Полиреактивность иммуноглобулинов молока человека как результат обмена их структурными компонентами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат биологических наук Седых, Сергей Евгеньевич

• Седых, Сергей Евгеньевич
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Седых, Сергей Евгеньевич

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Иммуноглобулины.

1.1.1 Классификация и структура.

1.1.2 Механизмы, обеспечивающие разнообразие антигенсвязывающих участков.

1.2 Каталитически активные антитела.

1.2.1 Возможные механизмы образования абзимов.

1.2.2 Природные абзимы при аутоиммунных заболеваниях.

1.2.3 Абзимы молока человека.

1.2.4 Абзимы, гидролизующие нуклеиновые кислоты.

1.2.5 Абзимы с амилолитической активностью.

1.2.6 Абзимы с нуклеотидфосфатазной активностью.

1.2.7 Абзимы с липидкиназной и полисахаридкиназной активностью.

1.3 Биологическая роль абзимов человека.

1.4 Полиреактивность иммуноглобулинов.

1.4.1 Лабильность антигенсвязывающего центра.

1.4.2 Полиреактивность димеров

1.4.3. Обмен НЬ-фрагментами.

1.4.5 Полиреактивность после действия факторов, дестабилизирующих белки.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1 Материалы.

2.2. Методы.

2.2.1. Выделение иммуноглобулинов.

2.2.2 Ионообменная хроматография на ДЭАЭ-целлюлозе.

2.2.3 Определение концентрации белка.

2.2.4. Получение хроматографических сорбентов.

2.2.4.1 Получение липид-сорбента.

2.2.5. Электрофоретический анализ белков.

2.2.6. Вестерн-блот.

2.2.7. Аффинная хроматография на ДНК-целлюлозе.

2.2.8 Аффинная хроматография на сефарозах с иммобилизованными антигенами.

2.2.9. Аффинная хроматография на сефарозах с иммобилизованными антителами.

2.2.10. Определение ДНК-гидролизующей активности.

2.2.11. Определение амилолитической активности.

2.2.12 Определение нуклеотидфосфатазной активности.

2.2.13 Определение липидкиназной активности.

2.2.14. Определение полисахаридкиназной активности.

2.2.15. Определение казеинкиназной активности.

2.2.16 Иммуноферментный анализ.

2.2.17. Гель-фильтрация.

2.2.18 Модификация белков радиоактивным фосфором.

2.2.19. Модификация белков флюоресцеинизотиоцианатом.

2.2.19.1. Спектрофлюориметрический анализ модифицированных иммуноглобулинов.

2.2.20 Получение конъюгатов с пероксидазой хрена.

2.2.21. Обмен иммуноглобулинов НЬ-фрагментами.

2.2.22. Получение тяжелых и легких цепей ^О.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Выделение иммуноглобулинов.

3.2. Разделение иммуноглобулинов на аффинных сорбентах.

3.3 Анализ каталитических активностей абзимов.

3.3.1 Анализ каталитических активностей фракций и э^А с разным сродством к ДНК целлюлозе и АТР-сефарозе.

3.3.2 Последовательное разделение ^О и э^А на нескольких аффинных сорбентах.

3.3.3 Каталитическая полиреактивность антител.

3.4 Иммуноглобулины, содержащие легкие цепи разных типов.

3.5 Иммуноферментный анализ.

3.6 Обмен иммуноглобулинов молока человека НЬ-фрагментами.

4 ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полиреактивность иммуноглобулинов молока человека как результат обмена их структурными компонентами»

Иммуноглобулины (антитела) являются основными белковыми компонентами адаптивной иммунной системы, направленной против инфекционных агентов и чужеродных соединений. Антитела широко представлены в биологических жидкостях - в крови, слюне, слизистых оболочках, молоке. У человека и приматов иммуноглобулины молока играют ведущую роль в защите новорожденных от патогенов, попадающих в организм через слизистые оболочки.

В конце XX века обнаружены природные и получены искусственные иммуноглобулины, катализирующие химические реакции. В 1989 году в крови больных бронхиальной астмой открыты природные абзимы (от англ. abzyme - antibody enzyme), гидролизующие вазоактивный интестинальный пептид.

Позднее абзимы были выделены из крови больных некоторыми аутоиммунными и инфекционными (вирусными и бактериальными) заболеваниями, а также из молока здоровых доноров. В крови пациентов с аутоиммунными и инфекционными заболеваниями обнаружены каталитически активные антитела, гидролизующие ДНК, РНК, олигосахариды, пептиды и белки.

Абзимы обнаружены в крови здоровых по медицинским показаниям женщин в третьем триместре беременности и сохраняются в течение лактации, достигая максимальной концентрации в первые недели после родов. Абзимы женского молока обладают более широким спектром ферментативных активностей, чем из крови больных аутоиммунными или инфекционными заболеваниями. Абзимы молока гидролизуют РНК, ДНК, белки, пептиды, олигонуклеотиды, олигосахариды, а также обладают уникальными синтетическими активностями - фосфорилируют липиды и олигосахариды, прочно связанные с иммуноглобулинами.

Известно, что моноклональные антитела к некоторым анигенам могут обладать тем или иным сродством к неродственным антигенам. При этом монореактивные иммуноглобулины при исследовании с использованием широкого набора антигенов иногда оказываются олиго- и даже полиреактивными. Согласно сложившимся в настоящее время представлениям, полиреактивность связывания моноклональных и природных иммуноглобулинов может быть обусловлена несколькими факторами: конформационной лабильностью антиген-связывающих центров, образованием в смеси иммуноглобулинов, полученных от многих доноров, димеров из разных молекуд Ig, влиянием денатурирующих и хаотропных агентов, обменом HL-фрагментами в случае IgG4.

Для моноклональных каталитически активных антител до недавнего времени не была показана каталитическая полиреактивность. Лишь в 2010 году при помощи гибридомного метода из спленоцитов мышей BALB/c, иммунизированных вирионами вируса огуречной мозаики, получены моноклональные антитела, гидролизующие ДНК, РНК и казеин [1]. Следует отметить, что вирус имеет сложную структуру: он включает в себя липиды, полисахариды, белки и нуклеиновые кислоты. В данном случае пока не ясно, какие молекулы вируса стали антигенами для этих антител, также неизвестна структура антигенсвязывающего центра антител, который осуществляет несколько ферментативных активностей. Не исключено, что этот антиген включает в себя структурные элементы белков и нуклеиновых кислот и, как следствие, происходит образование центров связывания химерного строения, включающих элементы активных центров протеаз и нуклеаз. В целом, каталитическую полиреактивность одного антигенсвязывающего центра антител следует считать крайне редкой или исключительной особенностью, другие примеры каталитически полиреактивных моноклональных антител к настоящему времени неизвестны.

Для иммуноглобулинов класса G подкласса 4 в условиях in vivo показан обмен HL-фрагментами, который приводит к появлению биспецифичных иммуноглобулинов. Подобный обмен для других подклассов IgG до настоящего времени в литературе не описан. В то же время, такой обмен может быть одним из способов формирования полифункциональных иммуноглобулинов и каталитически полиреактивных абзимов в крови и молоке человека.

Целью настоящей работы было изучение природы полифункционалъности иммуноглобулинов классов G и А молока человека.

Для достижения данной цели необходимо было решить следующие задачи.

1. Исследовать каталитические активности IgG и slgA молока человека, обладающих различным сродством к ДНК, АТР, казеину, липидам молока, а также различной гидрофобностью, в гидролизе ДНК, олигосахаридов, АТР, фосфорилировании казеина и прочно связанных с иммуноглобулинами липидов и олигосахаридов.

2. Выяснить, присутствуют ли в молоке человека каталитически активные IgG и slgA, содержащие не только легкие цепи одного типа (лямбда или каппа), но и химерные иммуноглобулины, содержащие одновременно легкие цепи двух типов. Выяснить возможность обмена HL-фрагментами (половинами молекул) среди подклассов IgG (IgGl-IgG4).

3. Исследовать in vitro возможность обмена HL-фрагментами или другими структурными компонентами между различными молекулами IgG, а также между молекулами slgA молока человека.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Иммуноглобулины

Гуморальный иммунный ответ у позвоночных обсуловлен синтезом специализированных гликопротеинов, относящихся к суперсемейству иммуноглобулинов. Иммуноглобулины экспрессируются в виде рецепторов плазматической мембраны В-лимфоцитов, а также в форме растворимых молекул, секретируемых плазматическими клетками, присутствующими в сыворотке, тканевой жидкости и молоке.

Растворимые иммуноглобулины (антитела) способны связывать практически любые природные и искусственные молекулы (антигены) с высоким сродством и специфичностью. Свойство антител узнавать и связывать широкий спектр антигенов

О 1 А обеспечивается их чрезвычайным разнообразием, достигающим 10-10 различных вариантов антигенсвязывающих центров. Адаптивная иммунная система, функционирующая на основе иммуноглобулинов, рецепторов Т-лимфоцитов, белков главного комплекса гистосовместимости, возникла у позвоночных около 500 миллионов лет назад и сохраняется в таком виде до настоящего времени [2, 3].

Каждый В- и Т-лимфоцит экспрессирует единственный рецептор, при этом клетки, несущие рецепторы, взаимодействующие с аутоантигенами, элиминируются, а клетки с рецепторами к чужеродным антигенам, могут получить сигнал к пролиферации. Контакт рецептора В-лимфоцита со специфическим для него антигеном ведет к активации лимфоцита и его дифференцировке в плазматическую клетку, которая секретирует большое количество иммуноглобулинов, при этом часть В-лимфоцитов превращается в В-клетки памяти. Секретируемые антитела имеют ту же антигенную специфичность, что и соответствующий рецептор В-лимфоцита [2].

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Седых, Сергей Евгеньевич

4 ВЫВОДЫ

1. Впервые показана каталитическая полифункциональность IgG и slgA молока человека. Анализ сродства и каталитической активности IgG и slgA, проведенный с помощью последовательных аффинных хроматографий на ДНК-целлюлозе, АТР-, казеин-и фенил-сефарозе, а также липид-сорбенте, показал, что фракции с высоким сродством к каждому из предыдущих сорбентов распределяются по всему профилю каждой из последующих хроматографий. При этом фракции, элюируемые с каждого из сорбентов в условиях разрушения прочных иммунных комплексов, обладают шестью каталитическими активностями: гидролиз ДНК, АТР и олигосахаридов, а также в фосфорилирование казеина и прочно связанных с иммуноглобулинами липидов и олигосахаридов.

2. В молоке человека, наряду с IgG и slgA с легкой цепью только типа лямбда или каппа, обнаружены химерные иммуноглобулины, содержащие одновременно легкие цепи типа лямбда и каппа. Химерные IgG представлены всеми подклассами: 74,0 ± 7,0% IgGl, 16,0 ± 1,5% IgG2, 5,0 ± 0,4% IgG3 и 5,0 ± 0,5% IgG4.

3. Показано, что IgG молока человека in vitro при одновременном присутствии восстановленного глютатиона и молочной плазмы, лишенной антител, обмениваются HL-фрагментами, но не легкими или тяжелыми цепями. В этих условиях slgA также подвергаются обмену, который может быть отнесен как к HL-, так и (НЬ)2-фрагментам этих антител. Такой обмен приводит к формированию би- и полифункциональных AT, которые могут проявлять полиреактивность в связывании антигенов и полиспецифичность в катализе химических реакций.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Седых, Сергей Евгеньевич, 2012 год

1. Zein, Н. S., da Silva, J. A., Miyatake, K. Molecular analysis of multicatalytic monoclonal antibodies // Mol. Immunol. 2010. - V. 47. - P. 1747-1756.

2. Van de Perre, P. Transfer of antibody via mother's milk // Vaccine. 2003. - V. 21. - P. 3374-3376.

3. Danilova, N., Amemiya, С. T. Going adaptive: the saga of antibodies // Ann. N. Y. Acad. Sci. -2009. V. 1168.-P. 130-155.

4. Paul, W. E. Fundamental Immunology // Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2008.

5. Иммунология / Мейл, Д., Бростофф, Д. Б., Рот, Д. Б., Ройтт, А. / Пер. с англ. М.: Логосфера, 2007. - 568 с.

6. Lawrence, R. A. Biochemistry of human milk // Breastfeeding: a guide for the medical profession / Eds. Lawrence, R. A., Lawrence R. M. Elsevier Mosby, 2011. - P. 98-152.

7. Woof, J. M., Mestecky, J. Mucosal immunoglobulins // Immunol. Rev. 2005. - V. 206. - P. 64-82.

8. Snoeck, V., Peters, I. R., Cox, E. The IgA system: a comparison of structure and function in different species // Vet. Res. 2006. - V. 37. - P. 455-467.

9. Schroeder, H. W., Cavacini, L. Structure and function of immunoglobulins // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. - V. 125. - S41-52.

10. Johansen, F.-E., Braathen, R., Brandtzaed, P. Role of the J chain in secretory immunoglobulin formation // Scand. J. Immunol. 1998. - V. 161. - P. 5445-5453.

11. Pauling, L. A theory of the structure and process of formation of antibodies // J. Am. Chem. Soc. 1940. - V.62. - P. 2643-2657.

12. Burnet, F. M. A modification of Jerne's theory of antibody production using the concept of clonal selection // Aust. J. Sci. 1957. - V. 20. - P.67-69.

13. Hozumi, N., Tonegawa, S. Evidence for somatic rearrangement of immunoglobulin genes coding for variable and constant regions // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1976. - V. 73. - P. 3628-3632.

14. Neuberger, M. S. Antibody diversification by somatic mutation: from Burnet onwards // Immunol. Cell. Biol. 2008. - V. 86. - P. 124-132.

15. Matsuda, F. Human immunoglobulin heavy chain locus // Molecular biology of В cells / Eds Alt, F. W., Honjo, Т., Neuberger, M. S. London: Elsevier Academic Press, 2004. - P.1-17.

16. Nemazee, D. Receptor editing in lymphocyte development and central tolerance // Nat. Rev. Immunol. 2006. - V. 6. - P. 728-740.

17. Zachau, H. G. Immunoglobulin kappa genes of human and mouse // Molecular biology of В Cells / Eds Alt, F. W., Honjo, Т., Neuberger, M. S. London: Elsevier Academic Press, 2004. -P. 27-36.

18. Lefranc, M.-P., Lefranc, G. Immunoglobulin lambda genes of human and mouse // Molecular biology of В Cells / Eds Alt, F. W., Honjo, Т., Neuberger, M. S. London: Elsevier Academic Press, 2004. - P. 37-59.

19. Pauling, L. Molecular basis of biological specificity // Am. Scientist. 1948. - V. 36. - P. 51-59.

20. Jenks, W. Catalysis in chemistry and enzymology. New York: McGraw-Hill. - 1969.

21. Tramontano, A., Janda, К. D., Lerner, R. A. Catalytic antibodies // Science. 1986. - V. 234.-P. 1566-1570.

22. Pollack, S. Т., Jacobs, J. F., Schultz, P. G. Selective chemical catalysis by an antibody // Science. 1986,-V. 234.-P. 1570-1573.

23. Blackburn, G. M., Kang, A. S., Kingsbury, G. A., Burton, D. R. Catalytic antibodies // Biochem J. 1989. -V. 262. - P. 381-390.

24. Lerner, R. A., Tramontano, A. Catalytic antibodies // Sci. Am. 1988. - V. 258. - P. 58-60, 65-70.

25. Lerner, R. A., Benkovic, S. J., Schultz, P. G. At the crossroads of chemistry and immunology: catalytic antibodies // Science. 1991. - V. 252. - P. 659-67.

26. Shokat, К. M., Schultz, P. G. Catalytic antibodies // Annu. Rev. Immunol. 1990. - V. 8. -P.335-363.

27. Benkovic, S. J. Catalytic antibodies // Annu. Rev. Biochem. 1992. - V. 61. - P. 29-54.

28. Hilvert, D. Antibody catalysis // Pure Appl. Chem. 1992. - V. 64. - P. 1103-1108.

29. Stewart, J. D., Benkovic, S. J. Catalytic antibodies: mechanistic and practical considerations // Chem. Soc. Rev. 1993. - V. 22. - P. 213-219.

30. Suzuki, H. Recent advances in abzyme studies // J. Biochem. 1994. - V. 115. - P. 623-628.

31. Schultz, P. G., Lerner, R. A. From molecular diversity to catalysis: lessons from the immune system // Science. 1995. - V. 269. - P. 1835-1842.

32. Щуров, Д. В. Каталитические антитела // Мол. биол. 1997. - Т. 31. - С. 5-15.

33. Sastry, L., Mubaraki, М., Janda, К. D., Benkovic, S. J., Lerner, R. A. Screening combinatorial antibody libraries for catalytic acyl transfer reactions // Ciba Found. Symp. -1991.-V. 159.-P. 145-151.

34. Невинский, Г. А., Семенов, Д. В., Бунева, В. Н. Каталитически активные антитела (абзимы), индуцированные стабильными аналогами переходных состояний // Биохимия. -2000.-Т. 65.-С. 1473-1488.

35. Lerner, R. A., Tramontano, A. Antibodies as enzymes // Trends Biochem. Sci. 1987. - Y. 12, P. 427-430.

36. Stewart, J. D., Benkovic, S. J. Recent developments in catalytic antibodies // Int. Rev. Immunol. 1993. -V. 10. - P. 229-240.

37. Martin, А. В., Schultz, P. G. Opportunities at the interface of chemistry and biology // Trends Cell. Biol. 1999. - V. 9. - P. M24-28.

38. Tanaka, F. Catalytic antibodies as designer proteases and esterases // Chem. Rev. 2002. -V. 102.-P. 4885-4906.

39. Deng, S. X., Prada, P., Landry, D. W. Anticocaine catalytic antibodies // J. Immunol. Methods. 2002. - V. 269. - P. 299-310.

40. Dias, S., Jovic, F., Renard, P. Y., Taran, F., Créminon, С., Mioskowski, С., Grassi, J. Immunologically driven chemical engineering of antibodies for catalytic activity // J. Immunol. Methods. 2002. - V. 269. - P. 81-98.

41. Tanaka, F., Barbas, С. F. Reactive immunization: a unique approach to catalytic antibodies // J. Immunol. Methods. 2002. - V. 269. - P. 67-79.

42. Catalytic antibodies / Ed. Keinan, E. Germany: VCH-Wiley press, 2004.

43. Guo, J., Huang, W., Zhou, G. W., Fletterick, R. J., Scanlan, T. S. Mechanistically different catalytic antibodies obtained from immunization with a single transition-state analog // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. V. 92. P. 1694-1698.

44. Miller, G. P., Posner, B. A., Benkovic, S. J. Expanding the 43C9 class of catalytic antibodies using a chain-shuffling approach // Bioorg. Med. Chem. 1997. - V. 5. - P. 581-590.

45. Roberts, V. A., Stewart, J., Benkovic, S. J., Getzoff, E. D. Catalytic antibody model and mutagenesis implicate arginine in transition-state stabilization // J. Mol. Biol. 1994. - V. 235. -P. 1098-1116.

46. Stewart, J. D., Krebs, J. F., Siuzdak, G., Berdis, A. J, Smithrud, D. В., Benkovic, S. J. Dissection of an antibody-catalyzed reaction // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - V. 91. - P. 7404-7409.

47. Na, J., Houk, K. N., Hilvert, D. Transition State of the Base-Promoted Ring-Opening of Isoxazoles. Theoretical Prediction of Catalytic Functionalities and Design of Haptens for Antibody Production // J. Am. Chem. Soc. 1996. - V. 118. - P. 6462-6471.

48. Невинский, Г. А., Бунева, В. H. Особенности абзимов из крови и молока здоровых доноров и пациентов с аутоиммунными заболеваниями // Биохимия. 2009. - Т. 74. - С. 1165-1183.

49. Jerne, N. К. Towards a network theory of the immune system // Ann. Immunol. 1974. - V. 125.-P. 373-398.

50. Forni, L., Coutinho, A., Kohler, G., Jerne, N. K. IgM antibodies induce the production of antibodies of the same specificity // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1980. - V. 77. - P. 1125-1128.

51. Gabibov, A. G. Antibody catalysis: biochemistry, immunology, pathology // Immunol. Lett. -2006,-V. 103.-P. 1-2.

52. Avalle, В., Friboulet, A., Thomas, D. Catalysis by anti-idiotypic antibodies // Chem. Immunol. 2000. - V. 77. - P. 80-88.

53. Kolesnikov, A. V., Kozyr, A. V., Alexandrova, E. S., Koralewski, F., Demin, A. V., Titov, M. I. Enzyme mimicry by the antiidiotypic antibody approach // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2000.-V. 97.-P. 13526-13531.

54. Avalle, В., Thomas, D., Friboulet, A. Functional mimicry: elicitation of a monoclonal anti-idiotypic antibody hydrolizing beta-lactams // FASEB J. 1998. - V. 12. - P. 1055-1060.

55. Lacroix-Desmazes, S., Wootla, В., Delignat, S., Dasgupta, S., Nagaraja, V., Kazatchkine, M. D., Kaveri S. V. Patophysiology of catalytic antibodies // Immunol. Lett. 2006. - V. 103. - P. 3-7.

56. Paul, S., Nishiyama, Y., Planque, S., Karle, S., Taguchi, H., Hanson, C., Weksler, M. E. Antibodies as defensive enzymes // Springer Semin. Immunopathol. 2005. - V. 26. - P. 485503.

57. Shuster, A. M., Gololobov, G. V., Kvashuk, O. A., Bogomolova, A. E., Smirnov, I. V., Gabibov, A. G. DNA hydrolyzing autoantibodies // Science. 1992. - V. 256. - P. 665-667.

58. Puzzetti, A., Madaio, M. P., Bellese, G., Migliorini, P. Anti-DNA antibodies bind to DNase I //J. Exp. Med.- 1995,-V. 181.-P. 1797-1804.

59. Slobin, L. I. Preparation and some properties of antibodies with specificity toward p-nitrophenyl esters // Biochemistry. 1966. - V. 5. - P. 2836-2841.

60. Кульберг, А., Дочева, В., Тарханова, И. А., Спивак, В. А. О протеолитической активности в препаратах очищенного иммуноглобулина G и антител кролика // Биохимия.- 1969.-Т. 34.-С. 1178-1183.

61. Paul, S., Voile, D. J., Beach, С. M., Johnson, D. R., Powell, M. J., Massey, R. J. Catalytic hydrolysis of vasoactive intestinal peptide by human autoantibody // Science. 1989. - V. 244. -P. 1158-1162.

62. Paul, S., Voile, D. J., Mei, S. Affinity chromatography of catalytic autoantibody to vasoactive intestinal peptide // J. Immunol. 1990. - V. 145 - P. 1196-1199.

63. Sun, M., Gao, Q.S., Li, L., Paul, S. Proteolytic activity of an antibody light chain // J. Immunol. 1994,- V. 153.-P. 5121-5126.

64. Невинский, Г. А., Канышкова, Т. Г., Бунева В. Н. Природные каталитически активные антитела (абзимы) в норме и при патологии // Биохимия. 2000 - Т. 65. - С. 1245-1255.

65. Бунева, В. Н., Андриевская, О. А., Романникова, И. В., Гололобов, Г. В., Ядав, Р. П., Ямковой, В. И., Невинский, Г. А. Взаимодействие каталитически активных антител с олигорибонуклеотидами // Молекуляр. биол. 1994. - Т. 28. - С. 738-743.

66. Vlassov, A., Florentz, С., Helm, М., Naumov, V., Buneva, V., Nevinsky, G., Giege, R. Characterization and selectivity of catalytic antibodies from human serum with RNase activity // Nucleic Acids Res. 1998. - V. 26. - P. 5243-5250.

67. Andrievskaya, О. A., Buneva, V. N., Naumov, V. A., Nevinsky, G. A. Catalytic heterogenity of polyclonal RNA-hydrolyzing IgM from sera of patients with lupus erythematosus // Med. Sci. Monit. 2000. - V. 6. - P. 460-470.

68. Барановский, А. Г., Матюшин, В. Г., Власов, А. В., Забара, В. Г., Наумов, В. А., Бунева, В. Н., Невинский, Г. А. ДНК- и РНК-гидролизующие антитела из крови больных различными формами вирусного гепатита //Биохимия. 1997. Т. 62. - С. 1590-1599.

69. Сизякина, JI. П., Невинский, Г. А., Харитонова, М. А. ДНК-гидролизующая и протеолитическая активность абзимов в динамике ВИЧ-инфекции // Иммунология. 2003.- № 2. С. 68-69.

70. Одинцова, Е. С., Харитонова, М. А., Барановский, А. Г., Сизякина, JI. П., Бунева, В. Н., Невинский, Г. А. ДНК-гидролизующие IgG-антитела из крови больных синдромом приобретенного иммунодефицита человека // Молекуляр. биол. 2006. - Т. 40. - С. 857864.

71. Гальвита, А. В., Барановский, А. Г., Кузнецова, И. А, Виншу, Н. В. , Галенок, В. А., Бунева, В. Н., Невинский, Г. А. Особенности гидролиза ДНК антителами из крови пациентов с сахарным диабетом//Рос. иммунол. журн. 2007. - № 1.-С. 116-131.

72. Nevinsky, G. A., Favorova, O. O., Buneva, V. N. Protein-protein interactions. A molecular cloning manual / Ed. Golemis, E. New York.: Cold Spring Harbor Lab. Press, 2002. - P. 523534.

73. Savel'ev, A.N., Eneyskaya, E.V., Shabalin, K.A., Filatov, M.V., Neustroev, K.N. Antibodies with amylolytic activity // Protein Peptide Lett. 1999. - V. 6. - P. 179-184.

74. Li, L., Paul, S., Tyutyulkova, S., Kazatchkine, M. D., Kaveri, S. Catalytic activity of anti-thyroglobulin antibodies // J. Immunol. 1995. - V. 154. - P. 3328-3332.

75. Kalaga, R., Li, L., O'Dell, J. R., Paul, S. Unexpected presence of polyreactive catalytic antibodies in IgG from unimmunized donors and decreased levels in rheumatoid arthritis // J. Immunol. 1995. - V. 155. - P. 2695-2702.

76. Thiagarajan, P., Dannenbring, R., Matssura, K., Tramontano, A., Gololobov, G., Paul, S. Monoclonal antibody light chain with prothrombinase activity // Biochemistry. 2000. - V. 39. -P. 6459-65.

77. Lacroix-Desmazes. S., Moreau, A., Sooryanarayana, Bonnemain, C., Stieltjes, N., Pashov. A. Catalytic activity of antibodies against factor VIII in patients with hemophilia A // Nat. Med. -1999.-V. 5.-P. 1044-1047.

78. Baranova, S. V., Buneva, V. N., Kharitonova, M. A., Sizyakina, L. P., Calmels, C., Andreola, M. L., Parissi, V., Nevinsky, G. A. HIV-1 integrase-hydrolyzing antibodies from sera of HIV-infected patients // Biochimie. 2009. - V. 91. - P. 1081-1086.

79. Nevinsky, G. A., Buneva, V. N. Natural catalytic antibodies in norm, autoimmune, viral, and bacterial diseases // ScientificWorldJournal. 2010. - V. 10. - P. 1203-1233.

80. Nevinsky, G. A. Autoimmune Diseases: Symptoms, Diagnosis and Treatment / Ed. Brenner, K. J. New York, USA: Nova Science Publishers, Inc, 2010. - P. 1-107.

81. Nevinsky G.A. Understanding HIV/AIDS Management and Care Pandemic. Approaches in the 21st Century / Ed. Kasenga, F. H. - Croatia: InTech, 2011. - P.151-192.

82. Andryushkova, A. A., Kuznetsova, I. A., Orlovskaya, I. A., Buneva, V. N., Nevinsky, G. A. Nucleotide-hydrolyzing antibodies from the sera of autoimmune-prone MRL-lpr/lpr mice // Int. Immunol. 2009. - V. 21. - P. 935-945.

83. Andryushkova, A. A., Kuznetsova, I. A., Orlovskaya, I. A., Buneva, V. N., Nevinsky, G. A. Antibodies with amylase activity from the sera of autoimmune-prone MRL/MpJ-lpr mice // FEBS Lett. 2006. - V. 580. P. 5089-5095.

84. Brandtzaeg, P. Mucosal immunity: integration between mother and the breast-fed infant // Vaccine.-2003.-V. 21.-P. 3382-3388.

85. Lawrence, R. M. Host-resistance factors and immunologic significance of human milk// Breastfeeding: a guide for the medical profession / Eds Lawrence, R. A., Lawrence R. M. -Elsevier Mosby, 2011.-P. 153-195.

86. Kit, Y. Y., Kim, A. A., Sidorov, V. N. Affinity-purified secretory immunoglobulin A possesses the ability to phosphorylate human milk casein // Biomed. Sci. 1991. - V.2. - P. 201204.

87. Mohan, C., Adams, S., Stanik, V., Datta, S.K. Nucleosome: a major immunogen for pathogenic autoantibody-inducing T cells of lupus // J. Exp. Med. 1993. - V. 177. - P. 13671381.

88. Amino, N., Tada, H., Hidaka, Y. Postpartum autoimmune thyroid syndrome: a model of aggravation of autoimmune disease // Thyroid. 1999. - V. 9. - P. 705-713.

89. Tanaka, A., Lindor, K., Ansari, A., Gershwin, M. E. Fetal microchimerisms in the mother: immunologic implications // Liver Transpl. 2000. - V. 6. - P. 138-143.

90. Freeman, R., Rosen, H., Thysen, B. Incidence of thyroid dysfunction in an unselected postpartum population // Arch. Intern. Med. 1986. - V. 146. - P. 1361-1364.

91. Odintsova, E. S., Buneva, V. N., Nevinsky, G. A. Casein-hydrolyzing activity of slgA antibodies from human milk // J. Mol. Recognit. 2005. - V. 18. - P. 413-421.

92. Кит, Ю. Я., Семенов, Д. В., Невинский, Г. А. Существуют ли каталитически активные антитела у здоровых людей? (Протеинкиназная активность slgA антител из молока человека) // Молекуляр. биология. 1995. - Т. 29. - С. 893-905.

93. Gorbunov, D. V., Semenov, D. V., Shipitsin, M. V., Kit, Y. Y., Kanyshkova, T. G., Buneva, V. N., Nevinsky, G. A. Phosphorylation of minor lipids of human milk tightly bound to secretory immunoglobulin A // Rus. J. Immunol. 2000. - V. 5. - P. 267-278.

94. Gorbunov, D. V., Karataeva, N. A., Buneva, V. N., Nevinsky, G. A. Lipid kinase activity of antibodies from milk of clinically healthy human mothers // Biochim. Biophys. Acta. 2005. -V. 1735.-P. 153-166.

95. Каратаева, H. А., Бунева, В. H., Невинский, Г. А. Полисахаридкиназная активность IgG антител из молока человека // Биохимия. 2006. - Т. 71. - С. 1488-1504.

96. Nevinsky, G. A., Buneva, V. N. Catalytic antibodies in healthy humans and patients with autoimmune and viral diseases // J. Cell. Mol. Med. 2003. - V. 7. - P. 265-276.

97. Nevinsky, G. A., Buneva, V. N. Natural catalytic antibodies abzymes // Catalytic antibodies / Ed. Keinan, E. - Germany: VCH-Wiley press, 2004. - P. 503-567.

98. Smeenk, R. J. Т., Feltkamp, Т. Е. W. Anti-Nuclear Antibodies // Encyclopedia of Immunology / Ed. Delves, P. J. Elsevier Ltd, 1998. - P. 125-133.

99. Шустер, А. М, Гололобов, Г. В., Квашук, О. А., Габибов, А. Г. Антиидиотипические и природные каталитические активные антитела // Молекуляр. биол. 1991. - Т. 25. - С. 593-601.

100. Андриевская О. А. РНК-гидролизующие антитела из сыворотки крови больных системной красной волчанкой. Дисс. канд. хим. наук / О.А. Андриевская. Новосибирский институт биоорганической химии СО РАН. Новосибирск, 1998.

101. Барановский А. Г. Нуклеазные активности антител при рассеянном склерозе. Дисс. канд. биол. наук / А. Г. Барановский. Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН. Новосибирск, 2004.

102. Parkhomenko, Т. A., Buneva, V. N., Tyshkevich, О. В., Generalov, I. I., Doronin, В. М., Nevinsky, G. A. DNA-hydrolyzing activity of IgG antibodies from the sera of patients with tickborne encephalitis // Biochimie. 2010. - V. - 92. - P. 545-554.

103. Kanyshkova, T. G., Semenov, D. V., Khlimankov, D. Yu., Buneva, V. N., Nevinsky, G. A. DNA-hydrolyzing activity of the light chain of IgG antibodies from milk of healthy human mothers // FEBS Lett. 1997. - V. 416. - P. 23-26.

104. Nevinsky, G. A., Kanyshkova, T. G., Semenov, D. V., Vlassov, A. V., Gal'vita, A. V., Buneva, V. N. Secretory immunoglobulin A from healthy human mothers' milk catalyzes nucleic acid hydrolysis // Appl. Biochem. Biotechnol. 2000. - V. 83. - P. 115-129.

105. Vlassov, A., Florentz, C., Helm, M., Naumov, V., Buneva, V., Nevinsky, G., Giege, R. Characterization and selectivity of catalytic antibodies from human serum with RNase activity // Nucleic Acids Res. 1998. - V. 26. - P. 5243-5250.

106. Nevinsky, G. A., Buneva, V. N. Human catalytic RNA- and DNA-hydrolyzing antibodies // J. Immunol. Methods. 2002. - V. 269. - P. 235-245.

107. Красноруцкий, M. А., Бунева, В. H., Невинский, Г. А. Антитела против ДНК гидролизуют ДНК и РНК // Биохимия. 2008. - Т. 73. - С. 1547-1560.

108. Krasnorutskii, М. A., Buneva, V. N., Nevinsky, G. A. Antibodies against RNA hydrolyze RNA and DNA // J. Mol. Recognit. 2008. - V. 21. - P. 338-347.

109. Krasnorutskii, M. A., Buneva, V. N., Nevinsky, G. A. Immunization of rabbits with DNase1.produces polyclonal antibodies with DNase and RNase activities // J. Mol. Recognit. 2008. -V. 21.-P. 233-242.

110. Krasnorutskii, M. A., Buneva, V. N., Nevinsky G. A. Anti-RNase Antibodies against pancreatic ribonuclease A hydrolyze RNA and DNA // Int. Immunol. 2008. - V. 20. - P. 10311040.

111. Krasnorutskii, M. A., Buneva, V. N., Nevinsky, G. A. Immunization of rabbits with DNase1. leads to formation of polyclonal antibodies with DNase and RNase activities // Int. Immunol. -2009.-V. 21.-P. 349-360.

112. Андриевская, О. А., Канышкова, Т. Г., Ямковой, В. И., Бунева, В. Н., Невинский, Г. А. Моноклональные антитела к ДНК лучше гидролизуют РНК, чем ДНК // Докл. РАН. -1997.-Т. 355. -С. 401-403.

113. Saveliev, A. N., Kulminskaya, A. A., Ivanen, D. R., Nevinsky, G. A., Neustroev, K. N. Human autoantibodies with amylolytic activity // Trends in Glycoscience and Glycotechnology. -2004. V. 16.-P. 17-31.

114. Kasho V. N., Baykov A. A. Two pathways for phosphate/water oxygen exchange by yeast inorganic pyrophosphatase // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989. - V. 161. - P. 475-480.

115. Smirnova, I. N., Shestakov, A. S., Dubnova, E. B., Baykov, A. A. Spectral and kinetic studies of phosphate and magnesium ion binding to yeast inorganic pyrophosphatase // Eur. J. Biochem. 1989. - V. 182. - P. 451-456.

116. Shestakov, A. A., Baykov, A. A., Avaeva, S. M. Tightly bound pyrophosphate in Escherichia coli inorganic pyrophosphatase // FEBS Lett. 1990. - V. 262. - P. 194-196.

117. Simpson, D.A., Hausinger, R.P., Mulks, M.H. Purification, characterization, and comparison of the immunoglobulin A1 proteases of Neisseria gonorrhoeae // J. Bacteriol. -1988.-V. 170.-P. 1866-1873.

118. Karataeva, N. A., Gorbunov, D., Prokudin, I. V., Buneva, V. N., Kulminskaya, A. A., Neustroev, K. N., Nevinsky, G. A. Human milk antibodies with polysaccharide kinase activity // Immunol. Lett. 2006. - V. 103. - P. 58-67.

119. Friboulet, A., Avalle, B., Debat, H., Thomas, D. A possible role of catalytic antibodies in metabolism // Immunol. Today. 1999. - V. 20. - P. 474-475.

120. Paul S. Mechanism and functional role of antibody catalysis // Appl. Biochem. Biotechnol. 1998.-V. 75.-P. 13-23.

121. Breusov, A. A., Gal'vita, A. V., Benzo, E. S., Baranovskii, A. G., Prints, A. V., Naumov, V. A., Buneva V. N., Nevinsky G. A. Comparison of the Level of DNA-Hydrolyzing Polyclonal

122. G Antibodies in Sera of Patients with Hashimoto's Thyroiditis and Nontoxic Nodal Goiter. // Rus. J. Immunol. 2001. - V. 6. - P. 17-28.

123. Gabibov. A. G., Ponomarenko, N. A., Tretyak. E. B., Paltsev, M. A., Suchkov, S. V. Catalytic antibodies in clinical autoimmunity and modern medicine // Autoimmun. Rev. 2006. -V. 5.-P. 324-330.

124. Putterman, C. New approaches to the renal pathogenicity of anti-DNA antibodies in systemic lupus erythematosus // Autoimm. Rev. 2004. - V. 3. - P. 7-11.

125. Sinohara, H, Matsuura, K. Does catalytic activity of Bens-Jones proteins contribute to the pathogenesis of multiple myeloma // Appl. Biochem. Biotechnol. 2000. - V. 83. - P. 85-94.

126. Pauling, L. A theory of the structure and process of formation of antibodies // J. Am. Chem. 1940. - V. 62.-P. 2643.

127. Notkins, A. L. Polyreactivity of antibody molecules // Trends Immunol. 2004. - V. 25. -174-179.

128. Zhou, Z. H., Zhang, Y., Hu, Y. F., Wahl, L. M., Cisar, J. O., Notkins, A. L. The broad antibacterial activity of the natural antibody repertoire is due to polyreactive antibodies // Cell Host Microbe. 2007. - V. 1. - P. 51 -61.

129. Tauber, A. I., Podolsky, S. H. The generation of diversity. Clonal selection theory and the rise of molecular immunology. Harvard University Press, 2000. 512 P.

130. Haurowitz, F. The evolution of selective and instructive theories of antibody formation // Cold Spring Harbor Symposium on Quantatative Biology. 1967. - V. 32. - P. 539-567.

131. Kohler, G., Milstein, C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity // Nature. 1975. - V. 256. - P. 495-497.

132. Haspel, M. V., Onodera, T., Prabhakar, B. S., Horita, M., Suzuki, H., Notkins, A. L. Virus-induced autoimmunity: monoclonal antibodies that react with endocrine tissues // Science. -1983.-V. 220.-P. 304-306.

133. Dighiero, G., Lymberi, P., Mazie, J. C., Rouyre, S., Butler-Browne, G. S., Whalen, R. G. Murine hybridomas secreting natural monoclonal antibodies reacting with self antigens // J. Immunol. 1983. -V. 131. - P. 2267-2272.

134. Ternynck, T., Avrameas, S. Murine natural monoclonal autoantibodies: a study of their polyspecificities and their affinities // Immunol. Rev. 1986. - V. 94. - P. 99-112.

135. Cunningham, M. W., Swerlick, R. A. Polyspecificity of antistreptococcal murine monoclonal antibodies and their implications in autoimmunity // J. Exp. Med. 1986. - V. 164. -P. 998-1012.

136. Shoenfeld, Y., Rauch, J., Massicotte, H., Datta, S. K., Andre-Schwartz, J., Stollar, B. D., Schwartz, R. S. Polyspecificity of monoclonal lupus autoantibodies produced by human-human hybridomas // N. Engl. J. Med. 1983. - V. 308. - P. 414-420.

137. Prabhakar, B. S., Saegusa, J., Onodera, T., Notkins, A. L. Lymphocytes capable of making monoclonal autoantibodies that react with multiple organs are a common feature of the normal B cell repertoire // J. Immunol. 1984. - V. 133. - P. 2815-2817.

138. Chen, Z. J., Wheeler, C. J., Shi, W., Wu, A. J., Yarboro, C. H., Gallagher, M., Notkins, A. L. Polyreactive antigen-binding B cells are the predominant cell type in the newborn B cell repertoire // Eur. J. Immunol. 1998. - V. 28. - P. 989-994.

139. Quan, C. P., Berneman, A., Pires R., Avrameas, S., Bouvet, J. P. Natural Polyreactive Secretory Immunoglobulin A Autoantibodies as a Possible Barrier to Infection in Humans // Infection and Immunity. V. 65. -P. 3997-4004.

140. Haspel, M. V., Onodera, T., Prabhakar, B. S., Horita, M., Suzuki, H., Notkins, A. L. Virus-induced autoimmunity: monoclonal antibodies that react with endocrine tissues // Science. -1983.-V. 220.-P. 304-306.

141. Haspel, M. V., Onodera, T., Prabhakar, B. S., Mc Clintock, P. R., Essani, K., Ray, U. R. Multiple organ-reactive monoclonal autoantibodies // Nature. 1983. - V. 304. - P. 73-76.

142. Satoh, J., Prabhakar, B. S., Haspel, M. V., Ginsberg-Fellner, F., Notkins, A. L. Human monoclonal autoantibodies that react with multiple endocrine organs // N. Engl. J. Med. 1983. -V. 309.-P. 217-220.

143. Casali, P., Notkins, A. L. Probing the human B-cell repertoire with EBV: polyreactive antibodies and CD5J) B lymphocytes // Annu. Rev. Immunol. 1989. - V. 7. - P. 513-535.

144. Avrameas, S. Natural autoantibodies: from 'horror autotoxicus' to 'gnothiseauton' // Immunol. Today.-1991,-V. 12.-P. 154-159.

145. Couthinho, A., Kazatchkine, M. D., Avrameas, S. Natural autoantibodies // Curr. Opin. Immunol. 1995,-V. 7.-P. 812-818.

146. Zhou, Z. H., Tzioufas, A. G., Notkins, A. L. Properties and function of polyreactive antibodies and polyreactive antigen-binding B cells // J. Autoimmun. 2007. - V. 29. - P. 219228.

147. Chen, C., Stenzel-Poore M. P., Rittenberg, M. B. Natural auto- and polyreactive antibodies differing from antigen-induced antibodies in the H chain CDR3 // J. Immunol. 1991. - V. 147. -P. 2359-2367.

148. Ichiyoshi, Y., Casali, P. Analysis of the structural correlates for antibody polyreactivity by multiple reassortments of chimeric human immunoglobulin heavy and light chain V segments // J. Exp. Med. 1994. - V. 180. - P. 885-895.

149. Cheung, S. C., Takeda, S., Notkins, A. L. Both VH and VL chains of polyreactive IgM antibody are required for polyreactivity: expression of Fab in Escherichia coli // Clin. Exp. Immunol. 1995,- V. 101.-P. 383-386.

150. Foote, J., Milstein, C. Conformational isomerism and the diversity of antibodies // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - V. 91.-P. 10370-10374.

151. Ramsland, P. A., Guddat, L. W., Edmundson, A. B., Raison, R. L. Diverse binding site structures revealed in homology models of polyreactive immunoglobulins // J. Comput. Aided Mol. Des.- 1997,-V. 11.-P. 453-461.

152. Ma, B., Shatsky, M., Wolfson, H. J., Nussinov, R. Multiple diverse ligands binding at a single protein site: a matter of pre-existing populations // Protein Sci. 2002. - V. 11. - P. 184197.

153. Jimenez, R., Salazar, G., Baldridge, K. K., Romesberg, F. E. Flexibility and molecular recognition in the immune system // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. - V. 100. - P. 92-97.

154. James, L. C., Roversi, P., Tawfik, D. S. Antibody Multispecificity Mediated by Conformational Diversity // Science. 2003. - V 299. - N 5611. - P. 1362-1367.

155. Kramer, A., Keitel, T., Winkler, K., Stocklein, W., Hohne, W., Schneider-Mergener, J. Molecular basis for the binding promiscuity of an anti-p24 (HIV-1) monoclonal antibody // Cell. 1997.-V. 91.-P. 799-809.

156. Keitel, T., Kramer, A., Wessner, H., Scholz, C., Schneider-Mergener, J., Hóhne, W. Crystallographic analysis of anti-p24 (HIV-1) monoclonal antibody cross-reactivity and polyspecificity // Cell. 1997. - V. 91. - P. 811-820.

157. James, L. C., Roversi, P., Tawfik, D. S. Antibody multispecificity mediated by conformational diversity // Science. 2003. - V. 299. - P. 1362-1367.

158. Leibiger, H., Wüstner, D., Stigler, R. D., Marx, U. Variable domain-linked oligosaccharides of a human monoclonal IgG: structure and influence on antigen binding // Biochem. J. 1999. -V. 338. P. 529-538.

159. Labrousse, H., Adib-Conquy, M., Avrameas, S. Effect of temperature on the reactivities of polyreactive and monospecific monoclonal IgG antibodies // Res. Immunol. 1997. - V. 148. -P. 267-276.

160. Pinilla, C., Chendra, S., Appel, J. R., Houghten, R. A. Elucidation of monoclonal antibody polyspecificity using a synthetic combinatorial library // Pept. Res. 1995. - V. 8. - P. 250-257.

161. Ochsenbein, A.F., Fehr, T., Lutz, C., Suter, M., Brombacher, F., Hengartner, H., Zinkernagel, R. M. Control of early viral and bacterial distribution and disease by natural antibodies // Science. 1999. - V. 286. - P. 2156-2159.

162. Sigounas, G., Kolaitis, N., Monell-Torrens, E., Notkins, A. L. Polyreactive IgM antibodies in the circulation are masked by antigen binding // J. Clin. Immunol. 1994. - V. 14. - P. 375381.

163. Sigounas, G., Harindranath, N., Donadel, G., Notkins, A. L. Half-life of polyreactive antibodies // J. Clin. Immunol. 1994. - V. 14. - P. 134-140.

164. Quan, C. P., Berneman, A., Pires, R., Avrameas, S., Bouvet, J. P. Natural polyreactive secretory immunoglobulin A autoantibodies as a possible barrier to infection in humans // Infect. Iramun. 1997. - V. 65. - P. 3997-4004.

165. Kroese, F. G., de Waard, R., Bos, N. A. B-l cells and their reactivity with the murine intestinal microflora // Semin. Immunol. 1996. - V. 8. - P. 11-18.

166. Wang, Z., Chen, Z. J., Wheeler, J., Shen, S., Notkins, A. L. Characterization of murine polyreactive antigen-binding B cells: presentation of antigens to T-cells // Eur. J. Immunol. -2001. V.31.-P. 1106-1114.

167. Wardemann, H., Yurasov, S., Schaefer, A., Young, J. W., Meffre, E., Nussenzweig, M. C. Predominant autoantibody production by early human B cell precursors // Science. 2003. - V. 301.-P. 1374-1377.

168. Gordon, J., Carter, H. S. The bactericidal power of normal serum // J. Pathol. Bacteriol. -1932.-V. 35.-P. 549-555.

169. Michael, J. G., Whitby, J. L., Landy, M. Studies on natural antibodies to gram-negative bacteria//J. Exp. Med. 1962. - V. 115.-P. 131-146.

170. Silverstein, A. M. Autoimmunity versus horror autotoxicus: the struggle for recognition // Nat. Immun. 2001. - V. 2. - P. 279-281.

171. Tankersley, D. L. Dimer formation in immunoglobulin preparations and speculations on the mechanism of action of intravenous immune globulin in autoimmune diseases // Immunol. Rev. 1994.-V. 139.-P. 159-172.

172. Gronski, P. IgG dimers in multidonor-derived immunoglobulins: aspects of generation and function // Curr. Pharm. Des. 2006. - V. 12. - P. 181-190.

173. Jerne, N. K. Towards a network theory of the immune system // Ann. Immunol. 1974. -V.- 125C.-P. 373-386.

174. Jerne, N. K., Cazenave, P. A. Recurrent idiotopes and internal images // EMBO J. 1982. -V. l.-P. 243-247.

175. Gronski, P., Schridde, C., Forsterling, H.-D. Polyreactive antibodies in multidonor-derived immunoglobulin G: Theory and conclusions drawn form experiments // Immunobiology. 2010. -V. 215.-P. 356-369.

176. Gronski, P., Schridde, C., Kanzy, E. J. Off-rate and concentration diversity in multidonor-derived dimers of immunoglobulin G // Mol. Immunol. 2007. - V. 44. - P. 2528-2540.

177. Ravetch, J. V., Clynes, R. A. Divergent roles for Fc receptors and complement in vivo // Annu. Rev. Immunol. 1998. -V. 16. - P. 421-432.

178. Gronski, P., Bauer, R., Bodenbender, L., Kanzy, E. J., Schmidt, K. H., Zilg, H., Seiler, F. R. On the nature of IgG dimers. I. Dimers in human polyclonal IgG preparations: kinetic studies // Behring Inst. Mitt. 1988. - V. 82. - P. 127-143.

179. Mariuzza, R. A., Phillips, S. E., Poljak, R. J. The structural basis of antigen-antibody recognition // Annu. Rev. Biophys. Biophys. Chem. 1987. - V. 16. - P. 139-159.

180. Tulip, W. R., Varghese, J. N., Laver, W. G., Webster, R. G., Colman, P. M. Refined crystal structure of the influenza virus N9 neuraminidase-NC41 Fab complex // J. Mol. Biol. 1992. -V. 227.-P. 122-148.

181. Bossart-Whitaker, P., Chang, C. Y., Novotny, J., Benjamin, D. C., Sheriff, S. The crystal structure of the antibody NIO-staphylococcal nuclease complex at 2.9 AA resolution // J. Mol. Biol. 1995. - V. 253. - P. 559-575.

182. Davies, D. R., Cohen, G. H. Interactions of protein antigens with antibodies // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. - V. 93. - P. 7-12.

183. Perelson, A. S., Oster, G. F. Theoretical studies ofclonal selection: minimal antibody repertoire size and reliability of self-non-self discrimination // J. Theor. Biol. 1979. - V. 81. -P. 645-670.

184. Avrameas, S. Natural autoantibodies: from 'horror autotoxicus' to 'gnothiseauton' // Immunol. Today.-1991,-V. 12.-P. 154-159.

185. Casali, P., Schettino, E. W. Structure and function of natural antibodies // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1996,-V. 210.-P. 167-179.

186. Gilles, J. G., Saint-Remy, J. M. Healthy subjects produce both anti-factor VIII and specific anti-idiotypic antibodies // J. Clin. Invest. 1994. - V. 94 - P. 1496-1505.

187. Kaveri, S., Prasad, N., Vassilev, T., Hurez, V., Pashov, A., Lacroix-Desmazes, M. Modulation of autoimmune responses by intravenous immunoglobulin (IVIg) // Mult. Scler. -1997.-V. 3.-P. 121-128.

188. Sewell, W. A. C., Jolles, S. Immunomodulatory action of intravenous immunoglobulin // Immunology. 2002. - V. 107. - P. 387-393.

189. Kazatchkine, M. D., Kaveri, S. V. Immunomodulation of autoimmune and inflammatory diseases with intravenous immunoglobulin // N. Engl. J. Med. 2001. - V. 345. - P. 747-755.

190. Miescher, S. M. S. Comparative analysis of antigen specificities in the monomeric and dimeric fractions of intravenous immunoglobulin // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2005. - V. 1051. -P. 582-590.

191. Green, M. G., Bystryn, J. C. Effect of intravenous immunoglobulin therapy on serum levels of IgGl and IgG4 antidesmoglein 1 and antidesmoglein 3 antibodies in pemphigus vulgaris // Arch. Dermatol. 2008. - V. 144. - P. 1621-1624.

192. Schaub, A., Wymann, S., Heller, M., Ghielmetti, M., Beleznay, Z., Stadler, B. M., Bolli, R., Miescher, S. M. Self-reactivity in the dimeric intravenous immunoglobulin fraction // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2007. - V. 1110. - P. 681-693.

193. Schuurman, J., Van Ree, R., Perdok, G. J., Van Doom, H. R., Tan, K. Y., Aalberse R. C. Normal human immunoglobulin G4 is bispecific: it has two different antigen-combining sites // Immunology. 1999. - V. 97. - P. 693-698.

194. Hagan. P., Blumenthal, U. J., Dunn, D., Simpson, A. J. G., Wilkins, H. A. Human IgE, IgG4 and resistance to reinfection with Schistosoma haematobium // Nature. 1991. - V. 349. -P. 243-245.

195. Aalberse, R. C., Schurman, J. IgG4 breaking rules // Immunology. 2002. - V. 105. - P. 919.

196. Roux, K. H., Strelets, L., Michaelsen, T. E. Flexibility of human IgG subclasses // J. Immunol. 1988,-V. 159.-P. 3372-3382.

197. Kroning, H., Kahne, T., Ittenson, A., Franke, A., Ansorge, S. Thiol-proteindisulfide-oxidoreductase (proteindisulfide isomerase): a new plasma membrane constituent of mature human B lymphocytes // Scand. J. Immunol. 1994. - V. 39. - P. 346-350.

198. Donoghue, N., Yam, P. T., Jiang, X. M., Hogg, P. J. Presence of closely spaced protein thiols on the surface of mammalian cells // Protein Sci. 2000. - V. 9. - P. 2436-2445.

199. Junghans, R. P., Anderson, C. L. The protection receptor for IgG catabolism is the beta2-microglobulin-containing neonatal intestinal transport receptor // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1996.-V. 93. -P. 5512-5516.

200. Aalberse, R. C., Schuurman, J., van Ree, R. The apparent monovalency of human IgG4 is due to bispecificity // Int. Arch. Allergy Immunol. 1999. - V. - 118. - P. 187-189.

201. Rispens, T., den Bleker, T. H., Aalberse, R. C. Hybrid IgG4/IgG4 Fc antibodies form upon 'Fab-arm' exchange as demonstrated by SDS-PAGE or size-exclusion chromatography // Mol. Immunol. 2010. - V. 47. - P. 1592-1594.

202. Bouvet, J. P., Stahl, D., Rose, S., Quan, C. P., Kazatchkine, M. D., Kaveri, S. K. Induction of natural autoantibody activity following treatment of human immunoglobulin with dissociation agents // J. Autoimmun. 2001. -V. 16. - P. 163-172.

203. Djoumerska, I., Tchorbanov, A., Pashov, A., Vassilev, T. The autoreactivity of therapeutic intravenous immunoglobulin (IVIG) preparations depends on the fractionation methods used // Scand. J. Immunol. 2005. - V. 61. - P. 357-363.

204. Dimitrov, J. D., Planchais, C., Kang, J., Pashov, A., Vassilev, T. L., Kaveri, S. V., Lacroix-Desmazes, S. Heterogeneous antigen recognition behavior of induced polyspecific antibodies // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010. - V. 398. - P. 266-271.

205. Affinity media CNBr-activated SepharoseTM 4B. Instructions 71-7086-00 AF / GE Healthcare, 2009. Uppsala 751 84, Sweden. Режим доступа: www.gelifesciences.com/protein-purifcation

206. Laemmli, U. K. Cleavage of structural proteins during the assembly of head of bacteriophage T4 // Nature 1970. - V. 227. - P. 680-685.

207. Остерман, Л. А. Методы исследования белков и нуклеиновых кислот: электрофорез и центрифугирование. М.: Наука, 1981. - С. 70-71.

208. Gel protein stains: silver stain. Merril, C. R., Goldman. D., van Keuren, M. L. // Methods Enzymol. 1984. - V. 104. - P. 441 -447.

209. Miller, I., Crawford, J., Gianazza, E. Protein stains for proteomic applications: which, when, why? // Proteomics. 2006. - V. 6. - P. 5385-5408.

210. Mansfield, M. A. Rapid immunodetection on polyvinylidene fluoride membrane blots without blocking // Anal. Biochem. 1995. - V. 229. - P. 140-3.

211. Rapid immunodetection of blotted proteins without blocking (Immobilon-P Transfer Membrane) / Millipore Corporation, 2000. Bedford, Massachusetts 01730, USA.

212. Семенов, Д. В. Нуклеотид-гидролизующие антитела и лактоферрин молока человека: Диссертация на соискание ученой степени канд. хим. наук / Д. В. Семенов. Институт биоорганической химии СО РАН. Новосибирск, 1998.

213. Nevinsky, G. A., Kit, Y. Ya., Semenov, D. V., Khlimankov, D., Buneva, V. N. Secretory immunoglobulin A from human milk catalyzes milk protein phosphorylation // Appl. Biochem. Biotechnol. 1998. - V. 75.-P. 77-91.

214. Gagnon, P., Rodriquezb, G., Zaidib, S. Dissociation and fractionation of heavy and light chains from IgG monoclonal antibodies // J. Chrom. A. 2012. - V. 1218. - P. 2402-2404.

215. Kit, Y., Semenov, D. V., Nevinsky, G. A. Phosphorylation of different human milk proteins by human catalytic secretory immunoglobulin A // Biochem. Mol. Biol. Int. 1996. - V. 39. P. 521-527.

216. Канышкова Т. Г. Нуклеазные активности антител и лактоферрина молока человека / Т. Г. Канышкова. Институт биоорганической химии СО РАН. Новосибирск, 1999.

217. Каратаева, Н. А. Липид- и полисахаридкиназная активности антител молока человека: Диссертация на соискание ученой степени канд. биол. наук / Н. А. Каратаева. Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН. Новосибирск, 2007.

218. Fersht, A. Enzyme structure and mechanism. New York, USA: W.H.Freeman & Co., 1985.-475 P.

219. Невинский Г.А. Роль слабых специфических и неспецифических взаимодействий в узнавании и превращении ферментами протяженных ДНК // Молекуляр. биол. 2004. - Т. 38.-С. 756-785.

220. Nevinsky, G. A. Protein Structures: Kaleidoscope of Structural Properties and Functions / Ed. Uversky, V. N. India, Kerala: Research Signpost, 2003. - P. 133-222.

221. Alt, F. W., Enea, V., Bothwell, A. L., Baltimore, D. Activity of multiple light chain genes in murine myeloma cells producing a single, functional light chain // Cell. 1980. - V. 21. - P. 112.

222. Diaw, L., Siwarski, D., DuBois, W., Jones, G., Huppi, K. Double producers of kappa and lambda define a subset of В cells in mouse plasmacytomas // Mol. Immunol. 2000. - V. 37. -P. 775-781.

223. Kwan, S. P., Max, E. E., Seidman, J. G., Leder, P., Scharff, M. D. Two kappa immunoglobulin genes are expressed in the myeloma SI07 // Cell. 1981. V. 26. - P. 57-66.

224. Spira, G., Yuan, R., Paizi, M., Weisendal, M., Casadevall, A. Simultaneous expression of kappa and lambda light chains in a murine IgG3 anti-Cryptococcus neoformans hybridoma cell line //Hybridoma. 1994,- V. 13.-P. 531-535.

225. Thio, M., Blokhuis, B. R., Nijkamp, F. P., Redegeld, F. A. Free immunoglobulin light chains: a novel target in the therapy of inflammatory diseases // Trends Pharmacol. Sci. 2008. -V. 29.-P. 170-4.

226. Comenzo, R. L. How I treat amyloidosis // Blood. 2009. - V. 114. - P. 3147-3157.

227. Ankrah, N. A., Appiah-Opong, R., Dzokoto, C. Human breastmilk storage and the glutathione content // J. Trop. Pediatr. 2000. ->h. 46. - P. :111-113.