Получение и изучение фармакологической активности спарфлоксацина, включенного в наночастицы на основе сополимера молочной и гликолевой кислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат фармацевтических наук Буй, Тхи Зыонг Квинх

• Буй, Тхи Зыонг Квинх
• кандидат фармацевтических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Буй, Тхи Зыонг Квинх

Список основных сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Наносомальная система направленного транспорта лекарственных веществ

1.2. Наносомальная система транспорта лекарственных веществ как способ повышения эффективности противотуберкулезных агентов

1.3. Применение производных фторхинолона при туберкулезе

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы

2.2. Методы

2.2.1. Методы получения и оценка качества наносомальной формы спарфлоксацина.

2.2.2. Получение и оценка качества твердых капсул, содержащих наночастицы с спарфлоксацином

2.2.3. Определение антибактериальной активности лекарственных форм спарфлоксацина в отношении штаммов микобактерий

2.2.4. Сравнительное фамакокинетическое исследование лекарственных форм спарфлоксацина.

Глава 3. Результаты и их обсуждение

3.1. Получение наносомальной лекарственной формы спарфлоксацина ^

3.2 Выбор различных технологических параметров для получения оптимальной наносомальной формы спарфлоксацина 58 3.3. Оценка качества полученной наносомальной формы спарфлоксацина.

3.4. Оценка качества полученных капсул. Оптиманизация метода ВЭЖХ для качественного и количественного анализа наносомального спарфлоксацина в капсулах.

3.5. Изучение антибактериальной активности наночастиц с спарфлоксацином в отношении культуры

Mycobacterium tuberculosis

3.6. Сравнительная фармакокинетика наносомальной и свободной лекарственной формы спарфлоксацина

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Получение и изучение фармакологической активности спарфлоксацина, включенного в наночастицы на основе сополимера молочной и гликолевой кислот»

Актуальность темы

Туберкулез сегодня - пандемия, распространяющаяся по планете с катастрофической скоростью - два миллиарда человек - треть населения мира инфицировано микобактерией туберкулеза (ВОЗ, 2006г.). Каждый десятый заболевает активной формой туберкулеза, 95% которого приходится на туберкулёз органов дыхания. Огромной проблемой является стремительное распространение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (при резистентности к препаратам первой линии — рифампицину и изониазиду: ежегодно регистрируется 500 ООО новых случаев). Для лечения необходима длительная (до двух лет) терапия дорогостоящими препаратами, вызывающими выраженные побочные реакции. При неэффективности стандартной терапии каждый больной активной формой туберкулеза может заразить еще 10-15 человек в год. В связи с этим, возникла острая необходимость в разработке качественно нового подхода в лечении туберкулеза. Создание наносомальной > формы противотуберкулезных средств позволит значительно повысить их эффективность и уменьшить токсичность. В практической медицине, по мере повышения эффективности и безопасности лечения туберкулеза используют нетрадиционные группы антимикробных препаратов, обладающих высокой противотуберкулезной активностью и к которым еще не возникла резистенность, такие как фторхинолоны [75].

Особо перспективным путем при лечении туберкулеза является использование направленной системы транспорта лекарственных веществ на основе биодеградирующих, биосовместимых, низкотоксичных полимеров (например, сополимер молочной и гликолевой кислот) в инфицированные клетки, например в макрофаги [21;28]. При циркуляции таких носителей, содержащееся в них биологически активное вещество (БАВ) защищено от инактивации. Благодаря своему подходящему размеру, наносомальная форма может целенаправленно проникать в очаг, и постепенно освобождать включенный препарат, поэтому она обладает пролонгированным свойством

115]. В последнее время в литературе появились также данные о высокой активности наносомальных препаратов при лечении туберкулеза у мышей и морских свинок [113; 114]. Однако эта область применения наночастиц мало изучена. Данное направление исследований приобретает особую актуальность в условиях значительного роста заболеваемости туберкулезом во всех странах мира.

Исходя из вышесказанного, представляется целесообразно получить наносомальную форму препаратов из группы фторхинолонов, в частности спарфлоксацина, состоящую из биодеградирующих, биосовместимых полимеров, и включенных в них лекарственные вещества. Можно полагать, что создание такой формы позволит повысить эффективность, уменьшить кратность дозирования и снизить токсичность применяемых в клинической практике противотуберкулезных средств. Цель и задачи исследования

Цель исследования: Разработать наносомальную лекарственную форму спарфлоксацина для перорального введения на основе наночастиц из сополимера молочной и гликолевой кислот, с последующим изучением антибактериальной активности и фармакокинетики.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи.

1. Разработать методику получения наносомальной формы спарфлоксацина на основе наночастиц из сополимера молочной и гликолевой кислот; изучить влияние различных параметров технологического процесса на характеристики наночастиц.

2. Разработать методику анализа спарфлоксацина в наносомальной форме и в биологических образцах. Разработать методику оценки качества наносомальной лекарственной формы спарфлоксацина.

3. Сравнить противотуберкулезную активность наносомального спарфлоксацина и свободной лекарственной формы спарфлоксацина (субстанция спарфлоксацина).

4. Сравнить фармакокинетику наносомального спарфлоксацина и зарегистрированной лекарственной формы спарфлоксацина (таблетки 200 мг).

Научная новизна

Впервые разработана наносомальная лекарственная форма спарфлоксацина на основе сополимера молочной и гликолевой кислот.

Впервые изучены технологические параметры процесса получения наносомальной лекарственной формы спарфлоксацина путем соосаждения (нанопрецитации).

Впервые изучена противотуберкулезная активность наносомальной лекарственной формы спарфлоксацина на основе сополимера молочной и гликолевой кислот.

Впервые изучена фармакокинетика наносомальной лекарственной формыспарфлоксацина на основе сополимера молочной и гликолевой кислот.

Практическая значимость

Показано, что применение наночастиц позволило целенаправленно изменять фармакокинетику спарфлоксацина, способствуя его прологирующему действию. Антибактериальная активность наносомальной формы спарфлоксацина в отношении Mycobacterium tuberculosis аналогична свободной форме.

Экспериментальные подходы, разработанные для оптимизации методов получения наносомальной формы спарфлоксацина, могут быть использованы при создании наносомальных систем транспорта других препаратов.

Сформулирован ряд критериев для стандартизации наносомальных лекарственных форм и предложены соответствующие методы оценки качества.

Результаты фармакокинетического исследования могут быть использованы при выборе доз и режимов лечения в последующих биологических испытаниях наносомальной формы спарфлоксацина.

Апробация работы

Апробация диссертационной работы прошла на совмесном заседании кафедры фармакологии и фармацевтической химии с курсом токсикологической химии фармацевтического факультета Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова (Москва, 2010).

Материалы работы представлены на:

Международном форуме по нанотехнологиям (Москва, 2008);

V Всероссийской Бурденковской научной конференции (Белгород, 2009);

Всероссийской научной школе для молодежи, «Наномедицина и нанотоксикология» (Москва, 2009);

IV Всероссийской конференции - школе, «Высокореакционные интермедиаты химических реакций» (Московская область, 2009);

X международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке», «Инновационые технологии в биологии и медицине» (Москва, 2009).

Публикации

Основное содержание диссертации опубликовано в 7 печатных работах.

Структура и объем диссертации

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Буй, Тхи Зыонг Квинх

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Разработана методика получения наносомальной лекарственной формы спарфлоксацина на основе биодеградирующих наночастиц из сополимера молочной и гликолевой кислот.

2. Предложены методы качественного и количественного определения наносомальной лекарственной формы спарфлоксацина на основе сополимера молочной и гликолевой кислот.

3. Показана высокая антибактериальная активность наночастиц с спарфлоксацином в отношении микобактерий туберкулеза как лабораторных, так и клинических штаммов.

4. Отработана методика изучения фармакокинетики наносомальной лекарственной формы спарфлоксацина на основе ПЛГ. Пероральное введение спарфлоксацина в виде ПЛГ-наночастиц в капсулах приводит к изменению фармакокинетического профиля препарата в плазме крови: статистически достоверно увеличиваются период полуэлиминации (Ti/2) (р<0,01), среднее время удерживания лекарственного вещества в организме (MRT) (р<0,01) и кажущийся объем распределения (Vd) (р<0,05). Полученные данные свидетельствуют о более длительном нахождении препарата в кровяном русле, что соответствует более полное и длительное распределение препарата в тканях и позволяет предположить пролонгацию действия спарфлоксацина в виде ПЛГ - наночастиц в капсулах.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Буй, Тхи Зыонг Квинх, 2010 год

1. Аляутдин Р.Н., Джинждихашвили И.А.,Курахмаева К.Б., Балабаньян

2. B.Ю., Петров В.Е., Воронина Т.А. Направленный транспорт лекарственных веществ в мозг с помощью нанотранспортных систем. // Молекулярная медицина. — 2008. №3 . - С. 21-25.

3. Басел А.А., Петров В.Е., Балабаньян В.Ю., Гельперина С.Э., Трофимов

4. C.С, Воронина Т.А., Аляутдин Р.Н. Транспорт прозерина в головной мозг при помощи поли(бутил)цианоакрилатных наночастиц, покрытых полисорбатом-80. // Российский медю журнал. 2006. - №4. - С. 28-38.

5. Государственная фармакопея СССР XI: Выпуски 1,2: репринтное издание-М.:Тимотек, 1998.

6. Дорофеев B.JL, Титов И.В., Арзамасцев А.П. Использование метода УФ-спектрофотометрии для количественного определения лекарственных средств группы фторхинолонов. // Вестник ВГУ. Серия: Химия, Биология, Фармация. 2004. - Вып.2. - С. 205-209.

7. Каркищенко Н.Н., Хоронько В.В, Сергеева С.А., Каркищенко В.Н. Фармакокинетика. Ростов-на-Дону: Феникс, 2001. - 384 с.

8. Коновалов А.А., Дороффев В.Л., Арзамасцев А.П. Фармацевтический анализ лекарственных средств группы фторхинолонов III и IV поколений с использованием метода ВЭЖХ. // Вестник ВГУ. Серия: Химия, Биология, Фармация. 2004. -Вып.2. - С. 216-221.

9. Ю.Мирошниченко И.И. Основы фармакокинетики. Москва: ГЭОТАР-МЕД, 2002.-192 с.

10. П.Падейская Е.Н. Фторхинолоны: значение, развитие исследований, новые препараты, дискуссионные вопросы. // Антибиотики и химиотерапия. — 1998.-Вып. 11.-С. 38-44.

11. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы. — Москва: Издательство РАМН, 2000. 52 с.

12. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общ. ред. Р.У. Хабриева. М.: ОАО Изд-во «Медицина», 2005. - 832 с.

13. Н.Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А. Фармакокинетика. — М.: Медицина, 1980.-423 с.

14. Стыскин E.JL, Ициксон Л.Б., Брауде Е.В. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография. Москва: Химия, 1986. -288 с.

15. Сюбаева С.Е., Дорофеев В.Л., Арзамасцев А.П. Использование метода ВЭЖХ в анализе лекарственных средств группы фторхинолонов. // Вестник ВГУ. Серия: Химия, Биология, Фармация. 2004. - Вып.2. — С. 258-265.

16. Хеншен А., Хупе К.-П., Лотшпайх Ф., Вёльтер В. (ред.) Высокоэффективная жидкостная хроматография в биохимии. Москва: Мир, 1988.-688 с.

17. Цой А.Н., Архипов В.В. Спарфлоксацин в терапии инфекционных заболеваний. // Лечащий врач. 2006. - Вып. 8. - С.2-11.

18. Шатц В.Д., Сахартова О.В. Высокоэффективная жидкостная хроматография: основы теории, методология. Применение в лекарственной химии. Рига: Зинатне, 1988. — 390 с.

19. Шмелев Е.И., В.И. Чуканов. Применение фторхинолонов при туберкулезе. // Пульмонология и фтизиатрия. 2000. - Vol.2(10). - Р. 429431.

20. Ahsan F., Rivas I.P., Khan М.А., Torres Suarez A.I. Targeting to macrophages: role of physicochemical properties of particulate carriers liposomes and microspheres on the phagocytosis by macrophages. // J. Control Release. 2002 Vol. 79(1-3) P.29-40.

21. Ain Q., Sharma S, Khuller GK, Garg SK. Alginate-based oral drug delivery system for tuberculosis: pharmacokinetics and therapeutic effects. // J. Antimicrob Chemother.- 2003.- Vol. 51(4) .- P.931-938.

22. Ain Q., Sharma S., Garg S.D., Khuller G.D. Role of poly(DL-lactide-co-glycolide) in development of a sustained oral delivery system for antitubercular drug(s). //International Journal of Pharmaceutics.-2002.-Vol.239.-P. 37-46.

23. Alyautdin R., Gothier D., Petrov V., et al. Analgesic activity of the hexapeptide dalargin adsorbed on the surface of the polysorbate 80 coated poly (butyl cyanoacrylate) nanoparticles. // Eur J Pharm and Biopharm. - 1995. - Vol. 41(1). — P.44.

24. Alyautdin R.N., Petrov V.E., Kreuter J, Langer K., Kharkevich D.A. Delivery of loperamide across the blood-brain barrier with polysorbate 80 coated poly-butylcyanoacrylate nanoparticles. // Pharm Res. 1997. - Vol. 14(3). - P. 325328.

25. Alyautdin R.N., Rrichel A., Lobebberg R., et al. Interaction of poly (butylcyanoacrylate) nanoparticles with the blood-brain barrier in vivo and in vitro. // J Drug Target. 2001. - Vol. 9(3). -P. 209-221.

26. Alyautdin R.N., Tezikov E.B., Ramga P., et al. Significant entry of tubocurarine into the brain of rats by adsorption to polysorbate 80 coated polybutylcyanoacrylate nanoparticles: in situ brain perfusion study. // J

27. Microencapsul. 1998. - Vol.l5(l). - P. 67.

28. Arnold M.M., Gorman E.M., Shieber L.J., Munson EJ., Berklad C. NanoCipro encapsulation in monodispaerse large porous PLGA microparticles. // J Control Release. -2007. Vol.121 (1-2)/ - P.100-109.

29. Aso Y., Yoshioka S., Po A.L.W., Terao, Т., Effect of temperature on mechanisms of drug-release and matrix degradation of poly(D,L-lactide) microspheres. // J. Controlled Release.-1994. Vol.31.- P.33-39.

30. Azoulay-Dupuis, E., E. Vallee, J. P. Bedos, and J. J. Pocidalo. Efficacy of sparfloxacin (SPFX) in experimental mouse pneumonia models. // Program Abstr. 30thlntersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., abstr. 1245.

31. Bala I., Hariharan S., Kumar M.N. PLGA nanoparticles in drug delivery: the state of art. // Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2004. - Vol. 21. - P.387-422.

32. Balland O., Pinto-Alphandary H., Pecquet S., Andremont A., and Couvreur, P. The uptake of ampicillin-loaded nanoparticles by murine macrophages infected with Salmonella typhimurium. // J. Antimicrob. Chemother.-1994 Vol.33(3).- P.509-522.

33. Behan N, Birkinshaw C, Clarke N. Poly n-butyl cyanoacrylate nanoparticles: a mechanistic study of polymerisation and particle formation // Biomaterials.-2001 Jun.- Vol.22(11).- P.1335 -1344.

34. Ben-Dov I., and G. R. Mason. Drug-resistant tuberculosis in a Southern California Hospital. Trends from 1969 to 1984. // Am. Rev. Respir. Dis. 1994.- Vol.35.-P.1307-1310.

35. Bodmeier R. and Mcginity, J.W., Solvent selection in the preparation of poly(D,L-Lactide) micro-spheres prepared by the solvent evaporation method. // Int. J. Pharm.-1998.- Vol.43.- P. 179-186.

36. Borner K., Borner E., and Lode H. Determination of sparfloxacin in serum and urine by high-performance liquid chromatography. // J. Chromatogr. — 1992, Vol.579(2), P: 285-289.

37. Bouissou C., Van der Walle C. Poly (lactic-co-glycolic acid) microspheres. // J. Taylor and Francis Group.: 2006. - P. 81-93.

38. Brady J.M., Cutright D.E., Miller R.A., and Barristone G.C., Resorption rate, route of elimination and ultrastructure of the implant site of polylactic acid in the abdominal wall of the rat. // J. Biomed. Mater. Res.- 2003.- Vol.7.- P.155-166.

39. British Pharmacopeia (2009)

40. Bummer PM. Physical chemical considerations of lipid-based oral drug delivery: solid lipid nanoparticles. // Crit Rev Ther Drug Carrier System. — 2004.- Vol.21.-P. 1-20.

41. Cao S.X., Zhang J.Y., Ji X.M., and Liu H.M. Quantitative analysis of sparfloxacin injection by high performance liquid chromatography. // Se Pu -2001, Vol.l9(5),P: 454-456.

42. Chaw C.S., yang Y.Y., Lym I.J., Phan T.T. Water-soluble betamethasone-loaded poly (lactide-co-glycolide) hollow microspheres as a sustained release dosage form. // J. microencapsulation. 2003. - Vol.20(3). - P.349-359.

43. Choi S.H., Park T.G. G-CSF loadedbiodegradable PLGA nanoparticles prepared by single oil-in-water emulsion method. //Int J Pharm. 2006. - Vol. 311(1-2). P.223-228.

44. Chu D. T. W., and P. B. Fernandes. Structure-activity relationships of the fluoroquinolones. // Antimicrobial Agents Chemotherapy .-1998.- Vol. 33.-P.131-135.

45. Conley J, Yang H, Wilson T, и соавт Aerosol delivery of liposome-encapsulated ciprofloxacin: aerosol characterization and efficacy against Francisella tularenis infection in mice. // Antimicrobial Agents Chemother.-1997.-Vol.41.-P.1288-1292.

46. Culliton B. J. Drug-resistant ТВ may bring epidemic. // Nature (London).- 1998.-Vol. 356.- P:473.

47. Damge C., Michel C., Aprahamian M., Couvreur P., and Devissaguet J.P. Nanocapsules as carriers for oral peptide delivery. // J. Controlled Release.-I990.-Vol. 13(2—3).-P.233-239.

48. Deng M. and Uhrich K.E. Effects of in vitro degradation on properties of poly(D,L-lactide-co-glycolide) pertinent to its biological performance // J. Mater. Sci.— Mater. Med.-2002.-Vol. 13.-P. 1091-1096.

49. Dhillon J, Fielding R, Adler-Moore J, Goodall RL, Mitchison D. The activity of low-clearance liposomal amikacin in experimental murine tuberculosis. // J Antimicrob Chemother.- 2001 Dec. Vol.48(6). - P.869-76.

50. Donald PR, Sirgel FA, Venter A, Smit E, Parkin DP, Van de Wal BW, Mitchison DA The early bactericidal activity of a low-clearance liposomal amikacin in pulmonary tuberculosis. // J Antimicrob Chemother. 2001 Dec/ -48(6). — P.877-880

51. Drug Information for the Health Care Professional USP DI, 23rd ed.,2003.

52. Dutt M, Khuller GK. Chemotherapy of Mycobacterium tuberculosis infections in mice with a combination of isoniazid and rifampicin entrapped in Poly (DL-lactide-co-glycolide) microparticles. // J Antimicrob Chemother. 2001 Jun. -Vol.47(6). - P.829-835.

53. Dutt M, Khuller GK. Sustained release of isoniazid from a single injectable dose of poly (DL-lactide-co-glycolide) microparticles as a therapeutic approach towards tuberculosis. // Int J Antimicrob Agents. 2001 Feb. -Vol.l7(2).-P.l 15-122.

54. Dutt M, Khuller GK. Therapeutic efficacy of Poly(DL-lactide-Co-Glycolide)-encapsulated antitubercular drugs against Mycobacterium tuberculosis infection induced in mice. // Antimicrob Agents Chemother. 2001 Jan. -Vol.45(l). -P.363-366.

55. Elder AC, Gelein R, Oberdorster G, Finkelstein J, Notter R, Wang Z. Efficient depletion of alveolar macrophages using intratracheally inhaled aerosols of liposome-encapsulated clodronate. // Exp Lung Res.- 2004 Mar. Vol.30 (2). -P.105-120.

56. Ellard, G. A. Absorption, metabolism and excretion of pyrazinamide in man.// Tubercle. 1969.-Vol.50. -P.:144-158.

57. European Pharmacopeia, 6th ed. (2007).

58. Fattal E., Youssef M., Couvreur P., and Andremont A. Treatment of experimental salmonellosis in mice with ampicillin-bound nanoparticles. // Antimicrob. Agents Chemother.- 1999.- Vol.33(9). P. 1540-1543.

59. Fawaz F., Bonini F., Maugein J., Lagueny A.M. Ciprofloxacin-loaded polyisobutylcyanoacrylate nanoparticles: pharmacokinetics and in vitro antimicrobial activity. // International Journal of Pharmaceutics. 1998. Vol.168.-P. 255-259

60. Florence AT. Issues in oral nanoparticle drug carrier uptake and targeting. // J Drug Target.- 2004. Vol.12. - P.:65-70.

61. Fuminori I., Hiroyuki F., Kimiko M. Factor affecting the loading efficiency of water-soluble drugs in PLGA microspheres. // Colloids and Surfaces В.- 2008.1. Vol 61. -P.25-29.

62. Fuminori I., Hiyuki F., Kimiko M. Incorporation of water-soluble drugs in PLGA microspheres. // Colloids and Surfaces B. 2007. - Vol.54. - P. 173178.

63. Gaspar MM, Neves S, Portaels F, Pedrosa J, Silva MT, Cruz ME. Therapeutic efficacy of liposomal rifabutin in a Mycobacterium avium model of infection. // Antimicrob Agents Chemother. 2000 Sep. - Vol.44(9). - P.2424-2430.

64. Gelperina S., Kisich K., Iserman M., and Heilfets. The potential adventages of nanoparticle drug delivery systems in chemotherapy of tuberculosis. // American journal of respiratory and critical care medicine. 2005. - Vol. 172.1. P.1487-1490.

65. Gref R., Minamitake Y. , Peracchia M.T., Trubetskoy V. , Torchilin V., and Langer, R., Biodegradable long-circulating polymeric nanospheres. // Scienc. — 1994.-Vol. 263(5153).-P. 1600-1603.

66. Grislain L., Couvreur P., Lenaerts V., Roland, M., Deprez-Decampeneere, D., and Speiser, P. Pharmacokinetics and distribution of a biodegradable drug-carrier. // Int. J. Pharm.-1993. Vol. 15(3). - P. 335-345.

67. Grosset, J. H. Present status of chemotherapy for tuberculosis. // Rev. Infect. Dis.1989. Vol.11. - P.347-352.

68. Jeong YI, Na HS, Seo DH, Kim DG, Lee HC Jang MK, Nang Sk, Roh SH, Kim SI, and Nah JW. Ciprofloxacin-encapsulated poly (dl lactde-co-glycolide) nanoparticles and its antibacterial activity. // Int J Pharm. 2008

69. Mar.-Vol. 352 (1-2). -P.317-323.

70. Ji. В., С. Truffot-Pernot, and J. Grosset. In vitro and in vivo activities of sparfloxacin (AT-4140) against Mycobacterium tuberculosis. // Tubercle. 1991. -Vol. 72. —P.181-186.

71. Kabanov A.V., Lemieux P., Vinogradov S., Alakhov V. Pluronic® block copolymers: novel functional molecules for gene therapy. // Advanced Drug Delivery Reviews. 2004. - Vol. 54. - P. 223-233

72. Kamberi M., Kamberi P., Hajime N., Uemura N., Nakamura K., and Nakano S. Determination of sparfloxacin in plasma and urine by a simple and rapid liquid chromatographic method. // Ther. Drug Monit. 1999, Vol.21(4), P:411-415.

73. Khuller G.K., and Pandey R. Sustained Release drug delivery systems in management of tuberculosis. // Indian J Chest Dis Allied Sci. 2003. - Vol.45. - P. 229-230.

74. Khuller G.K., Kapur M., Sharma S. Liposome technology for for drug delivery against mycobacterial infections. // Curr Pharm Des. 2004. - Vol.10. - 32633274.

75. Klose D., Siepmann F., Elkharraz K., Krenzlin S., Siepmann J. How porosity and size affect the drug release mechanisms from PLGA-based microparticles. '// International Journal of Pharmaceutics. 2006. - Vol.314. - P. 198-206.

76. Kreuter J, Alyautdin RN, Kharkevich DA, Ivanov AA. Passage of peptides through the blood-brain barrier with colloidal polymer particles (nanoparticles). // Brain Res. 1995. - Vol. 674. - P. 171-174.

77. Kreuter J, Shamenkov D, Petrov V, Ramge P, Cychutek K, Koch-Brandt C, Alyautdin R: Apolipoprotein-mediated transport of nanoparticle-bound drugs across the blood-brain barrier. // J Drug Target. 2002. - Vol. 10. - P. 317

78. Labana S, Pandey R, Sharma S, Khuller GK. Chemotherapeutic activity against murine tuberculosis of once weekly administered drugs (isoniazid and rifampicin) encapsulated in liposomes. // Int J Antimicrob Agents.- 2002 Oct. — Vol.20(4). -P.301-304.

79. Lamprecht A. Ubrich N., Hombreiro M., Lehr C., Hoffman M., Maincent P. Biodegradable monodispersed nanopartcles prepared by pressure homogenization-emulsifiction. // International Journal of Pharmaceutics. — 1999.-Vol.184.-P.97-105.

80. Lemaire V. , Belair J., and Hildgen P. Structural modeling of drug release from biodegradable porous matrices based on a combined diffusion/erosion process. // Int. J. Pharm.- 2003. Vol.258. - P. 95-107.

81. Luna-Herrera J., Duzgune? N., Flasher D., Reddy M., , and Gangadharam P. Treatment of intracellular Mycobacterium avium complex infection by free and liposome-encapsulated sparfloxacin.// Antimicrob Agents Chemother. 1996. - Vol.40(l 1). - P.2618-2621.

82. Lyon D.J., Cheung S.W., Chan C.Y., and Cheng A.F.B. Rapid HPLC assay of clinafloxacin, fleroxacin, levofloxacin, sparfloxacin and tosufloxacin. // J. Antimicrob. Chemother. 1994, Vol.34, P:446-448.

83. Manisha Dutt and G.L. Kuller. Chemotherapy of Mycobacterium tuberculosis infection in mice with a combination of isoniazid and rifampicin entrapped in

84. Poly (dl-lactide-co-glycolide) microparticles. // J. Antimicrobial Chemotherapy.-2001. Vol.47. - P: 829-835.

85. Moghimi SM, Hunter AC, Murray JC. Long-circulating and target-specific nanoparticles: theory to practice. // Pharmacol Rev 2001. Vol.53. - P. 283318

86. Montay G., Bruno R., Vergniol J.C., и соав. Pharmacokinetics of sparfloxacin in humans after single oral administration at doses of 200, 400, 600, and 800 mg. // J. Clin. Pharmacol. 1994, Vol.34, P: 1071-1076.

87. Muller, R.H. Colloidal Carriers for Controlled Drug Delivery and Targeting. // CRC Press, Boca Raton FL. 1991. - P. 7-10.

88. Pandey R, Khuller G.R. Solid lipid particle-based inhalable suistained drug delivery system against experimetal tuberculosis. // Tuberculois (Edinb). -2005. Vol.85. - P.227-234.

89. Pandey R, Zahoor A, Sharma S, Khuller GK. Nanoparticle encapsulated antitubercular drugs as a potential oral drug delivery system against murine tuberculosis. // Tuberculosis (Edinb). 2003. - Vol.83(6). - P.373-378.

90. Pistner H., Bendix D.R., Muhling J., and Reuther, J.F. Poly(L-lactide) — a long-term degradation study invivo. Analytical characterization. // Biomaterials. 1993. - Vol. 14. - P.291-298.

91. Pretet S., A. Lebeaut R. Parrot C. Truffot J. Grosset A. T. Dinh-Xuan, and G.E.T.I.M. Combined chemotherapy including rifabutin for rifampicin and isoniazid resistant pulmonary tuberculosis. // Eur. Respir. J.-1999. Vol. 5:680684.

92. Quenelle DC, Staas JK, Winchester GA, Barrow EL, Barrow WW. Efficacy of microencapsulated rifampin in Mycobacterium tuberculosis-infected mice. // Antimicrob Agents Chemother.- 1999 May. Vol.43(5). - P. 1144-1151.

93. Salem I.I., Flasher D.L., Duzgunes N. Liposome-encapsulated antibiotics. И Methods Enzymol. 2005. - Vol.391. -P.261-291.

94. Seijo В., Fattal E., Roblot-Treupel L., Couvreur P. Design of nanoparticles of less than 50 nm diameter: preparation, characterization and drug loading. // International Journal of Pharmaceutics. 1999. - Vol.62. - P. 1-7

95. Sethuraman VV, Hickey AJ. Powder properties and their influence on dry powder inhaler delivery of an antitubercular drug. // AAPS PharmSciTech. -2002. — Vol.3(4). — P.28.

96. Sham J.O., Zhang Y., Filay W.H., Lobenberg R. Formulation and cheracterization of spray-dry powders containing nanoparticles for aerosol delivery to the lung. // Int J Pharm. 2004. - Vol.269. - P.457-467.

97. Shamenkov D A; Petrov V E; Alyautdin R N. Effects of apolipoproteins on dalargin transport across the blood-brain barrier. // Bulletin of experimental biology and medicine. 2006. - Vol. - 142(6). - P.703-6.

98. Sharma A, Pandey R, Sharma S, Khuller GK. Chemotherapeutic efficacy of poly (DL-lactide-co-glycolide) encapsulated antitubercular drugs at subtherapeutic dose against experimental tuberculosis. // Int J Antimicrob Agents. 2004. - Vol.24. - P.599-604.

99. Sharma A, Sharma S, Khuller GK. Lectin-functionalized poly (lactide-co-glycolide) nanoparticles as oral/aerosolized antitubercular drug carriers for treatment of tuberculosis. // J Antimicrob Chemother. 2004. - Vol.54. -P.761-766.

100. Simardeep G., Lobenberg R, Thbitha K., Shirzad A., Wilson R., and Elmar J. Nanoparticles: Characteristics, mechanisms of action, and toxicity in pulmonary drug delivery — a Review. // Journal of biomesical nanotechnology.- 2007. Vol.3. - P. 107-119.

101. Spenlehauer G., Vert M., Benoit J.P., and Boddaert A., Invitro and invivo degradation of poly(D,L-lactide glycolide) type microspheres made by solvent evaporation method. // Biomaterials. 2006. - Vol. 10, 557-563.

102. Suarez S, O'Hara P, Kazantseva M, Newcomer CE, Hopfer R, McMurray DN, Hickey AJ. Airways delivery of rifampicin microparticles for the treatment of tuberculosis. // J Antimicrob Chemother. 2001 Sep. - Vol.48(3). -P.431-434.

103. Thanoo B.C., Doll W.J., Mehta R.C., Digenis G.A., and DeLuca P.P., Biodegradable indium-Ill labeled microspheres for in vivo evaluation of distribution and elimination, Pharm. Res. 1995. - Vol.12. - P. 2060-2064.

104. The United States pharmacopeia, 30th revision (2007).

105. Trautmann M., Ruhnke M., borner K., Wagner J., and Koeppe P. Pharmacokinetics of sparfloxacin and serum bactericidal activity against pneumococci. // Antimicrobial Agens and chemotherapy. 1996. - Vol. 40(3). -P. 776-779.

106. Tsapis N., Bennett D., Jackson В., Weitz D.A., Edwards D.A. Trojan particles: large porous carrier of nanoparticles for drug delivery. // Proc Natl Acad Sci USA. 2002. - Vol.99. - P.12001-12005.

107. Uchegbu I. Polymers in Drug Delivery. CRC Taylor & Francis Group, 2006.- P. 70-78.

108. Valerie L., Chantal T.P., Anne P., Jacques G., and Baohong J. Powerful Bactericidal Activity of Sparfloxacin (AT-4140) against Mycobacterium tuberculosis in Mice. // Antimicrobial agents and chemotherapy. 1993. — Vol. 37(3). — P.407-413.

109. Verdun C., Brasseur F., Vranckx H., Couvreur P., and Roland M., Tissue distribution of doxorubicin associated with polyisohexylcyanoacrylate nanoparticles. // Cancer Chemother. Pharmacol.- 1990. Vol.26(l). -P. 13-18.

110. Vinogradov S.V., Bronich Т.К., Kabanov Alexander V. Nanosized cationic hydrogels for drug delivery: preparation, properties and interactions with cells. // Advanced Drug Delivery Reviews. 2002. -Vol. 54. - P. 135-147

111. Von Burkersroda F., Schedl L., and Gopferich A. Why degradable polymers undergo surface erosion or bulk erosion. // Biomaterials. 2002. -Vol. 23. - P. 4221^4231.

112. Williams A., Graham J.H., Simon O., Karen E.G. Evaluation of vaccines in the EU ТВ Vaccine Cluster using a guinea pig aerosol infection model of tuberculosis. // Tuberculosis. 2005. - Vol.85. - P.29-38.

113. Wissing S.A., Kayser O., Muller R.H. Solid lipid nanoparticles for parenteral drug delivery. // Adv Drug Deliv Rev. 2004. - Vol.56. - P. 1257-1272.

114. World Health Organization Working Group. 1991. Tuberculosis research and development. WHO/TB/91-162. World Health Organization, Geneva.

115. Yoshioka S., Aso Y., and Kojima S., Drug release from poly (dl-lactide) microspheres controlled by gamma-irradiation. // J. Controlled Release. — 1995. -Vol. 37.-P. 263-267.

116. Zhu G., Mallery S.R., and Schwendeman S.P., Stabilization of proteins encapsulated in injectable poly (lactide-co-glycolide). // Nat. Biotechnol.-2000.-Vol.18.-P. 52-57.