ (52-99%) выявлен вариант c.1186C>T (p.Arg396Trp).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения локализации эктопированной опухоли околощитовидной железы у детей рекомендовано сочетание визуализирующих методов диагностики - УЗИ органов шеи и сцинтинрафия с Тс99т-технетрилом с ОФЭКТ-КТ органов шеи и средостения.

2. У детей с деформациями нижних конечностей, нефролитиазом, низкотравматическими переломами, диспепсическими проявлениями (тошнота, рвота, боли в животе, запоры) рекомендовано исследование уровней ПТГ, общего и ионизированного кальция, фосфора.

3. При возникновении у детей раннего возраста на фоне терапии профилактическими дозами колекальциферола таких симптомов, как частые срыгива-ния, рвота, регресс психомоторного развития, неудовлетворительные прибавки массы тела необходимо исследование общего и ионизированного кальция крови, паратгормона для исключения нарушения кальциевого обмена, связанного с патологией метаболизма витамина D.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ДАГ - диацилглицерол

ДИ - доверительный интервал

ДС - диагностическая специфичность

ДЧ - диагностическая чувствительность

ЖКБ - желчнокаменная болезнь

МАПК - митоген-активируемая протеинкиназа

МКБ - мочекаменная болезнь

МРТ - магнитно-резонансная томография

МЭН1 - синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа

ОЩЖ - околощитовидная железа

ПГПТ - первичный гиперпаратиреоз

ПТГ - паратиреоидный гормон, паратгормон

ПЦОР - прогностическая ценность отрицательного результата

ПЦПР - прогностическая ценность положительного результата

СГГ - семейная гипокальциурическая гиперкальциемия

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЯБЖ - язвенная болезнь желудка

ЯБДПК - язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки

Са общ. - общий кальций крови

Са ион. - ионизированный кальций крови

СЛ8Я - ген, кодирующий кальций-чувствительный рецептор

СаБЯ - кальций-чувствительный рецептор

СВС73 - ген, кодирующий белок парафибромин

СУР27Б1 - ген, кодирующий фермент 1-альфа гидроксилазу в почках

БСЭ - большой внеклеточный домен кальций-чувствительного рецептора

141

Gq/11-, Gi/o- и G12/13 - белки, относящиеся к семейству G-белков

LB1, LB2 - доли «венериной мухоловки», структуры, относящейся к внеклеточному домену кальций-чувствительного рецептора

OncoKB - электронная база знаний по онкологии https://www. oncokb.org/

PIK3CA - ген, кодирующий каталитическую субъединицу pi 10-альфа фосфа-тидилинозитол 3-киназы

Franklin - электронная база вариантов ДНК https://franklin.genoox.com/clinical-db/home

OMIM — электронная база генов и ассоциированных с ними заболеваний https: //www. omim.org/

HGMD - электронная база данных мутаций человека https://www.hgmd.cf.ac.uk/

RANKL - лиганд активатор рецептора ядерного фактора каппа В

VarSome The Human Genomics Community - база данных по вариантам генома человека https: //varsome. com/

VDR - рецептор витамина Д

VFT - «венерина мухоловка», структура внеклеточного домена кальций-чувствительного рецептора

25(OH)D3 - 25-гидроксивитамин D3

24,25(OH)2D3 - 24,25-дигидроксивитамин D3

1,25 (OH)2D3 - 1,25-дигидроксивитамин D (активная форма витамина D)

[1] Мокрышева Н.Г., Околощитовидные железы. Первичный гиперпаратиреоз. Москва, 2019.

[2] L. Tian, C. Andrews, and J. J. Yang, "Molecular regulation of calcium -sensing receptor (CaSR) - mediated signaling," ChronicDis TranslMed., vol. 29;10(з), no. Apr, pp. 167-194, 2024, doi: 10.1002/cdt3.123.

[3] F. M. Hannan, W. Chang, M. L. Brandi, and R. V Thakker, "The calcium-sensing receptor in physiology and in calcitropic and noncalcitropic diseases," Nat Rev Endocrinol, vol. Dec;15(1), pp. 33-51, 2018, doi: 10.1038/s41574-018-0115-0.

[4] A. Srinivasan, F. K. Wong, and D. Karponis, "Calcitonin: A useful old friend," Musculoskelet Neuronal Interact, vol. 20, no. 4, pp. 600-609, 2020.

[5] S. Yang et al., "Vitamin D Receptor: A Novel Therapeutic Target for Kidney Diseases," Curr Med Chem., vol. 25(27), pp. 3256-3271, 2018, doi: 10.2174/0929867325666180214122352.

[6] C. Delrue and M. M. Speeckaert, "Vitamin D and Vitamin D-Binding Protein in Health and Disease," Int JMol Sci., vol. Feb 28, no. 24(5):4642, 2023, doi: 10.3390/ijms24054642.

[7] N. Rochel, "Vitamin D and Its Receptor from a Structural Perspective," Nutrients, vol. 12;14(14), 2022, doi: 10.3390/nu14142847.

[8] L. Zhao et al., "Structure and dynamics of the active human parathyroid hormone receptor-1," Science., vol. 364, no. 6436, pp. 148-153, 2019, doi: 10.1126/science.aav7942.Structure.

[9] Мокрышева Н.Г., Крупинова Ю.А., and Ковалева Е.В., "Паратиреоидный гормон и подобные ему пептиды. Обзор литературы," Вестник РАМН, vol. 74, no. 2, pp. 136-144, 2019, doi: 10.15690/vramn1104.

[10] Jeffrey Roizen and Michael A. Levine, "Primary hyperparathyroidism in children and adolescents," J Chin Med Assoc., vol. 75, no. 9, pp. 425-434, 2013, doi: 10.1016/j.jcma.2012.06.012.

[11] E. M. Brown et al., "Cloning and characterization of an extracellular Ca2+-sensing receptor from bovine parathyroid," Nature, vol. 366, no. 6455, pp. 575-580, 1993, doi: 10.1038/366575a0.

[12] Z. Saidak, M. Brazier, S. Kamel, and R. Mentaverri, "Agonists and Allosteric Modulators of the Calcium-Sensing Receptor and Their Therapeutic Applications," Mol Pharmacol., vol. 76, no. 6, pp. 1131-1144, 2009, doi: 10.1124/mol.109.058784.

[13] S. S. Sundararaman, "Calcium-Sensing receptor (CaSR), Its Impact on Inflammation and the Consequences on Cardiovascular Health," Int. J. Mol. Sci, vol. 22, no. 5, 2021, doi: 10.3390/ijms22052478.

[14] A. Gerbino and Matilde Colella, "The Different Facets of Extracellular Calcium Sensors: Old and New Concepts in Calcium-Sensing Receptor Signalling and Pharmacology," Int. J. Mol. Sci., vol. 19, no. 4, pp. 1-38, 2018, doi: 10.3390/ijms19040999.

[15] A. J. Whitmarsh, "Regulation of gene transcription by mitogen-activated protein kinase signaling pathways," Biochim Biophys Acta., vol. 1773, pp. 1285-1298, 2007, doi: 10.1016/j.bbamcr.2006.11.011.

[16] A. D. Conigrave, D. T. Ward, and S. Lecturer, "Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism Calcium-sensing receptor ( CaSR ): Pharmacological properties and signaling pathways," Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 27, no. 3, pp. 315-331, 2013, doi: 10.1016/j.beem.2013.05.010.

[17] C. M. Gorvin, "Insights into calcium-sensing receptor trafficking and biased signalling by studies of calcium homeostasis," J Mol Endocrinol., vol. Jul;61(1), pp. R1-R12, 2018, doi: 10.1530/JME-18-0049.

[18] M. A. Nesbit et al., "Mutations in AP2S1 cause familial hypocalciuric hypercalcemia type 3," Nat. Genet., vol. 45, no. 1, pp. 93-97, 2012, doi: 10.1038/ng.2492.

[19] R. V. Thakker, "Calcium-sensing receptor: Role in health and disease," Indian JEndocr Metab, vol. 16, pp. 213-216, 2012, doi: 10.4103/22308210.104041.

[20] W. Wang, W., Kong, J., Nie, M., Jiang, Y., Li, M., Xia, W., "Primary hyperparathyroidism in Chinese children and adolescents: A single -center experience at Peking Union Medical College Hospital," Clin. Endocrinol. (Oxf), vol. Dec;87(6), pp. 865-873, 2017, doi: 10.1111/cen.13453.

[21] J. Kollars et al., "Primary Hyperparathyroidism in Pediatric Patients," Pediatrics, vol. 115, no. 4, 2005, doi: 10.1542/peds.2004-0804.

[22] E. Mamedova and E. V Vasilyev, "Successful Use of Denosumab for Life-Threatening Hypercalcemia in a Pediatric Patient with Primary Hyperparathyroidism," Horm Res Paediatr, no. 93(4), pp. 272-278, 2020, doi: 10.1159/000510625.

[23] E. Mamedova, N. Mokrysheva, E. Vasilyev, and V. Petrov, "Primary hyperparathyroidism in young patients in Russia: high frequency of hyperparathyroidism- jaw tumor syndrome," Endocr. Connect., vol. 6, pp. 557-565, 2017, doi: 10.1530/EC-17-0126.

[24] З. С. Матвеева, Карпатский И. В., and А. В. Гостимский, "Первичный гиперпаратиреоз как причина патологического перелома у подростка 16 лет," Вестник хирургии имени И.И. Грекова, vol. 181, no. 4, pp. 66-70, 2022, doi: 10.24884/0042-4625-2022-181-4-66-70.

[25] Орехова Е. А., Чугунова О.Л., and Блох С. П., "Первичный гиперпаратиреоз как причина нефрокальциноза и нефролитиаза у подростка," Педиатрия им. Г.Н. Сперанского, vol. 2182, no. 102(4), pp.

186-193, 2023, doi: 10.24110/0031-403X-2023-102-4-186-193.

[26] Витебская А.В., Петряйкина Е.Е., Разумовский А.Ю., Павлова А.А., and Тюльпаков А.Н., "Случай тяжелого неонатального гиперпаратиреоза , обусловленный дефектом кальциевого рецептора," Проблемы эндокринологии, vol. 56(4), pp. 27-33, 2010, doi: 10.14341/probl2010564.

[27] Гостимский А.В. et al., "Первичный гиперпаратиреоз в детском возрасте," Педиатр., vol. 8, no. 5, pp. 20-24, 2017, doi: 10.17816/PED8520-24.

[28] Гостимский А. В., Матвеева З. С., Романчишен А.Ф., Карпатский И.В., Кузьмичев А.С., and Передереев С.С., "Особенности диагностики первичного гиперпаратиреоза у детей," Эндокринная хирургия, vol. 15, no. 4, pp. 32-37, 2021, doi: https://doi.org/10.14341/serg12758.

[29] А. М. Горбачева, А. К. Еремкина, and Н. Г. Мокрышева, "Наследственные синдромальные и несиндромальные формы первичного гиперпаратиреоза," Проблемы эндокринологии, vol. 66, no. 1, pp. 23-34, 2020, doi: 10.14341/probl10357.

[30] E. Mallet, "Primary hyperparathyroidism in neonates and childhood," pp. 180-188, 2008, doi: 10.1159/000112592.

[31] Y. El Allali et al., "Presenting features and molecular genetics of primary hyperparathyroidism in the paediatric population," 2021.

[32] S. Alagaratnam, C. Brain, H. Spoudeas, M. T. Dattani, P. Hindmarsh, and J. Allgrove, "Surgical treatment of children with hyperparathyroidism: Single centre experience," J. Pediatr. Surg., vol. 49, no. 11, pp. 1539-1543, 2014, doi: 10.1016/j.jpedsurg.2014.05.032.

[33] J. E. Blau and W. F. Simonds, "Familial Hyperparathyroidism," vol. 12, no. February, pp. 1-14, 2021, doi: 10.3389/fendo.2021.623667.

[34] "Head and Neck Tumours WHO Classification of Tumours, 5th Edition, Volume 9." .

[35] L. A. Erickson, O. Mete, C. C. Juhlin, A. Perren, and A. J. Gill, "Overview of the 2022 WHO Classification of Parathyroid Tumors," Endocr. Pathol., vol. 33, no. 1, pp. 64-89, 2022, doi: 10.1007/s12022-022-09709-1.

[36] H. Boro, S. Alam, V. Kubihal, S. Khatiwada, S. Kubihal, and S. Agarwal, "Atypical parathyroid adenoma: Severe manifestations in an adolescent girl Nietypowy gruczolak przytarczyc : ci^zkie objawy u dorastaj^cej dziewczynki Rajesh Khadgawat," vol. 28, no. 1, pp. 91-100, 2022.

[37] Мокрышева Н.Г. et al., "Атипическая аденома околощитовидной железы с клинически агрессивным течением первичного гиперпаратиреоза: наблюдение из практики," Эндокринная хирургия, vol. 12, no. 1, pp. 55-63, 2018, doi: 10.14341/serg9587.

[38] S. Minisola et al., "Epidemiology, Pathophysiology, and Genetics of Primary Hyperparathyroidism," J Bone Min. Res., vol. 37, no. 11, pp. 2315-2329,

2022, doi: 10.1002/jbmr.4665.

[39] M. L. Lawson, S. F. Miller, G. Ellis, and R. M. Filler, "Primary hyperparathyroidism in a paediatric hospital," QJM, vol. Dec, no. 89(12), pp. 921-932, 1996, doi: 10.1093/qjmed/89.12.921.

[40] A. Skolarikos et al., "EAU Guidelines on Urolithiasis," 2023, [Online]. Available: http://uroweb.org/guidelines/compilations-of-all-guidelines/.

[41] F. Velásquez-Forero, M. Esparza, A. Salas, M. Medeiros, G. Toussaint, and F. Llach, "Risk factors evaluation for urolithiasis among children," Bol Med Hosp Infant Mex., vol. Jul-Aug, no. 73(4), pp. 228-236, 2016, doi: 10.1016/j.bmhimx.2016.05.006.

[42] S. M. Bin Yahib, B. Algarni, A. Alghamdi, and S. Nassan, "Primary Hyperparathyroidism as a Rare Cause of Unexplained Recurrent Abdominal Pain: Case Presentation and Literature Review Case Presentation," vol. 13, no. 10, 2021, doi: 10.7759/cureus.19155.

[43] R. Belcher, A. M. Metrailer, D. L. Bodenner, and B. C. Stack, "International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology Characterization of hyperparathyroidism in youth and adolescents : A literature review," Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol., vol. 77, no. 3, pp. 318-322, 2013, doi: 10.1016/j.ijporl.2012.12.008.

[44] B. Abboud, R. Daher, and J. Boujaoude, "Digestive manifestations of parathyroid disorders," vol. 17, no. 36, pp. 4063-4066, 2011, doi: 10.3748/wjg.v17.i36.4063.

[45] S. Z. Husain et al., "Toxic-Metabolic Risk Factors in Pediatric Pancreatitis: Recommendations for Diagnosis, Management and Future Research," J Pediatr Gastroenterol Nutr., vol. 62, no. 4, pp. 609-617, 2017, doi: 10.1097/MPG.0000000000001035.

[46] Y. Y. Alghanmi, H. H. Sindi, D. E. Bader, and S. M. Alraddadi, "Ectopic parathyroid adenoma with acute pancreatitis in a pediatric patient Case report," Med. Case Reports Study Protoc., vol. August, pp. 1-5, 2021, doi: 10.1097/MD9.0000000000000130.

[47] A. Reyes-cerecedo, L. S. Tapia-brito, and B. González-ortiz, "Pancreatitis aguda, secundaria a hiperparatiroidismo primario," vol. 88, no. 2, pp. 75-77, 2021, doi: 10.35366/101282.

[48] C. Marcocci, L. Cianferotti, and F. Cetani, "Bone disease in primary hyperparathyrodism," pp. 357-368, 2012, doi: 10.1177/1759720X12441869.

[49] S. Ramkumar, D. Kandasamy, V. Mk, M. Tripathi, and J. Vp, "Genu valgum and primary hyperparathyroidism in children," vol. 5, no. 6, pp. 401-407, 2014, doi: 10.5348/ijcri-201455-CS-10041.

[50] N. L. De Silva, M. D. Jayalath, W. K. C. Sampath, and R. Perera, "Primary hyperparathyroidism in an adolescent presenting with genu valgus progressing to extensive bone disease ; a case report," BMCEndocr. Disord.,

pp. 1-11, 2023, doi: 10.1186/s12902-023-01328-z.

[51] K. S. Rao, P. Agarwal, and J. Reddy, "CASE REPORT - OPEN ACCESS International Journal of Surgery Case Reports Parathyroid adenoma presenting as genu valgum in a child : A rare case report," Int. J. Surg. Case Rep., vol. 59, pp. 27-30, 2019, doi: 10.1016/j.ijscr.2019.03.063.

[52] W. Wang et al., "Primary hyperparathyroidism in Chinese children and adolescents : A single- - centre experience at Peking Union Medical College Hospital," Clin Endocrinol (Oxf)., no. August, pp. 865-873, 2017, doi: 10.1111/cen.13453.

[53] H. Boro, S. Khatiwada, S. Alam, S. Kubihal, V. Dogra, and S. Malla, "The spectrum of manifestations of primary hyperparathyroidism in children and adolescents," Pediatr Endocrinol Diabetes Metab, vol. 28, no. 3, pp. 178187, 2022, doi: https://doi.org/10.5114/pedm.2022.118315.

[54] T. Szabo et al., "Pediatric primary hyperparathyroidism: Surgical pathology and long-term outcomes in sporadic and familial cases," Am. J. Surg., vol. 225, no. 4, pp. 699-702, 2023, doi: 10.1016/j.amjsurg.2022.10.018.

[55] D. Dutta et al., "Case Report Primary Hyperparathyroidism Masquerading as Rickets : Diagnostic Challenge and Treatment Outcomes," vol. 5, no. 4, pp. 266-269, 2013.

[56] P. Pitukcheewanont, N. Numbenjapon, and G. Costin, "Ectopic thymic parathyroid adenoma and vitamin D deficiency rickets: A 5-year-follow-up case report and review of literature" vol. 42, pp. 819-824, 2008, doi: 10.1016/j.bone.2007.10.006.

[57] K. A. Khan and S. U. Qureshi, "Primary Hyperparathyroidism Masquerading as Rickets," vol. 29, no. 9, pp. 891-894, 2019.

[58] M. R. Laurent et al., "Consensus Recommendations for the Diagnosis and Management of X-Linked Hypophosphatemia in Belgium," Front. Endocrinol. (Lausanne)., vol. 12, no. March, pp. 1-20, 2021, doi: 10.3389/fendo.2021.641543.

[59] V. J. Stokes, M. F. Nielsen, F. M. Hannan, and R. V Thakker, "Hypercalcemic Disorders in Children," J Bone Min. Res., vol. 32, no. 11, pp. 2157-2170, 2017, doi: 10.1002/jbmr.3296.

[60] K. J. Nicholson, K. L. Mccoy, S. F. Witchel, and M. T. Stang, "Comparative characteristics of primary hyperparathyroidism in pediatric and young adult patients," Surgery, pp. 1-9, doi: 10.1016/j.surg.2016.06.028.

[61] R. Minelli et al., "An Atypical Presentation of Primary Hyperparathyroidism in an Adolescent: A Case Report of Hypercalcaemia and Neuropsychiatric Symptoms Due to a Mediastinal Parathyroid Adenoma," Front. Endocrinol. (Lausanne)., vol. 11, no. September, pp. 1-5, 2020, doi: 10.3389/fendo.2020.581765.

[62] P. Petersen, "Psychiatric disorders in primary hyperparathyroidism.," J. Clin.

Endocrinol. Metab., vol. 28, no. 10, pp. 1491-1495, Oct. 1968, doi: 10.1210/jcem-28-10-1491.

[63] L. Nagy, P. Mangini, C. Schroen, R. Aziz, and A. Tobia, "Prolonged Hypercalcemia-Induced Psychosis," Case Rep. Psychiatry, vol. 2020, 2020, doi: https://doi.org/10.1155/2020/6954036.

[64] V. Calcaterra et al., "Hypercalcemia and Neurological Symptoms: A Rare Presentation of Hyperfunctioning Parathyroid Adenoma in an Adolescent.," Front. Surg., vol. 9, p. 885188, 2022, doi: 10.3389/fsurg.2022.885188.

[65] G. Babar and R. Alemzadeh, "A case of acute psychosis in an adolescent male.," Case Rep. Endocrinol., vol. 2014, p. 937631, 2014, doi: 10.1155/2014/937631.

[66] O. A. Shariq et al., "Multiple endocrine neoplasia type 1 in children and adolescents: Clinical features and treatment outcomes," Surgery, vol. Jan;171(1), pp. 77-87, 2021, doi: 10.1016/j.surg.2021.04.041.

[67] M. Jacob, D. Rowland, O. Lekarev, and B. Ergun-longmire, "Multiple Endocrine Neoplasia in Childhood : An Update on Diagnosis , Screening , Management and Treatment," Endocrines, vol. 3, pp. 76-91, 2022, doi: https://doi.org/10.3390/endocrines3010007.

[68] P. Goudet et al., "MEN1 Disease Occurring Before 21 Years Old: A 160-Patient Cohort Study From the Groupe d'étude des Tumeurs Endocrines," Clin Endocrinol Metab., vol. 100, no. April, pp. 1568-1577, 2015, doi: 10.1210/jc.2014-3659.

[69] F. Lanzaro et al., "Childhood Multiple Endocrine Neoplasia (MEN) Syndromes : Genetics , Clinical Heterogeneity and Modifying Genes," J. Clin. Med., vol. 13, no. 5510, 2024, doi: https://doi.org/10.3390/jcm13185510.

[70] С. В. Пылина et al., "Казуистические случаи карциномы околощитовидной железы при верифицированной мутации в гене MEN1," Проблемы эндокринологии, vol. 69, no. 1, pp. 15-27, 2023, doi: doi: https://doi.org/10.14341/probl13176.

[71] J. Manoharan et al., "Is Routine Screning of Young Asymptomatic MEN1 Patients Necessary ?," World J. Surg., vol. 2017 Aug, no. 41(8), pp. 20262032, 2017, doi: 10.1007/s00268-017-3992-9.

[72] P. K. R. Magalhâes, S. R. R. Antonini, F. J. A. de Paula, L. C. C. de Freitas, and L. M. Z. Maciel, "Primary hyperparathyroidism as the first clinical manifestation of multiple endocrine neoplasia type 2A in a 5-year-old child.," Thyroid, vol. 21, no. 5, pp. 547-550, May 2011, doi: 10.1089/thy.2010.0336.

[73] I. Schuffenecker et al., "Risk and penetrance of primary hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia type 2A families with mutations at codon 634 of the RET proto-oncogene. Groupe D'etude des Tumeurs à Calcitonine.," J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 83, no. 2, pp. 487-491, Feb.

148

1998, doi: 10.1210/jcem.83.2.4529.

[74] Skinner M.A., M. K. Debenedetti, J. F. Moley, and A. Norton, "Thyroid Carcinoma in Children With Multiple Neoplasia Types 2A and 2B," J Pediatr Surg., vol. 31, no. 1, pp. 177-182, 1996, doi: doi: 10.1016/s0022-3468(96)90343-7.

[75] K. J. Rowland, "Pheochromocytoma in an 8-year-old patient with Multiple Endocrine Neoplasia Type 2A: Implications for Screening," J Surg Oncol, vol. 108, no. 4, pp. 203-206, 2014, doi: 10.1002/jso.23378.Pheochromocytoma.

[76] M. S. Elston, G. Y. Meyer-Rochow, M. Dray, M. Swarbrick, and J. V Conaglen, "Early Onset Primary Hyperparathyroidism Associated with a Novel Germline Mutation in CDKN1B.," Case Rep. Endocrinol., vol. 2015, p. 510985, 2015, doi: 10.1155/2015/510985.

[77] N. Sahakian, F. Castinetti, P. Romanet, Y. Reznik, and T. Brue, "Updates on the genetics of multiple endocrine neoplasia," Ann. Endocrinol. (Paris)., vol. 85, no. 2, pp. 127-135, 2024, doi: 10.1016/j.ando.2023.11.005.

[78] A. J. Seabrook et al., "Multiple Endocrine Tumors Associated with Germline MAX Mutations : Multiple Endocrine Neoplasia Type 5?," J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 106, no. 4, pp. 1163-1182, 2021, doi:

10.1210/clinem/dgaa957.

[79] А.К. Еремкина, Д.В. Сазонова, Е. Е. Бибик, А.З. Шейхова, Ю. В. Буклемишев, and Н.Г. Мокрышева, "Тяжелые костные осложнения первичного гиперпаратиреоза у молодого пациента с верифицированной мутацией в гене MEN1," Проблемы эндокринологии, vol. 68, no. 1, pp. 81-93, 2022, doi: https://doi.org/10.14341/probl12864.

[80] A. Gheorghe et al., "Insights into Hyperparathyroidism - Jaw Tumour Syndrome: From Endocrine Acumen to the Spectrum of CDC73 Gene and Parafibromin-Deficient Tumours," Int J Mol Sci, vol. Feb 15, no. 25(4):2301, 2024, doi: 10.3390/ijms25042301.

[81] Y. Li and W. F. Simonds, "Endocrine neoplasms in familial syndromes of hyperparathyroidism," Endocr. Relat. Cancer, vol. 23 (6), pp. 229-247, 2016, doi: 10.1530/ERC-16-0059.

[82] A. R. Pichardo-Lowden, A. Manni, B. D. Saunders, and M. J. Baker, "Familial hyperparathyroidism due to a germline mutation of the CDC73 gene: implications for management and age-appropriate testing of relatives at risk.," Endocr. Pract. Off. J. Am. Coll. Endocrinol. Am. Assoc. Clin. Endocrinol., vol. 17, no. 4, pp. 602-609, 2011, doi: 10.4158/EP10337.RA.

[83] J. Y. Lee and D. M. Shoback, "Familial Hypocalciuric Hypercalcemia and Related Disorders AC SC," Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., 2018, doi: 10.1016/j.beem.2018.05.004.

[84] J. Hoppner, K. Sinningen, A. Raimann, B. Obermayer-pietsch, and C. Grasemann, "Disorders of the Calcium Sensing Signaling Pathway : From

149

Familial Hypocalciuric Hypercalcemia (FHH) to Life Threatening Conditions in Infancy," J Clin Med., vol. May 5, no. 11(9)2595, 2022, doi: 10.3390/jcm11092595.

[85] J. Hoppner et al., "Severe Neonatal Course in Paternally Derived Familial Hypocalciuric Hypercalcemia," Front. Endocrinol., vol. 12, no. October, pp. 1-7, 2021, doi: 10.3389/fendo.2021.700612.

[86] F. C. E. Dinoi and L. P. E. Pardi, "Familial states of primary hyperparathyroidism: an update," J. Endocrinol. Invest., vol. 47, no. 9, pp. 2157-2176, 2024, doi: 10.1007/s40618-024-02366-7.

[87] S. Alshanafey, S. Maqbol, A. Alameer, F. Ahmad, and A. Al-ashwal, "Surgical management of neonatal severe hyperparathyroidism," pp. 352356, 2023, doi: 10.5144/0256-4947.2023.01.11.1200.

[88] S. A. Ghaznavi, N. M. A. Saad, and L. E. Donovan, "The Biochemical Profile of Familial Hypocalciuric Hypercalcemia and Primary Hyperparathyroidism during Pregnancy and Lactation: Two Case Reports and Review of the Literature," vol. 2016, 2016, doi: 10.1155/2016/2725486.

[89] L. Cardoso, M. Stevenson, and R. V Thakker, "Molecular genetics of syndromic and non-syndromic forms of parathyroid carcinoma," Hum. Mutat., vol. 38, no. September, pp. 1621-1648, 2017, doi: 10.1002/humu.23337.

[90] Мокрышева Н.Г., Еремкина А.К., and Мирная С.С. и др., "Клинические рекомендации по первичному гиперпаратиреозу, краткая версия.," Проблемы Эндокринологии, vol. 67, no. 4, pp. 94-124, 2021, doi: https://doi.org/10.14341/probl12801.

[91] K. Adeli et al., "The Canadian laboratory initiative on pediatric reference intervals: A CALIPER white paper," Crit. Rev. Clin. Lab. Sci., vol. 0, no. 0, pp. 358-413, 2017, doi: 10.1080/10408363.2017.1379945.

[92] D. A. Colantonio et al., "Closing the Gaps in Pediatric Laboratory Reference Intervals: A CALIPER Database of 40 Biochemical Markers in a Healthy and Multiethnic Population of Children," Pediatr. Clin. Chem., vol. 2, pp. 854-868, 2012, doi: 10.1373/clinchem.2011.177741.

[93] S. Habbig, B. B. Beck, and B. Hoppe, "Nephrocalcinosis and urolithiasis in children," Kidney Int., vol. Dec;80(12), pp. 1278-1291, 2011, doi: 10.1038/ki.2011.336.

[94] M. E. Flokas, G. Ganieva, A. Grieco, and L. Agdere, "Ectopic Parathyroid Adenoma in an 11-Year-Old Girl: Case Report and Literature Review," AACE Clin. Case Reports, vol. 7, no. 1, pp. 51-56, 2021, doi: 10.1016/j.aace.2020.11.013.

[95] A. N. Rampp RD, Mancilla EE, "Single gland, ectopic location: adenomas are common causes of primary hyperparathyroidism in children and adolescents," World J Surg., vol. May;44(5), pp. 1518-1525, 2020, doi: 10.1007/s00268-019-05362-8.

[96] R. Centello et al., "The Dark Side of Ultrasound Imaging in Parathyroid Disease," Clin. Med. (Northfield. Il)., vol. 12, 2023, doi: 10.3390/jcm12072487.

[97] Chunxia Xia, Qiang Zhu, Zheng Li, Minxia Hu, Jugao Fang, and Qi Zhong, "Study of the Ultrasound Appearance of the Normal Parathyroid Using an IntraoperativeProcedure," J Ultrasound Med, vol. Feb;38(2), pp. 321-327, 2019, doi: 10.1002/jum.14691.

[98] Nam M, Jeong HS, and Shin JH, "Differentiation of parathyroid carcinoma and adenoma by preoperative ultrasonography," Acta Radiol., vol. Jun;58(6), pp. 670-675, 2017, doi: 10.1177/0284185116666418.

[99] G. I. Ogbole, "Radiation dose in paediatric computed tomography: risks and benefits.," Ann. Ibadan Postgrad. Med., vol. 8, no. 2, pp. 118-126, Dec. 2010, doi: 10.4314/aipm.v8i2.71823.

[100] C. K. Rigsby et al., "Radiation dose management for pediatric cardiac computed tomography: a report from the Image Gently 'Have-A-Heart' campaign," Pediatr. Radiol., vol. 48, no. 1, pp. 5-20, 2018, doi:

10.1007/s00247-017-3991 -x.

[101] S. Flammier et al., "Off-label use of cinacalcet in pediatric primary hyperparathyroidism: A French multicenter experience," Front. Pediatr., vol. Aug 24, no. 10:926986, 2022, doi: doi: 10.3389/fped.2022.926986.

[102] G. I. Baroncelli and S. Bertelloni, "The use of bisphosphonates in pediatrics," Horm Res Paediatr, vol. 82, pp. 290-302, 2014, doi: 10.1159/000365889.

[103] D. Roztoczynska, M. Wojcik, A. Konturek, A. Nogiec, A. Hubalewska-dydejczyk, and J. B. Starzyk, "Bilateral slipped capital femoral epiphysis as first manifestation of primary hyperparathyroidism in a 15-year-old boy," Pediatr Endocrinol Diabetes andMetab, vol. 26, no. 4, pp. 220-224, 2020, doi: https://doi.org/10.5114/pedm.2020.100805.

[104] O. Legault, M. Inman, N. Moolman, S. Wiebe, A. Poulin, and M. A. Nour, "Severe hypercalcemia and a pelvic brown tumor in an adolescent with primary hyperparathyroidism: a case report," BMC Pediatr., vol. Dec 5;20(1, pp. 1-6, 2020, doi: 10.1186/s12887-020-02445-7.

[105] L. Fox et al., "Neonatal Hyperparathyroidism and Pamidronate Therapy in an Extremely Premature Infant," Pediatrics, vol. Nov;120(5), pp. e1350-4, 2007, doi: 10.1542/peds.2006-3209.

[106] P. J. Simm et al., "Consensus guidelines on the use of bisphosphonate therapy in children and adolescents Recommendations for the Use of Primary bone fragility disorders," vol. 2, pp. 223-233, doi: 10.1111/jpc. 13768.

[107] G. E. Wilhelm-Bals A, Parvex P, Magdelaine C, "Successful use of bisphosphonate and calcimimetic in neonatal severe primary hyperparathyroidism.," Pediatrics, vol. 2012 Mar;, pp. 129(3):e812-6, 2012, doi: 10.1542/peds.2011-0128.

[108] D. Wang et al., "Denosumab in pediatric bone disorders and the role of RANKL blockade: a narrative review," Transl Pediatr., vol. Mar 31, no. 12(3), pp. 470-486, 2023, doi: 10.21037/tp-22-276.

[109] M. Ine, E. Fonseca, E. Barbosa, and M. Sobrinho-simo, "MEN1 intragenic deletions may represent the most prevalent somatic event in sporadic primary hyperparathyroidism," Eur. J. Endocrinol., vol. 168, pp. 119-128, 2013, doi: 10.1530/EJE-12-0327.

[110] X. Mao, Y. Wu, S. Yu, and J. Chen, "Genetic alteration profiles and clinicopathological associations in atypical parathyroid adenoma," Int. J. Genomics, vol. Mar 9, 2021, doi: 10.1155/2021/6666257.

[111] M. K. Cromer et al., "Identification of Somatic Mutations in Parathyroid Tumors Using Whole-Exome Sequencing," J Clin Endocrinol Metab., vol. 97, no. September, pp. 1774-1781, 2012, doi: 10.1210/jc.2012-1743.

[112] P. J. Newey et al., "Whole-exome sequencing studies of nonhereditary (sporadic) parathyroid adenomas," Clin Endocrinol Metab., vol. 97, no. September, pp. 1995-2005, 2012, doi: 10.1210/jc.2012-2303.

[113] Zhe Wei, Bin Sun, Zong-ping Wang, and J. He, "Whole-Exome Sequencing Identifies Novel Recurrent Somatic Mutations in Sporadic Parathyroid Adenomas," Endocrinology, vol. 159, no. Aug, pp. 3061-3068, 2018, doi: 10.1210/en.2018-00246.

[114] F. Marini, F. Giusti, T. Iantomasi, and M. L. Brandi, "Parathyroid Tumors: Molecular Signatures," Int. J. Mol. Sci., no. 18;22(20):11206, pp. 1-19, 2021, doi: 10.3390/ijms222011206.

[115] L. Yip, R. R. Seethala, M. N. Nikiforova, and Y. E. Nikiforov, "Loss of heterozygosity of selected tumor suppressor genes in parathyroid carcinoma," Surgery, vol. 144, no. 6, pp. 949-955, doi: 10.1016/j.surg.2008.08.030.

[116] C. Pandya et al., "Genomic profiling reveals mutational landscape in parathyroid carcinomas," JCIInsight., vol. Mar 23, no. 6, p. e92061, 2017, doi: 10.1172/j ci. insight.92061.

[117] G. E. Woodard, L. Lin, J. Zhang, S. K. Agarwal, S. J. Marx, and W. F. Simonds, "Parafibromin , product of the hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome gene HRPT2 , regulates cyclin D1/PRAD1 expression," Oncogene, vol. 24, pp. 1272-1276, 2005, doi: 10.1038/sj.onc.1208274.

[118] A. K. Arya, S. K. Bhadada, P. Singh, and N. Sachdeva, "Promoter hypermethylation and RASSF1A genes in sporadic parathyroid adenomas," Sci Rep., vol. Jun 9, no. 7(1), p. 3123, 2017, doi: 10.1038/s41598-017-03143-8.

[119] A. Arnold, "Major molecular genetic drivers in sporadic primary hyperparathyroidism," rans Am Clin Clim. Assoc., vol. 127, pp. 235-244, 2016.

[120] Y. Imanishi et al., "Primary hyperparathyroidism caused by parathyroid-targeted overexpression of cyclin D1 in transgenic mice," J. Clin. Invest., vol. 107, no. 9, pp. 1079-1080, 2001, doi: 10.1172/JCI10523.

[121] J. Amani, N. Gorjizadeh, S. Younesi, M. Najafi, and A. M. Ashrafi, "Cyclin-dependent kinase inhibitors ( CDKIs ) and the DNA damage response : The link between signaling pathways and cancer," DNA Repair (Amst)., vol. 102, no. December 2020, p. 103103, 2021, doi: 10.1016/j.dnarep.2021.103103.

[122] J. Costa-guda, I. Marinoni, S. Molatore, N. S. Pellegata, and A. Arnold, "Somatic Mutation and Germline Sequence Abnormalities in in CDKN1B, Encoding p27Kip1, in Sporadic Parathyroid Adenomas," J Clin Endocrinol Metab, vol. 96, no. April 2011, pp. 701-706, 2011, doi: 10.1210/jc.2010-1338.

[123] J. Costa-guda and C. Soong, "Germline and Somatic Mutations in Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor Genes CDKN1A, CDKN2B, and CDKN2C in Sporadic Parathyroid Adenomas," HORMCANC, vol. 4, pp. 301-307, 2013, doi: 10.1007/s12672-013-0147-9.

[124] T. M. Ullmann, M. Mulder, S. Davis, T. Rajwani, E. Khanafshar, and Q.-Y. Duh, "Somatic and Germline Mutations in Atypical Parathyroid Tumors.," JAMA Otolaryngol. Head Neck Surg., vol. 149, no. 10, pp. 942-943, Oct. 2023, doi: 10.1001/jamaoto.2023.2342.

[125] M. Yamagishi and K. Uchimaru, "Targeting EZH2 in cancer therapy," Curr Opin Oncol, vol. 29, no. 5, pp. 375-381, 2017, doi: 10.1097/CC0.0000000000000390.

[126] J. A. Simon and C. A. Lange, "Roles of the EZH2 histone methyltransferase in cancer epigenetics," MutatRes., vol. 647, pp. 21-29, 2008, doi: 10.1016/j.mrfmmm.2008.07.010.

[127] J. Yan et al., "EZH2 overexpression in natural killer/T-cell lymphoma confers growth advantage independently of histone methyltransferase activity," Blood, vol. 121, no. 22, pp. 4512-4520, 2013, doi: 10.1182/blood-2012-08-450494.J.Y.

[128] J. Svedlund, E. Barazeghi, P. Hellman, G. Westin, and P. Bjo, "The histone methyltransferase EZH2, an oncogene common to benign and malignant parathyroid tumors," Endocr. Relat. Cancer, vol. 21, pp. 231-239, 2014, doi: 10.1530/ERC-13-0497.

[129] A. Riccardi et al., "PIK3CA Mutational Analysis of Parathyroid Adenomas," JBMR Plus, vol. 4, no. 6, p. e10360, 2020, doi: 10.1002/jbm4.10360.

[130] R. Lightwood and T. Stapleton, "Idiopathic hypercalcaemia in infants," Lancet (London, England), vol. 265, no. 6779, pp. 255-256, Aug. 1953, doi: 10.1016/s0140-6736(53)90187-1.

[131] E. De Paolis, G. L. Scaglione, M. De Bonis, A. Minucci, and E. Capoluongo, "CYP24A1 and SLC34A1 genetic defects associated with idiopathic infantile hypercalcemia : from genotype to phenotype," Clin Chem Lab Med, vol. 57,

no. 11, pp. 1650-1667, 2019, doi: 10.1515/cclm-2018-1208.

[132] E. Marcinowska-Suchowierska, M. Kupisz-Urbanska, J. Lukaszkiewicz, P. Pludowski, and G. Jones, "Vitamin D Toxicity-A Clinical Perspective.," Front. Endocrinol. (Lausanne)., vol. 9, p. 550, 2018, doi: 10.3389/fendo.2018.00550.

[133] Ю. В. Тихонович, А. А. Колодкина, К. С. Куликова, Ю. Ю. Голубкина, and Н. Ю. Калинченко, "Идиопатическая гиперкальциемия детей грудного возраста . Описание клинических случаев , обзор литературы," Проблемы эндокринологии, vol. 63, no. 1, pp. 51-57, 2017, doi:

10.14341/probl201763151-57.

[134] N. Lenherr-taube et al., "Mild Idiopathic Infantile Hypercalcemia — Part 1: Biochemical and Genetic Findings," J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 106, no. 10, pp. 2915-2937, 2021, doi: 10.1210/clinem/dgab431.

[135] D. Cappellani et al., "Hypercalcemia due to CYP24A1 mutations: a systematic descriptive review.," Eur. J. Endocrinol., vol. 186, no. 2, pp. 137149, Dec. 2021, doi: 10.1530/EJE-21-0713.

[136] П. Л. С. Папиж С.В., Шумихина М.В., Тюльпаков А.Н., "Идиопатическая инфантильная гиперкальциемия , тип 1 : клинико-генетическaя характеристика российской когорты детей," Нефрология и диализ., vol. 25(1), pp. 76-88, 2023, doi: 10.28996/2618-9801-2023-1-7688.

[137] N. Lenherr-Taube et al., "Mild Idiopathic Infantile Hypercalcemia-Part 2: A Longitudinal Observational Study.," J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 106, no. 10, pp. 2938-2948, Sep. 2021, doi: 10.1210/clinem/dgab432.

[138] M. Kaufmann et al., "Improved Screening Test for Idiopathic Infantile Hypercalcemia Confirms Residual Levels of Serum 24,25-(OH)(2) D(3) in Affected Patients.," J. bone Miner. Res. Off. J. Am. Soc. Bone Miner. Res., vol. 32, no. 7, pp. 1589-1596, Jul. 2017, doi: 10.1002/jbmr.3135.

[139] S. Richards, N. Aziz, S. Bale, D. Bick, and S. Das, "Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology," Genet. Med., vol. 17, no. 5, pp. 405424, 2015, doi: 10.1038/gim.2015.30.

[140] О. П. Рыжкова et al., "Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2)," МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА, vol. 2, pp. 3-23, 2019, doi: 10.25557/20737998.2019.02.3-23.

[141] A. P. Szczepanski, Z. Zhao, T. Sosnowski, Y. A. Goo, E. T. Bartom, and L. Wang, "ASXL3 bridges BRD4 to BAP1 complex and governs enhancer activity in small cell lung cancer.," Genome Med., vol. 12, no. 1, p. 63, Jul. 2020, doi: 10.1186/s13073-020-00760-3.

[142] M. W. Yeh et al., "Incidence and Prevalence of Primary Hyperparathyroidism in a Racially Mixed Population," J Clin Endocrinol Metab, vol. 98, no. March 2013, pp. 1122-1129, 2015, doi: 10.1210/jc.2012-4022.

[143] Sharma S, Hashmi MF, Kaur J, et al. Hypophosphatemia. [Updated 2024 Feb 12]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from:

https : //www.ncbi .nlm.nih.gov/books/NBK493172/."

[144] D. Boone, D. Politz, J. Lopez, J. Mitchell, and K. Parrack, "Concentration of serum calcium is not correlated with symptoms or severity of primary hyperparathyroidism : An examination of 20 , 081 consecutive adults," Surgery, pp. 1-9, 2016, doi: 10.1016/j.surg.2016.09.012.

[145] H. Yan, N. Calcatera, T. A. Moo-young, R. A. Prinz, and D. J. Winchester, "The American Journal of Surgery Degree of hypercalcemia correlates with parathyroidectomy but not with symptoms," Am. J. Surg., pp. 2-5, 2018, doi: 10.1016/j.amjsurg.2018.09.010.

[146] J. Y. Liu, N. D. Saunders, A. Chen, C. J. Weber, and J. Sharma, "Neuropsychological Changes in Primary Hyperparathyroidism after Parathyroidectomy," Am. Surg., vol. 82, no. 9, pp. 839-845, Sep. 2016.

[147] J. Ricci, J. VLASSCHAERT, and IRVING E. SALIT, "Prolonged fever associated with primary hyperparathyroidism," CAN MED ASSOC J, vol. 131, pp. 0-1, 1984.

[148] Blair DC and Fekety FR., "Primary hyperparathyroidism presenting as fever of unknown origin with unremitting headache," Ann Intern Med., vol. Oct;91(4), no. 6, pp. 575-576, 1979, doi: 10.7326/0003-4819-91-4-575.

[149] Sirmen Kizilcan Çetin, Zeynep §iklar, and Zehra Aycan, "Clinical Profile of Parathyroid Adenoma in Children and Adolescents: A Single-Center Experience," Turk Arch Pediatr, vol. 58(1), pp. 56-61, 2023, doi:

10.5152/TurkArchPediatr.2022.22180.

[150] Q. Asla, H. Sardà, N. Seguí, and G. Martínez, "Clinical and outcome comparison of genetically positive vs . negative patients in a large cohort of suspected familial hypocalciuric hypercalcemia," pp. 747-756, 2024, doi: 10.1007/s12020-023-03560-y.

[151] C. Mouly et al., "Clinical characteristics of familial hypocalciuric hypercalcaemia type 1: a multicentre study of 77 adult patients," Clin Endocrinol (Oxf)., no. March, pp. 1-13, 2020, doi: 10.1111/cen.14211.

[152] F. C. E. Pardi, P. A. F. Saponaro, S. B. L. Mazoni, M. A. P. Civita, and M. La Ferla, "Whole exome sequencing in familial isolated primary hyperparathyroidism," J. Endocrinol. Invest., 2019, doi: 10.1007/s40618-019-01107-5.

[153] H. Dralle, A. Machens, A. Spitschak, K. Lorenz, and B. M. Pu, "Germline RET sequence variation I852M and occult medullary thyroid cancer :

harmless polymorphism or causative mutation ?," pp. 801-805, 2011, doi: 10.1111/j.1365-2265.2011.04158.x.

[154] Villablanca A, Calender A, Forsberg L h gp. "Germline and de novo mutations in the HRPT2 tumour suppressor gene in familial isolated hyperparathyroidism (FIHP)". J Med Genet. 2004 Mar;41(3):e32. doi: 10.1136/jmg.2003.012369.," pp. 1-7, 2004, doi: 10.1136/jmg.2003.012369.

[155] T. Kirkgoz et al., "Cinacalcet as a First-Line Treatment in Neonatal Severe Hyperparathyroidism Secondary to Calcium Sensing Receptor ( CaSR ) Mutation," vol. 34899, no. 41, 2020, doi: 10.1159/000510623.

[156] M. M. Fisher, S. M. Cabrera, and E. A. Imel, "Successful treatment of neonatal severe hyperparathyroidism with cinacalcet in two patients," no. July, 2015, doi: 10.1530/EDM-15-0040.

[157] C. M. S. Reh, G. N. Hendy, D. E. C. Cole, and D. D. Jeandron, "Neonatal Hyperparathyroidism with a Heterozygous Clinical Benefit from Cinacalcet," vol. 96, no. April 2011, pp. 707-712, 2015, doi: 10.1210/jc.2010-1306.

[158] Sun X, Huang L, Wu J, Tao Y, Yang F "Novel homozygous inactivating mutation of the calcium-sensing receptor gene in neonatal severe hyperparathyroidism responding to cinacalcet therapy: A case report and literature review.," Med., vol. Nov;97(45), 2018, doi: 10.1097/MD.0000000000013128.

[159] R. Hashim et al., "Neonatal severe hyperparathyroidism due to a homozygous mutation of calcium-sensing receptor; a challenging case," Ceylon Med J.., vol. 64, no. 4, pp. 155-157, 2020, doi: 10.4038/cmj.v64i4.8988.Neonatal.

[160] E. García, M. Teresa, F. Castillo, and J. Crespo, "Neonatal Hypercalcemia due to a Homozygous Mutation in the Calcium-Sensing Receptor : Failure of Cinacalcet," pp. 104-108, 2013, doi: 10.1159/000350540.

[161] Z. Atay et al., "Novel homozygous inactivating mutation of the calcium-sensing receptor gene ( CASR ) in neonatal severe hyperparathyroidism — lack of effect of cinacalcet," Bone, vol. 64, pp. 102-107, 2014, doi: 10.1016/j.bone.2014.04.010.

[162] S. Savas-Erdeve, E. Sagsak, M. Keskin, and C. Magdelaine, "Treatment experience and long-term follow-up data in two severe neonatal hyperparathyroidism cases," vol. 29, no. 9, pp. 1103-1110, 2016, doi: 10.1515/jpem-2015-0261.

[163] B. Obermannova, K. Banghova, and J. Lebl, "Unusually severe phenotype of neonatal primary hyperparathyroidism due to a heterozygous inactivating mutation in the CASR gene," Eur JPediatr, vol. 168(5), pp. 569-573, 2009, doi: 10.1007/s00431 -008-0794-y.

[164] J. A. Vanderniet et al., "Management of RANKL-mediated Disorders With Denosumab in Children and Adolescents : A Global Expert Guidance Document," J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 109, no. 5, pp. 1371-1382,

156

2024, doi: 10.1210/clinem/dgad657.

[165] N. Lenherr-taube et al., "Severe Primary Hyperparathyroidism Caused by Parathyroid Carcinoma in a 13-Year-Old Child ; Novel Findings From HRpQCT," JBMR Plus, vol. 4, no. 3, pp. 1-8, 2020, doi: 10.1002/jbm4.10324.

[166] A. Dutta et al., "Pediatric Parathyroid Carcinoma : A Case Report and Review of the Literature," vol. 3, no. March, 2019, doi: 10.1210/js.2019-00081.

[167] E. Kim, N. Kalinchenko, A. Eremkina, and L. Urusova, "Combination approach for CDC73 -related parathyroid carcinoma in an adolescent female patient : a case report and literature review," Ther Adv Med Oncol., vol. Aug 1;16, pp. 1-14, 2024, doi: 10.1177/17588359241265222.