Получение и стандартизация органических солей магния и их таблетированных лекарственных препаратов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Григорян, Ирина Валериковна

• Григорян, Ирина Валериковна
• кандидат фармацевтических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Григорян, Ирина Валериковна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ И ПРИМЕНЕНИЕ СОЛЕЙ 10 МАГНИЯ, КИСЛОТЫ АСПАРАГИНОВОЙ, КИСЛОТЫ НИКОТИНОВОЙ В МЕДИЦИНСКОЙ ПРАКТИКЕ. МЕТОДЫ АНАЛИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ МАГНИЯ, КИСЛОТЫ АСПАРАГИНОВОЙ И КИСЛОТЫ НИКОТИНОВОЙ

1.1 Применение солей магния в медицинской практике и методы их 10 анализа

1.1.1 Биологическая роль ионов магния

1.1.2 Магнийсодержащие лекарственные препараты

1.1.3 Методы анализа ионов магния

1.1.3.1 Методы идентификации

1.1.3.2 Методы количественного определения

1.2 Применение кислоты аспарагиновой в медицине и методы ее 20 анализа

1.2.1 Фармакологические свойства кислоты аспарагиновой

1.2.2 Лекарственные препараты, содержащие соли кислоты 21 аспарагиновой

1.2.3. Методы анализа кислоты аспарагиновой

1.2.3.1 Методы идентификации

1.2.3.2 Методы количественного определения

1.3 Кислота никотиновая, применение в медицине, методы анализа

1.3.1 Фармакологические свойства кислоты никотиновой

1.3.2 Лекарственные препараты кислоты никотиновой

1.3.3 Методы анализа кислоты никотиновой

1.3.3.1 Методы идентификации

1.3.3.2 Методы количественного определения 30 Выводы по обзору литературы 31 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 2 ПОЛУЧЕНИЕ МАГНИЯ Ь - АСПАРАГИНАТА И

МАГНИЯ НИКОТИНАТА И УСТАНОВЛЕНИЕ ИХ СОСТАВА

2.1 Получение магния Ь-аспарагината и магния никотината

2.1.1 Получение магния Ь- аспарагината и магния никотината методом 35 выпаривания

2.1.2 Получение магния Ь- аспарагината и магния никотината методом 38 осаждения органическим растворителем

2.2. Изучение состава магния Ь-аспарагината и магния никотината

2.2.1 Исследование ИК-спектров магния Ь-аспарагината и магния 42 никотината

2.2.2 Определение содержания воды в магния Ь-аспарагинате и магния 44 никотинате

2.2.3 Термогравиметрический анализ магния Ь-аспарагината и магния никотината

2.2.4 Количественное определение ионов магния в магния Ьгаспарагинате и магния никотинате

2.2.5 Количественное определение аниона кислоты аспарагиновой в магния Ь-аспарагинате

2.2.6 Изучение возможности использования спектрофотометрического определения аниона кислоты никотиновой в магния никотинате

2.2.7 Разработка спектрофотометрической методики определения 58 аниона кислоты никотиновой в магния никотинате

2.2.8 Изучение элементного состава магния Ь- аспарагината и магния 60 никотината

Выводы по главе

ГЛАВА 3 СТАНДАРТИЗАЦИЯ МАГНИЯ Ь-АСПАРАГИНАТА И 64 МАГНИЯ НИКОТИНАТА В СУБСТАНЦИЯХ

ЗЛ Стандартизация субстанции магния Ь-аспарагината

3.2 Стандартизация субстанции магния никотината

3.3 Определение посторонних примесей в субстанции магния

L- аспарагината и магния никотината

3.3.1 Определение посторонних примесей в субстанции магния 82 L- аспарагината

3.3.2 Определение посторонних примесей в субстанции магния 86 никотината

Выводы по главе

ГЛАВА 4 ПОЛУЧЕНИЕ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ ТАБЛЕТОК,

СОДЕРЖАЩИХ МАГНИЯ L-АСПАРАГИНАТ И МАГНИЯ НИКОТИНАТ

4.1 Обоснование состава таблеток магния L-аспарагината и таблеток 91 магния никотината

4.2 Стандартизация таблеток, содержащих магния L-аспарагинат и 94 таблеток, содержащих магния никотинат

4.2.1 Стандартизация таблеток магния L-аспарагината

4.2.2 Стандартизация таблеток магния никотината

4.3 Изучение посторонних примесей магния L-аспарагината и магния 113 никотината в таблетках и установление сроков их годности

Выводы по главе

ГЛАВА 5 ИЗУЧЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ДОСТУПНОСТИ МАГНИЯ 118 L-АСПАРАГИНАТА И МАГНИЯ НИКОТИНАТА В ТАБЛЕТКАХ МЕТОДОМ IN VIVO

5.1 Фармакокинетические исследования таблеток магния L-аспарагината

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Получение и стандартизация органических солей магния и их таблетированных лекарственных препаратов»

Актуальность темы. Для регуляции нарушений уровня магния в крови долгое время применялись неорганические соединения магния. Однако, неорганические соединения магния имеют ряд существенных недостатков, основными из которых являются быстрое выведение из организма и не всегда достаточно выраженный эффект. Анионы этих солей практически не усиливают действие катионов, а некоторые из них способны привести к побочным эффектам. Соли магния с анионами органических кислот проявляют большую фармакологическую активность и меньшую токсичность по сравнению с его неорганическими солями.

За рубежом выпускается ряд лекарственных средств, содержащих магний в виде органических солей. В России выпускается только лекарственный препарат "Аспаркам".

В последние двадцать лет возросший интерес к элементу магнию определяется достижениями фундаментальных наук по выявлению его роли в физиологической регуляции различных органов и систем организма. Большую значимость ионов магния определяет его кофакторная роль в активности ферментных систем - в первую очередь энергетического обмена, синтеза биологически активных веществ, ионотранспортных систем, синтеза белка, регуляции сократительных белков, иммунной системы. Магний может уменьшать интенсивность метаболизма богатых энергией фосфатов и, следовательно, снижать потребность миокарда в кислороде.

Кислота аспарагиновая усиливает потребление кислорода пораженным миокардом, а её соли оказывают противоаритмическое действие вследствие усиленного проникновения ионов калия и магния.

В настоящее время интерес ученых привлекает комбинация ионов магния с кислотой никотиновой, которая усиливает сократительную функцию пораженного миокарда, увеличивает сердечный выброс, повышает скорость кровотока, а также, обладая гиполипидемической активностью, замедляет прогрессирование и отчасти вызывает обратное развитие атеросклеротических изменений в коронарных артериях.

Цель и задачи исследований. Получение и стандартизация органических солей магния - магния L-аспарагината, магния никотината, и таблеток на их основе.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

• Разработать методики получения и установить состав солей магния L-аспарагината и магния никотината.

• Обосновать методики анализа и провести стандартизацию субстанций магния L-аспарагината и магния никотината.

• Изучить технологические характеристики субстанций магния L-аспарагината и магния никотината и провести стандартизацию таблеток, полученных на их основе.

• Провести фармакокинетические исследования полученных лекарственных препаратов методами in vivo.

Научная новизна. Показана возможность и изучены условия получения солей магния с L-аспарагиновой и никотиновой кислотами для создания новых отечественных лекарственных препаратов.

Установлено, что оптимальным для получения магния L-аспарагината является метод осаждения органическим растворителем, а для получения магния никотината — метод выпаривания раствора смеси исходных веществ.

На основе комплекса физических, физико-химических методов, элементным анализом установлен состав полученных органических солей магния. Методом ИК-спектроскопии подтверждено образование связи иона магния с карбоксильной группой соответствующей кислоты. Методами высушивания, титрованием по К. Фишеру, методом термического анализа установлено, что в состав солей магния входят 4 молекулы воды. При проведении элементного анализа магния L-аспарагината и магния никотината установлено, что они имеют следующий состав: Cs^oO^^Mg и

С12Н,б08Н2]\^, соответственно. То есть, в каждой соли подтверждено наличие 4-х молекул воды.

Обоснованы и установлены нормы качества магния Ь-аспарагината и магния никотината в субстанции и таблетках.

Найдены оптимальные условия спектрофотометрического анализа магния Ь-аспарагината по реакции с нингидрином для установления количественного содержания аниона кислоты аспарагиновой в субстанции и действующего вещества в таблетках. При разработке норм качества магния Ь-аспарагината введен показатель - определение остаточного содержания ацетона.

Обоснованы условия УФ-спектрофотометрической методики определения магния никотината по аниону кислоты никотиновой в субстанции и таблетках. Показано, что оптимальным растворителем является 0,1 моль/л раствор кислоты хлористоводородной. В результате проведенной валидационной оценки методики установлено отсутствие систематической ошибки при ее выполнении.

Найдены оптимальные условия определения методом тонкослойной хроматографии и установлены нормы посторонних примесей, образующихся в процессе хранения магния Ь-аспарагината и магния никотината, в субстанциях и таблетках.

При проведении фармакокинетических исследований в экспериментах на животных подтверждено увеличение биодоступности таблеток магния Ь-аспарагината по сравнению с лекарственным препаратом сравнения («Аспаркам»). Для таблеток магния никотината рассчитаны основные фармакокинетические параметры.

Практическая значимость работы. Предложены методики получения магния Ь-аспарагината и магния никотината.

Разработаны методики качественного и количественного анализа, определения посторонних примесей в субстанциях магния Ь-аспарагината и магния никотината. По установленным нормам качества определена стабильность субстанций и сроки годности в условиях «ускоренного старения», которые составили 15 лет - для магния Ь-аспарагината и 20 лет - для магния никотината.

Разработаны методики идентификации, определения посторонних примесей и количественного содержания магния Ь-аспарагината и магния никотината в лекарственных препаратах. На основании разработанных методик предложены нормы качества исследуемых лекарственных препаратов. Установлен срок годности таблеток магния Ь-аспарагината - 2 года и таблеток магния никотината — 5 лет.

По результатам исследований разработаны проекты фармакопейных статей предприятия и пояснительные записки на субстанции магния Ь-аспарагината, магния никотината и таблетки магния Ь-аспарагината по 0,2 г, таблетки магния никотината по 0,05 г.

Результаты изучения биологической доступности предлагаемых лекарственных препаратов и предварительных доклинических испытаний, проведенных в Волгоградском государственном медицинском университете, позволяют рекомендовать их для дальнейшего углубленного доклинического исследования с целью создания эффективных сердечно-сосудистых лекарственных препаратов.

Внедрение результатов исследования в практику. Работа выполнялась по договору №1 от 01.02.2001 г. с НИИ фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета. Таблетки магния аспарагината и таблетки магния никотината переданы в Волгоградский государственный медицинский университет для дальнейшего углубленного доклинического исследования (акты внедрения).

Апробация и публикация результатов исследования. Основные положения диссертационной работы доложены на региональных научно-практических конференциях по фармакологии, фармации и подготовке кадров (г. Пятигорск, 2002-2005 гг.) По материалам диссертации опубликовано 8 работ.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО "Пятигорская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (номер государственной регистрации 01.960.009193) в рамках проблемы "Фармация" секции №38 Ученого совета Минздравсоцразвития РФ.

Положения, выносимые на защиту:

• результаты исследований по разработке методик получения магния L-аспарагината и магния никотината;

• исследования по изучению состава магния L-аспарагината и магния никотината;

• данные по стандартизации магния L-аспарагината и магния никотината в субстанции;

• результаты стандартизации таблеток магния L-аспарагината и таблеток магния никотината;

• результаты изучения биологической доступности таблеток магния L-аспарагината и магния никотината методом in vivo.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 146 страницах машинописного текста, содержит 31 таблицу, 19 рисунков, состоит из "Введения", "Обзора литературы", 4 глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы, включающего 144 источников, в том числе 29 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Григорян, Ирина Валериковна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Показано, что оптимальным методом получения магния Ь-аспарагината является осаждение органическим растворителем, в качестве которого выбран ацетон. Максимальный выход магния Ь-аспарагината (96,8±1,2%) наблюдается при использовании 10-кратного количества ацетона по отношению к концентрированному раствору исходных веществ.

2. Предложена методика получения субстанции магния никотината методом выпаривания. Выход целевого продукта составил 98,2±1,3%.

3. На основе комплекса физических, физико-химических методов и элементного анализа установлен следующий состав органических солей магния: магния Ь-аспарагината - C8H2oOl2N2Mg, магния никотината -Cl2Hl608N2Mg. Методом ИК-спектроскопии подтверждено образование связи иона магния с карбоксильной группой соответствующей кислоты.

4. Методами высушивания, титрованием по К. Фишеру, методом термического анализа установлено, что в состав магния Ь-аспарагината и магния никотинат входит по 4 молекулы воды.

5. Разработаны проекты ФСП на субстанции магния Ь-аспарагината и магния никотината. Предложены методики ТСХ определения посторонних примесей в исследуемых субстанциях. Методом комплексонометрии установлено, что содержание магния Ь-аспарагината и магия никотината в субстанциях составляет не менее 99%. Относительная ошибка определения не превышает ±0,3%.

6. Изучены технологические свойства субстанции магния Ь-аспарагината и магния никотината, которые показали возможность получения таблеток магния Ь-аспарагината методом прямого прессования и таблеток магния никотината методом предварительного гранулирования.

7. Разработаны проекты ФСП на таблетки магния Ь-аспарагината по 0,2 г и таблетки магния никотината по 0,05 г. Для количественного определения магния Ь-аспарагината в таблетках предложена методика комплексонометрического титрования. Содержание магния никотината в таблетках рекомендовано определять методом УФ-спектрофотометрии.

8. Предложены методики ТСХ для определения посторонних примесей в таблетках магния Ь-аспарагината и магния никотината. Методом ускоренного старения установлены сроки годности таблеток магния Ь-аспарагината - 2 года и таблеток магния никотината - 5 лет.

9. Изучены биофармацевтические свойства таблеток магния Ь-аспарагината и магния никотината. Рассчитаны основные фармакокинетические характеристики в рамках однокамерной модели. Установлено, что относительная биодоступность таблеток магния Ь-аспарагината к лекарственному препарату сравнения составила 141,11%.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Григорян, Ирина Валериковна, 2005 год

1. N- ацилпроизводные - аспарагиновой кислоты: синтез, психотропные свойства и влияние на связывание ЗН-глутамата с мембранами мозга. / Г.В. Ковалев и др.. // Хим. - фармац. журн. - 1990. - Т. 24, №5. - С. 17 -20.

2. A.C. 1511681, MKU6GOIN 31/22. Способ фотометрического определения магния / Путилина О.Н., Макаревская В.В. (СССР). №410292312326; Заявлено 29.07.86; Опубл. 30.09.89.- 6 с.

3. Азимова, H.A. Высвобождение никотиновой кислоты из накожной терапевтической системы / H.A. Азимова, М.М. Миралимов // Хим. -фармац. журн. 2001. -Т.35, № 2. - С. 49-50.

4. Алиев, A.M. Определение никотиновой кислоты и ее производных в промышленных препаратах / A.M. Алиев, A.C. Бейсенбеков // Хим. -фармац. журн. 1971. - № 6. - С. 55-59.

5. Аналитическая химия цинка. М.: Химия, 1983. - 349 с.

6. Арзамасцев, А. П. Валидация фармакопейных методов /А. П. Арзамасцев и др. // Ведомости науч. центра экспертизы и гос. контроля лек. средств. -1993. -№3.-С. 28-31.

7. Асатиани, B.C. Новые методы биохимической фотометрии / B.C. Асатиани. М.: Наука, 1965. - 543 с.

8. Батрак, Г.В. Изменение реактивных свойств организма в условиях наркоза на фоне премедикации аспарагиновой кислотой. / Г.В. Батрак, А.К. Ярош // Фармакология и токсикология. 1980. - Т.43, № 3. - С. 277279.

9. Бейсенбеков, A.C. Идентификация препаратов производных никотиновой кислоты / A.C. Бейсенбеков // Всесоюз. съезд фармацевтов (2;1974;Рига): материалы.-Рига, 1974.-С. 195-196.

10. Бейсенбеков, A.C. Фотометрическое определение никотиновой кислоты в лекарственных формах / A.C. Бейсенбеков, А.М. Алиев // Фармация. -1983. Т.32, №2. - С. 61-62.

11. Белами, JI. Инфракрасные спектры молекул / JI. Белами. М.: Изд-во иностр. лит., 1957. - 444 с.

12. Беликов, В.Г. Идентификация фармацевтических препаратов в лекарственных формах с помощью производной спектрофотометрии / В.Г. Беликов, E.H. Вергейчик // Совершенствование методов контроля качества лекарств ВНИИ фармации. М., 1980. - Т. 18. - С. 9-13.

13. Беликов, В.Г. Фармацевтическая химия: учебн. для фармац. и мед. ин-тов. / В.Г. Беликов. М.: Высш. шк., 1993.- 432с.

14. Бишофит новое средство в лечении ревматоидного артрита./ В.Ф. Мартемьянов и др. // «Человек и лекарство»: тез. докл. 4 Рос. нац. конгр., 8-12 апр., 1997 г. - М., 1997. - С.81.

15. Бургер, К. Органические реагенты в неорганическом анализе / К. Бургер -М.: Мир, 1975. -277 с.

16. Великовская, М.М. Метод количественного определения никотиновой кислоты в таблетках "КН" / М.М. Великовская, А.И. Баньковская // Труды ВИЛАР (Сборник работ отдела химии Вып 9). М., 1959. - С. 288-295.

17. Влияние рассола бишофит на экспериментальные язвы желудка у крыс / Л.Н. Рогова и др. // «Человек и лекарство»: тез. докл 4 Рос. нац. конгр., 8-12 апр., 1997 г. М.Д997.-С.161.

18. Государственная фармакопея СССР 10 изд.-М.: Медицина, 1968.-1078 с.

19. Государственная фармакопея СССР.-11-е изд.: в 2т.- М.: Медицина, 1987.-Т.1.-336с.

20. Государственный реестр лекарственных средств. Перечень уникальных номеров (индексов) лекарственных средств: справочная информ. М.: Материк, 1998.-1004 с.

21. Григорян, И.В. Получение магния никотината и изучение его состава / И.В. Григорян // «Разработка исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (60; 2005; Пятигорск): сб. науч. тр. -Пятигорск, 2005. С.201-202.

22. Григорян, И.В. Разработка методики получения магния аспарагината / И.В. Григорян // «Разработка исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (58;2003;Пятигорск): материалы. -Пятигорск, 2003. С.201.

23. Григорян, И.В. Разработка технологии и стандартизация таблеток магния аспарагината / И.В. Григорян // «Разработка исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (59;2004;Пятигорск): сб. науч. тр.- Пятигорск, 2004. С.80.

24. Григорян, И.В. Спектрофотометрическое определение магния аспарагината / И.В. Григорян // «Аналитика Сибири и Дальнего Востока»- 2004»: тез. докл. 11-16 окт. 2004 г. Новосибирск, 2004. - С. 299.

25. Доклиническая оценка фармакологической активности смешанного глутамата калия и магния. / A.C. Берлянд и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 1997.-Т.60, №2. - С. 16-19.

26. Емельянов, A.B. Эффективность лечения аэрозолем сульфата магния больных бронхиальной астмой. / A.B. Емельянов, В.А. Гончаров, Т.М. Синицина // Терапевт, арх. 1997. - Т.68, № 3. - С. 35-38.

27. Ершов, Ю.А. Механизм токсического действия неорганических соединений / Ю.А. Ершов М.: Медицина, 1989. - 272с.

28. Завражная, Т.А. Использование метода ГЖХ для определения никотиновой кислоты / Т.А. Завражная // Фармация. 1989. - Т. 38, №1. -С. 36-38.

29. Запрудников, А.М. Возможности применения магнезиальных препаратов в терапии оксалатных нефропатий. / А.М. Запрудников, С.Ф. Кучиц // «Человек и лекарство»: тез. докл. 4 Рос. нац. конгр., 8-12 апр. 1997 г. -М.,1997. С.161.

30. Заявка 19530301 Германия, МКИ6 А 61 К 31/505 Verwendung von Ortosaure zur Verbesserung der Mikrozirkulation: Worwang Pharma GmbH.-№ 19530301; заявл. 17.8.95; опубл. 20.2.97. 7 с.

31. Заявка 4335441 ФРГ, МКИ6 А 61 К 31/60 Mittel zur Gesundheitsvorsorge im Herz-Kkreislaufsystem beim Menschen / Heide Steffen; Heide Hans. (ФРГ) -4335441.6; заявл. 18.10.93; опубл. 20.4.95. 3 с.

32. Заявка 93036134/14 Российская Федерация, МКИ6 А 61 К 9/06, 33/06/ Бишофит как основа для лекарственных препаратов / Фокин В.И. и др. (РФ) 93036134/14; заявл. 13.7.93; опубл. 10.2.97., Бюл. №4. - 4 с.

33. Зиколова, Т. Потенциометричен анализ на калиев и магнезиев DL-аспартати. / Т. Зиколова, П. Тодорова, М. Конфина // Фармация (Бьлг.).-1994.- Т. 42, №5.-С. 8-10.

34. Златопольская, Э. Патофизиология обмена кальция, магния и фосфора (почки и гемостаз) / Златопольская Э. М.: Медицина, 1987.-С.217-278.

35. Идентификация аспарагиновой кислоты в лекарственных средствах методом ТСХ. / И.Ю. Михайлова и др. // Фармация. 1986. - №6.-С. 7778.

36. Использование физико-химических методов в анализе поливитаминных препаратов, содержащих водорастворимые витамины Вь В2, В6, С и никотинамид / C.B. Ульянова и др. // Фармация. 1993. - Т.42, №3. - С. 60-62.

37. К механизму антиаритмического действия никатинатов калия и магния: / Я.Б. Максимович и др. // Фармакология и токсикология. 1979. - № 5. -С. 501- 504.

38. Камышников, B.C. Справочник по клинической лабораторной диагностике / B.C. Камышников: в 2 т.; т.2. 2-е изд. - Минск: Беларусь, 2002. - С. 289-292.

39. Кивман, Г.Я. Фармакокинетика / Г.Я. Кивман, A.A. Рудзид, В.А. Филов -М.: Медицина, 1980. 422 с. т

40. Кириченко, JI.A. Исследования в области применения ультрафиолетовой спектрофотомерии к анализу лекарственных смесей, содержащих алкалоиды пуринового ряда: автореф. дис. . канд. фармац. наук / JI.A. Кириченко. Львов, 1971. - 20 с.

41. Кирхнер, Ю. Тонкослойная хроматография: в 2-х т. / Ю. Кирхнер М.: Мир, 1981.-Т.2-1135 с.

42. Кистень, H.A. Препараты калия и магния при сердечно-сосудистых заболеваниях / H.A. Кистень // Съезд фармакологов Укр.ССР.(3;1997; Винница): тез. докл.- Винница, 1977. С. 80-81.

43. Ковалев, Г.В. Влияние N-ацетиласпарагиновой кислоты на процессы памяти и обучения у крыс. / Г.В. Ковалев, В.А. Сажин, A.B. Яницкая // Фармакология и токсикология. 1991.- Т.54, № 1.- С. 8-11.

44. Комендантова, М.В. Ион магния в комбинированном фармакологическом действии / М.В. Комендантова // Фармакология и токсикология. 1947.-№2.-С. 31-35.

45. Кон, P.M. Ранняя диагностика болезней обмена веществ: пер. с англ. / P.M. Кон, К.С. Рот М.: Медицина, 1986.-С.589-602.

46. Копелевич, В.М. Некоторые подходы к направленному поиску лекарств на основе никотиновой кислоты (Обзор) / В.М. Копелевич, В.И. Гунар // Хим. фармац. журн. - 1999. - Т.ЗЗ, №4. - С. 6-16.

47. Копылов, Н.В. Разработка и сравнительная оценка способов определения магния в фармацевтическом и биофармацевтическом анализе: дис. . канд. фармац. наук / Н.В. Копылов. Курск, 2004. - 141 с.

48. Коренман, И.М. Фотометрический анализ. Методы определения органических веществ / И.М. Коренман М.: Химия, 1975. - 359 с.

49. Лапин, K.M. Биотрансформация лекарственных веществ / K.M. Лапин, Ю.Ф. Крылов. М.: Медицина, 1981.-342 с.

50. Львова, М.Ш. Анализ качества некоторых водорастворимых витаминов методом сканирующей калориметрии / М.Ш. Львова, А.Н. Щавлинский, И.А. Вишневицкая // Фармация. 1993. - Т.42, №3. - С. 26-29.

51. Максименко, Т.И. Использование хроматографии в тонких слоях сорбента для анализа многокомпонентных лекарственных форм / Т.И. Максименко, В.Г. Беликов, Е.А. Грязнова // Фармация.- 1982. №2. - С. 55-56.

52. Марченко, 3. Фотометрическое определение элементов / 3. Марченко -М.: Мир, 1971.-482 с.

53. Машковский, М.Д. Информация о лекарственных формах для специалистов здравоохранения. Лекарственные средства, действующие на ЦНС / М.Д. Машковский: вып. 1. М.: Фармединфо, 1996. - 520 с.

54. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. / М.Д. Машковский. М.: Медицина, 2003.-Т. 1,2

55. Москалев, Ю.И. Минеральный обмен / Ю.И. Москалев М.: Медицина, 1985.-288с.

56. Николаева, Е.А. Комплексонометрическое определение кальция и магния при их совместном присутствии в лекарственных смесях. / Е.А. Николаева, Л.П. Левина//Аптеч. дело.-1959.- № 1. С. 24-25.

57. Овчинникова, Ю.А. Биоорганическая химия / Ю.А. Овчинникова М.: Просвещение, 1987.-818с.

58. Определение аминокислот в виде комплексов с медью / Е.Р. Рошаль и др. // Хим. фармац. журн. - 1980. - № 1. - С. 110 - 114.

59. Органическая химия: учеб. для вузов: в 2 кн. / В.Л. Белобородов и др. / Под ред. H.A. Тюкавкиной. М.: Дрофа, 2002. - Кн. 1: Основной курс. -С.582 - 602.

60. Органические реагенты в аналитической химии.- Пермь, 1985.-186с.

61. Оробинская, Л.А. Фармакологические свойства и эффективность минерала бишофит в ревматической практике. / Л.А. Оробинская, A.A. Спасов, Л.А. Смирнова // «Человек и лекарство»: тез. докл 3 Рос. нац. конгр., 16-20 апр. 1996 г. М.,1996. - С. 178.

62. Павлова, С.-С. А. Термический анализ органических и высокомолеклярных соединений (Методы аналитической химии) / С-С. А. Павлова, И.В. Журавлева, Ю.И. Толчинский. М.: Химия, 1983. -120 с.

63. Пат. 2136269 Российская Федерация, МПК6 А 61 К 9/06, А61 К 33/06 / Бишофитный состав / Калачев С.П. (РФ) №98107623/14; заявл. 21.4.98; опубл. 10.9.99, бюл. №25. -4 с.

64. Пат. 23259/92 Австралия, MKU5109B67/36, 45/01, GOIN 21/03, 21/78, 33/48, 33/49. Colorimetric détermination of magnesii ions in fluids / Balazs D.H., Secombo L.W.; (Австралия)-№23259/92; заявл. 16.07.92, опубл. 24.08.95. -4 c.

65. Пат. 2671488 Франция, MKU5A61K35/78. Composition pharmaceutique ou dietetique indiguee pour seu propriétés anti-stress, anti-fatique,antivieillissement / Bilier R. (Франция) №9100222; заявл. 10.01.91; опубл. 17.07.92.-3 с.

66. Пат. 2709962 Франция, MKUA61K 33/00 Compositions a base de magnesium et de vit. B6 pour la préparation ou le traitement dy Syndrom premenstruel / Choay P. (Франция) №93/969; заявл. 15.09.96; опубл. 24.3.98.-4 с.

67. Пат. 283324 Япония, MKU5A61/K31/70, С071115/04. Иммуностимулятор / Такаяма С., Сёси С. (Япония) №63-232618; заявл. 19.09.88; опубл. 23.03.90.-3 с.

68. Пат. 300580 ГДР, МКИ5 А 61 К №1/195, 9/08 Verfahren zur Herstellung einer stabilen injektionslosung mit Metansalzen der Aspartinsaure vorzugsweise mit Magnesiumionen / Wehl Joachim, Henning Monika, Brandt

69. Annemaria, Grohmann Indeborg (Berlin) №2438070; заявл. 05.10.82. опубл. 25.06.92. -3 с.

70. Пат. 485/390 США, MKU4A61 КЗ 1/375; А61КЗЗ/66. Nutricional methodes utilizing composition containing RNA, Ca Mg and/or ascorbate / Morishige F. (США) №896804; заявл. 15.08.86; опубл. 25.07.89. 4 с.

71. Пат. 4883788 США, MKU4A61K31/715; 33/14. Method and composithion for reducing serum cholesterol / Day C.E., Kulerbs E.H. (США).-№191285; заявл. 23.09.88; опубл. 28.11.99. 3 с.

72. Пат. 49372324 США, MKU5A61K31A15 Биоусвояемые лечебные препараты на основе минеральных солей. Minerales in biovaibable form / Fakim M.S. (США) №230582; заявлено 10.08.88, опубл. 26.06.90. - 5 с.

73. Пат. 4985593 США, МКИ5 С 07 С 59/265 Magnesium potassium citrate / Walsdor f Neill В., Alexandrides George (США)- №140818; заявл. 05.01.88; опубл. 15.01.91.-4 с.

74. Пат. 5035898 США, МКИ5 А 61 К 9/28 Potassium/magnesium suppliment / Chang Richard R., Rudnic Edward M. (США) №125831; заявл. 27.11.87; опубл. 30.07.91.; НКИ 424/474 - 4 с.

75. Пат. 5424074 США, МКИ6 А 61 К 33/00 Pharmaceutical composition for potassium supplimentation / Koli Hideaki, Veno Hirofumi, Masaki Kyosuke, Takaishi Akihisa, Okamoto Toshihito, Matsumoto Toshiaka (Япония)-№189285; заявл. 31.1.94.; опубл. 13.6.95. -2 с.

76. Пат. 5482866 США, MKU6GOIN33/84. Method for guanfitation of calcium and magnesium and the hovel reagent composition. / Denteu L., Dixou D., Komfmon R., Hoffmann-La Roche Inc.-№281808 (США); заявл. 28.07.97; опубл. 09.01.96.-6 с.

77. Пат. 5582839 США, МПК 6 А 61 F 2/02, А 61 К 9/14 Magnesium taurate and other mineral taurates / Mc.Carty F. (США) № 423891; заявл. 18.4.95; опубл. 10.12.96.-3 с.

78. Пат. 6100297 США, МПК7 А 61 К 31/19 Intravenous magnesium gluconate for treatment of conditions caused by excussive oxidative stress due to freeradical distribution / Weglicki William В. (США) № 09/470731; заявл. 22.12.1999. опубл. 08.08. 2000. - 2 с.

79. Пешкова, В.М. Методы абсорбционной спектроскопии в аналитической химии / В.М. Пешкова, М.И. Громова М.: Высш. Шк., 1976.-280 с.

80. Пиотровский, В.К. Метод статистических моментов и внемодельные характеристики распределения и элиминации лекарственных средств / В.К. Пиотровский // Хим.-фармац. журн. 1985. - Т. 19, № 5. - С. 845850.

81. Пиотровский, В.К. Модельные и мо дельно-независимые методы описания фармакокинетики: преимущества, недостатки, взаимосвязь / В.К. Пиотровский // Антибиотики и мед. биотехнология. 1987. - Т. 21, № 7. - С. 492-497.

82. Пиотровский, В.К. Определение начального объёма распределения лекарственных веществ / В.К. Пиотровский // Хим.-фармац. журн. 1984. -Т. 18, №7.-С. 845-850.

83. Получение и стандартизация магния аспарагината в субстанции и лекарственной форме / Е.В. Компанцева и др. // «Человек и лекарство»: тез. докл. рос. нац. конгресса 19-23 апр. 2004 г. М.: Здоровье человека, 2004,- С.877.

84. Практическое руководство по неорганическому анализу: пер. с англ. Гульдиной. М.: Химия, 1963.- 320 с.

85. Рабинович, В.А. Краткий химический справочник / В.А. Рабинович, З.Я. Хавин — Л.: Химия. 392 с.

86. РЛС доктор / Под ред. Ю.Ф. Крылова. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: РЛС-2000, 1999. - С. 390-391.

87. РЛС энциклопедия лекарственных средств. изд. 7-ое пераб. и доп. / Гл. ред. Ю.Ф. Крылов. - М.: "РЛС 2000", 2000. - 1520 с.

88. Рогова, Л.Н. Коррекция рассолом бишофит уровня ионов кальция в тканях желудочно-кишечного тракта и печени при экспериментальных язвах у крыс / Л.Н. Рогова // «Человек и лекарство»: тез.докл рос. нац. конгр. 8-12 апр., 1997 г. М., 1997. - С. 288.

89. Ройт, А. Основы иммунологии / А. Ройт. М.: Мир, 1991.-330с.

90. Руководство по газовой хроматографии: в 2-х т. Ч. 1. / Под ред. Э. Лейбница, Х.Г. Штруппе. М.: Мир, 1988. - 480 с.

91. Садчикова, Н.П. Совершенствование принципов и методов фармакопейного анализа в системе стандартизации лекарственных средств: автореф. дис. . д-ра фармац. наук / Н.П. Садчикова. М., 2001. -54 с.

92. Сатоскар, P.C. Фармакология и фармакотерапия / P.C. Сатоскар, С.Д. Брандаркар М.: Медицина, 1986.-300с.

93. Синтез, строение и антиаритмическая активность координационных соединений магния. / А.Н. Юнусходжаев и др. // Хим.-фармац. журн.-1990. Т24, № 11.-С. 57-59.

94. Соколов, В.Н. Фармакокинетика / В.Н. Соколов, A.A. Фирсов, В.А. Филов М.: Медицина, 1980. - 422 с.

95. Солдатова, Т.Г. Трисиликат магния. / Т.Г. Солдатова // Фармакология и токсикология.-1956.-№ 2.-С. 60-61.

96. Соловьева, Н.В. Сравнительное изучение фармакологической "и токсикологической активности стереоизомеров калий магниевых солейаспарагиновой кислоты: автореф. дис. . канд. фармац. наук / Н.В. Соловьева. Пятигорск, 2004. - 21 с.

97. Соломка, В.М. Определение пиридоксина гидрохлорида, никотинамида и никотиновой кислоты методом дифференциальной интерфферометрии / В.М. Соломка, В .И. Лобонов / Фармация. 1975. - «3. - С. 47-50.

98. Спасов, A.A. Магний в медицинской практике / A.A. Спасов Волгоград: Отрок, 2000.- 272 с.

99. Специфические реакции на некоторые новые фармпрепараты. Киев, 1960.-С. 17.

100. Справочник биохимика: справочник / Р. Доссон и др. М.: Химия. 1991. - С. 48 - 57.

101. Сравнительная оценка кардиотропного влияния никамага, панангина и аспаркама. / Л.Б. Аксельрод и др. // Фармакология и токсикология/-1985.-№5.-С. 51-55.

102. Сулим, Н.И. Лечение бишофитом патологических состояний опорно-двигательной системы / Н.И. Сулим М.: Медицина; 1999.-С.103.

103. Трисиликат магния, его получение и свойства / Дозорцева П.М. и др. // Мед. пром-сть. СССР. 1959.-№ 4.-С. 20-22.

104. Установление структуры органических соединений химическими методами / Под ред. А. Вайсбергера. М.: Химия, 1967. - Кн. 1. - С. 158203.

105. Уэнлдландт, У. Термические методы анализа / У. Уэнлдландт. М.: Мир, 1989.-264 с.

106. Фогорос, P.M. Антиаритмические средства: пер. с англ. / Фогорос Р.М.-М., СПб.: БИНОМ.- Невский проспект, 1999.-С.123-126.

107. Хаджай, Я.И. Аспаркам. / Я.И. Хаджай, H.A. Кистень // Хим.-фармац. журн. 1981. - Т. 15, № 4.- С. 115-116.

108. Хакимов, Х.Х. Периодическая система и биологическая роль элементов / Хакимов Х.Х., Татарская А.З.- Ташкент: Медицина, 1985.-18с.

109. Холодов, JI.E. Клиническая фармакокинетика / JI.E. Холодов, В.П. Яковлев. -М.: Медицина, 1985.-465 с.

110. Хроматография на бумаге / Под ред. И.Хейса. М.: Иностр. лит., 1962. -851 с.

111. Хроматография: практическое приложение метода: в 2 ч. ч. 2. пер. с англ. / Под ред. Э. Хефтмана. М.: Мир, 1986. - С. 119.

112. Чекман, И.С. Магний в медицине / И.С. Чекман, H.A. Горчаков, С.Л. Николаев Кишинев: Штиница, 1992.-102с.

113. Чекман, И.С. Обмен магния и его роль в механизме действия некоторых сердечно-сосудистых средств. / И.С. Чекман, H.A. Горчакова, В.В. Ткачук // Фармакология и токсикология.-1981.-№6.-С. 743-748.

114. Чекрышкина, Л.А. Идентификация магния в магнийсодержащих препаратах. / Л.А. Чекрышкина // «Современные аспекты исследований в области фармации»: тез. докл.-Рига.-1977.-С. 149-150.

115. Черонис, Н.Д. Микро- и полумикрометоды органического функционального анализа / Н.Д. Черонис, Т.С. М.: Химия, 1973. - С. 224-229.

116. Чуешов, В.И. Промышленная технология лекарств: в 2 т. / В.И. Чуешов, Н.Е. Чернов Харьков: Основа, 1999. - Т. 2. - 704 с.

117. Шарло, Г. Методы аналитической химии. Количественный анализ неорганических соединений: ч.1-2 / Г. Шарло М.: Химия, 1969 - 469 с.

118. Шток, А. Практическое руководство по количественному неорганическому анализу. изд. 3-е стереотип., испр. / Г. Шток., А. Штэлер - М.: Химия, 1966.- 348с.

119. Экспериментальное изучение психотропных эффектов аспарагиновой кислоты в возрастном аспекте. / Г. В. Ковалев и др. // Фармакология и токсикология. 1990.- Т.53, № 1. - С. 22-25.

120. Юинг, Г. Инструментальные методы химического анализа: справочник / Г. Юинг М.: Химия, 1989. -608 с.

121. Якушев, B.C. Влияние L-аспарагиновой кислоты на спектр и активность изоферментов переаминирования в сердечной мышце в остром периоде инфаркта миокарда. / B.C. Якушев, Р.И. Лифшиц // Фармакология и токсикология.-1971.- №6.- С. 682-683.

122. Ямболиева, И. Адаптирован количествен метод за бьрз спектрофотометричен анализ на аспарагтновата киселина във водни разтвори. / И. Ямболиева // Фармация.-1991.- Т.41, №4.-С. 7-12.

123. Яцимирский, К.Б. Введение в биоорганичекую химию / К.Б. Яцимирский -Киев: Наук, думка, 1976.-144с.

124. Durbach, I. Magnesium in Clinical Practices / Durbach I.- London: I. Libbey and Co., 1988.-290p.

125. Jasni M. Magnesium and Zinc in central nervous system disorders / M. Jasni, K. Otak, Murphy V. // ICP Jnf.Neusle.-1997.- Vol. 23, №7.-P. 512-513.

126. Murray, M.S. Encyclopedia of Nutritional Supplements / M.S. Murray New York: Prima Publishing, 1996.-P. 173.

127. Pal, T. Emodin (l,3,8-trihydroxy-6-methylanthraguinone): a spectrophotometric reagent for the determination of Be (II), Mg(II), Ca (II). / Pal.T., JanaN. // Analyst.-1993.-Vol. 118,№10.-C. 1337-1342.

128. Perutka G. Multicomponent spectrophotometric analysis of metal ions based on simultaneous or consecutive application a several reagents / G. Perutka, J. Havel, L. Tancar// Collect. Crechosl. Chem. Canumen.-1994.- Vol. 59, №9.-P. 1951-1963.

129. Preminger, C. Thermometric determination of copper (II) using acid urease / C. Preminger, C. Danielsson. //Analys.-1996.-Vol. 121, №11.-P. 1717-1720.140.141.142.143.144.

130. Quantitative separation of alkaling earths using diazopolyoxabycyclic ligands as ion-selective masking reagents / S. Tsurubou et al. //Anal Sci.-1997.-Vol. 13, Suppl.-P. 127-130.

131. Seelig, M.S. Magnesium Deficiency in the Pathogenesis of Disease: Early Roots of Cardiovascular, Skeletal and Renal Abnormalities. / M.S. Seelig -New York: Plenum Pub. Corp., 1980.-P.295.

132. United States Pharmacopoeia 23. The National Formulary 23. Rockwill: US Pharmacopoeia convention, 1995. - 2140 p.

133. United States Pharmacopoeia. Validation of compendia methods. Rockwill: US Pharmacopoeia convention. - 2000. - Vol. 24. -P. 2149-2152. Wakker, W.E.C. Magnesium and Man / W.E.C. Wakker -Cambridge: Harvard Univer. Press, 1980.-P.33-36.

134. Zhuang, J. Чувствительное спектрофотометрическое определение магния с 4,5-дибромфенилфисуроном и бромидом цетилтриметиламмония (ЦГМАБ) / Zhuang Jinging, Shu Zhiada, Li Jinshu, Pan Qinghong // Фенси xyacio3=Anal.Chem.-1989.-Vol. 17, №8.-C.731-733, 766.