«Полиморфизм генов системы гемостаза у больных ишемическим инсультом молодого и среднего возраста» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Овсянникова, Анна Николаевна

• Овсянникова, Анна Николаевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Овсянникова, Анна Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1. Полиморфизм генов системы гемостаза - предиктор развития ишемического инсульта (обзор литературы)

1.1. Ишемический инсульт - важнейшая медико-социальная проблема

1.2. Факторы риска развития цереброваскулярных заболеваний

1.3. Современные представления о генетической предрасположенности

к развитию ишемического инсульта

1.4. Характеристика основных полиморфных вариантов генов системы гемостаза

1.4.1. Полиморфизм -455G>A гена фибриногена (FGB)

1.4.2. Полиморфизм 20210G>A гена протромбина ^П)

1.4.3. Полиморфизм 1691 G>A гена V фактора свертывания

крови (FV)

1.4.4. Полиморфизм -675 5G>4G гена ингибитора активатора плазминогена I типа (РАГ-1, SERPINE1)

1.4.5. Полиморфизм 807C>T гена тромбоцитарного рецептора

к коллагену (ITGA2)

1.4.6. Полиморфизм 1565C>T гена тромбоцитарного рецептора фибриногена (ГТСВ3)

1.5. Роль венозной церебральной дисциркуляции в развитии цереброваскулярных заболеваний

Глава 2. Общая характеристика обследованных лиц и методов исследования

2.1. Общая характеристика обследованных лиц

2.2. Методы исследования

Глава 3. Клиническая характеристика обследованных больных

3.1. Характеристика факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний

в группе обследованных больных

3.2. Неврологическая характеристика больных

Глава 4. Молекулярно-генетическая характеристика пациентов

с ишемическим инсультом

4.1. Общая характеристика выявленных полиморфных вариантов генов системы гемостаза

4.2. Влияние полиморфных вариантов генов системы гемостаза

на развитие экстрацеребральных тромбоэмболических осложнений в остром периоде ишемического инсульта

4.3. Взаимодействие средовых и генетических факторов риска развития инсульта

4.4. Анализ влияния полиморфизма генов системы гемостаза

на характер течения и исход ишемического инсульта

Глава 5. Молекулярно-генетическая характеристика пациентов с ишемическим инсультом и конституциональной венозной

недостаточностью

Глава 6. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Список сокращений

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Полиморфизм генов системы гемостаза у больных ишемическим инсультом молодого и среднего возраста»»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Среди актуальных и приоритетных проблем современной неврологии инсульты прочно удерживают лидирующее положение в связи с их значительной распространенностью, высокой смертностью и инвалидизацией населения в экономически развитых странах, а также большими финансовыми затратами на лечение и реабилитацию [Стаховская Л.В., 2013; Суслина З.А. с соавт., 2014; Гусев Е.И. с соавт., 2014; Feigin V.L. et al., 2016].

Ежегодно в мире регистрируют более 20 млн случаев инсульта, что делает его второй ведущей причиной смерти и третьей по потере трудоспособности у взрослых [Muresanu D.F. et al., 2016; Murray C.J., Lopes A.D., 2013].

В 2013 году заболеваемость инсультом в Российской Федерации составила 235,9 на 100 тыс. населения, превысив данный показатель 2012 года на 13,7 %.

Согласно данным регистра инсульта (2009), среднегодовая заболеваемость инсультом в г. Ульяновске составила 2,1 на 1000 жителей, смертность от него - 0,73 на 1000 жителей [Котова Е.Ю., Машин В.В., 2009; Машин В.В., 2014].

Наряду с высокой смертностью, нарушения мозгового кровообращения являются ведущей причиной инвалидизации у взрослых, обусловливая до 80 % частичной и до 10 % полной нетрудоспособности [Кадыков А.С., 2014].

Несмотря на определенные успехи в снижении стандартизированных по возрасту показателей смертности и заболеваемости инсультом, достигнутых в основном в развитых странах, общее бремя инсульта в глобальном масштабе остается существенным, особенно в странах с низким и средним уровнем дохода [Kim A.S. et al., 2016].

Около 80 % случаев инсульта обусловлено ишемическим повреждением головного мозга [Дамулин И.В., Екушева Е.В., 2014; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2006; Dani K.A. et al., 2011].

В подавляющем большинстве случаев ишемический инсульт (ИИ) является мультифакторным заболеванием, в развитии которого наряду с другими факторами несомненную роль играют изменения в системе гемостаза [Суслина З.А., Танашян М.М., Домашенко М.А., 2009]. В последние годы значительное внимание уделяется изучению влияния генетической предрасположенности на состояние свертывающей системы крови [Bevan S. et al., 2012; Lindgren A., 2014; Иллариошкин С.Н. с соавт., 2013; Пирадов С.Н., Иллариошкин С.Н., Танашян М.М., 2015]. Установлена роль полиморфизма ряда генов, белковые продукты которых регулируют систему гемостаза, в развитии сосудистой патологии [Williams Tan M.-S. et al., 2014; Lindgren A., 2014; Debette S. et al., 2015].

Однако вклад мутационных повреждений генов, кодирующих факторы свертывания крови, в увеличение риска развития ишемического инсульта к настоящему времени однозначно не определен.

Цель исследования - изучение полиморфизма генов системы гемостаза как предиктора развития ишемического инсульта у лиц молодого и среднего возраста.

Задачи исследования:

1. Изучить распространённость основных факторов риска развития ишемического инсульта и его патогенетических подтипов среди лиц молодого и среднего возраста. Выявить клинические особенности течения острого периода ишемического инсульта в зависимости от патогенетического подтипа и от величины и локализации очагов инфаркта.

2. Проанализировать распределение полиморфных вариантов генов системы гемостаза: гена фибриногена (FGB), протромбина (FII), V фактора свертывания крови (FV), ингибитора активатора плазминогена (PAI-1),

тромбоцитарного рецептора к коллагену (ITGA2), тромбоцитарного рецептора фибриногена (ITGB3) - у больных с ишемическим инсультом молодого и среднего возраста.

3. Определить влияние полиморфизма генов системы гемостаза на особенности течения острого периода, а также исход ишемического инсульта у пациентов молодого и среднего возраста.

4. Изучить влияние полиморфных вариантов генов свертывающей системы крови на формирование экстрацеребральных тромбоэмболических осложнений в остром периоде ишемического инсульта.

5. Оценить распределение полиморфных вариантов генов системы гемостаза у пациентов с ишемическим инсультом и конституциональной венозной недостаточностью молодого и среднего возраста.

Научная новизна. Проанализированы факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у жителей Ульяновской области. Впервые проведен анализ генетической предрасположенности к развитию ишемического инсульта у трудоспособного населения Ульяновской области.

Проведено молекулярно-генетическое исследование, направленное на выявление полиморфных вариантов генов системы гемостаза, ассоциированных с повышенным риском развития тромбофилических состояний, которое показало преобладание у пациентов с ишемическим инсультом трудоспособного возраста полиморфных вариантов 20210G>A гена протромбина ^П), 169Ш>А гена V фактора свертывания крови (FV), -455G>A гена фибриногена (FGB), -675 5G>4G гена ингибитора активатора плазминогена (РАГ-1), 1565Т>С гена тромбоцитарного рецептора фибриногена (ITGB3).

Впервые проанализированы особенности распределения полиморфных вариантов исследуемых генов у пациентов с ишемическим инсультом в зависимости от наличия и отсутствия проявлений конституциональной венозной недостаточности (КВН), проживающих в Ульяновской области.

Выявлено, что у больных с ИИ и КВН статистически чаще диагностируются полиморфизмы 202^^ гена FП, 169Ш^ гена FV, -675 5G>4G гена PAI-1. Установлено аддитивное влияние сочетанных полиморфных вариантов генов свертывающей системы крови на развитие экстрацеребральных тромбоэмболических осложнений.

Показано, что наиболее тяжелое течение инсульта имеет место при атеротромботическом (АТИ) и кардиоэмболическом (КЭИ) подтипах инсульта, обширных и больших инфарктах мозга, при локализации инфаркта в больших полушариях мозга, особенно в левом каротидном бассейне, и ассоциировано с наличием полиморфизмов -455G>A гена FGB, 20210G>A гена FII, 1691G>A гена БУ

Показана ассоциация полиморфизма -455G>A гена FGB с развитием АТИ, полиморфизма -675 5G>4G гена PAI-1 - АТИ и КЭИ, полиморфизма 807С>Т гена ITGА2 - лакунарного инсульта (ЛИ).

Практическая значимость. Выявлена ассоциация полиморфных вариантов -455G>A гена FGB, 20210G>A гена БП, 1691G>A гена FV, -675 5G>4G гена PAI-1, 1565Т>С гена ГГСВ3 с развитием ишемического инсульта у лиц трудоспособного возраста. Установлено влияние полиморфизма генов системы гемостаза на количество очагов инфаркта, клинико-патогенетический подтип инсульта, тяжесть неврологического дефицита, а также на развитие экстрацеребральных тромбоэмболических осложнений в остром периоде заболевания. Выявлены клинические особенности течения острого периода ишемического инсульта в зависимости от полиморфного варианта гена, патогенетического подтипа инсульта, величины и локализации очагов инфаркта. Полученные результаты позволяют включить молекулярно-генетические исследования, направленные на выявление генетической предрасположенности к развитию ишемического инсульта, в программу обследования пациентов с целью разработки своевременной первичной и вторичной профилактики, адекватного лечения

инсульта, а также правильной оценки риска развития повторного инсульта и дальнейшего прогноза.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У пациентов с ишемическими поражениями головного мозга чаще по сравнению с группой контроля встречаются полиморфные варианты -455G>A гена фибриногена (FGB), 20210G>A гена протромбина (FII), 1691G>A гена V фактора свертывания крови (FV), -675 5G>4G гена ингибитора активатора плазминогена (PAI-1), 1565Т>С гена тромбоцитарного рецептора фибриногена (ITGB3).

2. Полиморфизм генов системы гемостаза определяет клинические особенности течения острого периода ишемического инсульта, а именно патогенетический подтип инсульта, количество очагов инфаркта, а также тяжесть неврологического дефицита.

3. Развитие экстрацеребральных тромбоэмболических осложнений в остром периоде ишемического инсульта ассоциируется с наличием сочетанных генетических полиморфизмов свертывающей системы крови.

Апробация работы. Диссертационная работа апробирована и рекомендована к защите на заседании кафедры неврологии, нейрохирургии, физиотерапии и лечебной физкультуры медицинского факультета ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет» (протокол от 21 сентября 2016 г. № 134).

Материалы исследования были представлены на 49-й научно-практической конференции врачей Ульяновской области (Ульяновск, 2014); Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки», посвященной памяти академика М.И. Перельмана (Ярославль, 2014); Международном курсе «Nexus Medicus Venous Forum» (Ульяновск, 2014); Всероссийской научно-практической студенческой конференции с международным участием «Медицинская весна - 2016» (Москва, 2016);

51-й научнопрактической медицинской конференции (Ульяновск, 2016); Всероссийском конгрессе с международным участием «Nexus Medicus Venous Forum» (Казань, 2016).

Внедрение результатов исследования. Ряд выводов диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедре неврологии, нейрохирургии, физиотерапии и лечебной физкультуры медицинского факультета Института медицины, экологии и физической культуры ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет»; материалы исследования используются при чтении лекций и проведении практических занятий и семинаров со студентами 4-го курса медицинского факультета, клиническими ординаторами и слушателями факультета повышения квалификации. Алгоритм диагностики и методика внедрены в практику работы неврологического отделения ГУЗ «Центральная клиническая медико-санитарная часть имени заслуженного врача России В.А. Егорова» г. Ульяновска.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 4 печатные работы в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для публикации материалов диссертационных исследований.

Личный вклад автора. Автору принадлежит определяющая роль в разработке и выполнении протокола исследования, постановке задач, обосновании выводов и практических рекомендаций. Самостоятельно проводилось клинико-неврологическое и молекулярно-генетическое обследование участников исследования, детальное динамическое наблюдение за больными по утвержденному протоколу, выполнена статистическая и аналитическая обработка, обобщение полученных результатов, сформулированы выводы и практические рекомендации, подготовлены публикации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 134 страницах. Состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики больных и методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, иллюстрирована 37 таблицами, 9 рисунками. Библиографический указатель содержит 148 источников литературы, из которых 62 отечественных, 86 иностранных авторов.

ГЛАВА 1. ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА -ПРЕДИКТОР РАЗВИТИЯ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Ишемический инсульт - важнейшая медико-социальная проблема

Ишемическая цереброваскулярная патология представляет собой актуальную проблему современной медицины, являясь одной из основных причин смертности и инвалидизации населения [Воробьев П.А., 2010; Скворцова В.И., Стаховская Л.В., 2011; Стаховская Л.В., 2013; Суслина З.А. с соавт., 2014; Гусев Е.И. с соавт., 2014; Feigin V.L. et al., 2016].

Основное место в структуре цереброваскулярных заболеваний занимают инсульты. По приблизительным оценкам, ежегодно во всем мире инсульт переносят более 20 млн человек, что обусловливает 5 млн смертельных исходов и еще 5 млн случаев утраты функциональной состоятельности [Green A.R., Shuaib A., 2006; Evenson K.R. et al., 2010]. Это вторая ведущая причина смерти в большинстве промышленно развитых стран, а также во многих развивающихся странах [Green A.R., Shuaib A., 2006; Мш-esanu D.F. et al., 2016; Murray C.J., Lopes A.D., 2013].

Более 80 % случаев инсульта обусловлено ишемическим повреждением головного мозга, остальные случаи представлены геморрагическими повреждениями [Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2003; 2006; Дамулин И.В., Екушева Е.В., 2014; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2006; Dani K.A. et al., 2011; Верещагин Н.В., 2011].

Важно отметить, что в последние годы имеет место тенденция к «омоложению» инсульта. Так, наблюдается существенное увеличение

распространенности инсульта среди лиц трудоспособного возраста, как у мужчин, так и у женщин [Деев А.С., Захарушкина И.В., 2000; ЦоЫуаша Б., 2006; Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В., 2003; Захарушкина И.В. с соавт., 2003; Оганов Р.Г., 2008; Гусев Е.И., Мартынов М.Ю., Камчатнов П.Р., 2013].

Ожидается, что на протяжении следующего десятилетия бремя инсульта возрастет еще больше, в частности в развивающихся странах [Буешоп К.Я. е1 а1., 2010].

В России заболеваемость и смертность от инсульта остаются одними из самых высоких [Гусев Е.И., Скворцова Л.В., Стаховская Л.В., 2003]. Так, частота инсультов в Российской Федерации составляет, по разным данным, 350-400 случаев на 100 тыс. населения [Скворцова В.И., 20011; Суслина З.А. с соавт., 2014; Воробьев П.А., 2010; Гусев Е.И., Мартынов М.Ю., Камчатнов П.Р., 2013]. В возрастной группе 60-69 лет заболеваемость ишемическим инсультом составляет 10 случаев на 1000 жителей в год. Инсульт в 1,25 раза чаще развивается у мужчин. Однако в связи с большей продолжительностью жизни женщин, суммарное число женщин, умерших от инсульта, оказывается большим [Кадыков А.С. с соавт., 2013; Котова Е.Ю., Машин В.В., 2010; Суслина З.А., Варакин Ю.Я., Верещагин Н.В., 2009].

По данным Е.И. Гусева (2001), в крупных городах Российской Федерации ежегодная заболеваемость инсультом достигает 2,5-3,6 на 1000 человек населения. Этот показатель является одним из самых высоких в мире [Верещагин И.В. с соавт., 2002].

По данным регистра инсульта (2009), в Ульяновской области среднегодовая заболеваемость инсультом составила 2,1 на 1000 населения, при этом среднегодовая заболеваемость первичным инсультом - 1,6 на 1000 населения [Котова Е.Ю., Машин В.В., 2009]. Большинство инсультов (61,8 %) произошло у лиц старше 60 лет.

Смертность от цереброваскулярных заболеваний в экономически развитых странах составляет 11-12 %.

В остром периоде инсульта смертность составляет 35 %, достигая к концу года почти 50 % [Гусев Е.И., 2003; Суслина З.А., Варакин Ю.Я., Верещагин Н.В., 2009].

В Ульяновской области среднегодовая смертность составила 0,73 на 1000 населения. Летальность в острой стадии заболевания (в первые 28 дней с момента развития инсульта) - 17,7 %, среднегодовая летальность - 35,3 % [Котова Е.Ю., Машин В.В., 2010].

Наряду с высокой смертностью, социально значимыми являются и последствия инсультов: развитие стойкой инвалидности с потерей трудоспособности, высокий риск повторных нарушений мозгового кровообращения, сосудистой деменции. Инвалидизация после перенесенного инсульта достигает 3,2 на 1000 населения, занимая первое место среди всех причин первичной инвалидизации.

По данным Национального регистра, 31 % пациентов, перенесших инсульт, нуждаются в постоянном уходе, 20 % лишены способности самостоятельно ходить. И только около 20 % выживших больных могут вернуться к прежней работе.

Первичный выход на инвалидность среди выживших после инсульта пациентов достигает показателя 3,2 человека на 10 тыс. населения. Через 6 месяцев после перенесенного инсульта у 44-74 % отмечаются умеренные когнитивные нарушения [Дамулин И.В., 2002], у половины пациентов с постинсультными когнитивными нарушениями через 5 лет развивается деменция [Одинак М.М. с соавт., 2006].

Общий риск развития повторного острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) в первые 2 года после инсульта составляет 4-14 %, причем в течение 1-го месяца повторный ИИ развивается у 2-3 % выживших, в первый год - у 10-16 %, затем - около 5 % ежегодно, что в 15 раз

превышает аналогичный показатель в общей популяции [Стаховская Л.В., Скворцова В.И., Чазова И.Е., 2003].

Разработка и осуществление активных государственных стратегий в отношении охраны здоровья являются первостепенными задачами во многих странах мира, особенно учитывая прогнозируемый дальнейший рост заболеваемости инсультом в связи со старением населения. Однако, несмотря на определенные достижения в области изучения инсульта, частота возникновения ишемических форм цереброваскулярных заболеваний неуклонно увеличивается [Суслина З.А., Танашян М.М., Домашенко М.А., 2009].

Рост распространенности ИИ, а также высокая смертность и тяжелые последствия для выживших определяют высокую актуальность изучения различных аспектов данной проблемы [Крохалева Ю.А. с соавт., 2014].

1.2. Факторы риска развития цереброваскулярных заболеваний

ИИ представляет собой мультифакторное заболевание, в основе развития которого лежат сложные взаимодействия генетических и средовых факторов.

Формирование концепции факторов риска (ФР) является в настоящее время одним из важнейших направлений в разработке научно обоснованных мероприятий по профилактике болезней системы кровообращения.

ФР - это различные клинические, биохимические, поведенческие и другие характеристики, свойственные отдельному человеку (и отдельным популяциям), а также внешние воздействия, наличие которых указывает на

повышенную вероятность развития определенного заболевания [Суслина З.А., Варакин Ю.Я., Верещагин Н.В., 2009].

ФР заболевания ассоциируются с высокой вероятностью возникновения новых случаев заболевания и большой частотой его распространения по данным проспективных исследований. Поэтому борьба с ФР может привести к уменьшению инцидента развития заболевания [Варакин Ю.Я., 2005].

Существует несколько способов оценки взаимосвязи между наличием ФР и заболеванием, важнейшие из них - определение относительного, добавочного и популяционного рисков.

Относительный риск показывает, во сколько раз выше заболеваемость среди лиц, имеющих данный фактор, по сравнению с теми, у кого он отсутствует. Так, например, ^ Femberg (1996), оценивая относительный риск развития инсульта, показал, что при АГ он равен 4,0-5,0; при курении -1,5-3,0; при мерцательной аритмии - 5,0-7,0; при сахарном диабете - 1,5-2,0; при злоупотреблении алкоголем - 1,0-4,0.

Добавочный (атрибутивный) риск позволяет определить, какова заболеваемость, связанная непосредственно с данным ФР. Вычисляется как разница между заболеваемостью лиц, имеющих и не имеющих данный фактор.

Значимость фактора риска для здоровья населения в целом зависит не только от величины относительного риска, но и от распространенности данного фактора в популяции. Популяционный риск рассчитывается как произведение добавочного риска и распространенности фактора среди населения.

По W. Feinberg (1996), популяционный риск развития инсульта при АГ достигает 26 %, при транзиторной ишемической атаке - 14 %, при курении -12 %, при ИБС - 12 %, при мерцательной аритмии - 8 %, при сахарном диабете - 5 %.

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, установлено свыше 300 ФР развития цереброваскулярных заболеваний. Они могут быть объединены в четыре категории:

1. Основные модифицируемые ФР (высокое артериальное давление (АД), атеросклероз, курение, гиподинамия, избыточная масса тела, сахарный диабет (СД), нездоровое питание).

2. Другие модифицируемые ФР (социальный статус, эмоциональные перенапряжения, злоупотребление алкоголем или наркотиками).

3. Немодифицируемые ФР (пол, возраст, наследственность, этническая принадлежность).

4. «Новые» ФР (гипергомоцистеинемия, васкулиты, нарушение свертывающей системы крови).

Важно подчеркнуть, что модифицируемые ФР - это те, на которые может повлиять врач путем выдачи рекомендаций или сам пациент путем изменения образа жизни. К немодифицируемым относятся факторы, на которые влиять невозможно, но их необходимо учитывать.

По рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) (2011), среди ФР развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) основными являются: артериальная гипертония - 35,5 %, гиперхолестеринемия (ГХ) - 23 %, курение - 17,1 %, недостаточное потребление овощей и фруктов - 12,9 %, избыточная масса тела - 12,5 %, избыточное потребление алкоголя - 11,9 % и гиподинамия - 9 %.

В настоящее время ведущими ФР, приводящими к развитию инсульта, считаются следующие: АГ, мерцательная аритмия (МА), инфаркт миокарда в анамнезе, СД, стресс, курение, злоупотребление алкоголем, патология магистральных артерий головы, нарушение липидного обмена, прием оральных контрацептивов, гемостатические нарушения [Никитин Ю.П., 2001; Суслина З.А. с соавт., 2009; Murat Sumer M. et al., 2002; Pinto A. et al., 2006].

1.3. Современные представления о генетической предрасположенности

к развитию ишемического инсульта

Одной из актуальных проблем современного здравоохранения является выяснение молекулярно-генетических основ развития сердечно-сосудистых заболеваний.

В силу чрезвычайной социально-медицинской значимости одним из главных предметов изучения оказалась система гемостаза, нарушение функционирования которой является одним из ведущих ФР развития тромбофилических состояний, в том числе ИИ.

В последнее десятилетие проведено достаточное количество исследований, в основе которых лежит определение роли генетической компоненты в развитии ИИ в различных популяциях [Лимборская С.А. с соавт., 2007; Парфенов М.Г. с соавт., 2009; Elbaz A. et al., 2000; Alluri R.V. et al., 2005; Bevan S., 2012; Wu G., 2014; Титов Б.В., 2014; Traylor M. et al., 2015; Zhang X.F. et al., 2015; Mostafa M.A. et al., 2016; Vijayan M. et al., 2016; Kumar A., 2016]. В частности, изучался вклад полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы, метаболизма липидов в развитии ишемических нарушений мозгового кровообращения [Скворцова В.И., Лимборская С.А., Сломинский П.А., 2003; Иллариошкин С.Н., 2005; Кольцова К.В., 2007; Rocha R.M. et al., 2015; Mostafa M.A. et al., 2016; Ma Q. et al., 2016].

Многие из исследователей доказали влияние генетической составляющей на частоту развития цереброваскулярных заболеваний [Скворцова В.И., Лимборская С.А., Сломинский П.А., 2003; Иллариошкин С.Н., 2005; Кольцова К.В., 2007; Siegerink B. et al., 2009; Bevan S., 2012; Titov B.V. et al., 2012; Шибилова М.У, 2013; Zhang X.F., Luo T. Y., 2015; Cheng S.Y. et al., 2015; Postula M. et al., 2016; Zhu W. et al., 2016].

Инсульт, за исключением относительно редко встречающихся моногенных форм, это мультифакторное заболевание, в развитии которого имеют значение как средовые факторы, так и индивидуальные генетические особенности.

В исследованиях показано, что для проявления патологических эффектов генов «предрасположенности» на фенотипическом уровне необходимо участие разнообразных факторов внешней среды [Ruzzi L. et al., 2005; Allen C.L. et al., 2008; Segers K. et al., 2007; Dahlbäck B., 2008; de Lau L.M. et al., 2010; Traylor M., 2015].

Таким образом, основой развития ИИ являются сложные взаимодействия генетических и средовых (обусловленных окружающей средой и поведением) ФР. Так, у большинства лиц с единственным нарушением в системе свертывания тромбоз не развивается, в то время как во многих других случаях тромбоза, особенно венозного, принимает участие более чем один предрасполагающий фактор. Примером может служить наследственная предрасположенность к тромбозу в сочетании с таким фактором риска, как беременность, хирургическое вмешательство, травма, обездвиженность.

На современном этапе одним из наиболее плодотворных подходов к изучению наследственной предрасположенности к ИИ является исследование ассоциаций полиморфных вариантов генов-кандидатов с риском развития заболевания [Иллариошкин С.Н., Танашян М.М., 2015; Hotoleanu C., 2016].

Под генами-кандидатами понимаются гены, кодирующие ключевые белки, принимающие участие в формировании признака или возникновении заболевания.

Полиморфными принято называть гены, которые представлены в популяции несколькими разновидностями - аллелями, что обусловливает разнообразие признаков внутри вида. Большой вклад в генетический полиморфизм вносят замены одного нуклеотида на другой и изменения числа

повторяющихся фрагментов дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), которые осуществляются во всех структурных элементах генома: экзонах, интронах, регуляторных участках и т. д.

Определение роли конкретного гена в развитии ИИ является сложной задачей. Это связано с его взаимодействием с другими генами и факторами, а также с сопутствующими заболеваниями, такими как АГ, ишемическая болезнь сердца (ИБС), СД, ожирение [Титов Б.А., 2014; Пирадов М.А., Иллариошкин С.Н., Танашян М.М., 2015; Dahlback В., 2008; Supanc V. et al., 2014]. Так, имеет место увеличение степени риска болезни, связанное с носительством одного гена в сочетании с другими генами (так называемый феномен «эффект дозы гена»), действия которых являются синергичными в отношении риска развития ишемического инсульта [Celentano A. et al., 1999]. Установлено, что риск развития ИИ увеличивается не только под влиянием полиморфизма одного гена, но и при сочетании аллелей нескольких генов, то есть имеет место полигенная наследственная предрасположенность к тромботическим поражениям мозговых сосудов [Young G. et al., 2008; Kumar A. et al., 2016; Vijayan M. et al., 2016]. Необходимо отметить, что существует генетическая гетерогенность ИИ, или, другими словами, каждому клинико-патогенетическому варианту инсульта соответствуют уникальные комбинации генов.

В основе развития ИИ лежат два основных процесса - атеросклероз и тромбоз церебральных артерий. Анализ ряда эпидемиологических исследований показывает, что факторами риска развития ССЗ являются изменения системы свертывания крови, в частности повышение уровня факторов свертывания крови, увеличение агрегационных свойств тромбоцитов, изменение содержания в крови компонентов фибринолитической системы [Баркаган З.С., 1996; Суслина З.А., Танашян М.М., Домашенко М.А., 2009; Пирадов М.А., Иллариошкин С.Н., Танашян М.М., 2015]. Данные изменения генетически детерминируются [Иллариошкин С.Н., 2005;

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Овсянникова, Анна Николаевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ассоциация полиморфизмов генов рецепторного (FADD, Fas) и митохондриального (PARP-1, р53) путей индукции апоптоза с объемом инфаркта мозга у пациентов с атеротромботическим ишемическим инсультом [Текст] / С. А. Лимборская [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии. Инсульт (прил.). - 2007. - № 19. - С. 48-55.

2. Баранов, В. С. Геном человека и гены предрасположенности. Введение в предиктивную медицину [Текст] / В. С. Баранов, Е. В. Баранова, Т. Э. Иващенко. - СПб. : Интермедика, 2000. - 271 с.

3. Баркаган, З. С. Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий [Текст] / З. С. Баркаган // Проблемы гематологии. - 1996. - № 3. - С. 5-15.

4. Белова, Л. А. Венозная дисциркуляция при хронических формах цереброваскулярной патологии [Текст] : монография / Л. А. Белова, В. В. Машин. - Ульяновск : УлГУ, 2015. - 131 с.

5. Белова, Л. А. Венозная церебральная дисциркуляция при хронической ишемии мозга: клиника, диагностика, лечение [Текст] / Л. А. Белова // Неврологический вестник им. В. М. Бехтерева. - 2010. -Т. 42, № 2. - С. 65-67.

6. Боккерия, Л. А. Нарушения церебрального венозного кровообращения у больных с сердечно-сосудистой патологией (головная боль, ишемия, атеросклероз) [Текст] / Л. А. Боккерия, Ю. И. Бузиашвили, М. В. Шумилина. - М. : Изд-во НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН, 2003. -162 с.

7. Венозная гемодинамика головного мозга у больных с гипертонической энцефалопатией (клинико-ультразвуковое исследование)

[Текст] / Ю. М. Никитин [и др.] // Клиническая физиология кровообращения. -2011. - № 4. - С. 49-54.

8. Верещагин, Н. В. Компьютерная томография мозга [Текст] / Н. В. Верещагин, Л. К. Брагина, С. Б. Вавилов. - M. : Медицина, 1986. -256 с.

9. Верещагин, Н. В. Подтипы ишемических нарушений мозгового кровообращения: диагностика и лечение [Текст] / Н. В. Верещагин, М. А. Пирадов, З. А. Суслина // Consilium medicum. - 2001. - № 5. -С. 218-221.

10. Виноградов, О. И. Лакунарный инфаркт головного мозга: патогенетические подтипы, диагностика, медикаментозная и хирургическая профилактика [Текст] : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / О. И. Виноградов. -М., 2011.

11. Воробьева, Н. А. Роль генетических полиморфизмов системы гемостаза в генезе тромбофилических состояний [Текст] / Н. А. Воробьева // Вестник Поморского университета. Сер. Физиологические и психолого-педагогические науки. - 2004. - № 2. - С. 14-21.

12. Генетическая предрасположенность к венозному тромбозу: роль полиморфизмов компонентов плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза [Текст] / С. И. Капустин [и др.] // Ученые записки СпбГМУ им. акад. И. П. Павлова. - 2004. - Т. 11, № 3. - С. 10-15.

13. Гильманов, Д. Ш. Возможности обследования больных с асимптомным течением при поражении каротидного бассейна [Текст] / Д. Ш. Гильманов // Бюллетень Северного государственного медицинского университета. - 2008. - Вып. XX, № 1. - С. 190-191.

14. Гулевская, Т. С. Структурно-функциональные уровни сосудистой системы и патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии [Текст] / Т. С. Гулевская, В. А. Моргунов // Очерки ангионеврологии / под ред. З. А. Суслиной. - М. : Атмосфера, 2005. - 368 с.

15. Гусев, Е. И. Ишемический инсульт. Современное состояние проблемы [Текст] / Е. И. Гусев, М. Ю. Мартынов, П. Р. Камчатнов // Доктор.ру. - 2013. - Т. 5, № 83. - С. 2-7.

16. Гусев, Е. И. Полиморфизм генов фибриногена у больных с ишемическим инсультом [Текст] / Е. И. Гусев [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2008. - № 4. - С. 27-30.

17. Гусев, Е. И. Проблема инсульта в России [Текст] / Е. И. Гусев // Журнал неврологии и психиатрии. Инсульт (прил.). - 2003. - Вып. 9. -С. 3-5.

18. Гусев, Е. И. Эпидемиология инсульта в России [Текст] / Е. И. Гусев,

B. И. Скворцова, Л. В. Стаховская // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2003. - Вып. 8 (Прил.). - С. 4-9. - ISSN 1997-7298.

19. Дамулин, И. В. Применение препарата энцефабола в неврологической практике [Текст] / И. В. Дамулин // Неврологический журнал. - 2002. - № 3. - С. 33-38.

20. Дамулин, И. В. Процессы нейропластичности после инсульта [Текст] / И. В. Дамулин, Е. В. Екушева // Неврология. Нейропсихиатрия. Психосоматика. - 2014. - № 3. - С. 69-74.

21. Деев, А. С. Церебральные инсульты в молодом возрасте [Текст] / А. С. Деев, И. В. Захарушкина // Журнал неврологии и психиатрии имени

C. С. Корсакова. - 2000. - Т. 100, № 1. - С. 14-17.

22. Зорилова, И. В. Молекулярно-генетические факторы риска тромбофилических состояний при ишемическом инсульте у пациентов молодого возраста [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук / И. В. Зорилова. -М., 2006.

23. Иллариошкин, С. Н. Генетика сосудистых заболеваний мозга [Текст] / С. Н. Иллариошкин // Очерки ангионеврологии / под ред. З. А. Суслиной. -М. : Атмосфера, 2005. - С. 327-345.

24. Инсульт. Нормативные документы [Текст] / ред. П. А. Воробьев. -М. : Ньюдиамед, 2010.

25. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика [Текст] / под ред. З. А. Суслиной, М. А. Пирадова. - М. : МЕДпресс-информ, 2008. - 288 с.

26. Кадыков, А. С. Реабилитация неврологических больных [Текст] / А. С. Кадыков, Л. А. Черникова, Н. В. Шахпаронова. - 3-е изд. - М. : Медпресс-информ, 2014. - 560 с. - ISBN 978-5-00030-099-2.

27. Кадыков, А. С. Хронические сосудистые заболевания головного мозга. Дисциркуляторная энцефалопатия [Текст] : [руководство для врачей] / А. С. Кадыков, Л. С. Манвелов, Н. В. Шахпаронова. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 239 с. - (Библиотека врача-специалиста. Неврология). - ISBN 978-5-9704-2382-0.

28. Калашникова, Е. А. Частоты мутаций в генах V фактора (FV Leiden), протромбина (G20210A) и 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (C677T) у русских [Текст] / Е. А. Калашникова, С. Н. Кокорцева, Т. Ф. Коваленко // Медицинская генетика. - 2006. - № 5. - С. 27-29.

29. Клинический и молекулярно-генетический анализ церебральной аутосомно-доминантной артериопатии с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ) в российских семьях [Текст] / С. Н. Иллариошкин [и др.] // Неврологический журнал. - 2013. - № 4. -С. 32-37.

30. Кобылина, О. В. Клинико-генетическая характеристика ишемического инсульта у якутов трудоспособного возраста [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук / О. В. Кобылина. - М., 2010.

31. Кольцова, К. В. Роль полиморфных вариантов генов, участвующих в рецепторном пути индукции апоптоза (FADD, FAS И КАПСИЛАЗЫ-8), в патогенезе ишемического инсульта [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук / К. В. Кольцова. - M., 2007. - 24 с.

32. Комплексный анализ генетической предрасположенности к ишемическому инсульту у русских [Текст] / М. Г. Парфенов [и др.] // Молекулярная биология. - 2009. - Т. 43, № 5. - С. 937-945.

33. Котова, Е. Ю. Артериальная гипертония и острое нарушение мозгового кровообращения (по данным регистра инсульта в г. Ульяновске). [Текст] / Е. Ю. Котова, В. В. Машин // Тезисы докладов Российской конференции «Артериальная гипертония: спорные и нерешенные вопросы» // Клиническая медицина. - 2010. - № 1. - С. 44-45. - ISSN 1997-7298.

34. Котова, Е. Ю. Клинико-эпидемиологическая характеристика, ведущие факторы риска, характер течения инсульта в г. Ульяновске (по данным Регистра инсульта) [Текст] : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.13 / Е. Ю. Котова. - М., 2009. - 132 с.

35. Крохалева, Ю. А. Генетический полиморфизм TOLL-рецепторов у больных ишемическим инсультом в Забайкальском крае [Текст] / Ю. А. Крохалева, Н. Н. Страмбовская, А. Е. Алферова // Забайкальский медицинский вестник. - 2014. - № 4. - С. 66-72. - ISSN 1998-6173.

36. Лелюк, С. Э. Методические аспекты ультразвукового исследования цереброваскулярной реактивности в норме и при атеросклеротическом поражении брахиоцефальных артерий [Текст] : учеб. пособие / С. Э. Лелюк, В. Г. Лелюк. - 2-е изд., перераб. и доп. - М., 2011. - 32 с.

37. Машин, В. В. Венозная дисциркуляция головного мозга при гипертонической энцефалопатии [Текст] / В. В. Машин, Л. А. Белова, А. С. Кадыков // Неврологический вестник. - 2005. - Т. XXXVII. -Вып. 3-4. - С. 17--21.

38. Машин, В. В. Инсульты: статистика и актуальность для нашей страны [Текст] / В. В. Машин // Consilium medicum. Неврология и ревматология. - 2014. - № 02. - С. 24-25.

39. Мищенко, Т. С. Клинические шкалы и психодиагностические тесты в диагностике сосудистых заболеваний головного мозга [Электронный

ресурс] / Т. С. Мищенко, Л. Ф. Шестопалова, М. А. Трещинская // Новости медицины и фармации. - 2009. - № 277. - Режим доступа: http://www.mif-ua.com/archive/article/8234.

40. Неврология XXI века. Диагностические, лечебные и исследовательские технологии [Текст] : руководство для врачей : в 3 т. / под ред. М. А. Пирадова, С. Н. Иллариошкина, М. М. Танашян. - М., 2015. -Т. 1. - 488 с.

41. Неврология. Национальное руководство. Кратное издание [Текст] / под ред. Е. И. Гусева, А. Н. Коновалова, А. Б. Гехта. - М. : Изд. группа «ГЭОТАР-Медицина», 2014. - 688 с. - ISBN 978-9704-2890.

42. Никитин, Ю. П. Кардиология [Текст] : краткое руководство / Ю. П. Никитин. - Новосибирск : Сибирское медицинское агентство, 2001. -160 с.

43. Оганов, Р. Г. Новый способ оценки индивидуального сердечнососудистого суммарного риска для населения России [Текст] / Р. Г. Оганов // Кардиология. - 2008. - № 5. - С. 87-91.

44. Одинак, М. М. Нарушение когнитивных функций при цереброваскулярной патологии [Текст] / М. М. Одинак, А. Ю. Емелин, В. Ю. Лобзин. - СПб. : ВМедА, 2006.

45. Попа, А. В. Роль тромбофилии в развитии тромболитической микроангиопатии при гемолитико-уремическом синдроме у детей [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук / А. В. Попа. - М., 2014.

46. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных: применение пакета прикладных программ STATISTICA [Текст] / О. Ю. Реброва. - М. : Медиа Сфера, 2006. - 305 с. - ISBN 5-89084-013-4.

47. Скворцова, В. И. Роль полиморфных вариантов генов ренин-ангиотензиновой системы в развитии ишемического инсульта в московской популяции [Текст] / В. И. Скворцова, С. А. Лимборская, П. А. Слонимский

// Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - М. : МедиаСфера, 2003. - Т. 103, № 3. - С. 47-51.

48. Скворцова, В. И. Эпидемиология церебрального инсульта в РФ [Текст] / В. И. Скворцова, Л. В. Стаховская // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения». -Иркутск, 2011. - С. 7-15.

49. Стаховская, Л. В. Вторичная профилактика ишемического инсульта [Текст] / Л. В. Стаховская, В. И. Скворцова, И. Е. Чазова // Consilium medicum. - 2003. - № 8. - С. 473-476.

50. Суслина, З. А. Антитромботическая терапия ишемических нарушений мозгового кровообращения [Текст] / З. А. Суслина, М. М. Танашян, М. А. Домашенко. - М. : ООО «Медицинское информационное агентство», 2009. - 224 с.

51. Суслина, З. А. Инсульт: оценка проблемы (15 лет спустя) [Текст] / З. А. Суслина, М. А. Пирадов М. А. Домашенко // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2014. - № 11. - С. 5-13.

52. Суслина, З. А. Подтипы ишемических нарушений мозгового кровообращения: диагностика и лечение [Текст] // З. А. Суслина, Н. В. Верещагин, М. А. Пирадов // Consilium medicum. - 2001. - № 3. -С. 218-221. - ISSN 2075-1753.

53. Суслина, З. А. Сосудистые заболевания головного мозга [Текст] / З. А. Суслина, Ю. Я. Варакин, Н. В. Верещагин. - 2-е изд. - М. : МЕДпресс-информ, 2009. - 352 с.

54. Титов, Б. В. Полиморфизм генов, белковые продукты которых играют роль в развитии воспаления, при ишемическом инсульте [Текст] : дис. ... д-ра мед. наук / Б. В. Титов. - СПб., 2014. - 160 с.

55. Фонякин, А. В. Актуальные направления первичной профилактики ишемического инсульта [Текст] / А. В. Фонякин, Л. А. Гераскина

// Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2011. - № 4. - С. 69-71. -ISSN 2074-2711.

56. Церебральные инсульты в молодом возрасте [Текст] / И. В. Захарушкина [и др.] // Цереброваскулярная патология и инсульт :

I Российский междунар. конгресс : тез. докл. // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2003. - Вып. 9 (Прил.). - С. 115-116. -ISSN 0044-4588.

57. Церебральный венозный кровоток (обзор литературы) [Текст] / Е. Ю. Малярова [и др.] // Angiologoa. Ru. - 2010. - № 1. - C. 51-60.

58. Шибилова, М. У Генетические детерминанты ишемического инсульта [Текст] / М. У Шибилова // Клинический вестник. Кремлевская медицина. - 2013. - № 3. - С. 132-134.

59. Шумилина, М. В. Комплексная ультразвуковая диагностика патологии периферических сосудов [Текст] : учебно-методическое руководство / М. В. Шумилина. - М. : НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН, 2012.

60. Энцефалопатия пробуждения - новый клинический синдром, обусловленный преходящей церебральной венозной дисциркуляцией у системных флебопатов [Текст] / И. Д. Стулин [и др.] // Материалы

II Российского Международного конгресса «Цереброваскулярная патология и инсульт». - СПб., 2007. - С. 369.

61. Энцефалопатия пробуждения - синдром преходящей венозной дисгемии у флебопатов [Текст] / И. Д. Стулин [и др.] // Клиническая физиология кровообращения : материалы конференции «Нейросонология и церебральная гемодинамика». - М., 2009. - С. 33-36.

62. Эпидемиология инсульта в России по результатам территориально-популяционного регистра (2009-2010) [Текст] / Л. В. Стаховская [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии. - 2013. - № 5. - С. 4-10.

63. A comprehernsive review of prehospital and in-hospital delay times in acute stroke care [Text] / K. R. Evenson [et al.] // International Journal of Stroke. -2010. - Vol. 4, Issure 1. - P. 23-36.

64. A Novel Association of the Suppressor of Cytokine Signaling 1 (SOCS1) Gene Polymorphisms in IschemicStroke Patients [Text] / Q. Ma [et al.] // Neuromolecular Med. - 2016. - May 23.

65. A novel fibrinogen y chain frameshift deletion (c.637delT) in a patient with hypodysfibrinogenemia associated with thrombosis [Text] / A. Thomas [et al.] // Hamostaseologie. - 2015. - Vol. 35 (Suppl 1). - S. 27-31.

66. A polymorphism (-455G>A) in the ß-fibrinogen gene is associated with an increased risk of cerebral infarction in the Chinese population: A meta-analysis [Text] / S. Y Cheng [et al.] // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2015. -Vol. 16, № 2. - P. 399-408.

67. A review of hereditary and acquired coagulation disorders in the aetiology of ischaemic stroke [Text] / L. M. de Lau [et al.] // Int. J. Stroke. -2010. - Vol. 5, № 5. - P. 385-394.

68. ACE Gene in Egyptian Ischemic Stroke Patients [Text] / M. A. Mostafa [et al.] // J. Stroke Cerebrovasc Dis. - 2016. - Vol. 25, № 9. - P. 2167-2171. Doi: 10.1016/jstrokecerebrovasdis. 2015.05.015.

69. Allen, C. L. Risk factors for ischaemic stroke [Text] / C. L. Allen, U. Bayraktutan // Int J. Stroke. - 2008. - Vol. 3, № 2. - P. 105-116.

70. Association between Apolipoprotein s4 Gene Polymorphism and Risk of Ischemic Stroke: A Meta-Analysis [Text] / A. Kumar [et al.] // Ann Neurosci. -2016. - Vol. 23, № 2. - P. 113-121. Doi: 10.1159/000443568.

71. Association between Endothelial nitric oxide synthase G894T gene polymorphism and risk of ischemic strokein North Indian population: a case-control study [Text] / A. Kumar [et al.] // Neurol Res. - 2016. - Vol. 38, № 7. -P. 575-579. Doi: 10.1080/01616412.2016.1181376.

72. Association Between Plasminogen Activator Inhibitor-1 Genetic Polymorphisms and Stroke Susceptibility [Text] / X. Hu [et al.] // Mol Neurobiol. -2016. - Jan 7.

73. Association between the plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and risk of venous thromboembolism: a meta-analysis [Text] / J. Wang [et al.] // Thromb Res. - 2014. - Vol. 134, № 6. - P. 1241-1248. Doi: 10.1016/j.thromres.

74. Association of frequent genetic variants in platelet activation pathway genes with large-vessel ischemic strokein Polish population [Text] / M. Postula [et al.] // Platelets. - 2016. - Vol. 17. - P. 1-8.

75. Association of integrin alpha2 gene variants with ischemic stroke [Text] / M. Matarin [et al.] ; SWISS Study Group; ISGS Study Group; MSGD Study Group // J. Cereb Blood Flow Metab. - 2008. - Vol. 28, № 1. - P. 81-89.

76. Association of PLA2 polymorphism of the ITGB3 gene with early fetal loss [Text] / L. Ruzzi [et al.] // Fertil Steril. - 2005. - Vol. 83, № 2. - P. 511-512.

77. Association of the integrin gene polymorphisms with ischemic stroke and plasma lipid levels [Text] / Y S. Wei [et al.] // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. - 2009. - Vol. 26, № 2. - P. 211-215. Doi: 10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2009.02.021.

78. Bombeli, T. Prevalence of hereditary thrombophilia in patients with thrombosis in different venous systems [Text] / T. Bombeli, A. Basic, J. Fehr // Am. J. Hematol. - 2002. - Vol. 70. - P. 126-132.

79. Cardiovascular risk factors, angiotensin-converting enzyme gene I/D polymorphism, and left ventricular mass in systemic hypertension [Text] / A. Celentano [et al.] // Am. J. Card. - 1999. - Vol. 83, № 8. - P. 1196-2000

80. Cerebral venous thrombosis associated with homozygous factor V Leiden mutation in a 15-year-old girl of Tunisian origin [Text] / O. B. Salem-Berrabah [et al.] // Ann Saudi Med. - 2011. - Vol. 31, № 6. - P. 651-654. Doi: 10.4103/0256-4947.87106.

81. Cerebrolysin and Recovery After Stroke (CARS). A randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter trial [Text] / D. F. Muresanu [et al.] // Stroke. - 2016. - Vol. 47, № 1. - P. 151-159.

82. Cerebrovascular Reserve and Stroke Risk in Patient with Carotid Stenosis or Occlusion: A Systematic Review and Meta-Analysis [Text] / A. Gupta [et al.] // Stroke. Nov. - 2012. - № 43 (11). - P. 2884-2891.

83. Chudej, J. Prothrombin gene 20210A mutation in Slovak population [Text] / J. Chudej, I. Plamenova // Vnitr Lek. - 2016. - Vol. 62, № 4. - P. 281286.

84. Common variation in PHACTR1 is associated with susceptibility to cervical artery dissection [Text] / S. Debette [et al.] ; CADISP group // Nat. Genet. - 2015. - Vol. 47. - P. 78-83.

85. Correlation with Platelet Parameters and Genetic Markers of Thrombophilia Panel (Factor II g.20210G>A, Factor V Leiden, MTHFR (C677T, A1298C), PAI-1, ß-Fibrinogen, Factor XIIIA (V34L), Glycoprotein IIIa (L33P)) in Ischemic Strokes [Text] / S. Tasdemir [et al.] // Neuromolecular Med. - 2016 -Vol. 18, № 2. - P. 170-176.

86. Dahlbäck, B. Advances in understanding pathogenic mechanisms of thrombophilic disorders [Text] / B. Dahlbäck // Blood. - 2008. - Vol. 1, № 112 (1). - P. 19-27.

87. Differences in Common Genetic Predisposition to Ischemic Stroke by Age and Sex [Text] / M. Traylor [et al.] // Stroke. - 2015. - Vol. 46, № 11. -P. 3042-3047. Doi: 10.1161/STR0KEAHA.115.009816.

88. Easton, D. AHA/ASA Scientific Statement Definition and Evaluation of Transient Ischemic Attack [Text] / D. Easton // Stroke. - 2009. - Vol. 40. -P. 2276-2293.

89. Evaluation of recurrent venous thromboembolism in patients with Factor V Leiden mutation in heterozygous form [Text] / S.V. Sveinsdottir [et al.]

// Thromb Res. - 2012. - Vol. 130, № 3. - P. 467-471. Doi: 10.1016/j.thromres. 2012.03.020.

90. Factor V Leiden and recurrent miscarriage-prospective outcome of untreated pregnancies [Text] / R. Rai [et al.] // Hum. Reprod. - 2002. - Vol. 17. -P. 442-445.

91. Factor VI359T: a novel mutation associated with thrombosis and resistance to activated protein C [Text] / A. D. Mumford [et al.] // Br. J. Haematol. -2003. - Vol. 123. - P. 496-501.

92. Farrell, D. H. y' Fibrinogen as a novel marker of thrombotic disease [Text] / D. H. Farrell // Clin Chem Lab Med. - 2012. - Vol. 50, № 11. - P. 19031909. Doi: 10.1515/cclm-2012-0005.138.

93. Five novel mutations in the gene for human blood coagulation factor V associated with type I factor V deficiency [Text] / R. Van Wijk [et al.] // Blood. -2001. - Vol. 98. - P. 358-367.

94. Floyd, C. N. The PlA1/A2 polymorphism of glycoprotein Ilia as a risk factor for stroke: a systematic review and meta-analysis [Text] / C. N. Floyd, B. H. Ellis, A. Ferro // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 7. - P. 100239.

95. Genetic Architecture of Lacunar Stroke [Text] / M. Traylor [et al.] // Stroke. - 2015. - Vol. 46, № 9. - P. 2407-2412.

96. Genetic heritability of ischemic stroke and the contribution of previously reported candidate gene and genomewide associations [Text] / S. Bevan [et al.] // Stroke. - 2012. - Vol. 43, № 12. - P. 3161-3167.

97. Genetic polymorphism of ITGA2 C807T can increase the risk of ischemic stroke [Text] / G. Wu [et al.] // Int J. Neurosci. - 2014. - Vol. 124, № 11. - P. 841-851.

98. Genetic Risk Factors of Venous Thromboembolism in the East Algerian Population [Text] / S. Moussaoui [et al.] // Clin Appl Thromb Hemost. - 2015. -Aug 23.

99. Genome - wide association studies in neurology [Text] / M.-S. Williams Tan [et al.] // Ann. Transl. Med. - 2014. - Vol. 2. - P. 124.

100. Green, A. R. Therapeutic strategis for the treatment of stroke [Text] / A. R. Green, A. Shuaib // Drug Discov Today. - 2006. - № 11. - P. 681-693.

101. Hereditary risk factors of thrombophilia and probability of venous thromboembolism during pregnancy and the puerperium [Text] / A. Gerhardt [et al.] // Blood. - 2016. - Sep 9.

102. Homozygous ALDH2*2 Is an Independent Risk Factor for Ischemic Stroke in Taiwanese Men [Text] / Y. F. Sung [et al.] // Stroke. - 2016. - Vol. 47, № 9. - P. 2174-2179. Doi: 10.1161/STR0KEAHA.116.013204. Epub 2016 Aug 2.

103. Homozygous factor V Leiden and double heterozygosity for factor V Leiden and prothrombin mutation [Text] / Y Saemundsson [et al.] // J. Thromb Thrombolysis. - 2013. - Vol. 36, № 3. - P. 324-331. Doi: 10.1007/s11239-012-0824-5.

104. Hotoleanu, C. Genetic Risk Factors in Venous Thromboembolism [Text] / C. Hotoleanu // Adv Exp Med Biol. - 2016. - Sep 17. [Epub ahead of print].

105. Impact of inheri thrombophilia on venous thromboembolism in children: a s tematic review and meta-analysis of observational studies [Text] / G. Young [et al.] // Circulation. - 2008. - Vol. 118. - P. 1373-1382.

106. Integrin, alpha 2 gene C807T polymorphism and risk of ischemic stroke: a meta-analysis [Text] / G. K. Nikolopoulos [et al.] // Thromb Res. - 2007.

107. Interactions among Candidate Genes Selected by Meta-Analyses Resulting in Higher Risk of Ischemic Strokein a Chinese Population [Text] / M. Luo [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 28, № 10 (12). - e0145399. Doi: 10.1371/journal.pone.0145399.

108. Interrater reliability of the NIH Stroke Scale [Text] / J. Goldstein [et al.] // Arch. Neurol. - 1989. - Vol. 46. - P. 660-662.

109. Ischemic stroke in a patient with hetrozygous factor v leiden mutation: an uncommon association / P. S. Ghalaut [et al.] // Indian J. Hematol Blood Transfus. - 2014. - Vol. 30 (Suppl. 1). - P. 335-337. Doi: 10.1007/s12288-014-0392-2.

110. Kim, A. S. Global stroke belt. Geographic variation in stroke burden worldwide [Text] / A. S. Kim, E. Cahill, N. T. Cheng // Stroke. - 2016. - Vol. 1, № 41. - P. 4-10.

111. Kvasnicka J. [et al.]. [Prevalence of thrombophilic mutations of FV Leiden, prothrombin G20210A and PAl-1 4G/5G and their combinations in a group of 1450 healthy middle-aged individuals in the Prague and Central Bohemian regions (results of FRET real-time PCR assay)]. [Article in Czech] // Cas Lek Cesk. - 2012. - Vol. 151, № 2. - P. 76-82.

112. Lin, J. Genetic thrombophilias and preeclampsia: a meta-analysis [Text] / J. Lin, P. August // Obstetr. and Gynecol. - 2005. - Vol. 105. - P. 182-192.

113. Lindgren, A. Stroke genetics: a review and update [Text] / A. Lindgren // J. Stroke. - 2014. - Vol. 16. - P. 114-123.

114. MTHFR (C677T) CT genotype and CT-apoE3/3 genotypic combination predisposes the risk of ischemic stroke [Text] / M. Vijayan [et al.] // Gene. - 2016. - Vol. 15; № 591 (2). - P. 465-470. Doi: 10.1016/j.gene.2016.06.062.

115. MTHFR C677T gene mutation as a risk factor for arterial stroke: a hospital based study [Text] / R. V. Alluri [et al.] // Eur J. Neurol. - 2005. - Vol. 12, № 1. - P. 40-44.

116. Murat Sumer, M. Ischemic stroke subtypes: risk factors, functional outcome and recurrence [Text] / M. Murat Sumer, O. Erturk // Neurol Sci. -2002. - Vol. 22, № 6. - P. 449-454.

117. Murray, C. J. Measuring the global burden of disease [Text] / C. J. Murray, A. D. Lopes // N. Engl. J. Med. - 2013. - Vol. 369. - P. 448-457.

118. OS 05-02 association of g-protein beta3 subunit gene c825t polymorphism with cardiac and cerebrovascular events in chinese hypertensive patients [Text] / W. Zhu [et al.] // J. Hypertens. - 2016. - Vol. 34 (Suppl. 1). -P. 58. Doi: 10.1097/01.hjh.0000500002.41434.c1.

119. Parveen, F. Should factor V Leiden mutation and prothrombin gene polymorphism testing be done in women with recurrent miscarriage from North India? [Text] / F. Parveen, A. Shukla, S. Agrawal // Arch Gynecol Obstet. - 2013. -Vol. 287, № 2. - P. 375-381. Doi: 10.1007/s00404-012-2557-2.

120. Platelet glycoprotein IIb/IIIa polymorphism and coronary artery disease: implications for clinical practice [Text] / A. Di Castelnuovo [et al.] // Am J. Pharmacogenomics. - 2005. - Vol. 5, № 2. - P. 93-99.

121. Polymorphic variants of genes encoding interleukin-6 and fibrinogen, the risk of ischemic stroke and fibrinogen levels [Text] / B. V. Titov [et al.] // Mol. Biol. (Mosk). - 2012. - Vol. 46, № 1. - P. 93-102.

122. Polymorphism in Integrin ITGA2 is Associated with Ischemic Stroke and Altered Serum Cholesterol in Chinese Individuals [Text] / J. X. Lu [et al.] // Balkan Med J. - 2014. - Vol. 31, № 1. - P. 55-59.

123. Prevalence of the rs1801282 single nucleotide polymorphism of the PPARG gene in patients with metabolic syndrome [Text] / R. M. Rocha [et al.] // Arch Endocrinol Metab. - 2015. - Vol. 59, № 4. - P. 297-302.

124. Prevention of stroke: a strategic global imperative [Text] / V. L. Feigin // Nat Rev Neurol. - 2016. - Jul 22. Doi: 10.1038/nrneurol.2016.107.

125. Progression of Normal-Tension Glaucoma After Ventriculoperitoneal Shunt to Dexrease Cerebroppinal Fluid Pressure [Text] / B. H. Chen [et al.] // J. Glaucoma. - 2014. - Oct 27 [Epub ahead of print].

126. Prospective study of y' fibrinogen and incident venous thromboembolism: The Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology (LITE) [Text] / A. R. Folsom [et al.] // Thromb Res. - 2016. - Vol. 139. - P. 44-49. Doi: 10.1016/j.thromres.2016.01.008.

127. Quadruple Vessel Coronary Artery Bypass Grafting in a 14-Year-Old Child With Plasminogen Activator Inhibitor-1 4G/4G Gene Polymorphism [Text] / D. Cvetkovic [et al.] // Semin Cardiothorac Vasc Anesth. - 2016. - Vol. 20, № 2. - P. 163-167. Doi: 10.1177/1089253216631426.

128. Reduced breath holding index in patients with chronic migraine [Text] / H. Akgun [et al.] // Acta Neurol Beig. - 2014. - Oct 12.

129. Rees, D. C. World distribution of factor V Leiden [Text] / D. C. Rees, M. Cox, J. B. Clegg // Lancet. - 1995. - Vol. 346. - P. 1133-1134.

130. Risk factors and clinical presentation of portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis [Text] / L. Amitrano [et al.] // J. Hepatol. - 2004. -Vol. 40. - P. 736-741.

131. Risk factors profile and clinical outcome of ischemic stroke patients admitted in a Department of Internal Medicine and classified by TOAST classification [Text] / A. Pinto [et al.] // Int Angiol. - 2006. - Vol. 25, № 3. -P. 261-267.

132. Robetorye, R. S. Update on selected inheritedthrombotic disordes [Text] / R. S. Robetorye, G. M. Rogers // Am. J. Hematolol. - 2001. - Vol. 68. -P. 256-268.

133. Rosendaal, F. R. Genetics of venous thrombosis [Text] / F. R. Rosendaal, P. H. Reitsma // J. Thromb. Haemost. - 2009. - Vol. 7. - Suppl. 1. - P. 301-304.

134. Schaller, B. Physiologi of cerebral venous blood flow: from experimental data in animals to normal function in humans [Text] / B. Schaller // Brain Res Brain Res Rev. - 2004. - № 46. - P. 243-260.

135. Segers, K. Coagulation factor V and thrombophilia: background and mechanisms [Text] / K. Segers, B. Dahlbäck, G. A. Nicolaes // Thromb Haemost. -2007. - Vol. 98, № 3. - P. 530-542.

136. Siegerink, B. Genetic variation in fibrinogen; its relationship to fibrinogen levels and the risk of myocardial infarction and ischemic stroke [Text]

/ B. Siegerink, F. R. Rosendaal, A. Algra // J. Thromb Haemost. - 2009. - Vol. 7, № 3. - P. 385-390.

137. Study Group of Neonatal Infectious Diseases Affiliated to the Italian Society of Neonatology. Portal Vein Thrombosis in a Preterm Newborn with Mutation of the MTHFR and PAI-1 Genes and Sepsis by Candida parapsilosis [Text] / M. Giuffre [et al.] // Am J. Perinatol. - 2016. - Vol. 33, № 11. - P. 10991103. Doi: 10.1055/s-0036-1586102.

138. The association between the Val34Leu polymorphism in the factor XIII gene and brain infarction [Text] / A. Elbaz [et al.] // Blood. - 2000. - Vol. 15, № 95 (2). - P. 586-591.

139. The influence of ITGB3 gene polymorphism on the frequency of arterial hypertension in patients with acute coronary syndrome [Text] / T. Iu. Zotova [et al.] // Klin Med (Mosk). - 2013. - Vol. 91, № 8. - P. 22-24.

140. The role of classic risk factors and prothrombotic factor gene mutations in ischemic stroke risk development in young and middle-aged individuals [Text] / V. Supanc [et al.] // J. Stroke Cerebrovasc Dis. - 2014. -Vol. 23, № 3. - P. 171-176. Doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.

141. The ß-fibrinogen -455G/A gene polymorphism and the risk of ischaemic stroke in a Polish population [Text] / A. Golenia [et al.] // Neurol Neurochir Pol. - 2013. - Vol. 47, № 2. - P. 152-156.

142. Third-trimester unexplained intrauterine fetal death is associated with inherited thrombophilia [Text] / A. Many [et al.] // Obstetr. and Gynecol. - 2002. -Vol. 99. - P. 684-687.

143. Thrombophilias and adverse pregnancy outcome - A confounded problem! [Text] / W. J. Kist [et al.] // Thromb. Haemost. - 2008. - Vol. 99. -P. 77-85.

144. Translational Medicine Research Collaboration Multicentre Acute Stroke Imaging Study. Computed tomography and magnetic resonance perfusion

imaging in ischemic stroke: definition and threshold [Text] / K. A. Dani [et al.] // Ann Neurol. - 2011. - Vol. 70, № 3. - P. 384-401.

145. Uchiyama, S. Cerebral infarction [Text] / S. Uchiyama // Nippo Rinsho. - 2006. - Vol. 64, № 11. - P. 2039-2044

146. Van Cott, E. M. Laboratory evaluation of hypercoagulable states [Text] / E. M. Van Cott, M. Laposata // Hematol Oncol Clin North Am. - 1998. -Vol. 12, № 6. - P. 1141-1166.

147. Whole exome sequencing analysis reveals TRPV3 as a risk factor for cardioembolic stroke [Text] / C. Carrera [et al.] ; Metastroke Consortium, ISGC Consortium and Genestroke Consortium // Thromb Haemost. - 2016. - Vol. 8, № 116 (6). [Epub ahead of print].

148. Zhang, X. F. Association between the FGB gene polymorphism and ischemic stroke: a meta-analysis [Text] / X. F. Zhang, T. Y. Luo // Genet Mol Res. - 2015. - Vol. 6, № 14 (1). - P. 1741-1747.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АТИ - атеротромботический инсульт

ВББ - вертебрально-базилярный бассейн

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВЧД - внутричерепное давление

ГДИ - гемодинамический инсульт

ГХ - гиперхолестеринемия

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИИ - ишемический инсульт

ИМТ - индекс массы тела

КВН - конституциональная венозная недостаточность

КЭИ - кардиоэмболический инсульт

ЛЖ - левый желудочек

ЛЗМА - левая задняя мозговая артерия

ЛИ - лакунарный инсульт

ЛПМА - левая передняя мозговая артерия

ЛСМА - левая средняя мозговая артерия

МА - мерцательная аритмия

МАГ - магистральные артерии головы

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОСА - общие сонные артерии

ППМА - правая передняя мозговая артерия

ПСМА - правая средняя мозговая артерия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РКТ - рентгеновская компьютерная томография

СД - сахарный диабет

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

ФП - фибрилляция предсердий

ФР - факторы риска

ЦВЗ - цереброваскулярные заболевания

ЦВР - цереброваскулярный резерв

ШКГ - шкала комы Глазго (The Glasgow Coma Scale)

ESH / ESC - European Society of Hypertension / European Society of Cardiology (Европейское общество гипертонии / Европейское общество кардиологов) FGB - фибриноген

FII - протромбин (II фактор свертывания крови) FV - V фактор свертывания крови (фактор Лейдена) ITGA2 - тромбоцитарный рецептор к коллагену ITGB3 - тромбоцитарный рецептор фибриногена

NIHSS - National Institute of Health Stroke Scale (шкала тяжести инсульта

Национального института здоровья) PAI-1 - ингибитор активатора плазминогена

SNP - Single nucleotide polymorphism (однонуклеотидный полиморфизм)