Получение и физико-химическое исследование свойств твердых дисперсий липофильных низкомолекулярных органических веществ с гидрофильными полимерами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат наук Чистяченко, Юлия Сергеевна

• Чистяченко, Юлия Сергеевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Чистяченко, Юлия Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Улучшение солюбилизационных свойств лекарственных веществ

1.1.1. Твердые дисперсные системы: классификация, способы получения, физико-химические аспекты

1.1.1.1. Классификация твердых дисперсий

1.1.1.2. Методы получения твердых дисперсий

1.1.1.3. Методы исследования твердых дисперсий

1.1.1.4. Физико-химические механизмы, по которым происходит увеличение водорастворимости ЛВ из их твердых дисперсий

1.1.1.5. Недостатки технологии твердых дисперсий

1.1.2. Механизмы увеличения фармакологической активности пероральных лекарственных средств за счет повышения водорастворимости лекарственных веществ

1.2. Возможности механохимического подхода для улучшения растворимости лекарственных веществ

1.2.1. Процессы, происходящие при механохимической обработке твердых органических веществ

1.2.2. Примеры использования механохимического подхода для улучшения растворимости лекарственных веществ

1.3. Цели и задачи исследования

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2.1. Исходные вещества и методики экспериментов

2.2. Физико-химический анализ образцов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Механохимическое получение и свойства твердых дисперсий липофильных производных бензимидазола с водорастворимыми полимерами - арабиногалактаном, гидроксиэтилкрахмалом и поливинилпирролидоном

3.1.1. Изменения албендазола в твердой фазе во время механической обработки

3.1.2. Физико-химический анализ твердых дисперсий в твердой фазе

3.1.3. Физико-химические характеристики растворов твердых дисперсий

3.1.4. Влияние природы комплексообразователя и его количества на увеличение растворимости лекарственного вещества и прочность комплекса

3.2. Механохимическое получение и исследование свойств твердых дисперсий ацетилсалициловой и салициловой кислот с полисахаридом арабиногалактаном

3.2.1. Состав твердых дисперсий салициловой и ацетилсалициловой кислот с арабиногалактаном

3.2.2. Физико-химический анализ твердых дисперсий в твердой фазе

3.2.3. Физико-химические характеристики растворов твердых дисперсий

3.3. Исследование возможных механизмов увеличения фармакологической активности лекарственных веществ из их межмолекулярных комплексов с арабиногалактаном

3.3.1. Твердофазный механохимический синтез «спин-меченых» полисахаридов арабиногалактана и гидроксиэтилкрахмала и исследование их свойств в твердой фазе и в растворе

3.3.1.1. Исследуемые нитроксильные радикалы и результаты ВЭЖХ

3.3.1.2. Исследование «спин-меченых» полисахаридов методом ЭПР спектроскопии в твердой фазе и в растворе

3.3.2. Использование «спин-меченого» арабиногалактана для исследования механизма увеличения мембранной проницаемости веществ из их межмолекулярных комплексов с арабиногалактаном

3.4. Подготовка опытных образцов для фармаколгических исследований и их результаты

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Получение и физико-химическое исследование свойств твердых дисперсий липофильных низкомолекулярных органических веществ с гидрофильными полимерами»

ВВЕДЕНИЕ

Значительный процент коммерчески доступных и разрабатывающихся лекарственных веществ (ЛВ) обладают крайне низкой растворимостью в водных средах. Это приводит к пониженной терапевтической эффективности препаратов на основе таких ЛВ. В настоящее время лидирующим инновационным направлением мировой фармации является исследование способов повышения фармакологической эффективности и безопасности применения уже использующихся ЛВ, в том числе за счет их включения в так называемые средства доставки [1, 2] - системы, в которых молекулы ЛВ включаются в супрамолекулярные образования или наночастицы за счет формирования нековалентных связей и высвобождаются в определенных частях организма, обеспечивая целевое и регулируемое по времени действие.

В качестве вспомогательных веществ для получения таких супрамолекулярных систем - комплексов - часто используются гидрофильные растительные и синтетические полимеры [3]. Однако для получения таких композиций в основном используются «жидкофазные» технологии, основанные на совместном плавлении или растворении компонентов и обладающие рядом существенных недостатков. В данной работе мы использовали механохимическую твердофазную технологию [4, 5] для синтеза таких систем, а также провели физико-химические исследования их свойств. Объекты исследования - малорастворимые лекарственные вещества, обладающие из-за этого недостаточной эффективностью и повышенной токсичностью [6].

Таким образом, целью работы являлось: Синтез твердых дисперсий лекарственных веществ - производных бензимидазола (албендазола и фенбендазола) и салицилатов (ацетилсалициловой и салициловой кислот) -а также стабильных нитроксильных радикалов с гидрофильными полимерами, обладающих повышенной водорастворимостью и исследование межмолекулярных взаимодействий в их твердых фазах и водных растворах.

Для достижения поставленных целей решались следующие задачи:

1. Механохимическое получение твердых дисперсий албендазола, фенбендазола, ацетилсалициловой и салициловой кислот, а также стабильных нитроксильных радикалов с гидрофильными полимерами - полисахаридами арабиногалактаном и гидроксиэтилкрахмалом, а также с поливинилпирролидоном - и физико-химическое исследование свойств их твердых фаз и водных растворов;

2. Изучение образования межмолекулярных комплексов полимеров с молекулами лекарственных веществ в твердых фазах и водных растворах полученных твердых дисперсий;

3. Синтез и изучение «спин-меченых» макромолекул полисахаридов и их межмолекулярных комплексов со стабильными радикалами для использования их в качестве «физических» зондов для исследований механизмов изменения мембранной проницаемости лекарственных веществ из растворов межмолекулярных комплексов;

4. Подготовка и характеризация оптимизированных опытных образцов твердых дисперсий на основе албендазола, фенбендазола и ацетилсалициловой кислоты для фармакологических испытаний.

Научная новизна работы:

• впервые механохимическим способом получены твердые материалы, т.н. твердые дисперсии, включающие супрамолекулярные образования полимеров арабиногалактана, гидроксиэтилкрахмала и поливинилпирролидона с лекарственными веществами албендазолом, фенбендазолом, ацетилсалициловой и салициловой кислотами, а также со стабильными нитроксильными радикалами;

• получены данные о морфологии твердых частиц, их химическом и фазовом составе, а также о характере межмолекулярных взаимодействий в ТД албендазола, фенбендазола, ацетилсалициловой и салициловой кислот, а также стабильных нитроксильных радикалов с полимерами;

• по совокупности данных исследований химического состава, водорастворимости, 1Н ЯМР-спектроскопии, а также ИК-спектроскопии показано, что характер связей в межмолекулярных комплексах, включающих макромолекулы полимеров и липофильных ЛВ, не носит ковалентного или ионного характера. Получены сравнительные характеристики «прочности» связывания молекул в комплексах типа «гость-хозяин»;

• оптимизированы составы и условия получения ТД ЛВ и гидрофильных полимеров с целью достижения максимальных показателей химической стабильности компонентов и водорастворимости ЛВ;

• впервые получены супрамолекулярные комплексы и «аддукты» полисахаридов арабиногалактана и гидроксиэтилкрахмала с молекулами стабильных нитроксильных радикалов и обоснован вероятный механизм увеличения мембранной проницаемости липофильных молекул из растворов их межмолекулярных комплексов с арабиногалактаном;

Практическая значимость работы состоит в том, что на основании физико-

химических исследований получения и свойств межмолекулярных комплексов албендазола,

фенбендазола и ацетилсалициловой кислоты с гидрофильными полимерами разработаны

опытные образцы лекарственных средств повышенной фармакологической -антигельминтной и антиагрегационной - активности, продемонстрировавшие при испытаниях в специализированных организациях возможность снижения действующих доз ЛВ до 10 раз с сохранением высокой базовой активности, а также уменьшение токсических эффектов, характерных для исследованных ЛВ. Составы композиций, способы их получения и достигнутые фармакологические характеристики защищены 3 патентами РФ.

На защиту выносятся:

• результаты физико-химических исследований механохимически полученных твердых дисперсий албендазола и фенбендазола, а также ацетилсалициловой и салициловой кислот с гидрофильными полимерами арабиногалактаном, гидроксиэтилкрахмалом и поливинилпирролидоном;

• результаты физико-химических исследований супрамолекулярных комплексов вышеуказанных липофильных ЛВ и гидрофильных полимеров в водных растворах их твердых дисперсий;

• результаты исследования механохимического получения «спин-меченых» полисахаридов арабиногалактана и гидроксиэтилкрахмала, ковалентно связанных с производными нитроксильных радикалов, а также межмолекулярных комплексов АГ с нитроксильными радикалами;

• результаты исследования вероятного механизма увеличения мембранной проницаемости липофильных молекул из их межмолекулярных комплексов с АГ с использованием метода спиновых зондов и меток.

Апробация работы.

Результаты, изложенные в диссертационной работе, докладывались и обсуждались на научных семинарах ИХТТМ СО РАН и на различных научных конференциях и семинарах: IX научной конференции «Аналитика Сибири и Дальнего Востока» (Красноярск, 2012); 4th Annual Russian-Korean Conference "Current Issues of Natural Products Chemistry and Biotechnology" (Novosibirsk, 2012); 50-ой и 51-ой международных научных студенческих конференциях «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2012, 2013); IV International Conference "Fundamental bases of mechanochemical technologies" (Novosibirsk, 2013); первой российской конференции по медицинской химии «MedChem Russia-2013» с международным участием (Москва, 2013); VI Всероссийской конференции с международным участием «Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья» (Барнаул, 2014); междисциплинарном

симпозиуме по медицинской, органической и биологической химии «МОБИ-Хим 2014» (Крым, пос. Новый Свет, 2014); International scientific and practical conference "Achievements and prospects for the development of phytochemistry" (Karaganda, 2015); 2nd Russian Conference on Medicinal Chemistry "Current Issues of Biologically Active Compound Chemistry and Biotechnology" (Novosibirsk, 2015).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 45 научных работ, в том числе 16 статей в рецензируемых научных журналах, 3 патента РФ, 26 тезисов докладов и материалов конференций.

Личный вклад автора.

Основные экспериментальные результаты, приведенные в диссертации, получены самим автором или при его непосредственном участии.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Улучшение солюбилизационных свойств лекарственных веществ

Плохо растворимые лекарственные вещества составляют значительный процент от лекарственных молекул, которые находятся на стадии разработки, а также от коммерчески доступных лекарственных молекул. Растворимость лекарственного вещества в значительной степени влияет на его биодоступность. Биодоступность является одним из главных фармакокинетических свойств лекарственного вещества, это доля от введенной дозы лекарственного вещества, которая попадает в кровоток. Таким образом, по определению, при внутривенном введении лекарственного вещества его биодоступность составляет 100%. Однако при использовании других способов введения биодоступность, как правило, снижается из-за неполной абсорбции или первичного метаболизма. На основе работ Amidon и соавторов [7] была разработана Биофармацевтичекая Система классификации лекарственных веществ (Biopharmaceutical Classification System), согласно который лекарственные вещества делятся на 4 класса в зависимости от их водорастворимости и абсорбции в кровоток из желудочно-кишечного тракта. Лекарственное вещество считается хорошо растворимым, если его максимальная применяемая доза растворяется в 250 мл водного раствора в интервале рН 1-7,5. Классификация абсорбции из желудочно-кишечного тракта основана на сравнении с внутривенной инъекцией. Таким образом, лекарственные вещества разделяют на следующие классы: класс I - высокая абсорбция и высокая растворимость, класс II -высокая абсорбция и низкая растворимость, класс III - низкая абсорбция и высокая растворимость и класс IV - низкая абсорбция и низкая растворимость. Растворимость является одним из важных параметров для достижения желаемой концентрации лекарственного вещества в кровотоке, и, соотвественно, с эффективностью его действия. Для лекарственных веществ с малой растворимостью в воде зачастую требуются большие дозировки для достижения терапевтической концентрации в плазме крови.

В настоящее время больше внимания уделяется решению проблемы растворимости малорастворимых лекарственных веществ. Не смотря на попытки решить проблему низкой растворимости, приблизительно до 45% лекарственных веществ, которые уже используются для производства препаратов, и до 75% соединений, которые находятся на стадии разработки, обладают недостаточной растворимостью в воде [8, 9]. Для решения этого вопроса были разработаны различные методы увеличения растворимости кристаллических лекарственных веществ: получение солей [10], со-кристаллов [11], аморфных твердых дисперсий [12], межмолекулярных комплексов с полимерами и

олигомерами [13], систем на основе поверхностно-активных веществ и мицелл [14], использование со-растворителей [15] и полиморфов [16] и пр. Рассмотрим основные из них более подробно.

1.1.1. Твердые дисперсные системы: классификация, способы получения, физико-

химические аспекты

Термин «твердая дисперсия» можно определить как дисперсия одного или

нескольких активных ингредиентов в инертном вспомогательном веществе в твердой фазе [17, 18, 19].

1.1.1.1. Классификация твердых дисперсий

Фармацевтические твердые дисперсии можно классифицировать следующим образом [20]:

• твердые дисперсии первого поколения - твердые дисперсии, полученные с использованием кристаллических вспомогательных веществ (например, мочевина и сахара, которые использовались как вспомогательные вещества в первых твердых дисперсиях). Твердые дисперсии были впервые описаны в 1961 г. в работе Sekiguchi и Obi [21], они обнаружили, что образование эвтектических смесей улучшает скорость высвобождения лекарственных веществ и, соответственно, биодоступность малорастворимых лекарственных веществ. Недостатком твердых дисперсий такого типа является их термодинамическая стабильность, из-за которой высвобождение лекарственного вещества происходит медленнее, чем в случае аморфных твердых дисперсий.

• твердые дисперсии второго поколения - твердые дисперсии, в которых лекарственные вещества распределяются в аморфном вспомогательном веществе, обычно представляющем собой полимер. Полимерные вспомогательные вещества могут представлять собой полностью синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон (ПВП), полиэтиленгликоль (ПЭГ) и полиметакрилаты, а также полусинтетические полимеры, которые обычно являются производными целлюлозы или крахмала. В таких твердых дисперсиях ЛВ находится в пересыщенном состоянии из-за его принудительного «растворения» во вспомогательном веществе. Получение таких систем позволяет уменьшать размер частиц ЛВ практически до молекулярного уровня, растворять ЛВ с помощью водорастворимого вспомогательного вещества, улучшать смачиваемость ЛВ и получать аморфные формы ЛВ и вспомогательных веществ.

• твердые дисперсии третьего поколения - твердые дисперсии, содержащие в своем составе поверхностно-активный носитель или смесь аморфных полимеров и ПАВ в качестве носителей. Назначение таких твердых дисперсий это достижение высокой степени биодоступности для малорастворимых лекарственных веществ и стабилизация твердой дисперсии путем ингибирования кристаллизации ЛВ.

1.1.1.2. Методы получения твердых дисперсий

Для получения твердых дисперсных систем чаще всего используют два основных метода - метод плавления и метод растворения.

Под термином «метод плавления» обычно понимают нагрев всех компонентов выше их температуры плавления или стеклования с последующими процессами смешения и охлаждения. В процессе плавления молекулярная подвижность вспомогательного вещества достаточно высока, чтобы изменить включение в него лекарственного вещества. Для охлаждения расплавленной смеси используются различные процессы, такие как перемешивание на ледяной бане [22], распыление тонким слоем на стальную пластину с охлаждением потоком холодного воздуха [23], процесс затвердевания в чашках Петри при комнатной температуре в эксикаторе [24], погружение в жидкий азот [25].

Ограничением этого метода является использование высоких температур и тот факт, что некоторые ЛВ могут разлагаться в процессе плавления. Другое ограничение это неполное смешение ЛВ и вспомогательного вещества, которое может происходить из-за высокой вязкости полимерного вещества в расплавленном состоянии.

Метод растворения заключается в растворении ЛВ и вспомогательного вещества в летучем растворителе с последующей его отгонкой. Использование такого метода позволяет предотвратить термическое разложение ЛВ, так как отгонка органического растворителя происходит при низких температурах, однако не исключает жидкофазных химических реакций между компонентами. Растворение ЛВ и вспомогательного вещества проводят в стандартных органических растворителях, таких как этанол, хлороформ или смесь этанола и дихлорметана. Различия технологии заключаются в разных способах отгонки растворителя, которые включают вакуумную сушку [26], нагревание смеси на горячей пластине [27], медленную отгонку растворителя при низкой температуре [28], использование роторного испарителя, распылительная сушка [29].

Обычно в твердых дисперсиях для быстрого высвобождения ЛВ гидрофильные вспомогательные вещества сочетаются с гидрофобными ЛВ, при этом подобрать подходящий растворитель для получения твердых дисперсий методом растворения становится сложной задачей. Также особое внимание нужно уделять процессу отгонки

растворителя, так как остаточное количество растворителя нужно уменьшить в рамках допустимых пределов для испытаний токсичности твердых дисперсий. Даже небольшое количество остаточного растворителя может привести к пластификации матрицы твердой дисперсии и, следовательно, к ее физической нестабильности.

1.1.1.3. Методы исследования твердых дисперсий

Физическо-химические методы исследования обычно используют для получения информации о расположении лекарственного вещества в матрице в твердой дисперсии, также основной задачей является определение кристаллического и аморфного состояния материала. Для определения количества кристаллической фазы доступно большое разнообразие методов, таких как поляризационная оптическая микроскопия, дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) и порошковая рентгеновская дифракция. Для определения степени смешения ЛВ и носителя используют дифференциальную сканирующую калориметрию, порошковую рентгеновскую дифракцию и метод 1Н ЯМР релаксации. Для исследования характера взаимодействий между ЛВ и носителем применяют ИК спектроскопию, Рамановскую спектроскопию и ЯМР спектроскопию в твердой фазе.

Порошковая рентгеновская дифракция используется для качественного определения материалов, имеющих кристаллическую структуру. По интенсивности и форме дифракционных пиков определяется кристалличность материалов [30, 31].

Дифференциальная сканирующая калориметрия часто используется для определения количества кристаллического материала [32]. В методе ДСК измеряется количество энергии необходимое для нагревания образца с постоянной скоростью. При этом можно регистрировать температуру различных термических явлений, таких, как переход в стеклообразное состояние, кристаллизация, плавление и разложение, а также можно получать численные значения энергии плавления и кристаллизации. Величину энтальпии плавления можно использовать для определения кристалличности материала. В работе [33] метод ДСК был применен для исследования твердых дисперсий албендазола с полимером поливинилпирролидоном разной молекулярной массы. Известно, что поливинилпирролидон способен ингибировать кристаллизацию ЛВ как в растворе, так и в твердом состоянии, благодаря повышению температуры стеклования смеси и, следовательно, снижению подвижности молекул ЛВ [34]. Из этого следует, что температура стеклования определяет оптимальные условия хранения аморфных систем. Поэтому было исследовано влияние различных добавок полимера и его молекулярной массы на изменение температуры стеклования. Аморфная и кристаллическая фазы в

твердых дисперсиях были определены количественно из кривых ДСК - количество кристаллического ЛВ рассчитано по энергии эндотермического процесса плавления, а аморфного - по энергии экзотермического процесса перекристаллизации.

ИК спектроскопия используется, чтобы детектировать изменение распределения энергии взаимодействий между ЛВ и матрицей. Узкие колебательные полосы указывают на кристаллическое вещество. Метод очень чувствителен к изменению ближайшего химического окружения [35, 36]. В работе [37] метод ИК спектроскопии используется для исследования взаимодействий между лекарственным веществом лафутидином и носителем - привитым сополимером солюплюс ^о1ир1ш). Наблюдаемый незначительный сдвиг характеристичных полос ЛВ позволил предположить его молекулярное диспергирование в носителе. В твердых дисперсиях наблюдалось уширение полос колебания -ОН группы и снижение их интенсивности до минимального значения, что указывает на образование водородных связей между группами-донорами протонов ЛВ группами-акцепторами протонов полимера.

Метод сорбции водяного пара находит применение для изучения сродства порошков и их физических смесей к воде. Изотерма сорбции воды отражает взаимодействие между порошкообразным материалом и водой через отношение влажности воздуха в равновесии с содержанием воды в твердом материале при постоянных температуре и давлении [38]. Изотерму сорбции воды бинарных физических смесей можно предсказать, если предположить аддитивность изотерм индивидуальных компонентов. При этом если в системе будут присутствовать взаимодействия ЛВ со вспомогательным веществом, мы будем наблюдать отклонения изотерм от идеального случая, а степень отклонения может давать предположение о силе такого взаимодействия. Показано, что измерение изотерм сорбции воды дает указание о взаимодействиях полимера и ЛВ в твердых дисперсиях [39]. Сорбция воды в случае твердых дисперсий была систематически ниже, чем в случае исходных компонентов, что указывает на сильное взаимодействие между ЛВ и полимером, которое уменьшило доступность полярных функциональных групп полимера для сорбции воды.

Спектроскопия ЯМР также находит применение для исследования твердых дисперсий. ЯМР в твердой фазе является мощным инструментом для определения структуры аморфных твердых дисперсий. Твердофазный ЯМР на ядрах 13С и часто используют для исследования наличия водородных связей между донорными и акцепторными группами [40]. Особый интерес представляет возможность изучения подвижности методом ЯМР. Спин-решеточное Т1 и спин-спиновое Т2 времена релаксации отражают подвижность системы [41]. В случае аморфных твердых дисперсий одинаковое

12

время релаксации ЛВ и полимера указывает на то, что они однородно перемешаны. Одинаковое время релаксации Т1 в 1Н ЯМР эксперименте в твердой фазе говорит о том, что полимер и ЛВ однородно перемешаны при размере домена от 100нм и выше. Так, например, при исследовании твердой дисперсии индометацин : поливинилпирролидон с соотношением компонентов 3:7 среднее значение времен релаксации Т1 в 1Н ЯМР эксперименте составило 5.9 ± 0.3 с для индометацина и 6.0 ± 0.2 с для ПВП, что указывает на однородное смешение компонентов [42]. Применение аналогичного метода для исследования твердых дисперсий нифедипина с ПВП показало, что дисперсии, приготовленные методом закалки расплава с соотношениями компонентов 75:25, 60:40 и 50:50, являются однородными смесями [43]. В работе [44] описывается исследование присутствия ионных взаимодействий между лекарственным веществом лапатинибом и энтеросолюбильными полимерами - ацетатсукцинатом гидроксипропилметилцеллюлозы и фталатом гидроксипропилметилцеллюлозы в аморфных твердых дисперсиях. Эти взаимодействия были исследованы методами ДСК и ЯМР в твердой фазе на ядрах 13С и 15^ Методом ЯМР в твердой фазе на ядрах было получено прямое доказательство наличия ионных взаимодействий между лапатинибом и фталатом гидроксипропилметилцеллюлозы, которые, вероятно, обуславливают способность этого полимера стабилизировать ЛВ в аморфном состоянии.

Электронная микроскопия используется для исследования морфологии твердых дисперсий. Так, например, методом сканирующей электронной микроскопии исследованы исходные вещества и твердые дисперсии натурального подсластителя ребаудиозида D с сорбатом калия [45]. Было обнаружено, что частицы твердой дисперсии компонентов в соотношении 50/50 имеют отличную от структуры исходных компонентов сферическую форму. Такая форма обладает повышенным отношением площадь поверхности/объем в случае твердых материалов и может являться объяснением наблюдаемого увеличения растворимости в воде. В работе [46] исследовались твердые дисперсии трех противоэпилептических препаратов, производных карбоксамида, с

гидроксипропилметилцеллюлозой в качестве вспомогательного вещества. Для исследования морфологии также использовалась сканирующая электронная микроскопия, которая показала, что в твердых дисперсиях отсутствуют отдельные частицы исходных компонентов, также наблюдалось существенное уменьшение размера частиц по сравнению с исходным ЛВ. Изучена возможность использования просвечивающей электронной микроскопии для оценки кристалличности твердых дисперсий гризеофульвина с ацетатсукцинатом гидроксипропилметилцеллюлозы [47]. С помощью методов просвечивающей электронной микроскопии и широкоуглового рентгеновского

13

рассеяния не было обнаружено кристаллов в твердых дисперсиях с содержанием гризеофульвина 5, 10 и 50 мас. %. Однако с помощью просвечивающей электронной микроскопии были детектированы кристаллы в прокаленной твердой дисперсии с содержанием гризеофульвина 5 мас. %, тогда как ни широкоугловое рентгеновское рассеяние in situ, ни модулированная дифференциальная сканирующая калориметрия не показали наличие кристаллов в этом случае. Таким образом, показана перспективность использования просвечивающей электронной микроскопии для исследования твердых дисперсий даже с малой степенью кристалличности.

Для исследования растворов твердых дисперсий находят применение спектроскопия ЯМР, динамическое светорассеяние и аналитические методы, такие как спектроскопия УФ- и видимого диапозонов и ВЭЖХ. Обычно эти методы используются в комплексе с твердофазными методами исследования строения и морфологии твердых дисперсий.

Проведено всестороннее исследование твердых дисперсий малорастворимого ЛВ фелодипина с синтетическими полимерами поливинилпирролидоном (ПВП) и полиэтиленгликолем (ПЭГ) [48]. В частности, из методов исследования растворов была применена ЯМР спектроскопия для установления природы взаимодействий между фелодипином и полимерами в растворе. Особый интерес в спектре фелодипина представлял протон вторичной амино-группы, имеющий хим. сдвиг 5,85 м.д. в спектрах ЯМР. В растворах полученных твердых дисперсий фелодипина с ПВП в дейтерированном хлороформе этот пик сдвигается в сторону больших значений с увеличением количества ПВП в твердой дисперсии. Так, при содержании фелодипина 10 мас.% этот пик наблюдался на 6,39 м.д., тогда как в растворах, содержащих 20 и 50 мас.% фелодипина, на 6,57 и 6,62 м.д., соответственно. Это указывает на то, что подвижность протона снижается, причиной этого является образование водородных связей с карбонильными группами ПВП. В случае же твердых дисперсий с ПЭГ положение этого протона практически не менялось и было аналогично таковому для чистого фелодипина. Метод динамического светорассеяния использовался в этой работе для измерения размера частиц во время растворения твердых дисперсий. Исследование показало, что после введения в среду растворения, большие исходные частицы твердых дисперсий, содержащих относительно небольшие количества ЛВ, очень быстро уменьшались, вплоть до нано- диапазона. Во время такого быстрого уменьшения размеров частиц происходит увеличение площади поверхности доступной для среды растворения, что приводит к увеличению скорости растворения, которое наблюдается для твердых дисперсий с низким содержанием ЛВ (10 и 20 мас.%). В случае твердых дисперсий, содержащих большое

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чистяченко, Юлия Сергеевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Drug Delivery Systems. Vol. 437 of the series Methods in Molecular Biology. / Под ред. Jain K.K. - Totowa, NJ: Humana Press, 2008. - 251 p.

2. Verma R., Garg S. Current status of drug delivery technologies and future directions // Pharm. Tech. On-line. - 2001. - Vol. 25, №2. - P. 1-14.

3. Dushkin A.V., Tolstikova T.G., Khvostov M.V., Tolstikov G.A. Complexes of polysaccharides and glycyrrhizic acid with drug molecules. Mechanochemical synthesis and pharmacological activity // The Complex World of Polysaccharides / Под ред. Karunaratne D.N. - Croatia: InTech. - 2012. - P.573-602.

4. Душкин А.В. Возможности механохимической технологии органического синтеза и получения быстрорастворимых материалов: Дис. доктора хим. наук. - Н., 2005. -336с.

5. Dushkin A.V. Mechanochemical synthesis of organic compounds and rapidly soluble materials // High-energy ball milling. Mechanochemical processing of nanopowders / Под ред. Sopicka-Lizer M. - Cambridge, UK: Woodhead Publishing Limited, 2010. - P. 249273.

6. Ляхов Н.З., Душкин А.В., Толстикова Т.Г Эффективные и безопасные лекарства -разработки сибирских ученых // Известия академии наук, серия химическая. - 2013. -№ 1. - С. 233-239.

7. Amidon G.L., Lennernas H., Shah V.P., Crison J.R. A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability // Pharm Res. - 1995. - Vol. 12, №3. - P. 413-420.

8. Di L., Kerns E.H., Carter G.T. Drug-like property concepts in pharmaceutical design // Curr. Pharm. Des. - 2009. - Vol. 15, № 19. - P. 2184-2194.

9. Di L., Fish P.V., Mano T. Bridging solubility between drug discovery and development // Drug Discov. Today. - 2012. - Vol. 17, № 9-10. - P. 486-495.

10. Serajuddin A.T.M. Salt formation to improve drug solubility // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2007. - Vol. 59, №7. - P. 603-616.

11. Good D.J., Rodriguez-Hornedo N. Solubility Advantage of Pharmaceutical Cocrystals // Crystal Growth & Design. - 2009. - Vol. 9, №5. - P. 2252-2264.

12. Brough C., Williams III R.O. Amorphous solid dispersions and nano-crystal technologies for poorly water-soluble drug delivery // International Journal of Pharmaceutics. - 2013. -Vol. 453, №1. - P. 157-166.

13. Zhang J., Ma P.X. Cyclodextrin-based supramolecular systems for drug delivery: recent progress and future perspective // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2013. - Vol. 65, №9. - P. 12151233.

14. Kumar G.P., Rajeshwarrao P. Nonionic surfactant vesicular systems for effective drug delivery—an overview // Acta Pharmaceutica Sinica B. - 2011. - Vol. 1, №4. - P. 208219.

15. Seedher N., Kanojia M. Co-solvent solubilization of some poorly-soluble antidiabetic drugs // Pharm. Dev. Technol. - 2009. - Vol. 14, №2. - P. 185-192.

16. Censi R., Di Martino P. Polymorph Impact on the Bioavailability and Stability of Poorly Soluble Drugs // Molecules. - 2015. - Vol. 20, №10. - P. 18759-18776.

17. Chiou W.L., Riegelman S. Pharmaceutical applications of solid dispersion systems // J. Pharm. Sci. - 1971. - Vol. 60. - P. 1281-1302.

18. Huang Y., Dai W.-G. Fundamental aspects of solid dispersion technology for poorly soluble drugs // Acta Pharmaceutica Sinica B. - 2014. - Vol. 4, №1. - P. 18-25

19. Serajuddin A.T.M. Solid Dispersion of Poorly Water-Soluble Drugs: Early Promises, Subsequent Problems, and Recent Breakthroughs // Journal of Pharmaceutical Sciences. -1999. - Vol. 88, № 10. - P. 1058-1066.

20. Vasconcelos T., Sarmento B., Costa P. Solid dispersions and strategy to improve oral bioavailability of poor water-soluble drugs // Drug discovery today. - 2007. - Vol. 12, № 23-24. - P. 1068-1075.

21. Sekiguchi K., Obi N. Studies on absorption of eutectic mixtures. I. A comparison of the behavior of eutectic mixtures of sulphathiazole and that of ordinary sulphathiazole in man // Chem. Pharm. Bull. - 1961. - Vol. 9, №11. - P. 866-872.

22. Pokharkar V.B., Mandpe L.P., Padamwar M.N., Ambike A.A., Mahadik K.R., Paradkar A. Development, characterization and stabilization of amorphous form of a low Tg drug // Powder Technology. - 2006. - Vol. 167, №1. - P. 20-25.

23. Chiou W.L., Riegelman S. Preparation and dissolution characteristics of several fastrelease solid dispersions of griseofulvin // J. Pharm. Sci. - 1969. - Vol. 58, №12. - P. 1505-1510.

24. Owusu-Ababio G., Ebube N.K., Reams R., Habib M. Comparative dissolution studies for mefenamic acid - polyethylene glycol solid dispersion systems and tablets // Pharm. Dev. Technol. - 1998. - Vol. 3, №3. - P. 405-412.

25. Yao W.-W., Bai T.-C., Sun J.-P., Zhu C.-W., Hu J., Zhang H.-L. Thermodynamic properties for the system of silybin and poly(ethylene glycol) 6000 // Thermochimica Acta. - 2005. - Vol. 437, №1-2. - P. 17-20.

26. Karavas E., Georgarakis E., Bikiaris D. Application of PVP/HPMC miscible blends with enhanced mucoadhesive properties for adjusting drug release in predictable pulsatile chronotherapeutics // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2006. - Vol. 64, №1. - P. 115-126.

27. Desai J., Alexander K., Riga A. Characterization of polymeric dispersions of dimenhydrinate in ethyl cellulose for controlled release // Int. J. Pharm. - 2006. - Vol. 308, №1-2. - P. 115-123.

28. Lloyd G.R., Craig D.Q.M., Smith A. A calorimetric investigation into the interaction between paracetamol and polyethlene glycol 4000 in physical mixes and solid dispersions // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 1999. - Vol. 48, №1. - P. 59-65.

29. Rodier E., Lochard H., Sauceau M., Letourneau J.-J., Freiss B., Fages J. A three step supercritical process to improve the dissolution rate of Eflucimibe // Eur. J. Pharm. Sci. -2005. - Vol. 26, №2. - P. 184-193.

30. Sharma A., Jain C.P. Preparation and characterization of solid dispersions of carvedilol with PVP K30 // Res. Pharm. Sci. - 2010. - Vol. 5, №1. - P. 49-56.

31. Danjo K., Nakata T., Otsuka A. Preparation and Dissolution Behavior of Ethenzamide Solid Dispersions Using Various Sugars as Dispersion Carriers // Chemical and Pharmaceutical Bulletin - 1997. - Vol. 45, №11. - P. 1840-1844.

32. Kerc J., Srcic S. Thermal analysis of glassy pharmaceuticals // Thermochim. Acta. - 1995.

- Vol. 248. - P. 81-95.

33. Kalaiselvan R., Mohanta G. P., Manna P. K., Manavalan R. Inhibition of albendazole crystallization in poly(vinylpyrrolidone) solid molecular dispersions // Pharmazie. - 2006.

- Vol. 61, №7. - P. 618-624.

34. Sekikawa H., Nakano M., Arita T. Inhibitory effect of poly(vinylpyrrolidone) on the crystallization of drugs // Chem. Pharm. Bull. - 1978. - Vol. 26, №1. - P. 118-126.

35. Rumondor A.C.F., Taylor L.S. Effect of polymer hygroscopicity on the phase behaviour of amorphous solid dispersions in the presence of moisture // Molecular Pharmaceutics. -2009. - Vol. 7, №2. - P. 477-490.

36. Taylor L.S., Zografi G. Spectroscopic characterization of interactions between PVP and indomethacin in amorphous molecular dispersions // Pharmaceutical Research. - 1997. -Vol. 14, №12. - P. 1691-1698.

37. Fule R., Amin P. Development and evaluation of lafutidine solid dispersion via hot melt extrusion: Investigating drug-polymer miscibility with advanced characterisation // Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2014. - Vol. 9, №2. - P. 92-106.

38. Chang M., Myerson A.S., Kwei T.K. The effect of hydrogen bonding on vapour diffusion in water-soluble polymers // Journal of Applied Polymer Science. - 1997. - Vol. 66, №2. -P. 279-291.

39. Puncochova K., Heng J.Y.Y., Beranek J., Stepanek F. Investigation of drug-polymer interaction in solid dispersions by vapour sorption methods // International Journal of Pharmaceutics. - 2014. - Vol. 469, №1. - P. 159-167.

40. Bugay D.E. Solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy: Theory and pharmaceutical applications // Pharm. Res. - 1993. - Vol. 10, №3. - P. 317-327.

41. Эмсли Д., Финей Д., Сатклиф Л. Спектроскопия ЯМР высокого разрешения: в 2-х т. / Пер. с англ. Квасова Б.А., Константинова Ю.С., Устынюка Ю.А., Петросяна В.С., Федина Э.И., под ред. Быстрова В.Ф., Шейнкера Ю.Н. - М.: Мир, 1969.

42. Pham T.N., Watson S.A., Edwards A.J., Chavda M., Clawson J.S., Strohmeier M., Vogt F.G. Analysis of Amorphous Solid Dispersions Using 2D Solid-State NMR and 1H T1 Relaxation Measurements // Mol. Pharmaceutics. - 2010. - Vol. 7, №5. - P. 1667-1691.

43. Yuan X., Sperger D., Munson E.J. Investigating Miscibility and Molecular Mobility of Nifedipine-PVP Amorphous Solid Dispersions Using Solid-State NMR Spectroscopy // Mol. Pharmaceutics. - 2014. - Vol. 11, №1. - P. 329-337.

44. Song Y., Yang X., Chen X., Nie H., Byrn S., Lubach J.W. Investigation of drug-excipient interactions in lapatinib amorphous solid dispersions using solid-state NMR spectroscopy // Mol. Pharmaceutics. - 2015. - Vol. 12, №3. - P. 857-866.

45. Pang S., Ma C., Zhang N., He L. Investigation of the solubility enhancement mechanism of rebaudioside D using a solid dispersion technique with potassium sorbate as a carrier // Food Chemistry. - 2015. - Vol. 174. - P. 564-570.

46. Douroumis D., Bouropoulos N., Fahr A. Physicochemical characterization of solid dispersions of three antiepileptic drugs prepared by solvent evaporation method // J. Pharm. Pharmacol. - 2007. - Vol. 59, №5. - P. 645-653.

47. Ricarte R.G., Lodge T.P., Hillmyer M.A. Detection of Pharmaceutical Drug Crystallites in Solid Dispersions by Transmission Electron Microscopy // Mol. Pharmaceutics. - 2015. -Vol. 12, №3. - P. 983-990.

48. Karavas E., Georgarakis E., Sigalas M.P., Avgoustakis K., Bikiaris D. Investigation of the release mechanism of a sparingly water-soluble drug from solid dispersions in hydrophilic carriers based on physical state of drug, particle size distribution and drug-polymer interactions // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2007. - Vol. 66, №3. - P. 334-347.

49. Dabagh M.A., Taghipour B. Investigation of solid dispersion technique in improvement of physicochemical characteristics of ibuprofen powder // Iranian journal of pharmaceutical sciences. - 2007. - Vol. 3, №2. - P. 69-76.

50. Kim N.A., Choi D.H., Lim J.Y., Kim K.H., Lim D.G., Lee E., Park E.S., Jeong S.H. Investigation of polymeric excipients for dutasteride solid dispersion and its physicochemical characterization // Arch. Pharm. Res. - 2014. - Vol. 37, №2. - P. 214224.

51. Changdeo J.S., Vinod M., Shankar K.B., Rajaram C.A. Physicochemical characterization and solubility enhancement studies of allopurinol solid dispersions // Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2011. - Vol. 47, №3. - P. 513-523.

52. Jagdale S.C., Bhadoriya A.S., Chabukswar A.R. Solubility Enhancement and Formulation of Mouth Dissolving Tablet of Clonazepam with Solid Dispersion Technology // Journal of Basic and Applied Pharmaceutical Sciences. - 2012. - Vol. 33, №1. - P. 83-94.

53. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2012. - Vol. 64. - P. 4-17.

54. Brouwers J., Brewster M.E., Augustijns P. Supersaturating drug delivery systems: the answer to solubility-limited oral bioavailability? // J. Pharm. Sci. - 2009. - Vol. 98, №8. -P. 2549-2572.

55. Janssens S., Van den Mooter G. Review: physical chemistry of solid dispersions // J. Pharm. Pharmacol. - 2010. - Vol. 61, №12. - P. 1571-1586.

56. Sekiguchi K., Obi N., Ueda Y. Studies on Absorption of Eutectic Mixture. II. Absorption of Fused Conglomerates of Chloramphenicol and Urea in Rabbits // Chem. Pharm. Bull. -1964. - Vol. 12, №2. - P. 134-144.

57. Aoyama Y., Otsuki J., Nagai Y., Kobayashi K., Toi H. Host-guest complexation of oligosaccharides: interaction of maltodextrins with hydrophobic fluorescence probes in water // Tetrahedron Letters. - 1992. - Vol. 33, №26. - P. 3775-3778.

58. Loftsson T., Fridriksdottir H., Gudmundsdottir T.K. The effect of water-soluble polymers on aqueous solubility of drugs // Int. J. Pharm. - 1996. - Vol. 127, №2. - P. 293-296.

59. Tomasik P., Schilling C.H. Complexes of starch with organic guests // Advances in carbohydrate chemistry and biochemistry / Под ред. Horton D. - San Diego: Academic Press. - 1998. - P. 345-426.

60. Liu L., Guo Q.-X. The Driving Forces in the Inclusion Complexation of Cyclodextrins // Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry. - 2002. - Vol. 42, №1-2. - P. 1-14.

61. Higuchi T., Connors K.A. Phase solubility techniques // Advances in analytical chemistry and instrumentation Vol.4 / Под. ред. Reilley C.N. - New York: Wiley Interscience. -1965. - P.117-212.

62. Метелева Е.С. Механохимическое получение и свойства композиций полисахаридов и малорастворимых лекарственных веществ: дис. кандидата хим. наук. - Н., 2010. -139 с.

63. Rajewski R.A., Stella V.J. Pharmaceutical applications of cyclodextrins.2. In vivo drug delivery // J. Pharm. Sci. - 1996. - Vol. 85, №11. - P. 1142-1169.

64. Chowdary K.P.R., Nalluri B.N. Nimesulide and beta-cyclodextrin inclusion complexes: physicochemical characterization and dissolution rate studies // Drug Dev. Ind. Pharm. -2000. - Vol. 26, №11. - P. 1217-1220.

65. Veiga M.D., Diaz P.J., Ahsan F. Interactions of griseofulvin with cyclodextrins in solid binary systems // J. Pharm. Sci. - 1998. - Vol. 87, №7. - P. 891-900.

66. Becket G., Schep L.J., Tan M.Y. Improvement of the in vitro dissolution of praziquantel by complexation with alpha-, beta and gamma-cyclodextrins // Int. J. Pharm. - 1999. -Vol. 179, №1. - P. 65-71.

67. Tomalia D.A. Birth of a new macromolecular architecture: dendrimers as quantized building blocks for nanoscale synthetic polymer chemistry // Progress in Polymer Science. - 2005. - Vol. 30, №3-4. - P.294-324.

68. Madaan K., Kumar S., Poonia N., Lather V., Pandita D. Dendrimers in drug delivery and targeting: Drug-dendrimer interactions and toxicity issues // Journal of Pharmacy and Bioallied Sciences. - 2014. - Vol. 6, № 3. - P.139-150.

69. Kolhe P., Misra E., Kannan R.M., Kannan S., Lieh-Lai M. Drug complexation, in vitro release and cellular entry of dendrimers and hyperbranched polymers // Int. J. Pharm. -2003. - Vol. 259, №1-2. - P. 143-160.

70. Prajapati R.N., Tekade R.K., Gupta U., Gajbhiye V., Jain N.K. Dendimer-mediated solubilization, formulation development and in vitro-in vivo assessment of piroxicam // Mol. Pharm. - 2009. - Vol. 6, №3. - P. 940-950.

71. Chauhan A.S., Sridevi S., Chalasani K.B., Jain A.K., Jain S.K., Jain N.K., Diwan P.V. Dendrimer-mediated transdermal delivery: Enhanced bioavailability of indomethacin // J. Control. Release. - 2003. - Vol. 90, №3. - P. 335-343.

72. Beezer A.E., King A.S.H., Martin I.K., Mitchel J.C., Twyman L.J., Wain C.F. Dendrimers as potential drug carriers; encapsulation of acidic hydrophobes within water soluble PAMAM derivatives // Tetrahedron. - 2003. - Vol. 59, №22. - P. 3873-3880.

73

74

75

76

77

78

79

80

81

82

83

84

85

86

Vasanthavada M., Tong W.-Q., Joshi Y., Kislalioglu M.S. Phase behavior of amorphous molecular dispersions I: Determination of the degree and mechanism of solid solubility // Pharm. Res. - 2004. - Vol. 21, №9. - P. 1598-1606.

Yoshioka M., Hancock B.C., Zografi G. Crystallization of indomethacin from the amorphous state below and above its glass transition temperature // J. Pharm. Sci. - 1994.

- Vol. 83, №12. - P. 1700-1705.

Vasanthavada M., Tong W.-Q., Joshi Y., Kislalioglu M.S. Phase behavior of amorphous molecular dispersions II: Role of hydrogen bonding in solid solubility and phase separation kinetics // Pharm. Res. - 2005. - Vol. 22, №3. - P. 440-448.

Williams H.D., Trevaskis N.L., Charman S.A., Shanker R.M., Charman W.N., Pouton C.W., Porter C.J.H. Strategies to Address Low Drug Solubility in Discovery and Development // Pharmacological reviews. - 2013. - Vol. 65, №1. - P. 315-499. Noyes A.A., Whitney W.R. The rate of solution of solid substances in their own solutions // J. Am. Chem. Soc. - 1897. - Vol. 19, №12. - P. 930-934.

Loftsson T., Vogensen S.B., Brewster M.E., Konradsdottir F. Effects of cyclodextrins on drug delivery through biological membranes // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2007.

- Vol. 96, №10. - P. 2532-2546.

Disalvo E.A., Lairion F., Martini F., Almaleck H., Diaz S., Gordillo G. 2004. Water in biological membranes at interfaces: does it play a functional role? // J. Argent. Chem. Soc.

- 2004. - Vol. 92, №4-6. - P. 1-22.

Flynn G.L., Carpender O.S., Yalkowsky S.H. Total mathematical resolution of diffusion layer control of barrier flux // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 1972. - Vol. 61, №2.

- P. 312-314.

Merisko-Liversidge E., Liversidge G.G., Cooper E.R. Nanosizing: a formulation approach for poorly-water-soluble compounds // Eur. J. Pharm. Sci. - 2003. - Vol. 18, №2. - P. 113120.

Хайнике Г. Трибохимия / Пер. с англ. Гольдфельда М. Г. - М.: Мир. - 1987. - 582 с. Balaz P. Mechanochemistry in Nanoscience and Minerals Engineering. - Berlin: SpringerVerlag Berlin Heidelberg. - 2008. - 413p.

Tkacova K. Mechanical Activation of Minerals. - Amsterdam: Elsevier. - 1989. - 170p. Сиденко П.М. Измельчение в химической промышленности. - М: «Химия». - 1977. -368 с.

Касаткин А.Г. Основные процессы и аппараты химической технологии / 7-ое изд. -М.:Химиздат. - 1961 - 830 с.

87. Механохимические явления при сверхтонком измельчении / Под. ред. Кляровского В.М., Молчанова В.И. - Н.: Академия наук СССР, Сибирское отделение. - 1971. -176 с.

88. Молчанов В.И., Селезнева О.Г., Жирнов Е.Н. Активация минералов при измельчении - М.: Недра. - 1988. - 208 с.

89. Аввакумов Е.Г. Механические методы активации химических процессов. - Н.: «Шука». - 1979. - 254 с.

90. Кочнев В.Г., Сметанин В.Г., Сидоров В.А. Планетарная мельница / А.с. № 1358990 СССР. - 1987. - Бюл. № 46.

91. Кочнев В.Г., Симанкин С.А. Центробежный питатель / Патент РФ № 2094120. -1997.

92. Планетарная мельница МП-8 [Электронный ресурс] // Web-сайт научно-производственной компании «Техника и технология дезинтеграции». - URL: http://www.ttd.spb.ru/catalog/mp-8 (дата обращения: 16.02.2016).

93. Balaz P. Extractive Metallurgy of Activated Minerals / Process mettalurgy series. - Vol. 10. - Amsterdam: Elsevier. - 2000. - 278 p.

94. Lohani S., Grant D.J.W. Thermodynamics of polymorphs // Polymorphism: in the Pharmaceutical Industry / Под ред. Hilfiker R. - Germany: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. - 2006. - P. 21-42.

95. Mazel V., Delplace C., Busignies V., Faivre V., Tchoreloff P., Yagoubi N. Polymorphic transformation of anhydrous caffeine under compression and grinding: a re-evaluation // Drug Development and Industrial Pharmacy. - 2011. - Vol. 37, №7. - P. 832-840.

96. Dushkin A.V., Rykova Z.Yu., Boldyrev V.V., Shaktshneider T.P. Aggregation processes in the reactivity of mechanically activated organic solids // Int. J. Mechanochem. Mechanochem. Alloying. - 1994. - №1. - P. 1 - 10.

97. Shakhtshneider T., Boldyrev V. Mechanochemical synthesis and mechanical activation of drugs // Reactivity of Molecular Solids / Под. ред. Boldyreva E., Boldyrev V. -Chichester, England: John Wiley & Sons, LTD. - 1999. - P. 271-312.

98. Iwata M., Fukami T., Kawashima D., Sakai M., Furuishi T., Suzuki T., Tomono K., Ueda H. Effectiveness of mechanochemical treatment with cyclodextrins on increasing solubility of glimepiride // Pharmazie. - 2009. - Vol. 64, №6. - P. 390-394.

99. Carli F., Iamartino P., Leone M. Drug/carrier inclusion composites prepared by a mechanochemical activation process using high-energy fluid-jet mills / Патент США US2014/0374516 A1 - 2014.

100. Михайленко М.А., Шахтшнейдер Т.П., Политов А.А., Суров Е.В., Дребущак И.В., Болдырев В.В. Механохромизм индометацина в смесях с полимерами // Химия в интересах устойчивого развития. - 2009. - Т. 17, №4. - С. 407-415.

101. Душкин А.В., Метелева Е.С., Толстикова Т.Г., Толстиков Г.А., Поляков Н.Э., Неверова Н.А., Медведева Е.Н., Бабкин В.А. Механохимическое получение и фармакологическая активность водорастворимых межмолекулярных комплексов арабиногалактана и лекарственных веществ // Известия академии наук, сер. химическая. - 2008. - №6. - С.1274-1282.

102. Душкин А.В., Метелева Е.С., Толстикова Т.Г., Павлова А.В., Хвостов М.В. Гель-хроматографическое и токсикологическое исследование механохимических превращений водорастворимых полисахаридов // Хим.Фарм.Журн. - 2012. - Т.46, №10. - с.70-73.

103. Fielding L. Determination of association constants (Ka) from solution NMR data // Tetrahedron. - 2000. - Vol.56, №34. - P. 6151-6170.

104. Душкин А.В., Метелева Е.С., Толстикова Т.Г., Хвостов М.В., Толстиков Г.А. Механохимическое получение и свойства водорастворимых межмолекулярных комплексов полисахаридов и бета-циклодекстрина с лекарственными веществами // Химия в интересах устойчивого развития. - 2010.- Т.18, № 6. - С. 719-728.

105. Толстиков Г.А., Балтина Л.А., Гранкина В.П., Кондратенко Р.М., Толстикова Т.Г. Солодка. Биоразнообразие, химия, применение в медицине. - Н.: Академическое изд. «ГЕО». - 2007. - 311 с.

106. Polyakov N.E., Leshina T.V. Glycyrrhizic Acid as a Novel Drug Delivery Vector: Synergy of Drug Transport and Efficacy // The Open Conf. Proc. J. - 2011. - Vol. 2, №1. - P. 6472.

107. Вавилин В.А., Салахутдинов Н.Ф., Рагино Ю.И., Поляков Н.Е., Тарабан М.Б., Лешина Т.В., Стахнева Е.М., Ляхович В.В., Никитин Ю.П., Толстиков Г.А. Гипохолестеринемические свойства комплексного соединения симвастатина с глицирризиновой кислотой (симваглизина) в экспериментальных моделях // Биомедицинская химия. - 2008. - Т.54, №3. - С. 301-313.

108. Kornievskaya V.S., Kruppa A.I., Leshina T.V. NMR and photo-CIDNP investigations of the glycyrrhizinic acid micelles influence on solubilized molecules // J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem. - 2008. - Vol. 60, №1. - P. 123-130.

109. Loftsson T, Duchene D. Cyclodextrins and their pharmaceutical applications // Int J Pharm. - 2007. - Vol.329, №1-2. - P. 1-11.

110. Душкин А.В., Метелева Е.С., Толстикова Т.Г., Хвостов М.В., Долгих М.П., Толстиков Г.А. Комплексирование фармаконов с глицирризиновой кислотой - путь создания лекарственных препаратов повышенной эффективности // Химия в интересах устойчивого развития. 2010. - Т.18. №4 - С. 517-525.

111. Толстикова Т.Г., Хвостов М.В., Брызгалов А.О., Душкин А.В., Метелева E.C. Улучшение фармакологических свойств нифедипина путем механохимического комплексирования с глицирризиновой кислотой // Биомедицинская химия. - 2010. -Т.56, №2. - С.187-194.

112. Gluschenko O.Y., Polyakov N.E., Leshina T.V. NMR relaxation study of cholesterol binding with plant metabolites // Applied Magnetic Resonance. - 2011. - Vol. 41, №2. - P. 283-294.

113. Selyutina O.Y., Polyakov N.E., Korneev D.V., Zaitsev B.N. Influence of glycyrrhizin on permeability and elasticity of cell membrane: perspectives for drugs delivery // Drug Delivery. - 2016. - Vol. 23, №3. - P. 848-855.

114. Душкин А.В., Рыкова Ж.Ю., Болдырев В.В., Виноградов Е.А., Гусс Ф.Н., Четвериков В.П. Способ получения твердой быстрорастворимой дисперсной системы, содержащей ацетилсалициловую кислоту / Патент РФ № 2099058. - 1997. - Бюл. №35.

115. Душкин А.В., Тимофеева Н.В. Способ получения быстрорастворимой таблетированной формы ацетилсалициловой кислоты / Патент РФ № 2170582. -2001. - Бюл. №20.

116. Сунцова Л.П., Метелева Е.С., Душкин А.В. Механохимическое получение и исследование водорастворимых композиций на основе флавоноидов - генистеина, дигидрокверцетина, рутина // Фундаментальные исследования. - 2014. - №11. - С. 2174-2179.

117. Takeuchi H., Nagira S., Yamamoto H., Kawashima Y. Solid dispersion particles of tolbutamide prepared with fine silica particles by the spray-drying method // Powder Technol. - 2004. - Vol. 141, №3. - P. 187-195.

118. Li X., Peng H., Tian B., Gou J., Yao Q., Tao X., He H., Zhang Y., Tang X., Cai C. Preparation and characterization of azithromycin-Aerosil 200 solid dispersions with enhanced physical stability // Int. J. Pharm. - 2015. - Vol. 486, №1-2. - P. 175-184.

119. Душкин А.В., Гайдуль К.В., Гольдина И.А., Гуськов С.А., Евсеенко В.И., Ляхов Н.З., Козлов В.А. Антимикробная активность механохимически синтезированных композитов антибиотиков и наноструктурированного диоксида кремния // Доклады академии наук. - 2012. - Т. 443, № 1. - С. 120-122.

116

120. Dushkin A.V., Gaidul K.V., Limonov V.I. Pharmaceutical composition having antimicrobial and fast-healing activity for external administration, process for preparing same / Патент Европы EP2476420 A1. - 2012.

121. Толстикова Т.Г., Толстиков Г.А., Хвостов М.В., Брызгалов А.О., Душкин А.В., Метелева Е.С., Нифантьев Н.Э. Лекарственное средство для лечения артериальной гипертензии и нарушения ритма сердца / Патент РФ № 2391980. - 2010. - Бюл. №17.

122. Душкин А.В., Метелева Е.С., Тихонов В.П., Бабкин В.А., Колесник Ю.А., Родина И.А., Белянкина Е.Ю., Шевченко Т.В. Композиция с повышенной фармакологической активностью на основе дигидрокверцетина и растительных полисахаридов (варианты) / Патент РФ № 2421215. - 2011. - Бюл. №17.

123. Polyakov N.E., Leshina T.V., Meteleva E.S., Dushkin A.V., Konovalova T.A., Kispert L.D. Enhancement of Photocatalytic Activity of TiO2 Nanoparticles by Water Soluble Complexes of Carotenoids // J. Phys. Chem. B. - 2009. - Vol.113. - P. 275-282.

124. SRC PhysProp Database [Электронный ресурс]. - URL: http://www.syrres.com/esc/physprop.htm (дата обращения: 12.09.2015).

125. Aqueous Solubility from MLSMR Stock Solutions [Электронный ресурс] // Pubchem open chemistry database. - URL: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/bioassay/1996#section=Data-Table (дата обращения: 12.09.2015).

126. Residues of some veterinary drugs in animals and foods / FAO Food and nutrition paper 41/4, Monographs prepared by the Thirty-eighth Meeting of the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives. - Rome. - 22-31 January 1991.

127. Yalkowsky S.H., Dannenfelser R.M. Aquasol database of aqueous solubility. - Fifth edition. - Tucson, AZ: University of Arizona, College of Pharmacy, 1992.

128. Bayat Z., Qanei Nassab S. Computational approaches to the prediction of the 1-octanol/water partition coefficient of benzimidazole derivatives drugs // Journal of Chemical and Pharmaceutical Research. - 2010. - Vol. 2, №6. - P. 306-315.

129. Dressman J.B., Nair A., Abrahamsson B., Barends D.M., Groot D.W., Kopp S., Langguth P., Polli J.E., Shah V.P., Zimmer M. Biowaiver monograph for immediate-release solid oral dosage forms: acetylsalicylic acid // J. Pharm. Sci. - 2012. - Vol. 101, №8. - P. 26532667.

130. Machatha S.G., Yalkowsky S.H. Comparison of the octanol/water partition coefficients calculated by ClogP, ACDlogP and KowWin to experimentally determined values // Int. J. Pharm. - 2005. - Vol. 294, №1-2. - P. 185-192.

131. WHO Model List of Essential Medicines, adults 19th Edition (April 2015) [Электронный ресурс] // World health organization. - URL: http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/en/ (дата обращения: 13.02.2016).

132. Albenza, (albendazole) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more [Электронный ресурс] // Medscape Reference. - URL: http://reference.medscape.com/ (дата обращения: 13.02.2016).

133. Albendazole Dosage [Электронный ресурс] // Drugs.com. - URL: http://www.drugs.com/dosage/albendazole.html (дата обращения: 13.02.2016).

134. Приложение №1 к распоряжению Правительства Российской Федерации от 26 декабря 2015 г. № 2724-р Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2016 год, Москва.

135. Крылов Ю.Ф., Бобырев В.М. Фармакология. - М.: ВХНМЦ МЗ РФ, 1999. - 352 с.

136. Кропачева Е.С. Практические основы терапии ацетилсалициловой кислотой // Атмосфера. Новости кардиологии. - 2011. - №2. - С. 28-32.

137. Колхир В.К., Тюкавкина Н.А., Багинская А.И., Минеева М.Ф., Руленко И.А., Стрелкова Л.Б., Лескова Т.Е., Колесник Ю.А., Фатеева Т.Н. К оценке фармакологических свойств арабиногалактана // Тезисы докладов III Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». - М., 1996. - С. 27.

138. Kaneo Y., Ueno T., Tanaka T., Iwase H., Yamaguchi Y., Uemura T. Pharmacokinetics and biodisposition of fluorescein-labeled arabinogalactan in rats // Int. J. Pharm. - 2000. - Vol. 201, №1. - P. 59-69.

139. Lin X., Wang Z., Sun G., Shen L., Xu D., Feng Y. A sensitive and specific HPGPC-FD method for the study of pharmacokinetics and tissue distribution of Radix Ophiopogonis polysaccharide in rats // Biomed. Chromatogr. - 2010. - Vol. 24, №8. - P. 820-825.

140. Balogh L., Polyak A., Mathe D., Kiraly R., Thuroczy J., Terez M., Janoki G., Ting Y., Bucci L.R., Schauss A.G. Absorption, uptake and tissue affinity of high-molecular-weight hyaluronan after oral administration in rats and dogs // J. Agric. Food Chem. - 2008. -Vol. 56, №22. - P. 10582-10593.

141. Dong W., Han B., Shao K., Yang Z., Peng Y., Yang Y., Liu W. Effects of molecular weights on the absorption, distribution and urinary excretion of intraperitoneally administrated carboxymethyl chitosan in rats // J. Mater. Sci. - 2012. - Vol. 23, №12. - P. 2945-2952.

142. Душкин А.В., Троицкая И.Б., Болдырев В.В., Григорьев И.А. Твердофазное механохимическое введение спиновой метки в целлюлозу // Известия РАН, сер. хим.

- 2005. - №5. - С. 1127 - 1130.

143. Тихонов А.Н. Спиновые метки // Соросовский образовательный журнал. - 1998. -№1. - С. 8-15

144. Дзюба С.А. Основы магнитного резонанса. Часть II: Спиновая динамика и релаксация. Часть III: Импульсные методы: учеб. пособие / Новосибирск: НГУ, 1997.

- 138 с.

145. Фаррар Т., Беккер Э. Импульсная и Фурье-спектроскопия ЯМР / Пер. с англ. Квасова В.А., под. ред. Федина Э.И. - М.: Мир, 1973. - 166 с.

146. Moore J.C. Gel permeation chromatography. I. A new method for molecular weight distribution of high polymers // J. Polym. Sci. Part A. - 1964. - Vol. 2, №2. - P. 835-843.

147. Grubisic Z., Rempp P., Benoit H. A universal calibration for gel permeation chromatography // J. Polym. Sci. B. - 1996. - Vol. 34, №10. - P. 1707-1713.

148. Handbook of size exclusion chromatography and related techniques: Second edition, revised and expanded / Под ред. Wu C.-S. - NY: CRC Press, 2004. - 716 p.

149. Антонова Г.Ф., Тюкавкина Н.А. Водорастворимые вещества лиственницы и возможности их использования // Химия древесины. - 1983. - № 2. - С. 89-96.

150. Медведева Е.Н., Бабкин В.А., Остроухова Л.А. Арабиногалактан лиственницы -свойства и перспективы использования (обзор) // Химия растительного сырья. -2003. - №1. - С. 27-37.

151. Цветаева И.П., Паскерова Е.Д. Изменение состава арабиногалактана сибирской лиственницы в зависимости от режимов его выделения из древесины // Журнал прикл. химии. - 1962. - Т. 35, №5. - С. 1128-1132.

152. Prescott J.H., Groman E.V., Gyongyi G. New molecular weight forms of arabinogalactan from Larix occidentalis // Carbohydrate Research. - 1997. - V. 301, №1. - P. 89-93.

153. Jungheinrich C. The starch family: are they all equal? Pharmacokinetics and pharmacodynamics of hydroxyethyl starches // Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine. - 2007. - Vol. 9, №3. - P. 152 - 163.

154. Kumar V., Venkatesh J.S., Shankaraiah M.M., Kant A. Improving the solubility of antihelmintic drug by solid dispersions and inclusion complexes // International Research Journal of Pharmacy. - 2011. - Vol. 2, №8. - P. 100-104.

155. De La Torre P., Torrado S., Torrado S. Preparation, Dissolution and Characterization of Praziquantel Solid Dispersions // Chem. Pharm. Bull. - 1999. - Vol. 47, №11. - P. 1629— 1633.

156. Lopez E.A., Bosque-Sendra J.M., Rodriguez L.C., Campana A.M.G., Aaron J.J. Applying non-parametric statistical methods to the classical measurements of inclusion complex binding constants // Anal. Bioanal. Chem. - 2003. - Vol. 375, №3. - P. 414-423.

157. Kohri N., Yamayoshi Y., Iseki K., Sato N., Todo S., Miyazaki K. Effect of Gastric pH on the Bioavailability of Albendazole in Rabbits // Pharm. Pharmacol. Commun. - 1998. -Vol. 4, №5. - P. 267 - 270.

158. Chistyachenko Yu.S., Dushkin A.V., Polyakov N.E., Khvostov M.V., Tolstikova T.G., Tolstikov G.A., Lyakhov N.Z. Рolysaccharide arabinogalactan from larch Larix sibirica as carrier for molecules of salicylic and acetylsalicylic acid: Preparation, physicochemical and pharmacological study // Drug Delivery. - 2015. - Vol. 22, №3. - P. 400-407.

159. Jung H., Medina L., Garcia L., Fuentes I., Moreno-Esparza R. Absorption studies of albendazole and some physicochemical properties of the drug and its metabolite albendazole sulphoxide // J. Pharm. Pharmacol. - 1998. - Vol. 50, №1. - P. 43-48.

160. Kothari K., Ragoonanan V., Suryanarayanan R. The role of drug-polymer hydrogen bonding interactions on the molecular mobility and physical stability of nifedipine solid dispersions // Mol. Pharm. - 2015. - Vol. 12, №1. - P. 162-170.

161. Felekis T., Tziveleka L., Tsiourvas D., Paleos C.M. Liquid Crystals Derived from Hydrogen-Bonded Supramolecular Complexes of Pyridinylated Hyperbranched Polyglycerol and Cholesterol-Based Carboxylic Acids // Macromolecules. - 2005. - Vol. 38, №5. - P. 1705-1710.

162. Халиков С.С., Чистяченко Ю.С., Душкин А.В., Метелева Е.С., Поляков Н.Э., Архипов И.А., Варламова А.И., Гламаздин И.И., Данилевская Н.В. Создание антигельминтных препаратов повышенной эффективности на основе межмолекулярных комплексов действующих веществ с водорастворимыми полимерами, в том числе с полисахаридами // Химия в интересах устойчивого развития. - 2015. - №5. - С. 567-577.

163. Chistyachenko Y.S., Meteleva E.S., Pakharukova M.Y., Katokhin A.V., Khvostov M.V., Varlamova A.I., Glamazdin I.I., Khalikov S.S., Polyakov N.E., Arkhipov I.A., Tolstikova T.G., Mordvinov V.A., Dushkin A.V., Lyakhov N.Z. Physicochemical and pharmacological study of the newly synthesized complex of albendazole and polysaccharide arabinogalactan from larch wood // Current Drug Delivery. - 2015. - Vol. 12, №5. - P. 477-490.

164. Варламова А.И., Лимова Ю.В., Садов К.М., Садова А.К., Белова Е.Е., Радионов А.В., Халиков С.С., Чистяченко Ю.С., Душкин А.В., Скира В.Н., Архипов И.А.

Эффективность супрамолекулярного комплекса фенбендазола при нематодозах овец // Российский паразитологический журнал. - 2016. - Т.35, №1. - С. 76-81. 165. Paterson J.R., Lawrence J.R. Salicylic acid: a link between aspirin, diet and the prevention of colorectal cancer // QJM. - 2001. - Vol. 94, №8. - P. 445-448.