Поиск Высокоэффективных противопаркинсонических средств в ряду монотерпеноидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат биологических наук Павлова, Анна Викторовна

• Павлова, Анна Викторовна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Павлова, Анна Викторовна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Патогенез и возможные пути коррекции паркинсонического синдрома.

1.2. Фармакологические свойства монотерпенов иоря-ментанового ряда.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Экспериментальные животные.

2.2. Исследуемые соединения.

2.3. Модели и тесты.

2.3.1. Определение острой токсичности.

2.3.2. Скрининговые модели для оценки воздействия исследуемых агентов на центральную нервную систему.

2.3.3. Оценка противопаркинсонической активности.

2.3.4. Определение содержания дофамина (ДА) в стриатуме с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией.

2.3.5. Оценка влияния длительного введения исследуемого агента на жизненно важные органы и системы организма крыс.

2.3.6. Гистологическое исследование.

2.3.7. Исследование показателей крови.

2.3.8. Исследование анальгетической активности.

2.3.9. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. Результаты исследований и обсуждение.

3.1 Первичный скрининг соединений, и исследование связи «структура-активность» среди соединений группы пара-ментадиола.

3.2 Исследование острой токсичности диола.

3.3 Воздействие диола на центральную нервную систему.

3.4. Исследование противопаркинсонической активности методами, основанными на угнетении дофаминергической передачи.

3.4.1. Исследование противопаркинсонической активности диола, на модели паркинсонического синдрома, вызванного системным введением 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина.

3.4.2. Влияние диола на развитие каталепсии, вызванной трифтазином.

3.4.3. Влияние диола на развитие каталепсии, вызванной галоперидолом.

3.5. Исследование противопаркинсонической активности методами, основанными на активации холинергической системы

3.5.1. Влияние диола на развитие тремора, вызванного ареколином.

3.5.2. Влияние диола на развитие тремора, вызванного никотином.

3.6. Исследование взаимодействия диола с йохимбином.

3.7. Исследование противопаркинсонической активности диола в длительном (30 дней) эксперименте.

3.7.1 .Исследование противопаркинсонической активности.

3.7.2. Исследование влияния диола на содержание дофамина в стриатуме крыс.

3.8. Анальгетическая активность диола.

3.9. Влияние диола на жизненно важные органы и системы животных в длительном (30 дней) эксперименте.

3.9.1. Влияние диола на общие физиологические показатели животных.

3.9.2. Влияние диола на показатели периферической крови.

3.9.3. Влияние длительного введения диола на функцию печени.

3.9.4. Результаты макро- и микроскопического исследования влияния длительного введения диола.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поиск Высокоэффективных противопаркинсонических средств в ряду монотерпеноидов»

Актуальность проблемы.

Болезнь Паркинсона (БП) — второе по частоте после болезни Альцгеймера нейродегенеративное заболевание позднего возраста, которое встречается во всех человеческих популяциях мира. Его распространенность составляет 1-2% среди лиц старше 50 лет (КоггеП et а1., 2005). Актуальность проблемы БП возрастает в связи с неуклонным старением населения в мире. Согласно последнему прогнозу Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в последующие два десятилетия в развитых странах до 20% населения станет старше 65 лет. Это неизбежно приведет к увеличению числа больных паркинсонизмом (Полевая с соавт., 2004). Следует подчеркнуть, что, не смотря на традиционные представления о «возрастозависимом» характере БП, молодые случаи уже давно не являются редкостью: считается, что каждый десятый пациент заболевает БП до 50 лет, а каждый двадцатый - до 40.

Как известно, в соответствии с нейрохимическими механизмами развития болезни Паркинсона лекарственное лечение паркинсонизма заключается в активации дофаминергических, блокаде глутаматергических и холинергических влияний. Необходимо подчеркнуть, что все применяемые на практике средства для лечения БП, не обладают этиотропными свойствами, а лишь ослабляют или устраняют проявления заболевания на время приема. Медиаторные механизмы, на которые воздействуют противопаркинсонические препараты, вовлечены в регуляцию широкого спектра психических и висцеральных процессов, что является причиной развития серьезных побочных эффектов при длительной (пожизненной) терапии болезни Паркинсона (Иллариошкин, 2008).

Таким образом, вполне очевидны высокая медицинская и социальная значимость данной патологии и то исключительное внимание, которое уделяется БП в современной нейрофармакологии. Однако, несмотря на 5 наличие достаточного ассортимента фармпрепаратов, важную роль отводят разработке малотоксичных и высокоэффективных, полученных на основе растительного сырья лекарственных средств.

Достаточно упомянуть, что более половины низкомолекулярных лекарственных средств, созданных с 1981 по 2006 гг., так или иначе связаны с природными метаболитами (Newman, 2008). Известно, что терпеновые соединения, выделенные из растений, обладают широким спектром биологического действия, что делает их перспективными для поиска новых лекарственных препаратов. Наиболее изученными свойствами этих соединений являются болеутоляющие, противовоспалительные, антимикробные, противогрибковые, противовирусные, гипотензивные, противоопухолевые, седативные, спазмолитические и др. (Galeotty et al., 2002; Grodnitzky et al., 2002; Murakami et al., 2004; Han, 2005). Сравнительно недавно появились данные о влиянии монотерпеноидов на центральную нервную систему, а именно на ГАМКергическую и холинергическую систему мозга (Miyazawa et al., 1997; Hall et al., 2004; Silva et al., 2009), описаны их нейропротективные свойства (Chang et al., 2007).

В Новосибирском институте органической химии СО РАН синтезированы гидрокси производные соединения ияря-ментанового ряда на основе широко распространенного в природе монотерпеноида (-)-вербенола.

Как известно, вербенол представляет большой интерес как вещество, обладающее в том числе и нейропротективной активностью (Chang et al., 2007). В этой связи, было принято решение провести углубленное исследование фармакологической активности новых производных, полученных на основе вербенола.

Целью данной работы является изучение кислородсодержащих производных иаря-ментанового ряда, полученных на основе вербенола, на противопаркинсоническую активность. Проведение расширенного фармакологического исследования для наиболее перспективного агента. Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить противопаркинсоническую активность новых кислородсодержащих производных иара-ментанового ряда на модели паркинсонического синдрома, вызванного системным введением МФТП, а также противосудорожную активность. Выбрать наиболее перспективный агент для дальнейших исследований.

2. Оценить влияние наиболее перспективного агента кислородсодержащих производных газра-ментанового ряда (диола) на холинергическую и дофаминергическую нейромедиаторные системы головного мозга.

3. Исследовать противопаркинсоническую активность диола при однократном и длительном способах введения.

4. Определить зависимость противопаркинсонической активности от абсолютной конфигурации химической структуры диола.

5. Оценить влияние длительного введения диола на жизненно важные органы и системы организма животных.

Научная новизна работы.

В настоящей работе впервые обнаружена группа кислородсодержащих производных монотерпенового ряда перспективных в качестве противосудорожных, противопаркинсонических, анальгетических агентов.

Среди кислородсодержащих производных иа/?а-меитанового ряда выявлен низкотоксичный политаргетный агент - диол, обладающий одномоментно противопаркинсонической, противосудорожной и анальгетической активностью. Его противопаркинсоническое действие, вероятно, обусловлено дофаминомиметическими и холинолитическими свойствами, способствующими восстановлению нарушенного баланса между 7 дофаминергической и холинергической медиаторными системами головного мозга. Впервые показана зависимость степени выраженности противопаркинсонической активности от абсолютной конфигурации химической структуры диола.

Научно-практическая ценность работы.

Диол предложен в качестве низкотоксичного полифункционального средства для лечения паркинсонического синдрома, не уступающего по противопаркинсонической активности существующим средствам дофаминзамещающей терапии и выгодно отличающийся от других средств, наличием обезболивающего и противосудорожного действия.

Положения, выносимые на защиту.

1. Выявлен новый высокоактивный противопаркинсонический агент среди производных ш/?а-ментанового ряда - диол.

2. Установлена связь противопаркинсонического действия диола с пространственным строением соединения.

3. Противопаркинсоническое действие агента обусловлено влиянием на дофаминергическую и холинергическую системы головного мозга.

4. Диол - низкотоксичный, полифункциональный агент, обладающий противосудорожным и анальгетическим эффектом.

5. Диол не обладает токсическим воздействием на организм животных и может быть предложен в качестве перспективного политаргетного препарата для расширенного доклинического исследования.

Апробация результатов. Основные результаты работы были представлены на «5-м Международном междисциплинарном конгрессе

Нейронаука для медицины и психологии» (Украина, Крым, Судак, 2009г), ежегодной конференции «Медицинская геномика и протеомика»,

Новосибирск, 2009), дважды на «Конкурсе молодых ученых НИОХ СО РАН» 8

Новосибирск, 2008, 2009гг.), на «6-м Международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (Украина, Крым, Судак, 20 Юг), на ежегодной конференции «Фундаментальные науки - медицине» (Новосибирск, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них 4 - в журналах, рекомендованных перечнем ВАК.

Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ № 08-03-13516-офиц «Создание новых низкодозных малотоксичных противоэпилептических агентов на основе растительных метаболитов» (2008-2009); программ Президиума РАН: «Фундаментальные науки - медицине», «Разработка низкодозных антиаритмических и гипотензивных препаратов на основе комплексов растительных гликозидов» (2008, 2009). Междисциплинарных проектов СО РАН: № 54 -«Научные основы разработки новых лекарственных препаратов. Перспективы использования возобновляемого сырья»; № 93-«Развитие исследований в области медицинской химии и фармакологии как научной основы разработки отечественных лекарственных препаратов».

Структура и объем работы.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Павлова, Анна Викторовна

выводы.

1. В результате фармакологического скрининга было выбрано перспективное производное гсара-ментанового ряда (диол), проявляющее высокую противопаркинсоническую и противосудорожную активность. Установлено, важным условием для проявления противосудорожной активности является наличие двух гидрокси-групп и 8,9-двойной связи в структуре соединения.

2. Установлено, что диол проявляет выраженный М- и Н-холинолитический, дофаминомиметический и анальгетический эффект, а так же блокирует развитие гипнотического действия снотворного препарата.

3. Впервые показано, что диол при различной длительности введения (однократном, трехдневном, десятидневном и 30-и дневном) проявляет высокую противопаркинсоническую активность в дозе 20 мг/кг, аналогичную препарату сравнения леводопе.

4. Впервые установлено, что абсолютная конфигурация диола оказывает решающее влияние на его противопаркинсоническую активность (от практически полного устранения до резкого усиления симптомов экспериментального паркинсонического синдрома).

5. Установлено, что'внутрижелудочное введение диола крысам в течение 30 дней в дозе 20 мг/кг не вызывает токсических изменений в жизненно важных органах и системах.

6. Основаваясь на вышеизложенном, диол может быть предложен в качестве перспективного политаргетного препарата для расширенного доклинического исследования.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Паркинсонизм - хронический прогрессирующий нейродегенеративный синдром, характеризующийся двигательными расстройствами, такими как гипокинезия, тремор и ригидность мышц; нарушениями вегетативной регуляции и умственной деятельности вследствие поражений экстрапирамидной системы (Голубев с соавт., 1999).

По данным Всемирной организации здравоохранения, различными формами паркинсонизма страдает более 3,7 млн человек, а ежегодно регистрируется более 300 тысяч случаев. Принимая во внимание, что заболевание представляет проблему не только для самого пациента, но и для его близких, которые несут дополнительные экономические и социальные нагрузки, то актуальность болезни Паркинсона очень высока.

В основе заболевания лежит дегенерация дофаминергических нейронов черной субстанции и снижение уровня дофамина в базальных ганглиях. Помимо этого в патогенезе заболевания имеют значение относительный избыток ацетилхолина и глутамата, а также недостаточный синтез норадреналина и серотонина.

В лечении БП можно выделить два основных направления: нейропротекция и симптоматическая терапия. Целью нейропротекции является замедление дегенерации нейронов головного мозга. Исходя из известных в настоящее время механизмов развития БП, в качестве нейропротекторов изучаются препараты, действие которых направлено на уменьшение окислительного стресса, токсического действия глутамата и стимуляцию нейротрофических процессов. Согласно экспериментальным данным, нейропротекторными свойствами обладают ингибиторы моноаминооксидазы типа В (МАО-B), амантадины и агонисты дофаминовых рецепторов (Hall et al., 1996;).

Наиболее разработанным направлением лечения БП является симптоматическая терапия. Поскольку основные проявления заболевания

89 связаны со снижением содержания дофамина в базальных ганглиях, лечение должно быть нацелено на повышение активности дофаминергической системы. По общему мнению, заместительная терапия леводопой является общепринятым «золотым стандартом» лечения болезни Паркинсона (в том числе в связи с тем, что уменьшение симптоматики паркинсонизма на фоне приема леводопы является одним из критериев, подтверждающих диагноз болезни Паркинсона). Леводопа - биологический предшественник нейромедиатора дофамина, дефицит которого лежит в основе основных клинических проявлений болезни Паркинсона (Goole, 2009). В дополнение к заместительной терапии для повышения активности дофаминовой системы головного мозга применяются лекарственные средства следующих групп:

• Агонисты дофаминовых рецепторов (АДР) — непосредственно стимулируют рецепторы дофамина (Suchowersky et al., 2006).

• Ингибиторы МАО-B - уменьшают распад дофамина в синапсах (Maraganore et al., 2005).

• Ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) - уменьшают периферическое разрушение леводопы, удлиняют период ее полужизни в плазме крови (Savitt et al., 2006).

Кроме дофаминергических препаратов в лечении БП используются средства, подавляющие избыточную холинергическую активность: холинолитики и снижающие активность глутаматергической системы — препараты амантадина (Иллариошкин, 2008).

Стандартная терапия БП, проводимая с применением препаратов леводопы, позволяет продлить активную жизнь пациентов и увеличить продолжительность их жизни (Olanow et al., 2004). Недостатками содержащих леводопу препаратов являются (Иллариошкин, 2004): 1) при первичном назначении препарат высокоэффективен только у 1/3 пациентов и менее эффективен еще у Г/3, остальные либо не переносят препарат, либо не испытывают никакого эффекта; 2) наличие большого количества побочных

90 эффектов (анорексия, рвота, тахикардия, дискенизия, возникающая почти у 80% пациентов, психические нарушения и т.д.); 3) колебания реакции на препарат, заключающиеся во флуктуации двигательных симптомов (синдром «включения-выключения»); 4) через 3-4 года терапии эффективность леводопы часто снижается, вплоть до полной потери чувствительности.

Первоначально АДР были синтезированы в качестве дополнительного средства терапии развернутых стадий БП в комбинации с препаратами леводопы. Однако, как было показано в дальнейшем, данный класс препаратов является достаточно эффективными и часто используется в виде монотерапии на ранних стадиях заболевания, особенно у пациентов молодого возраста, ориентированных на многолетнюю перспективу противопаркинсонической терапии. Новая волна интереса к использованию АДР возникла в последние годы в связи с экспериментальными доказательствами нейропротекторного действия данных препаратов. Однако большое количество побочных эффектов требует весьма 'длительного наращивания общей суточной дозы препарата, что осложняет проведение противопаркинсонической терапии.

Применение ингибиторов МАО-B позволяет пролонгировать эффекты синаптического дофамина, в чем и состоит теоретическое обоснование использования данного класса препаратов при БП. Однако в связи с достаточно слабым симптоматическим эффенктом и недоказанностью нейропротекторного действия ингибиторы МАО-B стремительно теряют свою популярность.

Ингибиторы КОМТ практически не оказывают непостердственно противопаркинсонического эффекта. Данная группа препаратов была синтезирована для борьбы с осложнениями длительной терапии леводопой, реализация которой осуществляется за счет торможения катехол-О-метилтрансферазы — фермента, способствующего метилированию леводопы в периферических тканях.

Механизм действия холинолитических препаратов связан с восстановлением баланса между активностью холинергической и дофаминергической систем в стриатуме головного мозга. В настоящее время препараты этой группы применяются редко. Их назначение лимитируется большим количеством побочных эффектов.

Противопаркинсонический эффект амантадинов носит комплексный характер и основан на следующих свойствах: блокирование МуГОА-рецепторов глутамата, повышение синтеза дофамина в нигральных нейронах, усиление высвобождения и блокирование обратного захвата дофамина. Однако противопаркинсонический эффект у данных препаратов выражен слабо, поэтому их целесообразно назначать только в качестве дополнения к заместительной терапии леводопой.

Не смотря на разнообразие применямых проивопаркинсонических препаратов, терапевтические возможности все еще не позволяют с. достаточной эффективностью предотвращать дальнейшую дегенерацию дофаминергических нейронов и прогрессирование болезни. В связи с этим проблема разработки1 эффективных препаратов для терапии болезни Паркинсона и синдрома Паркинсонизма, обладающих минимальными побочными действиями, остается актуальной для фармакологов и специалистов медицинской химии.

Согласно известной точке зрения (КаБсо1, 2005) «идеальный» противопаркинсонический препарат должен обеспечивать:

1) контроль основных симптомов БП

2) предотвращение и/или контроль двигательных осложнений проводимого лечения

3) уменьшение выраженности немоторных симптомов БП

4) предотвращение (или как минимум замедление) прогрессирования болезни.

Ни одна из вышеописанных групп препаратов полностью не соответствуют данным требованиям, поэтому вопрос о создании «идеального» противопаркинсонического препарата остается открытым.

В данной работе представлены результаты углубленного изучения противопаркинсонической активности диола (гидроксипроизводного пара-ментанового ряда природного происхождения), выбранного среди кислородсодержащих производных шрз-ментанового ряда в результате скрининга на противосудорожную активность, как обладающего наиболее выраженным противосудорожным эффектом в тестах «коразоловая токсичность» и «никотиновая токсичность.».

При исследовании фармакологической активности диола было обнаружено, что он оказывает потенцирующее действие на дофаминовую систему головного мозга, вероятно являясь дофаминомиметиком. В дополнение к этому в тестах с ареколином и никотином он проявил антагонистические свойства по отношению к М- и Н- холинорецепторам. Совокупность вышеперечисленных свойств послужили основанием для изучения противопракинсонической активности диола.

Установили, что диол обладает выраженной противопаркинсонической активностью во всех проведенных экспериментах. Введение диола в дозе 20 мг/кг практически полностью устраняет олигокинезию, вызванную введением нейротоксина МФТП, а также препятствует развитию пилоэрекции и саливации. На фоне диола значительно снижается выраженность тремора и ригидности, вызванные введением нейротоксина МФТП. При этом его эффект развивается аналогично таковому препарата сравнения леводопы. А в тесте с десятидневным введением нейротоксина, критерием оценки которого явился процент гибели животных, диол превосходил по эффективности «золотой стандарт» лечения БП.

При исследовании противопаркинсонической активности в тридцатидневном эксперименте диол проявил выраженную противопаркинсоническую активность. Также установили, что данный агент действует однонаправлено с референс препаратом - леводопой, повышая уровень дофамина в стриатуме головного мозга крыс, уменьшая токсическое действие МФТП.

Противопракинсоническое действие диола подтвердили в экспериментах с нейролептиками трифтазином и галоперидолом, оказывающих блокирующее действие на Б2-до ф ам иновые рецепторы, что провоцирует развитие экстрапирамидных нарушений. Применение данных препаратов приводит к развитию лекарственного паркинсонизма. Диол полностью устранял развитие галоперидоловой каталепсии и сокращал продолжительность трифтазиновой каталепсии, что доказывает его противопаркинсоническую активность. Ещё одним доказательством проявления противопаркинсонической активности диола является отсутствие у него ингибирующего действия на МАО.

Кроме этого, для диола была обнаружена ещё и анальгентическая активность в тесте на висцеральную боль «уксусные корчи». Обнаруженные свойства являются большим плюсом, так как большинство больных БП испытывают боли, связанные с ригидностью и дискинезией мышц.

Безвредность диола была изучена в длительном эксперименте на крысах - животным ежедневно в течение 30 дней внутрижелудочно вводили агент. В результате эксперимента по показателям периферической крови, биохимического анализа крови, гистологического исследования внутренних органов крыс (легкие, сердце, печень и почки) доказано отсутствие токсического воздействия диола на жизненно важные органы крыс.

При исследовании острой токсичности было установлено, что 1Л35о диола составляет 4250 мг/кг при однократном внутрижелудочном введении для мышей, в то время как для леводопы при аналогичном способе введения

1Л)5о = 2363 мг/кг. что в ниже, чем леводопы. Снижение среднесмертельной дозы в 1,8 раза удовлетворяет ещё одному требованию, предъявляемому ко

94 всем лекарственным препаратам и позволяет увеличить широту его терапевтического действия.

Таким образом, проведенное углубленное исследование фармакологической активности диола показали его полифункциональность, проявляющуюся в одномоментом проявлении яркой противопаркинсонической активность, а также противосудорожного и анальгетического эффекта.

Диол - соединение растительного происхождения, обладает широкой ресурсной базой и его возможно синтезировать из отечественного скипидара (получаемого при переработке хвойных деревьев) с высокой природной чистотой. В то время как леводопа - препарат биогенного происхождения. В данной работе установили, что диол состоит на 85% из стереоизомера, единственного среди восьми исследовнных, проявившего достоверный противопаркинсонический эффект ' (восстанавливая двигательно-исследовательскую активность животных до уровня контрольных животных) и его зеркального оптического изомера, для которого была обнаружена тенденция к проявлению противопаркинсонической активности.

На основании вышеизложенного, диол можно рекомендовать для дальнейших доклинических испытаний в качестве нового противопаркинсонического средства.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Павлова, Анна Викторовна, 2010 год

1. Авакян Г. Н., Аксенова М. Г., Бадалян О. JI. и соавт. Неэффективность противоэпилептичсской терапии. Основные причины и возможности ее преодоления // Жур. неврол. и психиатр, им. Корсакова., приложение «Эпилепсия» 2008. - вып. 2. - С. 40-42.

2. Андронова Л. М. // Сборник научных работ ВИРЛ. 1975. - № 8. - С. 186188.

3. Артемьев Д.В., Яхно H.H. Этиология и патогенез болезни Паркинсона // РМЖ. 2001. - №9 - С. 4-9.

4. Беленький М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта//Л: Медгиз. -С. 152.

5. Богданов Н. Н. Значение интегральных подходов в поиске предикторов и изучение механизмов возникновения и развития эпилепсии // Успехи физиол. наук. 1997. - Т. 28. - № 2. - С. 21-39.

6. Воронина Т.А., Вальдман Е.А., Неробкова Л.Н. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ // М: Медицина. 2000. - С. 157.

7. Головина С. М., Андреева Н. И. Влияние антидепрессантов на судорожное действие теосемикарбозида, стрихнина и коразола // Бюлл. Экспер. биол. и мед. 1986. - №9. - С. 290-292.

8. Голубев В. Л., Левин Я. И., Вейн А. М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма // М. МЕДпресс. 1999. - 416 с.

9. Горяев М.И. Эфирные масла флоры //СССР. Изд-во АН Казахской ССРю -1952.-С.378.

10. Даренская Н.Г., Ушаков И.Б., Иванов И.В., Насонова Т.А., Есауленко И.Э., Попов В.И. Экстраполяция экспериментальных данных на человека в физиологии и радиологии// М.-Воронеж: ИСТОКИ, 2004. С. 232.

11. Иллариошкин С.Н. Основные принципы терапии болезни Паркинсона //

12. РМЖ.-2004.-Т. 12.-№ 10.-С. 604-609.97

13. Иллариошкин С. Н. Новый ингибитор МАО-B разагилин препарат для: патогенетического и симптоматического лечения болезни Паркинсона // Атмосфера. Нервные болезни. - 2008. - № 3. — С. 7-12. ■

14. Иллариошкин С. Н., Федорова Н. В. Болезнь Паркинсона и расстройства движений // М. 2008. - С. 154.

15. Каминка Э. Я., Рощина JI. Ф., Машковский М. Д. Использование простагландинов в акушерстве // Акуш. и гинек. 1982. - №9. - С. 16-18.

16. Клодт П. М., Кудрин В. С., Наркевич В. Б. и соавт. Изучение эффектов гептапептида селанка на содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга крыс Вистар //Психофарм. и биол. наркология. 2005. — Т. 5.-№3.-С. 984-988.

17. Колик JI. Г., Жуков В. Н., Середенин С. Б. Влияние соединения ГБ-115 на индуцированную морфином анальгезию // Бюлл. клин. биол. и мед. 2007. — Т. 143. -№ 6. - С. 645-647.

18. Колла В. Э., Шеленкова С. А. Поиск новых противосудорожных веществ: монография // Пермь: Б. 2006. — С. 192.

19. Крыжановский Г.H., Карабань И.H., Магаева C.B. и др. Болезнь Паркинсона (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика)./ М.: Медицина. 2002. - 336 с.

20. Кустова С.Д. Справочник по эфирным маслам / М:. Пищевая промышленностью. 1978. - 207 с.

21. Лаврецкая Э. Ф. Фармакологическая регуляция психических процессов // М: Наука. 1985.-С. 134.

22. Левин О. С. Развитие моторных флюктуаций у больных с различными стадиями болезни Паркинсона // Атмосфера. Нервные болезни. — 2005. — № 1. -С. 10-16.

23. Лукомская Н. Я., Лаврентьева В. В., Старшннова Л. А., Жабко Е. П. Участие ионотропных глутаматных рецепторов в возникновении ареколинового тремора у мышей // Рос. физиол. жур. 2007. — Т. 93. - № 3. -С. 275-282.

24. Лукьянова Л. Д., Строжева 3. И., Прошин А. Т. О коррегирующем действии флавоноидсодержащего препарата «Экстралайф» на развитие Паркинсонического синдрома // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 2007. Т. 144. - №7.-С. 45-49.

25. Литвиненко И. В., Одинак M. М., Могильная В. И. Боль и депрессия при болезни паркинсона: новые терапевтические возможности прамипексола // Жур. Невр. И психиат. 2008. - № 11. - С. 36-38.

26. Машковский М. Д. Лекарственные средства изд. 15 // М.: Новая волна, 2005.-С. 1200.

27. Машковский М. Д., Андреева Н. И., Полежаева А. И. Фармакология антидепрессантов // М: Медицина. 1983. - С. 203.

28. Осадчий С.А., Толстиков Г.А. Скипидары как исходное сырьё для промышленного органического синтеза // Химия в интересах устойчивого развитияю 1997. - Тю 5. - №1. - С. 79-93.

29. Сергеев П.В., Шимановский P.JI. Рецепторы., / М: Медицина. 1987. - 396 с.

30. Сергутина А. В., Герштейн Л. М. Влияние L-ДОФА на мозг в зависимости от индивидуальных особенностей поведения // Жур. неврол. и психиатр. -'2004. -№12.-С. 56-59.

31. Скоромец А. А., Скоромец А. П., Скоромец Т. А. Нервные болезни // М.: МЕДпресс-информ. 2007. - С.551.

32. Троценко С. Д. Лекарственные ресурсы Иркутской области // Иркутск. -1961. -№3.- С. 116-119.

33. Ускова Н. В., Антелова Н. А. Сопоставление ацеклидинового тремора с ареколиновым и никотиновым у крыс разного возраста // Фарм. и токсикол. — 1977. -№5.- С. 517-521.

34. Федорова Н.В., Кулуа Т.К. Опыт применения прамипексола в лечении болезни Паркинсона. // Cons. Med. 2007. - Т. 9 - № 2. С. 103-107.

35. Федорова Н. В., Левин О. С., Смоленцева И. Г., Кулуа Т. К. Препарат леводопы нового поколения сталево (леводопа/карбидопа/энтакапон) в лечении болезни Паркинсона// Журнал неврол. и психиатр. Им. С.С. Корсакова. - 2006. - № 9. - С. 39.

36. Хабриев 3. У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ // М: Медицина. 2005. - С. 832.

37. Харкевич Д. А. Фармакология 8-е изд. // М.: «ГЭОТАР - Медиа», 2005. - С. 735

38. Шток В. Н., Федорова Н. В. Лечение паркинсонизма // М. 1997. - С. 196.

39. Яхно Н.Н., Нодель М.Р. Современные принципы терапии болезни Паркинсона // РМЖ. 2000. - Т. 8. - № 10. - С. 418-425.

40. Aggarwal, K.,. Khanuja S.P.S., Ahmad A, et al. Antimicrobial activity profiles of the two enantiomers of limonene and carvone isolated from the oils of Mentha spicata and Anethum sow a //Flavour. Fragr. J. 2002. - V. 17. P. 59-63.

41. Al-Burtamani S.K., Fatope M.O., Marwah R.G. et al. Chemical composition, antibacterial and antifungal activities, of the essential oil of Haplophyllum tuberculatum from // Oman J. Ethnopharmacol. 2005. V 96 (1-2). - P. 107-112.

42. Amaral J. F., Silva M. I. G., Aquino Neto M. R. et al. Antinociceptive effect of monoterpene R-(+)-limonene in mice // Biol. Pharm. Bull. 2007. - V. 30 (7). - P. 1217-1220.

43. Ardashov O.V., Il'ina I. V., Korchagina D.V. et al Unusual a-hydroxyaldehyde with a cyclopentane framework from verbenol epoxide // Mendeleev Communs. 2007. V. 17. № 5. P. 303-305.

44. Armstrong J. S. Mitochondrial membrane permeabilization: the* sine qua non for cell death // BioEssays. 2006. - V. 28. - P. 253-260.

45. Bagamboula C.F., Uyttendaele M.,. Debevere J. Inhibitory effect of thyme and basil essential oils, carvacrol, thymol, estragol, linalool and p-cymene towards Shigella sonnei and S. flexneri II Food Microbiology 2004. - V. 21 (1). - P. 3342.

46. Bardon S., Picard К., Martel P. Monoterpenes inhibit cell growth, cell cycle progression, and cyclin D1 gene expression in human breast cancer cell lines // Nutr. Cancer. 1998. V. 32 (1). - P. 1-7.

47. Bartels A. L., Leenders. L. Parkinson's disease: the syndrome, the pathogenesisand pathophysiology II Cortex- 2009. -Y. 45. -P. 915-921.101

48. Basile A., Senatore F., Gargano R. et al. Antibacterial and antioxidant activities in Sideritis italic Freuter et Burdet essential oils // J. Ethnopharm. 2006. - V. 107. -P. 240-248.

49. Belanger J.T. Perillil alcohol: application in oncology // Alternat. Med. Rew. -1998.-Y. 3(6).-P. 448-457.

50. Bouvier F., Rallier A., Camara B. Biogenesis, molecular regulation and function of plant isoprenoids // Progress in Lipid Research. 2005. - V.44. - P. 357-429.

51. Brodie M. J., Shorvon S. D., Canger R. et al. Commission on European Affairs: appropriate standarts of epilepsy care across Europe // Epilepsia. 1997. - V. 38. — P. 1245-1250.

52. Bromm B., Scharein E., Darsow U. Effects of menthol and cold on histamine-induced itch and skin reactions in man7/Neurosci. Lett. 1995. - V. 187 (3). - P. 157-160.

53. Buchbauer G., Jager W., Jirovetz L. et al. Effects of valerian root oil, borneol, isoborneol, bornyl acetate and isobornyl acetate on the motility of laboratory animals (mice) after inhalation // Pharmazie. 1992. - V. 47 (8). - P. 620-622.

54. Burkey J. L., Sauer J. M., McQueen C. A. et al. Citotoxicity and genotoxicity of ofmethyleugenol and related congeners — a mechanism of activation forimethyleugenol // Mutat. Res. 2000. - V. 453. - P. 25-33.

55. Bums R. S., LeWitt P., Ebert M. H., Pakkenberg H. et ai. The clinical syndrome of striai dopamine deficiency; parkinsonism induced by MPTP // N. Engl. J. Med. -1985. -V. 312 — P. 1418-1421

56. Burt S. Essential oils: their antibacterial properties and potential application in foods a review // Int. J. Food Microbiol. - 2004. - V. 94. - P. 223-253.

57. Candan F., Unlu M., Tepe B. et al. Antioxidant and antimicrobial activity of the essential oil and methanol extracts of Achillea millefolium subsp. millefolium Afan. (Asteraceae) // J. Ethnopharmacol. 2003. - V. 87 (2-3). - P. 215-220.

58. Chang H-J., Kim H.J., Chun H.S. Quantitative structure-activity relationship (QSAR) for neuroprotective activity of terpenoids // Life Sci. 2007. - V. 80. - P. 835-841.

59. Caudhuri K.R., Healy D.G., Schapira A.H. Non-motor symptoms of Parkinson's disease: diagnosis and menagement // Lancet. Neurol. 2006. - V. 5. — P. 235245.

60. Cha J.D., Jeong M.R., Jeong S.I. Chemical composition and antimicrobial activity of the essential oils of Artemisia scoparia and A. capillaris // Planta Med. — 2005. -V. 71 (2). P. 186-190.

61. Chen J. J., Ly A. V. Razagilin: a second-generation* monoamine oxidase type -B inhibitor for the treatment of Parkinson's disease // Am. J. Health. Syst. Pharm. -2006.-V. 63.-P. 915-928.'

62. Chebib M., Johnson G. A. R. GABA-activated ligand gated ion chanels: medical chemistry and molecular biology // J. Med. Chem. 2000. - V. 43. - P. 14271447.

63. Choi H.S., Song H.S., Ukeda H. et al. Radical-scavenging activities of citrus essential oils and their components: detection using l,l-diphenyl-2-picrylhydrazyl //J. Agric. Food Chem. 2000. -V. 48 (9). -P.4156-4161.

64. Ciganda C., Laborde A. Herbal infusion used for induced abortion // J. Toxicol. Clin. Toxicol. 2003. - V. 41. - P. 9-23.

65. Crowell P.L., Kennan W.S., Haag J.D. Chemoprevention of mammary carcinogenesis by hydroxylated derivatives of d-limonene // Carcinogenesis. -1992.-V. 13 (7).-P. 1261-1264.

66. Crowell P.L., Elson C.E., Bailey H.H. Human metabolism of the experimental cancer therapeutic agent d-limonene // Cancer. Chemother. Pharmacol. 1994. -V. 35(1).-P. 31-37.

67. Crowell P.L. Monoterpenes in breast cancer chemoprevention // Breast Cancer. Res. Treat. 1997. -V. 46 (2-3). - P. 191-197.

68. Daferera D.J., Ziogas B.N., Polissiou M.G. GC-MS analysis of essential oils from some Greek aromatic plants and their fungitoxicity on Penicillium digitatum // J. Agric. Food Chem. 2000. - V. 48 (6) - P. 2576-2581.

69. Danielczuk W. Twenty-five years of amantadine therapy in Parkinson's disease // J. Neural. Transm. 1995. -V. 46 (1). - P. 399-405.

70. De Almedia R. N., De Sousa D. P., Nobrega F. F. F. et al. Anticonvulsant effect of a natural compound a, betta-epoxy-carvone and its action on the nerve excitability // Neurosci. Lett. ~ 2008. V. 443. - P. 51-55.

71. Delaquis PJ, Stanich K, Girard B et al. Antimicrobial activity of individual and mixed fractions of dill, cilantro, coriander and eucalyptus essential oils // Int. J. Food Microbiol. 2002. — V. 74 (1-2) — P. 101 -109.

72. Deogaonkar M., Subramanian T. Pathophysiological basis of drug-induced dyskinesias in Parkinson's disease // Brain. Res. Rev. 2005. - V. 50. - P. 156168.

73. Dexter D. T., Wells F. R., Lees A. J., Agid F. et al. Increased nigral iron content and alterations in other metal occurring in brain in Parkinson's disease // J. Neurochem. 1989. — V. 52 (6). - P. 1830-1836.

74. Doble A. The role of excitotixicity in neurodegenerative disease: implication for therapy // Pharmacol. Ther. V. 81 (3). - P. 163-221.

75. Eccles R. Menthol and related cooling compounds // J. Pharm. Pharmacol. 1994. -V. 46.-P. 18-63.

76. Eddy N.B., Leimbach D. Synthetic analgesucs: II. Dithienylbatelyn and dithienylaminase. //J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1953. -V. 107. -P.385-393.

77. Elegbede J.A., Flores R., Wang R.C. Perillyl alcohol and perillaldehyde induced cell cycle arrest and cell death in BroTo and A549 cells cultured in vitro // Life Sci. 2003. - V. 73 (22). - P. 2831-2840.

78. Elier E.L., Wilen S.H., Mander L.N. Stereochemistry of organic compounds / New-York. Wiley-Intrescience. - 1994. - 1194p.

79. Farag R.S., Shalaby A.S., El-Baroty G.A. et al. Chemical and biological evaluation of the essential oils of different Melaleuca species // Phytother. Res. 2004. — V. 18(1).-P. 30-35.

80. Farre A.J., Colombo M., Gutierrez B. Maximum tolerated temperature in the rat tail: a broadly sensitive test of analgesic activity. // Exp. Clin. Pharmacol. 1989. -V. 11 (5).-P. 303-307.

81. Fearaley J. M., Lees A. J. Ageing and Parkinson's desease: substantia nigra regional selectivity// Brain. 1991. - V. 114. - P. 2283-2301.

82. Franks N. P., Lieb W. R. Molecular and cellular mechanisms of general aestesia // Nature.- 1994.- V. 367.-P. 607-614.

83. Franzios G., Mirotsou M., Hatziapostolou E. et al. Insecticidal and genotoxic activities of mint essential oils // J. Agric. Food Chem. 1997. - V. 45. - P. 26902694

84. Galeotti N., Mannelli L., Mazzanti G., et al. Menthol: a natural analgesic compound // Neuroscience Letters. 2002 - V. 322. - P. 145-148.

85. Gherlardini C., Galeotti N., Mazzanti G. Local anesthetic activity of monotrpenes and phenylpropanes of essential oils // Planta. Med. 2001. - V. 67. - P. 564-566.

86. Gibb W.R., Scott T., Lees A.J. Neuronal inclusions of Parkinson's disease // Mov. Dis.- 1991.-V. 6.-P. 2-11.

87. Goetz C. G., Diederich N. J. Dopominergic agonists in the treatment of Parkinson's disease // Neurol. Clin. 1992. - V. 10 (2). - P. 527-540.

88. Golbe L. I. The genetics of Parkinson's disease: a reconsideration // Neurology. -V. 40.-P. 7-14.

89. Goole J., Amighi K. Levodopa delivery system for treatment of Parkinson's disease: an overview // Intern. J. Pharmac. 2009. -V. 380. - P. 1-15.

90. Gould N. M., Moore J. C., Zhang R. et al. Limonene chemoprevention of mammary carcinoma induction following direct in situ transfer of v-Haras // Cancer Res. 1994. - V. 54. - P 3540-3543.

91. Green B.G. Interactions between chemical and thermal cutaneous stimuli: inhibition (counterirritation) and integration // Somatosens. Mot. Res. — 1991. V. 8 (4).-P. 301-312.

92. Green B.G., McAuliffe B.L. Menthol desensitization of capsaicin irritation. Evidence of a short-term anti-nociceptive effect // Physiol. Behav. 2000. - V. 68 (5).-P. 631-639.

93. Griffin S. G., Wyllie S. G., Markham J. L., Leach D. N. The role of structure and molecular properties of terpenoids in determining their antimicrobial activity. // Flavour and Fragrance J. 1999. - V.14. - P. 322-332.

94. Grodnitzky J. A., Coast J. R. QSAR evaluation of monotrpenoids' insecticidal activity // J. Agric. And Food Chem. 2002. - V. 50.- P. 4576-4580.

95. Gulcin I., Buyukokuroglu M.E., Oktay M. et al. Antioxidant and analgesic activities of turpentine of Pinus nigra Arn. subsp. pallsiana (Lamb.) Holmboe I I J. Ethnopharmacol.-2003.- V. 86(1).-P. 51-58.

96. Gulluce M., Sahin F., Sokmen M. et al. Antimicrobial and antioxidant properties of essential oils and menthanol extract from Mentha longifolia L. ssp. longifolia // Food Chem.-2007.-V. 103.-P. 1449-1456.

97. Gustafson J. E., Liew Y. C., Chew S. et al. Effects of tea tree oil on Escherichia coli II Lett. Appl. Microbiol. 1998. - V. 26. - P. 194-198.

98. Haag J.D., Gould M.N. Mammary carcinoma regression induced by perillyl alcohol, a hydroxylated analog of limonene // Cancer. Chemother. Pharmacol. -1994. V. 34 (6). - P. 477-483.

99. Haag J.D., Lindstrom M.J. Gould M.N. Limonene-induced regression of mammary carcinomas // Cancer Res. 1992. - V. 52. - P. 4021-4026.

100. Hall E.D., Andrus P.K., Oostveen J.A. Neuroprotective effects of the dopamine D2/D3 agonist pramipexole against postischemic or methamphetamine-induced degeneration of nigrostriatal neurons // Brain. Res. 1996. - V. 742. - № 1-2. - P. 80-88.

101. Hall A.C., Turcotte C. M., Betts B. A. et al Modulation of human GABAa receptor currents by menthol and related monotrpenoids // Eur. J. Pharm. — 2004. V. 506. -P. 9-16.

102. Hammer K. A., Carson C. F., Riley T. V. In vitro activity of Melaleuca alternifolia (tea tree) oil against dermatophytes and other filamenous fungi // J. Antimicrob. Chemother. 2002. - V. 50. - P. 195-199.

103. Han Y. Ginkgo terpene component has an anti-inflammatory effect on Candida albicans-caused arthritic inflammation. // International Immunopharmacology. -2005.-V. 5.-P. 1049-1056.

104. Hardcastle I.R., Rowlands M.G., Barber A.M. et al. Inhibition of protein prenylation by metabolites of limonene // Biochem. Pharmacol. 1999. - V. 57 (7).-P. 801-809.

105. Hauser R. A., McDermott M. P., Messing S. et al. Factors associated with development of motor fluctuation and diskinesias in Parkinson's disease // Arch. Neurol. 2006. - V. 63. - P. 1756-1760.

106. Heiander I. M., Alakomi H. L., Latva-Kala K. et al. Characterization of the action of selected essential oil components on Gram-negative bacteria // J. Agric. Food Chem. 1998. - V. 46. - P. 3590- 3595.107

107. Hold K. M., Sirimosa N. S., Ikeda T. Et al. a-Thujone (the active componrnt of absinthe): y-aminobutyric acid type A receptor modulation and metabolitic detoxification // Proc. Natl. Acad. Sci. 2000. - V. 97. - P. 3826-3831.4

108. Hornykiewicz O., Kirsh S.J. Biochemical pathophysiology of Parkinson's disease // Adv. Neurol 1987. - V. 51 (45). - P. 19-34.

109. Houngton P. J., Ren Y., Howes M. J. Acetylholinesterase inhibitor from plants and fungi // Nat. Prod. Rep. 2006. - V. - 23. - P. 186-199.

110. Howard K., Geshehfeld D., Paul E. et al. Mapping quantitative trait loci for open-field behavior in mice // Behavior Genetic. 1997. - V. 27 (3). - P. 201210.

111. Il'ina I.V., Volcho K.P., Korchagina D.V. et al. Reactions of Allyl Alcohols of the Pinane Series and of Their Epoxides in the Presence of Montmorillonite Clay // Helv. chim. acta. 2007. V. 90. № 2. P. 353-368.

112. Izumi S., Takashima O., Hirata T. Geraniol is a potent inducer of apoptosis-like cell death in the cultured shoot primordia of Matricaria chamomilla // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. -V. 259 (3). - P. 519-522.

113. Jackson-Lewis V., Przedborski S. Protocol for the MPTP model of Parkinson's desease //Nat. Protoc. 2007. - V. 2. - P. 141-151.

114. Jahangir T., Sultana S. Perillyl alcohol protects against Fe-NTA-induced nephrotoxiocity and early tumor promotional events in rat experimental model //

115. Juliani H.RJr, Biurrun F., Koroch A.R. Chemical constituents of the essential oil of Lippia laxibracteata (Verbenaceae) // Planta. Med. 2000. - V. 66 (6). - P. 567568.

116. Juncos J. L. Levodopa: pharmacology, pharmacokinetics and pharmacodinamics //

117. Neurol. Can. 1992. -V. 110 (2). - P. 487-509.108

118. Kaji I., Tatsuta M., Iishi H. et al. Inhibition by d-limonene of experimental" hepatocarcinogenesis in Sprague-Dawley rats does not involve p21 (ras) plasma membrane associationlnt // J Cancer. 2001.V. 93 (3). - P. 441-444.

119. Karaman I., Sahin F., Gulluce M. et al. Antimicrobal activity of aqueous and methanol extracts of JuniperusoxicedrusL. // J. of Ethnopharmacol. 2003. - V. 85.-P. 231-235.

120. Kastner A., Anglade P., Bounaix C, et al: Immunohistochemical study of catechol-O-methyltransferase in the human mesostriatal; system // Neuroscience. — 1994. — V. 62 (2).-P. 449-457.

121. Kilic T., Karahan A., Dirmenci T. et al. Essential oil compositions of some speciesof Cyclotrichium andiantymicrobal activities // Chem. Nat. Comp. 2007. - V. 43 (6).-P. 733-735.

122. Koller W. C., Tse W. Unmet medical needs in Parkonson's disease // Neurology. — 2004.-V. 62(1).-P. 1-8.

123. Köster R., Anderson M., Deber E.I. Acetic acid for. analgesic screening. // Fed. Proc. 1959. -V. 18.-P. 412.

124. Kubo I;, Muroi H., Kubo; A. Naturally occurring antiacne agents // J. Nat. Prod. -1994.-V. 57(1).-P. 9-17.

125. Lapin I. P. Adrentrgic nonspecific potentiation of yohimbine toxicity in mice by antidepressants and related drugs and antiyohimbine action of antiadrenergic and serotoninergic drugs // Psychopharmacology. 1980. - V. 70 (2). - P. 179-185.

126. Laude E.A., Morice A.H., Grattan T.J. The antitussive effects of menthol, camphor and cineole in conscious guinea-pigs // Pulm. Pharmacol. — 1994. — V. 7 (3). P. 179-184.

127. Lee K.G., Shibamoto T. Antioxidant properties of aroma compounds isolated from soybeans and mung beans // J. Agrie. Food Chem. 2000. - V. 48 (9). - P. 42904293.

128. Lin A.L., Shangari N., Chan T.S. et al. Herbal monoterpene alcohols inhibit propofol metabolism and prolong anesthesia time // Life Sci. — 2006. — V. 79. P. 21-29:

129. Lis-Balchin M., Hart S. Studies on the mode of acnionof the essential oil of lavender // Phytother. Res. 1999. - V. 13. - P. 540-542.

130. Loizzo M. R., Menichini F., Tundis R., Bonesi M. et al. In vivo biological activity of Salvia leriifolia benth essential oil relevant to the treatment of Alzheimer's disease // J. Oleo Sci. 2009. - V.58 (8). - P. 433-446.

131. Lopez M. D., Jordan M. J., Pascual-Villalobos M. J. Toxic compounds in essential oils of coriander, caraway and basil against stored rice pests // J. Stored Prid. Res. 2008. - V. 44. - P. 273-278.

132. Lu X.G., Zhan L.B.,Feng B.A. et al. Inhibition of growth and metastasis of human gastric cancer implanted in nude mice by d-limonene // World J. Gastroenterol. -2004.-V. 10 (14).-P. 2140-2144.

133. Maltzman T.H., Hurt L.M., Elson C.E. et al The prevention of nitrosomethylurea-induced mammary tumors by d-limonene and orange oil // Carcinogenesis. 1989. -V. 10(4). P. 781-783.

134. Maraganore D.M., de Andrade M., Lesnick T^G. et al. High-resolution whole-genome association study of Parkinson disease // Am. J. Hum. Genet. 2005. - V. 77.-P. 685-693.

135. Maralhas A., Monteiro A., Martins C. et al. Genotoxity and endoreduplication inducing activity of the food flavouting eugenol // Mutagenesis. 2006. — V. 21. -P. 199-204.

136. Mimica-Dukic N., Bozin B., Sokovic M. et al. Antimicrobial and antioxidant activities of three Mentha species essential oils // Planta Med. 2003. - V. 69 (5). -P. 413-419.

137. Miyazawa M., Watanabe H., Kameoka H. Ingibition of acetilholinesterase activity by monotrpinoids with ap-menthane skeleton // J. Agric. Food Chem. 1997. - V. 45.-P. 677-679.

138. Misuno Y., Mori H., Kondo T. Parkinson's disease: from etiology to treatment // Intern. Med. 1995. -V. 34 (11). - P. 1045-1054.

139. Mohammadi B., Haeseler G., Leuwer M. et al. Structural requirements of phenol derivates for direct activation of chloride currents via GABA(A) receptors // Eur. J. Pharmacol.-2001.-V. 421.-P. 85-91.

140. Mohajjel Nayebi A., Sheidaei H. Bispirone improves haloperidol-induced Parkinson disease in mice through 5-HT1Areceptors // DARU. 2010. - V. 18 (1).-P. 41-45.

141. Moon T., Wilkinson J. M., Cavanagh H. M. Antiparasitic activity of two Lavandula essential oil against Giardia duodenalis, Trichomonas vaginalis, Hexaminainflata II Parasitol. Res. 2006. - V. 99. - P. 722-728.

142. Moqrich A., Hwang S. W., Earley T. J. et al. Impaired thermosensation in mice lacking TRPV3, a heat and camphor sensor» in the skin // Science. 2005. - V. 307. -P. 1468-1472.

143. Morice A.H., Marshall A.E., Higgins K.S. Effect of inhaled menthol on citric acid induced cough in normal subjects // Thorax. 1994. - V. 49 (10). - P. 1024-1026.

144. Morpurgo C., Theobald W. Influence of antiparkinson drugs and amphetamine on some pharmacological effects of phenothiazine derivatives used as neuroleptics // Psychopharmacologia. 1964. - V. 6. - P. 178-191.

145. Muller L., Kasper P., Muller-Tegetjoff K. et al. The genotoxic potential- in vitro and in vivo of the allyl'benzene etheric oils, estragóle, basiloil and trans-anethole // Mutat. Res. 1994. — V. 279. — P. 129-136.

146. Murakami A., Tanaka T., Lee J.-Y., Surh Y.-J., et al. Zerimbone, a sesquiterpene in subtropical ginger, suppresses skin tumor initiation and promopion stage in ICR mice. // International J. of Cancer 2004. - V.489. - P. 157-165.

147. Nassiri-Asl M., Shariati-Rad S., Zamansoltani F. Anticonvulsant effects of aerial parts of Passiflora incarnate extract in mice: involvement of benzodiazepine and opioid receptors I I BMC Compl. Alternative Med. 2007. - V 7. - P. 26-27.

148. Olanow C. W. Oxidative reactions in Parkinson's disease //Neurology. 1990 - V. 40.-P. 32-37.

149. Olanow C.W., Agir Y., Mizuno Y. et al. Levodopa in the treatment of Parkinson's disease: current controversies // Mov. dis. 2004. - V. 19. - P. 997-1005.

150. Olanow C. W., Fahn S., Muenter M. et al. A multicenter double-blind placebo-controlled trial of pergolid as an adjunct to Sinemet in Parkinson's disease // Mov. Disord. 1994. - V. 9 (1). -P. 40-47.

151. Olsen R. W. The GAB A postsynaptic membrane rëceptor-ionophore complex. Site of action of convulsant and anticonvulsant drugs // Mol. Cell. Biochem. — 1981. — V. 39. — P. 261-279.

152. Ossowska K., Lorenc-Koci E., Konieczny J. et al. The role of striai glutamate receptors in models of Parkinson's disease // Amino Acids. 1998. - Y. 14. - P. 11-15.

153. Panahi Y., Davoodi S.M., Khalili H. et al. Phenol and mentol in the treatment of chronic skin lesions following mustard gas exposure // Sing. Med. J. 2007. - V. 48 (5).-P. 392-395.

154. Parkinson study group. Impact of deprenyl and tocopherol treatment on Parkinson's disease in DATATOR patients requiring levodopa // Ann. Neurol. -1996.-V. 39.-P. 37-45.

155. Pavela R. Insecticidal activity of some essential oils against larvae of Spodoptera littoralis II Fititerapia. 2005. - V. 76. - P. 691-696.

156. Perry E. K., Perry R. H., Blessed G., Tomlinson B. E. Changes in brain cholinesterases in senile dementia of Alzheimer type // Appl. Neurobiol. 1987. -V. 4.-P. 273-277.

157. Perry N. S., Houghton P. J., Theobald A., et al. In vitro inhibition of human erythrocyte acetilholinesterase by Salvia lavandulaefolia essential oil and constituent terpenes // J. Pharm. Pharmacol. 2000. - V. 52 (7). - P. 895-902.

158. Phillips L.R., Malspeis L., Supko J.G. et al. Pharmacokinetics of active drugmetabolites after oral administration of perillyl alcohol, an investigational113antineoplastic agent, to the dog // Drug. Metab. Dispos. 1995. - V. 23 (7). - P. 676-680.

159. Pichersky E., Noel J. P., Dudareva N. Biosynthesis of plant volatiles: nature's diversity and ingenuity // Science. 2006. - V. 311. - P. 808-811.

160. Picollo M.I., Toloza A.C., Gueto G.M. et al. Anticholinesterase and pediculicidal activities of monoterpenoids // Fitotrapia. 2008. - V. 79. - P. 271-278.

161. Kuroda M., Yoshida D., Kodama H. Bio-antimutagenic effects of sesquiterpene lactones from costus root oil // Agric. Biol. Chem. 1987. - V. 51. - P. 585-587.

162. Rabey J. M., Sagi I., Huberman M. et al. Rasagiline mesylate, a new MAO-B inhibitor for the treatment of Parkinson's disease: a double-blind study as adjunctive therapy to levodopa // Clin Neuropharm. 2000. - V. 23. - P. 324-330.

163. Ragasa Y. O., Agbayani V., Hernandez B. R. et al. An antimutagenic monoterpene from Malachra Fasciata (Malvaceace) // Philippine J. Sci. 1997a. - V. 126. - P. 183-189.

164. Ragasa Y. C., Rideout A. J., Sy O. J. et al. Bioactive monotrpene Glicosides from Erigeron linifolius II Phytochemistry. 1997b. - V. 1. - P. 151-154.

165. Raphael T.J., Kuttan G. Effect of naturally occurring monoterpenes carvone, limonene and perillic acid in the inhibition of experimental lung metastasis induced by B16F-10 melanoma cells II J. Exp. Clin. Cancer Res. 2003. - V. 22 (3).-P. 419-424.

166. Rascol O. Rasagiline in the pharmacotherapy of Parkinson's disease a review // Expert. Opin. Pharmacother. - 2005. - V. 6. - P. 2061-2075.

167. Rauha J.P., Remes S., Heinonen M. Antimicrobial effects of Finnish plant extracts containing flavonoids and other phenolic compounds // Int. J. Food Microbiol. -2000:-V. 56 (l).-P. 3-12.

168. Sahin F., Karaman I., Gulluce M. et al. Evaluation of antimicrobial activities Satureja hortensis L. // J. of Ethnopharmacol. 2002. - V. 87. - P. 61-65.

169. Santos F. A., Rao V. S. N. Antiflammatory and antiniciceptive effects of 1,8-cineol a terpenoid oxide present in many plant essentisl oils // Phytother. Res. — 2000. -V. 14.-P. 240-244.

170. Savelev S., Okello E., Perry N.S. Synergistic and antagonistic interactions of anticholinesterase terpenoids in Salvia lavandulaefolia essential oil // Pharmacol. Biochem. Behav. 2003. - V. 75 (3). - P. 661-668.

171. Savitt J. M., Dawson V. L., Dawson T. M. Diagnosis and treatment of POarkinson disease: molecules to medicine // J. Clin. Invest. 2006. - V. 116 (7). - Pi 17441754.

172. Serra P. A., Pluchino S., Marchetti B et al. The MPTP mouse model: Cues on DA release and neural stem cell restorative role // Parkins, and Rel. Dis. 2008. — V. 14.-P. 189-193.

173. Shastry B. S. Parkinson disease: etiology, pathogenesis and future of gene therapy //Neurosci. Res. -2001. -V. 41. P. 5-12

174. Silva J., Abebe W., Sousa S.M. et al. Analgesic and anti-inflammatory effects of essential oils of Eucalyptus // J. Ethnopharmacol. 2003. - V. 89. - P. 277-283.

175. Silva M. I. G., Silva M. A. G., Acuino Neto M. R. et al.Effect of isopulegol on pentylenetetrazol-induced convulsions in mice: possible involvement of GABAergic system and antioxidant activity // Fitoterapia. 2009. - V. 80. - P. 506-513.

176. Sidell N., Verity M.A., Nord E.P. Menthol blocks dihydropyridine-insensitive Ca2+ channels and induces neurite outgrowth in human neuroblastoma cells // J. Cell Physiol. 1990. - V. 142 (2). - P. 410-419.

177. Skocibusic M., Bezic N. Phytochemical analysis and in vitro antimicrobial activity of two Satureja species essential oils // Phytother Res. 2004. - V. 18 (12) - P. 967-70.

178. Soares P. M. G., Assreuy A. M. S., Souza E. P., Lima R. F., et al. Inhibitory effects of the essential oil of Mentha pulegium on the isolated rat miometrium// Planta. Med. -2005. V. 71. - P. 214-218.

179. Sokovic M., Tzakou O., Pitarokili D. Antifungal activities of selected aromatic plants growing wild in Greece // Nahrung. 2002. - V. 46 (5). - P. 317-320.

180. Sonboli A., Fakhari A., Kanani M.R. et al. Antimicrobial activity, essential oil composition and micromorphology of trichomes of Satureja laxiflora C. Koch from Iran HZ. Naturforsch. C. 2004. -V. 59 (11-12). - P. 777-781.

181. Stammati A., Bonsi P., Zucco F. et al. Toxicity of selected plant volatiles in microbal and mammalian short-term assays // Food Chem. Toxocol. 1999. - V. 37.-P. 813-823.

182. Stearns V., Coop A., Singh B. et al. A Pilot Surrogate End Point Biomarker Trial of Perillyl Alcohol in Breast Neoplasia Clin Cancer Res November 15, 2004 10:7583-7591.

183. Stocchi F. Rasagiline: defining the role of a novel therapy in the treatment of Parkinson's disease // Int. J. Clin. Prasct. 2006. - V. 60. - P. 215-221.

184. Stocchi F., Olanow C. W. Continuous dopaminergic stimülation in early and advanced Parkinson's disease // Neurology. 2004. - V. 62. - P. 56-63.

185. Tepe B., Donmez E., Unlu M. et al. Antimicrobial and antioxidative activities of the essential oils and methanol extracts of Salvia cryptantha (Montbret et Aucher ex Benth.) and Salvia multicaulis (Vahl) I I Food Chem. 2004. - V. 84 (4). - P. 519-525.

186. Tsao R, Coats J. R. Starting from nature to make better insecticides // Chemtech. -1995.-V. 25.-P. 23-28.

187. Turina A. V., Nolan M. V., Zagadlo J. A. et al. Natural terpenes: self-assebly and membrane partitioning // Biophys. Chem. 2006. -V. 122. -P. 101-113.

188. Umezu N., Sakata A., Ito H. Ambulation-promotion effect of peppermint; oil= and identificstion nof its active constituents // Pharmacol. Biochem. Behav. 2001. -V. 69.- P. 383-390.

189. Vogt-Eisele A. K., Weber K., Shcrkheli M. A. et al Monotrpenoid agonists of TRPV3 //British J. Pharmacol. -2007. -V. 151. -P. 530-540.

190. Xu H. X., Delling M., Clapham D. E., Oregano, thyme and clove-derived flavors and skin sensitizers activate specific TRP Channels // Nature Neurosci. 2006. -V. 9.-P-628-635.

191. Yoshikawa.M., Morikawa T., Oominami H. et al. Absolute stereostructures of olibanumols A, B, C, H, I and J from olibanum, gum-resin of Boswelia carterii.

192. And inhibitors of nitric oxide production in lipopolysaccharide-activated mouse peritoneal macrophages // Chem. Pharm. Bull. 2009. - V. 57 (9). - P. 957-964.

193. Youdim M. B., Riederer P. F. Monoamine oxidase A and B inhibitors in Parkinson's disease. Parkinson's disease and related disorders. // Handb. Clin. Neurol. 2007. -V. - 84. - P. 93-120.

194. Youdim M. B., Riederer P. Understanding Parkinson's disease // Sci. Am. 1997. -V. 276 (4).-P. 52-59.

195. Yuan G., Wahlqvist M. L. He G., Yang M., Li D. Natural products and antiinflammatory activity // Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2006. - V. 15. - P. 143-152.