Получение и изучение полиморфных модификаций некоторых лекарственных веществ и их биофармацевтических свойств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат фармацевтических наук Василькин, Дмитрий Александрович

  • Василькин, Дмитрий Александрович
  • кандидат фармацевтических науккандидат фармацевтических наук
  • 2012, Санкт-Петербург
  • Специальность ВАК РФ14.04.01
  • Количество страниц 151
Василькин, Дмитрий Александрович. Получение и изучение полиморфных модификаций некоторых лекарственных веществ и их биофармацевтических свойств: дис. кандидат фармацевтических наук: 14.04.01 - Технология получения лекарств. Санкт-Петербург. 2012. 151 с.

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Василькин, Дмитрий Александрович

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Биофармация как наука.

1.2. Фармацевтические факторы, их значимость с точки зрения биофармации.

1.2.1. Полиморфизм как фармацевтический фактор.

1.2.2. Виды полиморфизма. Псевдополиморфизм.

1.2.3. Стабильность полиморфных модификаций.

1.2.4. Влияние полиморфизма на свойства лекарственных веществ.

1.2.5. Способы получения полиморфных модификаций лекарственных веществ.

1.2.6. Методы анализа полиморфных модификаций.

1.2.7. Влияние полиморфизма и псевдополиморфизма на физико-химические и биофармацевтические свойства лекарственных веществ.

1.3. Сульфаниламид (стрептоцид) и его лекарственные формы.

1.4. Линкомицин и его лекарственные формы.

1.5. Рокситромицин и его лекарственные формы.

1.6. Ципрофлоксацин и его лекарственные формы.

1.7. Хлорметилсилатран и его лекарственные формы.

1.8. Амброксол и его лекарственные формы.

1.9. Парацетамол и его лекарственные формы.

1.10. Пропранолол и его лекарственные формы.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Технология получения лекарств», 14.04.01 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Получение и изучение полиморфных модификаций некоторых лекарственных веществ и их биофармацевтических свойств»

Актуальность работы.

Полиморфизм - (от греческого «poly» - много, «morph» - форма), во многом определяет свойства веществ. Во многих отраслях науки и техники это свойство вещества активно исследуется. Полиморфные модификации (полиморфы) образуют многие химические, в том числе и лекарственные, вещества. Полиморфизм объясняется тем, что одни и те же атомы вещества могут образовывать различные устойчивые кристаллические решётки [4, 47].

Образование различных полиморфов одного и того же лекарственного вещества обычно происходит при изменении условий кристаллизации, при введении в жидкие или мягкие лекарственные формы различных вспомогательных веществ, при сушке и т.д. Учёт и рациональное использование явления полиморфизма веществ имеют большое значение для медицинской практики. Практически от того, какая кристаллическая модификация субстанций содержится в лекарственном препарате, зависит его стабильность и эффективность [1, 55].

По этой причине лекарственные субстанции, полученные на разных заводах-изготовителях, иногда даже в пределах одной серии на одном и том же заводе-изготовителе, могут различаться по физико-химическим свойствам, что определяется особенностями технологии их получения, особенно на этапе кристаллизации, а также возможностью полиморфных переходов при транспортировке и хранении. Такие переходы возможны как при производстве готовых лекарственных средств, так и при их хранении, что может влиять на свойства готовой продукции [45, 54].

В фармации явление полиморфизма стало изучаться сравнительно недавно в рамках биофармацевтического направления. В нормативной документации на лекарственную субстанцию обычно не отмечается факт возможного наличия у него полиморфизма и не оговаривается необходимость соблюдения определенных условий кристаллизации вещества, обеспечивающих получение кристаллов с наиболее высокой терапевтической эффективностью, хотя в некоторых случаях в нормативной документации на лекарственное вещество, например, на рокситромицин, отмечается способность вещества к полиморфизму, но при этом не предлагается проведение испытаний по вопросу идентификации полиморфных форм и не описываются способы их получения [75].

Всё вышесказанное обуславливает необходимость изучения полиморфизма лекарственных веществ и разработки алгоритма поиска наиболее активных их полиморфов и методов их анализа. В данной работе использованы актуальные и широко применяемые лекарственные субстанции разных фармакологических групп, поставляемые зарубежными производи! елями на ОАО "Татхимфармпрепараты". Для некоторых из них известны полиморфы, но не изучено его влияние на их терапевтическую активность [58]. Условия получения полиморфов и способы их идентификации также не отражаются в нормативной документации. В то же время вопрос повышения эффективности лекарственных препаратов не теряет своей актуальности.

Цель работы.

Цель настоящей работы - установить наличие полиморфизма у субстанций промышленного производства - сульфаниламида, лишсомицина, рокситромицина, ципрофлоксацина, 1-хлорметилсилатрана (ливанола), ам-броксола, парацетамола и пропранолола, получить и изучить их полиморфы в лабораторных условиях.

Задачи, решаемые для достижения поставленной цели:

1. Получить полиморфы сульфаниламида, линкомицина, рокситромицина, ципрофлоксацина, 1-хлорметилсилатрана, амброксола, парацетамола и пропранолола.

2. Выявить общие принципы формирования полиморфов перечисленных выше веществ.

3. Оценить соответствие найденных полиморфов нормативной документации на указанные лекарственные вещества.

4. Исследовать возможность применения различных физических и физико-химических методов анализа для идентификации полиморфов перечисленных выше субстанций.

5. Изготовить лекарственные препараты с использованием выделенных полиморфов исследуемых веществ и провести сопоставительную оценку их активности.

6. Составить дополнения к действующей нормативной документации по получению перечисленных выше субстанций в виде наиболее активных их полиморфов и по способам идентификации.

7. Разработать алгоритм изучения полиморфизма лекарственных веществ на примере перечисленных выше субстанций.

В работе были использованы следующие методы исследования:

1. Физические.

2. Физико-химические.

3. Технологические.

4. Биологические.

Научная новизна.

Проведена оценка наличия полиморфизма у субстанций сульфаниламида, линкомицина, рокситромицина, ципрофлоксацина, 1-хлорметилсилатрана, амброксола, парацетамола и пропранолола.

Путём варьирования условий кристаллизации выделены полиморфы у трёх из восьми изучаемых лекарственных веществ, а именно сульфаниламида, рокситромицина и линкомицина, определены условия их получения, проведена их идентификация при помощи рентгеноструктурного анализа.

Разработана технология получения различных полиморфов сульфаниламида, линкомицина и рокситромицина.

Оценена возможность использования для исследования полиморфизма лекарственных веществ метода дифференциально-сканирующей калориметрии и оценки показателя их истинной плотности.

Показаны различия в антимикробной активности мазей, изготовленных с использованием различных полиморфов линкомицина и рокситромицина с более выраженным эффективностью лекарственных препаратов на основе субстанций, полученных в лабораторных условиях.

Получение различных полиморфных форм сульфаниламида, линкомицина и рокситромицина, изучение их физических и физико-химических свойств, сравнительная оценка противомикробной активности лекарственных препаратов в опытах "in vitro" и терапевтической эффективности в амбулаторной практике обеспечили возможность разработки алгоритма оценки наличия полиморфизма у лекарственных веществ и его значимость в проявлении терапевтической эффективности лекарственных препаратов.

По результатам исследования получен патент на изобретение №2455309 "Способ получения аморфной формы рокситромицина" от 10 июля 2012 г. (авторы Д.А. Василькин, JI.A. Поцелуева).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в рамках плана научных исследований Казанского государственного медицинского университета Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (№ гос. регистрации 01201255753).

Практическая значимость работы.

Ыа основании теоретических и экспериментальных исследований разработаны способы получения и анализа полиморфов сульфаниламида, линкомицина и рокситромицина.

На основании проведённых исследований составлены рекомендации производителю лекарственных средств - ОАО "Татхимфармпрепараты" - по вопросу отбора оптимальных полиморфов исследованных субстанций.

Результаты исследования используются в учебном процессе ГБОУ ВПО Казанский государственный медицинский университет (акты внедрения в учебный процесс на кафедре фармацевтической технологии, кафедре фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии, а также на кафедре общей и органической химии) и ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия Министерства здравоохранения и социального развития России» (акты внедрения в учебный процесс на кафедре технологии лекарственных форм и на кафедре промышленной технологии лекарственных препаратов).

Положения, выносимые на защиту:

- оценка наличия полиморфизма у сульфаниламида, линкомицина, рок-ситромицина, ципрофлоксацина, 1-хлорметилсилатрана, амброксола, парацетамола и пропранолола;

- общие принципы получения полиморфов лекарственных веществ на примере сульфаниламида, линкомицина и рокситромицина.

- условия получения полиморфных модификаций сульфаниламида, линкомицина и рокситромицина;

- идентификация полиморфов сульфаниламида, линкомицина и рокситромицина с использованием различных методов исследования;

- результаты комплексных исследований по влиянию полиморфизма сульфаниламида, линкомицина и рокситромицина на свойства названных веществ и эффективность полученных на их основе лекарственных препаратов.

Похожие диссертационные работы по специальности «Технология получения лекарств», 14.04.01 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Технология получения лекарств», Василькин, Дмитрий Александрович

ВЫВОДЫ

1. Линкомицин и рокситромицин могут существовать как минимум в виде 3 полиморфов, в том числе одной аморфной модификации, сульфаниламид - как минимум в виде 2 полиморфов, а у ципрофлоксацина, 1-хлор-метилсилатрана, амброксола, парацетамола и пропранолола полиморфные модификации не выявлены.

2. Общим способом получения аморфных форм линкомицина и рок-ситромицина является сушка при 65°С их растворов в ДМФА в течение временного периода, не превышающего 24 часов, а общим способом получения кристаллических полиморфов сульфаниламида, линкомицина и рокситроми-цина, является осаждение их из растворов в спирте этиловом 95%, кроме того для сульфаниламида возможно получение из растворов в воде, бутаноле или ацетоне, для линкомицина - из растворов в воде, ДМФА или ДМСО, для рокситромицина - из растворов в эфире или ацетоне.

3. Выделенные в ходе работы полиморфы сульфаниламида, линкомицина и рокситромицина соответствуют нормативной документации на офи-цинальные лекарственные средства перечисленных выше наименований.

4. Оценка способности лекарственных веществ к образованию полиморфов на примере сульфаниламида, рокситромицина и линкомицина может проводиться в следующей последовательности: рентгеноструктурный анализ —> оценка истинной плотности —> дифференциально-сканирующая калориметрия —» оценка растворимости вещества в воде.

5. Изготовленные с использованием лабораторных образцов полиморфов линкомицина и рокситромицина мази по сравнению с мазями, изготовленными с использованием исходных промышленных полиморфов, проявляют большую эффективность на модели оценки их противомикробной активности методом диффузии в агар и в дерматологической практике, при этом среди лабораторных образцов аморфные модификации имеют преимущество перед кристаллическими аналогами.

6. Рентгеноструктурный анализ, дифференциально-сканирующая калориметрия и оценка истинной плотности могут быть предложены в качестве дополнительных методов анализа субстанций линкомицина и рокситромицина для введения их в нормативную документации на названные вещества.

7. Алгоритм изучения полиморфизма лекарственных веществ на примере сульфаниламида, линкомицина и рокситромицина состоит из следующих этапов:

А. Использование оптимальных условий переосаждения лекарственных веществ, включающих подбор растворителя, способа кристаллизации вещества, обеспечивающего высокий выход продукта, с соблюдением времени кристаллизации и температурного режима этого процесса.

1

Б. Оценка наличия полиморфизма у полученных образцов при помощи порошкового рентгеноструктурного анализа, а также изучение физических и физико-химических свойств полученных полиморфных модификаций по показателям истинной плотности, данных дифференциально-сканирующей калориметрии и значений растворимости в воде.

1 г

В. Изготовление лекарственных препаратов из полученных полиморфов лекарственных веществ, оценка различий в их антимикробной активности из в опытах in vitro и в степени выраженности терапевтической эффективности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Василькин, Дмитрий Александрович, 2012 год

1. Акашкина Л. В. Сравнительная оценка кристаллических форм стрептоцида / Л. В. Акашкина, Т. И. Буленков, М. Л. Езерский // Научные труды. -М., 1983. Т. XXI. - С. 195-200.

2. Создание ректальных суппозиториев с рокситромицином / Д. А. Ва-силькин и др. // Бюллетень северного государственного медицинского университета. 2011. - № 1 - С. 259-260.

3. Поиск и создание препаратов для лечения простатита / Ю. А. Алексеева и др. // Бюллетень северного государственного медицинского университета. 2011№ 1.-С. 8-11.

4. Бабилев Ф. В. Полиморфизм лекарственных веществ. / Ф. В. Баби-лев, И. Я. Андроник. Кишинев : Штиинца. - 1981. - 239 с.

5. Способ получения бета-глицина / Е. В. Болдырева и др. // Патент на изобретение № 2425025, заявка № 2010103223 от 01.02.2010.

6. Получение и характеристика некоторых модификаций стрептоцида / Т. И. Буленков и др. // Фармация. 1979. - № 3. - С. 24-28.

7. Бусыгина И. А. Исследование полиморфизма этинилэстрадиола / И. А. Бусыгина, А. И. Сливкин // Фармация. -2008. -№ 2. С. 131-34.

8. Возможность влияния полиморфизма стрептоцида на его антимикробную активность / Д. А. Василькин и др. // Современные методы исследования в медицине и фармации : материалы науч.-прак. конф., поев. 40-летию образования ЦНИЛ. Казань, 2002. - С. 117-118.

9. Изучение полиморфизма мивала / Д. А. Василькин и др. // Современные наукоемкие технологии : материалы юбилейной научной общероссийской конференции с международным участием. 2005 - С. 102.

10. Изучение полиморфизма у 1-хлорметилсилатрана / Д. А. Василькин и др. // Молодые ученые в медицине : материалы XX Всероссийской науч. прак. конф. Казань, 2006. - С. 175-176.

11. Оценка наличия полиморфизма у парацетамола и пирацетама / Д. А. Василькин и др. // Молодые ученые в медицине : материалы XIII Всероссийской научно-практической конференции. Казань, 2008. - С. 175-176.

12. Использование инновационного подхода при разработке лекарственных препаратов бензокаина и пропранолола гидрохлорида / Д. А. Василькин и др. // Инновации в медицине : материалы I Международной дистанционной научной конференции. Курск, 2008. - С. 51.

13. Оценка наличия полиморфизма у мивала / Д. А. Василькин и др. // Инновации в медицине : материалы I Международной дистанционной научной конференции. Курск, 2008. - С. 52.

14. Василькин Д. А. Анализ субстанций парацетамола и пирацетама на наличие полиморфизма / Д. А. Василькин, J1. А. Поцелуева // Молодые ученые в медицине : XIV Всероссийская научно-практическая конференция. -Казань, 2009.-С. 144.

15. Фармакотерапевтическая эффективность лекарственных веществ во взаимосвязи с их полиморфизмом как фармацевтическим фактором. Сообщение I. / Д. А. Василькин и др. // Вестник Санкт-Петербургского университета. 2010. - Сер. 11, Вып. 1. - С. 166-174.

16. Василькин Д. А. Способ получения аморфной формы рокситроми-цина / Д. А. Василькин, JI. А. Поцелуева // Патент № 2455309 от 10.07.2012.

17. Василькин Д. А. Оценка наличия полиморфизма у линкомицина гидрохлорида / Д. А. Василькин, Л. А. Поцелуева // Медицинский академический журнал.-2010.-Т. 10, № 5. — С. 155.

18. Исследование полиморфизма рокситромицина / Д. А. Василькин и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции : сб. науч. тр. Пятигорск, 2011. - Вып. 66. - С. 363-364.

19. Полиморфизм линкомицина и его значимость для терапевтической эффективности / Д. А. Василькин и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции : сб. науч. тр. Пятигорск, 2011. -Вып. 66.-С. 364-367.

20. Изучение влияния полиморфизма на активность рокситромицина в суппозиториях / Д. А. Василькин и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции : сб. науч. тр. Пятигорск, 2011. — Вып. 66.-С. 481-482.

21. Василькин Д. А. Исследование полиморфизма рокситромицина / Д. А. Василькин, Л. А. Поцелуева // Разработка, исследование и маркетинг фармацевтической продукции : сб. науч. тр. Пятигорск, 2011. - Вып. 66. - С. 480-481.

22. Изучение влияния полиморфизма на активность рокситромицина в суппозиториях / Ю. А. Алексеева и др. // Разработка, исследование и маркетинг фармацевтической продукции : сб. науч. тр. Пятигорск, 2011. - Вып. 66.-С. 481-482.

23. Фармакотерапевтическая эффективность лекарственных веществ во взаимосвязи с их полиморфизмом как фармацевтическим фактором. Сообщение III / Д. А. Василькин и др. // Вестник Санкт-Петербургского университета. 2011. - Сер. 11, Вып. 1. - С. 127-132.

24. Верма А. Полиморфизм и политипизм в кристаллах / А. Верма, П. Кришна // М. : Мир, 1969. С. 272.

25. Гильдеева Г. Н. Структурные аспекты полиморфизма лекарственных веществ / Г. Н. Гильдеева, Д. Ф. Гуранда // Вестник Российского государственного медицинского университета. 2009. - № 6. - С. 74-79.

26. Гильдеева Г. Н. Анализ полиморфных модификаций лекарственных веществ / Г. Н. Гильдеева, Д. Ф. Гуранда // Фармация. 2009. - № 7. - С. 5255.

27. Государственный реестр лекарственных средств: Официальное издание (данные по состоянию на 1 января 2000 года), том I. М., 2000. 1202 с.

28. Государственная фармакопея СССР Х-е изд., доп. - М. : Медицина, 1969.- 1077 с.

29. Государственная фармакопея СССР IX-е изд., доп. - М. : Медицина,1961.-912 с.

30. Государственная фармакопея СССР XI-е изд., доп. - М. : Медицина, 1987. - вып. 1. - 336 с.

31. Государственная фармакопея СССР XI-е изд., доп. - М. : Медицина, 1999. - вып. 2.-400 с.

32. Гуранда Д. Ф. Получение полиморфных модификаций лекарственных веществ (Обзор) / Д. Ф. Гуранда, Г. Н. Гильдеева // Химико-фармацевтический журнал. 2010. - Т. 44, № 5. - С. 22-28.

33. Берштейн Дж. Полиморфизм молекулярных кристаллов / Дж. Бер-штейн ; пер. с англ. К. Ю. Суповницкого [и др. ; под. ред. M. Ю. Антипина, Т. В. Тимофеевой]; Междунар. союз кристаллографии. М. : Наука, 2007. -500 с.

34. Добротворский А. Е. Изучение высвобождаемое™ стрептоцида из эмульсионных мазевых основ / А. Е. Добротворский и др. // Фармация. -1978.-№4.-С. 70-71.

35. Ермакова Г. А. Факторы, влияющие на качество сульфаниламидных препаратов / Г. А.Ермакова и др. // Химико-фармацевтический журнал. -1983.-№8.-С. 963-971.

36. Тулегенова А.У. Полиморфизм лекарственных веществ / А.У. Туле-генова // Казахстанский фармацевтический вестник. 2002. - № 9 (157). Интернет-версия :http://www.pharmnews.kz/kfvdb/Nomeral57/ct3.htiTil

37. Кембриджская кристаллографическая база данных. (Cambridge Cristallographie Data Base) Интернет-версия : http://www.ccdc.cam.ac.uk/

38. Леонидов Н. Б. История развития концепции полиморфизма химических веществ (краткий очерк) / Н. Б. Леонидов // Российский химический журнал. 1997.-Т. 41, №5.-С. 10-22.

39. Леонидов Н. Б. Особенности структуры, физико-химических свойств и биологической активности бетамецила в сравнительном плане с метилурацилом / Н. Б. Леонидов И Российский химический журнал. 1997. -Т. 41, №5.-С. 82-86.

40. Леонидов Н. Б. Физико-химические свойства леокаина и особенности его биологической активности в сравнительном аспекте с дикаином / Н. Б. Леонидов // Российский Химический Журнал. 1997. - Т. 41, № 5. - С. 5360.

41. Молдавер Б. Л. Влияние вспомогательных веществ и технологии на скорость высвобождения бутамида из таблеток / Б. Л. Молдавер, И. Е. Сме-хова, Е.И. Дзюба и др. // Фармация. 1985. -№ 4. - С. 17-20.

42. Махмудов Р. М. Исследование замены рыбьего жира в линименте стрептоцида на нафталанскую нефть / Р. М. Махмудов // Фармация. 1982. -№ 1.-С. 17-19.

43. Машковский М. Д. Лекарственные средства. Изд. 14-е, перераб., исправл. и доп. / М. Д. Машковский. М. : Новая волна. - 2000. - 400 с.

44. Огиенко А. Г. Новый способ получения высокодисперсного парацетамола для прессования без наполнителей / А. Г. Огиенко и др. // Доклады РАН. 2011. - Т. 437, № 6. - С. 785-788.

45. Проблемы биофармации. / Под. редакцией А. И. Тенцовой. М. : Медицина.-1973.-73 с.

46. Рудакова И.П. Полиморфизм и свойства лекарственных средств / И.П. Рудакова, И. Г. Ильина, С .Я. Скачилова и др. // Фармация. 2009. № 8. с. 42-44.

47. Смехова И. Е. Изучение влияния таутомерии на противовоспалительную активность бутаглионамида / И. Е. Смехова, Б. Л. Молдавер, Э.Г. Громова // Фармация. 1984. - № 6. - С. 23-25.

48. Смехова И. Е. Сравнительный анализ требований теста «Растворение» и вспомогательных веществ таблеток дженериков атенолола / И. Е. Смехова, Б. Л. Молдавер, Ю. М. Перова // Вестник Российской военно-медицинской академии. 2008 - № З.-С. 131-135.

49. Тенцова А. И. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств / А. И. Тенцова, И. С. Ажгихин. М. : Медицина. - 1974. -334 с.

50. Тенцова А. И. Полиморфизм лекарственных веществ / А. И. Тенцова и др. // Фармация. 1978. - № 3. - С. 70-74.

51. Тенцова А. И. Современные аспекты исследования и производства мазей / А. И. Тенцова, В. М. Грецкий. -М. : Медицина. 1980. - 177 с.

52. Уразовский С. С. Молекулярный полиморфизм / С. С. Уразовский. -Киев. 1956.-333 с.

53. Уразовский С. С. О молекулярной полиморфии / С С. Уразовский. -Киев, 1950.-70 с.

54. Фармакопейная статья 42-10410-99 от 23.02.1999 Рокситромицин.

55. Фармакопейная статья 42-2037-92 Мазь стрептоцидовая 10%.

56. Фармакопейная статья 42-2744-90 Стрептоцид.

57. Фармакопейная статья 42-9703-99 от 27.05.1998 Линкомицина гидрохлорид.

58. Фармакопейная статья 42-10852-00 от 24.04.2000 Ципрофлоксацин.

59. Харкевич Д. А. Фармакология / Д. А. Харкевич. М. : Медицина. -1993.- 543 с.

60. Шестиалтынова И. С. Изучение чувствительности стафилококка и палочки синезеленого гноя к тетрациклину и его комбинации с сульфонами-дами пролонгированного действия / И. С. Шестиалтынова // Антибиотики. -1979.-№ 7.-С. 640-642.

61. Aakeroy C. B. Three Polymorphs of 2-amino-5-nitropyrimidine: experimental structures and theoretical predictions / C. B. Aakeroy, M. Nieuwenhuyzen, S. L. Price//J. Am.Chem. Soc. 1998.-Vol. 120, Is. 35.-P. 8986-8993.

62. Growth and dissolution of organic crystals with 'tailor-made' inhibitors-implication in stereochemistry and materials science / L. Addadi et al. // Angew.Chem.Int.Ed.Engl. 1985. - vol. 24. - P. 466-485.

63. Ranitidine hydrochloride X-ray assay using a neural network / S. Agatonovik-Kustrin et al. // J. Pharm. Bomed. Sci. 2000. - N 22 - P. 985-992.

64. Aggarwal S. Solid dispersion as an eminent strategic approach in solubility enhancement of poorly soluble drugs / Shikha Aggarwal, G. D Gupta, Sandeep Chaudhary//Int. Journ. Pharm. Sci. Research.-2010.-V. 1, Is. 8. P. 1-13.

65. Ahr. G. Guidances related to bioavailability and bioequivalence : European industry perspective / G. Ahr., B. Voith, J. Kuhlmann // Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 2000. - V. 25. - P. 25-27.

66. Ali A. A. Comparative studies on the bioavailabilities of ampicillin anhydrate and trihydrate / A. A. Ali, A. Farouk // Int. J. Pharm. 1981. - V. 9. - P. 239-243.

67. The development of versions 3 and 4 of the Cambridge Structural Database system / F. A. Allen, et all. // J. Chem. inf. comput. sci. 1991. - V. 31. - P. 187-204.

68. Tables of bond lengths determined by X-ray and neutron diffraction. Part 1. Bond lengths in organic compounds / F. A. Allen, et all. // J. Chem. Soc. -1987.-V. 2. P. s 1 -s 19.

69. Rate studies on dissolution and enzymatic hydrolysis of chloramphenicol palmitate / H. Andersgaard et all. // Acta pharm.Suec. 1974. - V. 11. - P. 239248.

70. Andronis V. Crystal nucleation and growth of indometacin polymorphs from the amorphous state / V. Andronis, G. Zografi // J. Noncryst. Solids. 2000. -V. 271.-P. 236-248.

71. Controlled formation of the anhydrous polymorph of ciprofloxacin crystals embedded within chitosan scaffolds: study of the kinetic release dependence on crystal size / I. Aranaz et al. // J. Mater. Chem. 2009. - N 19. - P. 15761582.

72. A strategy for producing predicted polymorphs : catemeric carbamaze-pine form V / J-B Arlin et al. // Chemical Communications. 2011. V. 47. - N 25. - P. 7074-7076.

73. Physicochemical Properties of Amorphous Roxithromycin Prepared by Quench Cooling of the Melt or Desolvation of a Chloroform Solvate / M. Aucamp et al. //Pharm. Sei. Tech.-2012. V. 12.-P. 9766-9767.

74. Barnes A. F. A review of the applications of thermal methods within the pharmaceutical industry / A. F.Barnes, M. J.Hardy, T. J Lever // J. Therm. Anal. -1993.-V. 40.-P. 499-509.

75. Barton J. H. Reforming the patent system. / J. H. Barton // Science. -2000.-V. 287.-P. 1933-1934.

76. Baur W. H. How to avoid unnecessarily low symmetry in crystal structure determinations / W. H. Baur, E. Tillmanns // Acta Crystallogr. B. 1986. - N 42.-P. 95-111.

77. Beckmann W. Seeding the desired polymorph: background, possibilities, imitations and case studies / W. Beckmann // Org. Process Res. Dev. 2000. - V. 4.-P. 372-383.

78. Rapid analysis of ecstasy and related phenethylamines in seized tablets by Raman spectroscopy / S.E.J. Bell et al. // Analyst. 2000. - V. 125. - P. 541544.

79. Bernstein J. Polymorphism of L-glutaminic acid: decoding the a-ß phase relationship vis graph-set analysis / J. Bernsyein // Acta Crystallogr. B. -1991.-V. 47.-P. 1004-1010.

80. Bernstein J. Conformational Polymorphism. III. The crystal and molecular structures of the second and third forms of iminodiacetic acid / J. Bernstein // Acta Crystallogr. B. 1979. - V. 35. - P. 360-366.

81. Bemstein J. Polymorphism in Molecular Crystals / J. Bernstein. Oxford. : University Press, 2008. - 424 p.

82. Bernstein J. Polymorphism A Perspective / J. Bernstein // Cryst. Growth Des. - 2011. - V. 11, N 3. - P. 632-650.

83. Beyer T. The prediction, morphology and mechanical properties of the polymorphs of paracetamol / T. Beyer, G. M. Day, S. L. Price // J. Am. Chem. Soc. 2001. - V. 123, P. 5086-5094.

84. Over one hundred solvates of sulfathiazole. / A. L. Bingham et al. // Chem. Cummun. 2001. - N 7. - P. 603-604.

85. Biradar S. V. A comparative study of approaches used to improve solubility of roxitromicine / S. V. Biradar // Powder Technology. 2006. - V. 169. - P. 22-32.

86. Determination of polymorphic purity by near infrared spectrometry / M. Blanco et al. // Anal. Chim. Acta. 2000. - V. 407. - P. 247-254.

87. Boldyreva E. Interplay between intra- and intermolecular interactions in solid-state reactions : general overview / E. Boldyreva // In Reactivity of molecular solids, the molecular solid state. 1999. -V. 3. - p. 1-50.

88. Borka L. Review on crystal polymorphism of substances in the European Pharmacopoeia / L. Borka // Pharma. Acta. Helv. 1991. - V. 66. - P. 16-22.

89. Borka L. Crystal polymorphism of Pharmaceuticals / L. Borka, J. K. Haleblian // Acta Pharm.Juguslav. 1990. - V. 40. - P. 71 -94.

90. Bouche R. Polymorphism of organic drug substances / R. Bouche, M. Draguet-Brughmans // J. Pharm. Belgique. 1977. - V. 32. - P. 23-51.

91. Buckton G. Assessment of disorder in crystalline powders a review of analytical techniques and their application / G. Buckton, P. Darcy // Int. J. Pharm. -1999.-V. 179. - P. 141-158.

92. Polymorphisms and Patent, Market, and Legal Battles: Cefdinir Case Study / W. Cabri et al. // Organic Process Research Development. 2007. - V. 11, Iss.l.-P. 64-72.

93. Thermal and structural properties of ambroxol polymorphs / M. R. Caira et al. // Journal of thermal analysis and calorimetry. 2004. - V. 77, N 2. -P. 653-662.

94. Predicting the crystal structure of organic molecular materials / A. M. Chaka et al. // Acta Crystallogr. B. 1996. - V. 52. - P. 165-183.

95. A new pure paracetamol for direct compression: The orthorhombic form / P. Di Martino et al. // Int. J. Pharmaceutics. 1996. - V. 128. - P. 1-8.

96. Even J. Transformations in molecular crystals and chemical reactions : a physico-chemical approach / J. Even, M. Bertault // Condens. Matter News. -2000.-V. 8.-P. 9-21.

97. Crystal structures with a challenge : high-pressure crystallisation of ciprofloxacin sodium salts and their recovery to ambient pressure / F. P. A. Fabbiani et al. //Cryst. Eng. Comm. -2009. V. 11.-P. 1396-1406.

98. Fiebich K. Evaluation of calorimetric and gravimetric methods to quantify the amorphous content of desferal / K. Fiebich, M. Mutz // J. Therm. Anal. Calorim. 1999. - V. 57. - P. 75-85.

99. Multinuclear solid state NMR investigation of two polymorphic forms of ciprofloxacin-saccharinate / Y. Garro Linck et al. // Physical chemistry chemical physics.-201 l.-V. 13, N 14. P. 6590-6596.

100. Guranda D. Preparation of drug polymorphs (a review) / D. Guranda, G Gil'deeva // Pharmaceutical Chemistry Journal. 2010. - V. 44, N 5. - P. 254-260.

101. Henck J.-O. Polymorphism of drug substances. An economic challenge? / J.-O. Henck, U J. Griesser, A. Burger // Die Pharmazeutische Industrie. -1997.-V 59.-P. 165-169.

102. Jie L. Polymorphism of pharmaceutical molecules: perspectives on nu-cleation / L. Jie, L. Zhen // Frontiers of Chemical Engineering in China. 2010. -V.4.-N l.-P. 37-44.

103. Kakkar A. P. Isolation and Characterization of Ciprofloxacin-HCL Crystals / A. P. Kakkar, M. Singh, A. Mendiratta // Drug Development and Industrial Pharmacy. 1997.-V. 23.-N 11.-P. 1063-1067.

104. The crystal and molecular structures of l-(chloromethyl)-silitrane / A. A. Kemme et al. // Journal of Structural Chemistry. 1976. - V. 16, N 5. - P. 847-850.

105. Lewis N. Shedding some light on crystallization issues. Lecture transcript from the first international symposium on aspects of polymorphism and crystallization-chemical development issues / N. Lewis // Org. Process Res. Dev. -2000.-N4.-P. 407-412.

106. Michael L. M. An Experiment in Physical Chemistry: Polymorphism and Phase Stability in Acetaminophen (Paracetamol) / L. Myrick Michael, Megan Baranowski // J. Chem. Educ. 2010. - V. 87, N 8. - P. 842-844.

107. Min Z. Different molecular conformations in polymorphs of lincomycin hydrochloride influences its behaviors on MIR and NIR spectrum / Z. Min, Y. Liang, L. Yi // Chinese journal of antibionics. 2005. - V. 30, N 9. - P. 529-532.

108. Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms: Ciprofloxacin hydrochloride / M. E. Olivera et al. // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2011. - V. 100, N 1. - P. 22-33.

109. Polymorphism of paracetamol / G. L. Perlovich et al. // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. 2007. - V. 89. - P. 767-774.

110. Crystallographic, thermal and spectroscopic characterization of a ciprofloxacin saccharinate polymorph. / C. B. Romanuk et al. // Int. J. Pharm. -2010.-V. 391.-P. 197-202.

111. Rustichelli C. Solid state study of polymorphic drugs: carbamazepine / C. Rustichelli et al. // J. Pharm. Biomed. Anal. 2000. - V. 23. - P. 41 -54.

112. Discrimination of polymorphic forms of a drug product by localized thermal analysis / G.H. W. Sanders et al. // Journal of Microscopy. 2000. - V. 198-P. 77-81.

113. Subbiah T. X-ray powder diffraction patterns for certain fluoroquinolone antibiotic drugs / T. Subbbiah, K. S. Sudhir, K. S. Asim // Acta Pharm. 2003. - V. 53. - P. 295-303.

114. Threlfall T. L. Crystallisation of polymorphs: Thermodynamic insight into the role of the solvent / T. L. Threlfall // Org. Process Res. Dev. 2000. - V 4. - P. 384-390.

115. Analysis of influencing of the pharmaceutical factors on antimicrobial activity of the streptocidum / D. A. Vasilkin et al. // 3-rd International postgraduate research symposium of pharmaceutics. Istanbul-Turkey, 2002. - p. 96.

116. Xianwen L. Investigation of excipient and processing on solid phase transformation and dissolution of ciprofloxacin / L. Xianwen, Zhib Feng, Hub Yiqiao // International Journal of Pharmaceutics. 2007. - V. 328, Is. 2. - P. 177182.

117. Yousef J. Liquisolid technique as a new approach to sustain propranolol hydrochloride release from tablet matrices / J. Yousef, L. Musaalrezaeia, A. Nokhodchib // International Journal of Pharmaceutics. 2008. - V. 362. - P. 102108.

118. Thermochemistry and conformational polymorphism of a hexamorphic crystal system / L. Yu et al. // J. Am. Chem. Soc. 2000. - V. 122. - P. 585-591.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.