Повышение качества мягких лекарственных средств по показателю микробиологической чистоты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.07, кандидат биологических наук Бухарцева, Елена Владимировна

• Бухарцева, Елена Владимировна
• кандидат биологических наук
• 1994

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Бухарцева, Елена Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава I. МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА (МЛС), ИХ СОСТАВ,

РАЗНООБРАЗИЕ.

Глава II. ПРОБЛЕМА МИКРОБНОЙ ЗАГРЯЗНЕННОСТИ ПРЕПАРАТОВ.

1. История вопроса.

2. Микробная загрязненность МЛС.

3. Особенности контроля микробной загрязненности нестерильных МЛС, принципиальная схема испытания.

4. Источники контаминации.

5. Переживание микрооорганизмов в нестерильных

МЛС, мазевых основах и их компонентах.

Глава III. РАДИАЦИОННАЯ ОБРАБОТКА МЕДИЦИНСКОЙ ПРОДУКЦИИ.

1. Радиационная стерилизация и деконтаминация.

2. Радиационная обработка мягких лекарственных средств и их компонентов.

3. Радиорезистентность микроорганизмов, контамини-рующих препараты.

4. Некоторые вопросы радиационной устойчивости лекарственных средств,в том числе мягких форм, токсичность препаратов после радиационной обработки.

- 3

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава IV. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

Глава У. УРОВЕНЬ МИКРОБНОЙ ЗАГРЯЗНЕННОСТИ НЕСТЕРИЛЬНЫХ

МЯГКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.

Глава У1. ПЕРЕЖИВАНИЕ МИКРООРГАНИЗМОВ В ЕСТЕСТВЕННО КОНТА

МИНИРОВАННЫХ Ш1С.

Глава УП. ИССЛЕДОВАНИЕ ПЕРЕЖИВАНИЯ МИКРООРГАНИЗМОВ В ИСКУССТВЕННО КОНТАМИНИРОВАННЫХ МАЗЕВЫХ ОСНОВАХ И ИХ КОМПОНЕНТАХ С ПРИМЕНЕНИЕМ МЕТОДА МАТЕМАТИЧЕСКОГО ПЛАНИРОВАНИЯ ЭКСПЕРИМЕНТА.

Глава У1II. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МЕТОДА МЕМБРАННОЙ ФИЛЬТРАЦИИ ПРИ ОПРЕДЕЛЕНИИ МИКРОБНОЙ ЗАГРЯЗНЕННОСТИ МАЗЕЙ НА

ПЭО-ОСНОВЕ.

Глава IX РАДИАЦИОННАЯ ДЕКОНТАМИНАЦИЯ МЛС.

Глава X. ВЛИЯНИЕ РАДИАЦИОННОЙ ОБРАБОТКИ НА НЕКОТОРЫЕ ФИЗИКО

ХИМИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ПРЕПАРАТОВ.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ. ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Повышение качества мягких лекарственных средств по показателю микробиологической чистоты»

В последние годы мягкие лекарственные формы - мази,пасты,линименты, суппозитории и др. все шире применяются в лекарственной терапии. В связи с общим ухудшением экологической обстановки (в частности, в ряде областей, подвергшихся радиоактивному загрязнению вследствие аварии на Чернобыльской АЭС),отмечается рост дерматологических , гинекологических заболеваний, злокачественных образований кожи и др. , при лечении которых наиболее часто применяются мягкие лекарственные формы. В районах военных конфликтов в республиках СНГ, произошедших в последнее время крупномасштабных аварий, также велика потребность населения в препаратах для местного применения (в их числе - мягкие лекарственные формы) при лечении ран, ожогов и воспалительных процессов. Кроме того, в рецептуре врачей косметологических медицинских учреждений около 70% препаратов составляют мягкие лекарственные формы [10,301.

Активизация спроса и отставание от него промышленности обусловили рост количества наименований и объёма мягких лекарственных форм, по которым не удовлетворяется потребность населения [10]. Однако и то ограниченное количество мягких лекарственных средств, выпускаемых отечественной промышленностью, не всегда удовлетворяет нормам ГФ XI по показателю "Микробиологическая чистота".

В связи с выходом в свет 2-го тома Государственной Фармакопеи XI издания, в который впервые в нашей стране вошли нормы допустимой микробной загрязненности нестерильных лекарственных средств, совпадающе с нормами Европейской фармакопеи, предполагалось, что с 1.01.1992 года подавляющее большинство отечественных ШЮ должны отвечать этим требованиям. Несмотря на это, качество выпускаемых мягких лекарственных средств остается низким,что определяет неконкурентоспособность нашей . продукции. Присутствие антимикробных агентов (действующее вещество, консерванты или их сочетания) не всегда гарантирует требуемую степень чистоты препаратов этой группы [26,43,44,543.

Опасность контаминации лекарственных средств связана с возможностью возникновения "лекарственной инфекции", особенно для ослабленных болезнью пациентов, а также со снижением стабильности самих лекарственных средств. Бактерии и грибы, обладая лабильными системами адаптации к внешней среде, могут использовать в качестве питательных субстратов как вспомогательные вещества, входящие в состав готовых препаратов, так и различные субстанции препаратов (действующее вещество и др.), что в конечном итоге приводит к снижению специфической активности лекарственного средства, вплоть до ее потери, уменьшение сроков годности, повышению токсичности за счет накопления токсичных продуктов метаболизма микроорганизмов.

Видовой состав микрофлоры, обнаруживаемой в мягких лекарственных формах различными исследователями, весьма разнообразен [113,118,124,129,154,155,1591. Из числа патогенных микроорганизмов наибольшее внимание следует уделять Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus, вызывающих местную инфекцию, трудноизлечимые заболевания кожи и слизистых оболочек. Сведения об их выделении из мягких лекарственных средств, включая средства лечебной косметики и дерматологические мази, встречаются довольно часто [106,133,134,141,154,155].

Внедрение правил GMP на химико-фармацевтических предприятиях позволит повысить качество выпускаемой продукции, так как эти правила включают в себя определенные требования к помещениям, персоналу, оборудованию, контролю качества полупродуктов и готовой продукции, санитарии,гигиены [39,91,153]. Однако современное состояние химико-фармацевтической промышленности требует, наряду с внедрением правил, разработки и использования в ряде случаев методов де-контаминации готовых нестерильных лекарственных средств.

Существует несколько способов снижения микробной загрязненности мягких лекарственных средств, одним из которых является способ выдерживания при определенной температуре в течение некоторого времени (обычно несколько месяцев) препаратов, которые, несмотря на принятые в производстве меры асептики и гигиены, были контами-нированы [14,39] . Другой - деконтаминация этих загрязненных в процессе производства препаратов (в конечной упаковке) с помощью метода радиационной обработки [6,24,66,75,80].

Проведенные в стране и за рубежом исследования показали перспективность метода облучения препаратов,выпускаемых в нестерильном виде, сырья и вспомогательных веществ небольшими дозами ионизирующих излучений ("пастеризующими" дозами). Помимо высокой эффективности этого метода, практически ценно то, что сохраняется фармакологическая активность препарата,сказанное подтверждается и нашей работой. Невелика опасность повышения токсичности препарата после стерилизации, а сам процесс может быть полностью механизирован и автоматизирован [12,65,66,68,80,95].

Актуальность выбранной темы определяется задачами, стоящими перед медицинской промышленностью по выпуску лекарственных средств, удовлетворяющих международным требованиям, в частности, по показателю "Микробиологическая чистота".

Цеж> работы состояла в изучении количественного и качественного состава микрофлоры, контаминирующей нестерильные мягкие лекарственные средства, а также установление возможности их деконта-минации. При этом были определены следующие задачи:

- изучить уровень контаминации отечественных мягких лекарственных средств промышленного производства, выпущенных в 1990-1992 годах;

- провести микробиологическую экспертизу выделенных микроорганизмов- контамииантов,

- разработать схемы и методические приемы определения микробной загрязненности мазей с использованием метода мембранной фильтрации

- изучить стабильность уровня микробной загрязненности и жизнеспособность микроорганизмов при хранении искусственно контаминирован-ных образцов мазевых основ и их компонентов, используя при этом метод математического планирования эксперимента;

- установить возможность переживания микроорганизмов в естественно контаминированных препаратах, выдерживаемых при различных температурных режимах с целью их деконтаминации;

- исследовать влияние различных доз гамма-облучения на уровень микробной загрязненности с целью выбора оптимальной дозы для деконтаминации;

- провести изучение влияния радиационной деконтаминации на некоторые физико-химические и фармакологические показатели облученных мягких лекарственных средств.

Научная наивна. На основе проведенных исследований в части случаев установлен высокий уровень контаминации нестерильных мягких лекарственных средств, выпущенных отечественной промышленностью в 1990-1992 годах. Наличие антимикробных веществ в препаратах не всегда обеспечивало требуемую микробиологическую чистоту (из 17 наименований препаратов, уровень контаминации которых не удовлетворял требованиям ГФ XI, 8 обладали различной степенью антимикробного действия). Наиболее загрязненными из мягких лекарственных форм оказались линименты . Кроме того, высоких уровень микробной загрязненности был выявлен у препаратов, содержащих наф-таланекую нефть : помимо высокой степени контаминации непатогенными микроорганизмами, некоторая часть исследованных образцов содержала патогенные бактерии.

Определен видовой состав выделенных микроорганизмов-контами-нантов и их способность к длительному переживанию в мягких лекарственных формах при выдерживании в различных температурных режимах. Результаты свидетельствуют о том, что в большинстве случаев при выдерживании контаминированных аэробной споровой микрофлорой препаратов при комнатной и повышенной температуре, деконтаминация или не наблюдается, или она имеет место только к окончанию срока годности. Однако при выдерживании в условиях пониженной температуры линимента нафтальгина, контаминированного синегнойной палочкой в большом количестве,происходит его деконтаминация в течение двух недель. Установлено, что патогенные микроорганизмы, выделенные из мягких лекарственных форм препаратов, в большинстве случаев устойчивее к действующему началу по сравнению с чувствительностью к нему идентичных музейных штаммов.

Показана перспективность применения метода математического планирования эксперимента для изучения выживаемости патогенных микроорганизмов в мазевых основах и их компонентах в случаях искусственного контаминирования , с целью выяснения их жизнеспособности в названных средах при различных условиях хранения. Установлено бактерицидное действие ШО основы и Ма-КМЦ в отношении отдельных тест-микроорганизмов.

Обнаружено,что при искусственной контаминации мазевых основ и их компонентов кишечной, синегнойной палочками , стафилококком и грибами, в большинстве случаев в процессе хранения происходит де-контаминация .Однако при загрязнении лекарственных средств, сырья и вспомогательных материалов споровой культурой,это не наблюдается, необходимо применять специальные методы деконтаминации, в частности, радиационную обработку.

При изучении эффективности радиационной обработки естественно контаминированных ШЮ, установлены оптимальные "пастеризующие" дозы облучения, позволяющие снизить уровень микробной загрязненности препаратов до пределов, соответствующих требованиям ГФ XI. В соответствии с полученными результатами , с нашим участием составлены и утверждены "Методические рекомендации по использованию ионизирующих излучений для снижения микробной загрязненности лекарственных средств, лекарственного сырья и вспомогательных материалов" (1991г.).

При изучении воздействия различных доз облучения на некоторые физико-химические и фармакологические показатели отдельных облученных препаратов показано, что доза 5 кГр не приводила к изменению свойств исследуемых препаратов;воздействие более высоких вызывало снижение уровня снижение уровня содержания действующих начал в линименте нафтальгина и мази "Диоксиколь".

Указанные выше положения диссертации являются основными и выносятся на защиту.

Практическое значите. В соответствии с полученными результатами по радиацинной деконтаминации мягких лекарственных средств составлены и утверждены МЗ РФ "Методические рекомендации по использованию ионизирующих излуений для снижения микробной загрязненности лекарственных средств, лекарственного сырья и вспомогательных материалов" (1991).

Разработаны схемы и методические приемы определения микробной загрязненности с использованием мембранной фильтрации мазей "Лево-син", "Левомеколь", "Диоксиколь" и мази мафенида ацетата 10%, предназначенные для включения в частные фармакопейные статьи.

- 11

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Глава I

МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ, ИХ СОСТАВ, РАЗНООБРАЗИЕ

Мягкие лекарственные средства (ШЮ)-мази, линименты, суппозитории, пасты и др. являются сложной лекарственной формой и состоят из комплекса лекарственных и вспомогательных веществ (действующего начала и основы). При этом сложное взаимодействие между медикаментозной частью мази и ее основой заставляет рассматривать мазевую основу не как инертный носитель лекарственных веществ, а как важное средство для обеспечения максимального терапевтического действия входящих в состав мази лекарственных веществ. Мазевые основы оказывают большое воздействие на стабильность лекарственных веществ, их антимикробную активность,выживаемость в МЛФ микроорганизмов, контаминировавших данные препараты С8,21,34,36,43,843.

Рассматривая свойства носителей лекарственных препаратов в мазях с точки зрения их способности взаимодействовать с водой , все основы можно разделить на гидрофобные, гидрофильные и эмульсионные [2,21].

К группе гидрофобных мазевых основ относятся: 1) липофильные, 2) углеводородные, 3) силиконсодержащие, 4) полиэтиленовые и полипропиленовые гели, 5)абсорбционные гидрофобные.

Липофильными являются жиры и воски. Чаще всего из мягких жиров применяются свиной жир и некоторые гидрогенизированные жиры, из плотных жиров - говяжий жир, из жидких жиров - некоторые растительные масла. Из восков в мазевых основах находят применение ланолин, спермацет, пчелиный воск.

В качестве углеводородных основ применяются или входят в состав таковых следующие вещества этой группы: вазелин, петролатум, парафин, церезин, вазелиновое масло, нафталанская нефть [4,41,773. Они характеризуются высокой стабильностью в процессе хранения и химической индифферентностью.

Силиконовые основы, представляющие из себя высокомолекулярные крёМНИЙвргшшчесте соединения, являются сравнительно молодой группой основ. Некоторые из продуктов полимеризации окиси кремния, в частности, полиэтилоксановые жидкости, легко сплавляются с вазелином, церезином, воском и т. д., образуя стабильные мазевые основы. Силиконовые основы обладают высокой стабильностью в процессе хранения и химической стойкостью [2,213.

Гидрофильные мазевые основы по своей физико-химической структуре представляют собой студни высокомолекулярных соединений или эмульсионные составы прямого типа (масло в воде), бывают следующих видов: 1) растворы и гели полисахаридов, 2) полиэтиленгликоли, 3) растворы олигоэфиров, 4) фитостериновые , 5) гели глинистых минералов, б) растворы и гели белков, 7) абсорбционные гидрофильные .

К гидрофильным мазевым основам относятся основы с эфирами целлюлозы (метилцеллюдозой и натрий-карбоксиметилцеллюлозой), по-лиэтиленоксидные , крахмально-глицериновые, трагаканто-глицериновые, фитостериновые основы, а также основы из природных глинистых минералов (монтмориллонит, галлуазит,коалинит и др.), набухающие в воде с образованием гелей. Мази на гидрофильных основах более других подвержены микробной порче [8,78,843.

Эмульсионные основы состоят из двух фаз - гидрофильной и гидрофобной, нерастворимых друг в друге, но распределенных по типу эмульсий. Эти основы характеризуются наличием трех компонентов: гидрофильной фазы (вода), гидрофобной (жиры, углеводороды, силиконы и др.) и эмульгатора. Важной составной частью данных основ являются эмульгаторы С 8]. Наиболее известной эмульсионной основой является водный ланолин.

В качестве основ для суппозиториев используется обширная группа веществ природного и синтетического происхождения. В современной фармацевтической промышленности насчитывается более ста различных основ для суппозиториев. В настоящее время в абсолютном большинстве случаев в промышленности и в аптеках используются нерастворимые в воде основы, а именно жиры и продукты их переработки. Наиболее известными основами этой группы являются масло какао, основы типа витепсол, массупол, монолен, эетаринум, сало Илиппе, гидрогенизированные масла - хлопковое, арахисное и др. Из водорастворимых основ наиболее распостраненными являются желатино-глицериновые массы и полиэтиленоксиды.

При изготовлении мягких лекарственных средств применяются вспомогательные вещества самой различной химической природы и раз личного агрегатного состояния - от жидкого до твердого : поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, консерванты, стабилизаторы, корригирующие вещества и др. [2,5,783.

Наиболее часто применяются при изготовлении мягких лекарственных форм следующие эмульгаторы: высокомолекулярные алифатические спирты и их производные (натрия лаурилсульфат, эмульсионные воски), циклические спирты и их производные (холестерин, ланолин), эфиры многоатомных спиртов (производные глицерина и полиглицерина, производные сорбитана и высших жирных кислот, спены, твины, пентол, жиросахара ) и др. Применяются консерванты: различные спирты (этиловый, бензиловый, фенилэтиловый, хлорбутанолгидрат и др), фенолы (собственно фенол, трихлоркрезол), кислоты С бензойная кислота и ее натриевая соль, сорбиновая кислота и ее производные), сложные эфиры параоксибензойной кислоты (метиловый - нипаген, пропиловый -нипазол, бутиловый - бутабен ), соли четвертичных аммониевых соединений (бензалкония хлорид, бензетония хлорид и др.). соли тяжелых металлов, обладающих олигодинамическим эффектом, а также борная кислота, натрия тетраборат, перекись водорода и др. [25,27,34, 52].

Многими исследованиями доказано, что мягкие лекарственные формы имеют ряд преимуществ перед пероральным и даже инъекционным введением лекарственных средств в организм. Безболезненность и простота применения, поступление большей части активной субстанции непосредственно в большой круг кровообращения дает возможность добиваться высокой терапевтической эффективности [2,21,84].

Ректальный способ введения лекарственных веществ приобретает все более широкое распостранение в терапии многих заболеваний. За рубежом наблюдается постоянный рост номенклатуры суппозиториев [30,48]. Использование суппозиториев для детей дает возможность назначать препараты, обладающие неприятным вкусом, оказывающие раздражающее действие на желудочно-кишечный тракт, снижает степень и частоту аллергизирующего действия препарата, позволяет избежать психических травм ребенка ( в отличие от инъекционных препаратов ) и заражения различными инфекционными заболеваниями ( гепатитом, СПИДом и др. ) [48].

В настоящее время отечественная промышленность выпускает мягкие лекарственные средства в ограниченном количестве и ассортименте. Промышленностью не производятся мягкие лекарственные средства по важнейшим фармакотерапевтическим группам: седативной,противосу-дорожной,психотропной,аналептической и др. Не используются в производстве мягких лекарственных форм основы, имеющие радиопротекторные свойства. Несмотря на значительный рост числа больных злокачественными заболеваниями кожи, промышленностью выпускается всего 3 наименования специфических мягких лекарственных средств, предназначенных для их лечения.

Активизация спроса и отставание от него промышленного производства обусловили рост количества наименований и объёма мягких лекарственных форм, по которым не удовлетворяется представленная в заказах потребность населения ПОЛ: в 1990 году из 187 поступивших в аптечную сеть заявок на препараты данной группы, заказ был удовлетворен только до 50% на 39 наименований, на 23 наименования - от 50 до 80%.

Является очевидным,что за последующие 1991-1992 гг. в связи с общим ухудшением экономической обстановки в стране,отставание промышленного производства от спроса на данную продукцию стало еще более явным.

Однако и то ограниченное количество наименований мягких лекарственных средств, выпускаемых отечественной промышленностью в настоящее время, в ряде случаев не удовлетворяет требованиям, предъявляемым к качеству препаратов по показателю "Микробиологическая чистота".

Заключение диссертации по теме «Микробиология», Бухарцева, Елена Владимировна

- 125 -ВЫВОДЫ

1. При определении микробной загрязненности мягких лекарственных средств,выпущенных отечественной промышленностью в 1990-1992 гг., установлен высокий уровень контаминации: 36,1 % наименований исследованных препаратов не удовлетворяли требованиям ГФ XI по показателю "Микробиологическая чистота".

2. Выживаемость микроорганизмов в мазевых основах и их компонентах зависит от их состава , вида контаминантов и температуры хранения, а) Ланолин обладает некоторым антимикробным действием в отношении стафилококка,синегнойной палочки и плесневых грибов; с увеличением температуры до 35°С это действие усиливается. При температуре 60 С наблюдается быстрое отмирание в вазелине синегнойной и кишечной палочки, б) Применяемая в качестве мазевой основы смесь ГШ 1500 и 400, а также вспомогательное сырье - порошок Иа-КМЦ обладают бактерицидным действием на патогенные бактерии и грибы. Следовательно, возможна деконтаминация названных основ и их компонентов при хранении, в) Благоприятной для переживания микроорганизмов из исследованных основ является гидрофильная - 3,5% раствор Ыа-КМЦ; изменение температурного режима хранения при этом существенной роли не играет.

3. Установленный факт длительного сохранения жизнеспособности аэробных споровых бактерий в естественно и искусственно контамини-рованных препаратах , мазевых основах и их компонентах,свидетельствует о невозможности их деконтаминации при хранении, и о необходимости применения в этих случаях других методов,в частности,радиационную обработку.

- 1£6

4. Определены оптимальные "пастеризующие" дозы облучения, выбор которых зависит от начального уровня контаминации препаратов. С учетом этих данных составлены и утверждены "Методические рекомендации по использованию ионизирующих излучений для снижения микробной загрязненности лекарственных средств, лекарственного сырья и вспомогательных материалов".

5. Установлена нестабильность препаратов "ДИоксиколь" и линимента нафтальгина при их радиационной деконтаминации дозами более 5 кГр. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости изучения основных свойств каждого наименования МЛС, облученных дозами свыше 5 кГр.

6. При составлении раздела НТД "Микробиологическая чистота" на мягкие лекарственные средства, обладающие антимикробным действием и многокомпонентным составом , недостаточна ссылка на ГФ XI без детального описания метода мембранной фильтрации применительно к каждому конкретному препарату.

7. По результатам исследований микробной загрязненности мазей "Левосин", "Левомеколь", "Диоксиколь" и мази мафенида ацетата 10%, разработаны схемы и методы испытания перечисленных препаратов с помощью метода мембранной фильтрации, предназначенные для включения в частные фармакопейные статьи.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Бухарцева, Елена Владимировна, 1994 год

1. Абаев Ю. К., Капуцкий В. Е. , Адарченко А. А. , Собощук 0. Е /Антиби-отики и мед. биотехнология 1986. - т. 31. - N8 - С. 624-628.

2. Ажгихин И. С. Технология лекарств. -М. 1975. - С. 437.

3. Акатов А. К., Зуева В. С. Стафилококки. АМН СССР. М.: Медицина, 1983 -С. 256.

4. Алюшин М.Г. , Ли В. а / Апт. дело за рубежом, М. -1971. вып. 5 -С. 62-72.

5. Андреева 3. М. , Парашина Е А./Лаб. дело, 1991. - N7. - С. 50- 52.

6. Бабакина Г. С. , Березовская И. В., Дмитриева ЕВ. и др. / Хим.-фарм. журн. 1981. - N2. -С. 97-ЮЬ.

7. Барелко Е. В. , Тальрозе В. Л., Трофимов Е И. / I Всесоюзн. научно-техн. конф. по радиац. стерилизации мед. продукции / Тез. докл.1978. С. 6.

8. Башура Г. С. / Исследование в области применения основ и ПАВ в технологии производства готовых лекарственных форм / автореф. докт. дис. , Тбилиси, 1971.

9. Березовская И. В., Тальрозе Е Л., Трофимов Е И. / Хим. -фарм. журн. -1983. N4. - С. 443-450.

10. Боршцук В. А. / Исследования по совершенствованию обеспечения населения и лечебно-профилактических учреждений мягкими лекарственными формами / автореф. дис. канд. фарм. наук, Харьков, 1990.

11. Бочкарев В. В, Павлов Е. П. , Кивман Г. Я и др. /Хим. -фарм. журн.1979. N6. - С. 90.

12. Бочкарев В. В. , Павлов Е. П. , Кивман Г. Я и др. / Тезисы докл. на I Всесоюзн. научно-техн. конф. по радиац. стерилизации мед.- 128 продукции , Москва, -1978. С. 37.

13. Бочкарев В. В. , Павлов Е. Е , Хрущев В. Г. и др. / Хим. -фарм. аурн. 1978. -N2. - С. 145-149.

14. Бочкарева JL А. , Грицевская Е. В. , Гильмутдинов И. Г. и др. / Экспресс-информация, "Передовой опыт в хим.-фарм. промышл. 1979. - N1. - С. 14-17.

15. Брок Т. Мэмбранная фильтрация. М. - 1987. - С. 237.

16. Буряк R А., Данилова A. JL /Материалы Y Всероссийского съезда фармацевтов, Тез. докл. Ярославль. - 1987. - С. 202-203.

17. Бухарцева Е. В. , Кивман Г. Я. ,Щуб Т. А. / Хим.-фарм. журн. -1993. -N7. С. 56-58.

18. Володавец В. В. , Трухина Г. & , Смирнова М. К / Дезинф. и стери -лизация. материалы Всесоюзн. научн. конф. , Волгоград, -1983. - С. 24-25.

19. Володавец В. В. .Трухина Г. М. / Гигиена и санитария. 1986.- N10.-С. 22-25.

20. Государственная фармакопея СССР XI Издание. т. 2. -М.: Медицина. -1990. -С. 398.

21. Грецкий В. М. , Цагареишвили Г. В. Носители лекарственных веществ в мазях. Мецниереба, Тбилиси. - 1979.-С. 117.

22. Гудкова Е. И. , Красильников А. П. /Лаб. дело. -1991. -N1. -С. Ь9-61.

23. Гунар О. В. ,Каграманова К А. , Кивман Г. Я. , Щуб Т. А. / Микробная загрязненность лекарственного растительного сырья и подходы к ее нормированию: сб. научн. трудов "Проблемы качества лекарственных средств". М. -1991. - С. 115-117.

24. Гунар О. Е Микофлора нестерильных лекарственных средств, авто-реф. дис. канд. биол. наук, Москва, 1992.- 129

25. Денисова С. Б. , Кивман Г. Я , Крылов Ю. Ф. , Прохоров Б. С. / Хим.-фарм. журн. -1983. N12. - С. 1498-1501.

26. Денисова С. В. , Кивман Г. Я. , Прохоров Б. С. / Хим. -фарм. журн. -1981. -N5. -С. 116-120.

27. Денисова С. В., Крылов Ю. Ф. , Прохоров Б. С. /Хим. -фарм. журн. -1990. т. 24. - N8. - С. 69-76.

28. Дильбарханов Р. Д., Котова А. Л , Петрова К П. /Совр. проблемы фармации. Сб. ст. Алма-Ата. - 1989. - С. 157-158.

29. Добжинская М. Г. Микробиологический анализ в косметическом производстве, ВИНИТИ, Москва. 1977.-С. 27.

30. Драник Л. И., Козлова Е Г. , Замараева Е. Е. и др. / Состояние и перспективы создания новых готовых лек. средств и фотохимических препаратов. Тез. докл. Веесоюзн. научно-техн. конф., Харьков, 1990. С. 103.

31. Дубинский Р. А., Стрелков В. Е /Гигиена и санитария. 1981. -N2. - С. 76-77.

32. Егоров Е С. ,Пименова М. Е , Пискункова Н. Ф. и др. Биологические повреждения. М. , 1979.- С. 115.

33. Зуева Л. П. , Колосовская Е. Е , Танеева Е Ф. / Гигиена и санит. -1989. -N9.- С. 81-82.

34. Иванова Л А. Изучение антимикробной стабильности некоторых консервантов в мазевых основах. Дис. канд. фарм. наук. Москва. , 1969.

35. Иванова Л. А. / Фармация. 1971. -N2. - С. 57-59.

36. Иванова Л. А., Кондратьева Т. С. /Фармация. 1969. - N1. - С. 62-65.

37. Имшенецкий А. Л. , Мурзаков Б. Г. , Кузюрина Л А. , Якшина ЕМ./ Микробиология. 1984. - т. ЬЗ. , вып. 6. - С. 919-922.- 130

38. Каган А. Ю. , Жуковская С. А. , Моисеенко Л А., Синицин М. А. / Хим. -фарм. журн. 1990. - N3. - С. 61-65.

39. Каграманова К. А., Кивман Г. Я., Щуб Т. А. /Хим. -фарм. произволе -тво: обзорная инф. М. , ВНИИСЭНТИ Минмедпрома ССОР. - 1991. -Вып. 3. - С. 25.

40. Калина Г. П. и др. Обнаружение и идентификация Ps. aeruginosa в объектах окружающей среды (пищевых продуктах, воде и сточных жидкостях). Методич. рекомендации, М., 1984.

41. Кац М. Д. / Химическая промышленность. 1991.- N5.-С. 55 - 57.

42. Кашкин ЕЕ /Труды Ленинградского хим. фарм. института, 1947. -N1. С. 115-122.

43. Кивман Г. Я., Денисова С. В. /Хим.-фарм журн. 1979. - N3. -С. 103-111.

44. Кивман Г. Я., Крылов Ю. Ф., Каграманова К А., Щуб Т. А. / Хим.-фарм. журн. 1983. - N4. - С. 477-485.

45. Кивман Г. Я. , Снегирева Е С. , Яворская Е. С. /Хим. -фарм. журн. -1989.- N4.- С. 458-464.

46. Кобзарь А. И. , Скубко Т. П., Локсин Б. А. / Проблемы стандартиза -ции и контроля качества лекарственных средств . т.1. -1991. -М. - С. 78-79.

47. Коггл Дж. Биологические аспекты радиации. Москва, Энергоатомиз-дат, 1986, С. 49-52.

48. Козлова Е Г. , Долгая И. Е , Зубачева И. Я. и др. / Состояние и перспективы создания новых готовых лек. средств и фитохимич. препаратов. /Тез. докл. Всесоюзн. научно-технич. конф. , Харьков. , 1990. С. 106-107.

49. Кондратьев В. С. , Фиалкова М. А. и др. /Состояние и перспективы- 131 создания готовых лекарственных средств и фитохимических препаратов. / Тез. докл. Всесоюзн. научно-техн. конф. , Харьков, 1990., С. 79.

50. Кондратьева Т. С. Изучение микробной обсемененности таблетиро-ванных лекарственных препаратов. Дис. канд. фарм. наук, Москва, 1959.

51. Кондратьева Т.О. Технологические аспекты консервирования лекарственных препаратов. Актуальные вопросы изыскания и технологии лекарственных средств, М., 1982. 0. 32-34.

52. Кондратьева Т. С. Химические консерванты для лекарств. К , 1976.

53. Компендиум Медикаменторум. Берлин. 1975., вып. УП, разд. УШ, 3.0. 01-3. 0.03. ,1985. Вып. У1II, 26, 13.0.01.

54. Крылов Ю. Ф. , Кивман Г. Я. Биологический контроль лекарственных средств. М., 1985. -С. 144.

55. Крылов Ю. Ф., Прохоров Б. С. , Денисова С. В. /Основные направления работы по улучшению качества лек. средств. / Тез. докл. , Харьков, ч. 1, 1983. -С. 61-62.

56. Малюга О. А. / Совершенствование технологии хим. фарм. производств, поиск и создание новых лек. препаратов. / Тез. докл., Новокузнецк. 1986. -С. 137-138.

57. Морозов И. И. , Дергачева И. П. , Анисимова Е С. /Теоретические и прикладные аспекты радиац. биотехнологии. /Тез. докл. Киев. 1985. , ч. III, С. 32.

58. Молета Ю. С. , Тарасов В. В. Математические методы статистического анализа в биологии и медицине. М.: МГУ, 1981. - С. 179.

59. Неграш А. К. , Денисова С. В. и др. /Хим. -фарм. журн. 1985. - N6. -С. 754-756.- 132

60. Неграш А. К. , Перцев И. М. , Христенко Л. А. и др. / Хим. -фарм. журн. 1977. N5. - С. 107-110.

61. Осипян Л. Л., Григорян К. М. / Контаминация пищевых продуктов чужеродными веществами и микроорганизмами, Ереван, 1980, С. 30-31.

62. Отчет в ВНТВДентр, N гос. инвент. 01.83. 000170 "Изучение возможности переживания микроорганизмов в сырье для производства нестерильных лекарственных средств" . 1984. -С.9.

63. Отчет в ВНТИЦентр , N гос. регистрации 81 085 958 "Изучение возможности переживания микроорганизмов в нестерильных лекарственных средствах". 1983. -С. 11.

64. Павилонис А. П. и др., /Актуальные вопросы разработки , изучения и производства лекарственных средств / Матер, конф. , Каунас, 1985, С. 81-83.

65. Павлов Е. IL , Бочкарев К В. , Хрущев В. Г. идр. / I Всесоюзн. на-учно-техн. конф. по радиац. стерилизации мед. продукции. / Тез. докл., Москва, 1978, С. 10-11.

66. Павлов Е. П. , Тушов Э. Г. , Самойленко И. И. и др. / Хим. -фарм. журн. 1992. - N2. - С. 76-78.

67. Павлов Е. IL , Тушов Э. Г. , Седов В. В. /Хим. -фарм. журн. 1982. -N2. - С. 222-224.

68. Павлов Е. IL , Тушов Э. Г. , Седов В. А. / Хим. -фарм. журн. 1985. -N10. С. 1249-1251.

69. Павлов Е. П., Щеглова С. Г., Кивман Г. Я /I Всесоюзн. научно-техн. конф. по радиационной стерилизации мед. продукции / Тез. докл. Москва, 1978, С. 24-25.

70. Перцев И. М. Биофармацевтическое обоснование составов и техноло- 133 гии мазей с антибактериальными и анестезирующими веществами. Автореф. дис. докт. фарм. наук. , Харьков, 1980.

71. Перцев К \L , Башура Г. С. , Пименов А. Ф. /Международный симпозиум по биофармации и фармакокинетике. / Тез. докл. , Смолянице, 1974.- С. 267.

72. Перцев И. М., Даценко Б. М., Гунько В. Г. / Фармация. 1990. -N5. - С. 73-76.

73. Пискункова R Ф. , Пименова М.Е / Гигиена и санитария. 1981, N6,- С. 55-57.

74. Подболотов КБ. Профилактика особо опасных инфекций. , Саратов, 1980, С. 69-70.

75. Почапинский В. И. ,Трофимов В. И. /Хим. -фарм. журн. 1992. - N9.-10. - т. 26, - С. 116-121.

76. Почапинский Е IL , Сторожев И. А., Эйде ль штейн С. С. и др. / Стерилизация антибиотиков, №, 1972. С. 127-132.

77. Пучкова ЕГ. Товарные нефтепродукты, их свойства и применение. М. , 1971. , С. 216-220.

78. Ряпосова О. И. Исследования в области использования метилцеллю-лозы в мазевых основах . Автореф. канд. фарм. наук, Ставрополь, 1972.

79. Сазыкин Ю. О., Чайковская С. М. , Кочаргин В. Б. и др. / Антибиотики и химиотерапия. 1991. - N10. - С. 933-936.

80. Сафаров С. А. , Трофимов R И. / Проблемы стандартизации и контроля качества лекарственных средств, IL, 1991, т.З, С.9-10.

81. Скубко Т. П. , Оболенцева Г. В. , Кобзарь А. Е и др. /Научно-техи. прогресс и оптимизация технологических процессов создания лекарств. / Тез. докл. , Львов, 1987, С. 242-243.- 1о4

82. Сомов Г. П. , Варвашевич Т. Н. /Журн. микробиол. эпидемолог. и имму-нобиолог. -1992. -N4. -С. 62.-66.

83. Тенцова А. И., Алюшин К Т. Полимеры в фармации, К , 1985» С. 17.

84. Тенцова А. И., Грецкий В. М. Современные аспекты исследования и производства мазей. М. , 1980, С. 96-141.

85. Тимаков В. Д. , Микробиология, М., Медицина, 1983,С. 358.

86. Трофимов В. И. / Хим.-фарм. журн. 1988. - N9. - С-1111-1121.

87. Трофимов В. А., Климова Т.П., Каневская К Д. и др./I Веесойзн. научно-техн. конф. по радиац. стерилизации мед. продукции / Тез. докл. 1978, С. 62-63.

88. Трофимов К И., Мунблит В. Я. / Передовой производственный опыт в мед. пром-ти, рекомендуемый для внедрения. ВНИЖЗЭНТИ Минмедпро-ма СССР. 1991. - Вып. 4. - С. 26-30.

89. Фойстель Г., Поллак Э. И. , Бергхольц М и др. Косметика. Косметические препараты и теоретические основы современной практической косметики . Киев. Выща школа, 1990.-С. 241.

90. Шарманов Т.Ш /Материалы У111 съезда микробиологов, элидемологов и паразитологов/ Тез. докл. , Алма-Ата, 1989, С. 154-160.

91. Шилова С. В., Никульшина К И., Пузакова С. М и др. / Состояние и перспективы создания новых готовых лекарственных средств и фи-тохимических препаратов / Тез. докл. , Харьков, 1990. -С. 64.9Й. Щяегель Г. Общая микробиология. М. , Мир, 1987. -С. 567.

92. Щуб Т. А. Антимикробная активность прополиса: вопросы стандартизации и контроля качества, дис. канд. биол. наук, Москва, 1982.

93. Щуб Т. А, Каграманова К А., Кивман Г. Я., Бухарцева Е. В. , Гунар О. В. , Николаенко Н. С. /Хим. -фарм. журн. 1991. - N12. - С. 115- 117.

94. Щеглова С. Г., Павлов Е. П., Седов В. В / Первая Всесоюзная конфе- 135 ренция по прикладной радиобиологии / Тез. докл. , Кишинев, 1981, С. 116.

95. Щедрина JLE. , Потемкина С. П. , ЭДухипа Т.Ю. / Фармация. 1991. -N5.-С. 78-81.

96. Ященко ЕВ. / Микробиол. журнал. 1988. - N2. - С. 49.

97. Adams М. R. , Норе С. F. А. / Amsterdam ets.: Elsevier, 1989. -P. 330.

98. Adair F. V. , Geftic S.I. / In. Abst. Ann. Mset. Amer. Soc. Microbiol. , Washington, 1976. P. 191.

99. Anastasio P. , Carazzone M. , Pongiluppi S. /Boll. chim. Farm. -1988.- Vol.127.- P. 245-248.

100. Antolik P., Hudec J. / Gsl. Farm. , 1966, T. 15. - S. 146-147.

101. Antolik P., Hudec J. / Gsl. Farm. , 1966, 41, - N4. -S. 245-247.

102. Armbrust R. F./Radiosterilization of Medical Products.-Vienna, 1975.- P. 379-382.

103. Asseptance, Control and Trade in Irradiated Food: Processing of an International Conferense on the Asseptarise, Control of and Trade in Irradiated Food. Vienna, 1989, - P. 155-166.

104. Barteczko J. , Stachnij J. / Farm, pol., 1969, -v. 25, P. 103-109.

105. Bean H. S. Ann. pharm franc. , 1967.- v. 25, - P. 265- 270.

106. Bourgeois Claude / Ind. AI im. et Agr. -1990. -107. -Nl-2. -P. 29-31.

107. Brinston R. M. / Int. J. Radiat. Appl. Instrum. Pt. C. Radiat. Phys. Chem. 1990. - Vol. 35. -N 1-3. - P. 390-392.

108. Browman F. V. , Holdowsky S. / J. Am. pharm. Ass. sei., Ed., 1959. , v. 48. P. 95-96.

109. Chang V. V. / Dev. Ind. Microbiol, vol. 29. Simp. 44-th Gen. Meet. Soc.- 136 1.d. Microbiol. .Baltimore,, Aug. 10-14,1987. Amsterdam, 1988.- P. 297-304.

110. Czerniawski E. ,, Stolarczyk L. / Acta microbiol. pol. Ser. b.- v. 6. P. 177.

111. Diehl K.-H. /Seeifen-Ole-Fette-Wachse. 1985. - Bd. III. -N8. - S. 222-227.

112. Eperjessy E. , Fodory T. H. / Pharmazie. 1966. - Bd. 21, -S. 430- 431.

113. Failla M. L. , Benedict C. D. , Weinberg E. D. / J. Microbiol, and Serol. 1975. - v. 41. -N3. - P. 319-328.

114. Glubrecht H. In.: Food Preservation by Irradiation, Vienna, - 1978. - v. 1 . - P. 3-13.

115. Gopal N. G. S, Patel K.M., Gharma G. / Radiation Phys. Chem. / 1988. , v.32. - N4. - P. 619-622.

116. Goven R. 0. , Steiger B. / J Soc. cosmet. Chem. 1976. - v. 27.- N10. P. 467-481.

117. Grigo J. Zbl. Bakt. Hyg. - 1976.- J. Orig. B. 162.-P. 233-287.

118. Groning R. , Lanske U. / Sei. pharm. (Wien.) 1986.- Bd. 54.-N3. - P. 184.

119. Hammer C.T. .Wills E. D. / Int. J. Radiat. Biol. , 1979. v. 35.- P. 323-332.

120. Heines J. R. , Alexander M. / Appl. Microbiol. 1975. - v. 29. -P. 621-625.

121. Hill B. M. /Bull. Int. Dairy Fed. 1990. -N256. - P. 9-12.

122. Holmes B. , Wi 1 leox W. R. , Lapage S. P. / J. CI in. Pathol. 1978. -Vol.31.- P. 22 -30.

123. Jastalska D. / Farnhjl. , 1974. v. 30. - P. 343-347.- 13?

124. Jermstad A. , Baerheim A. / Pharm. Acta He 1 v. 1947. - v. 22. -S. 608-612.

125. Klosa J. / Seife-Öle-Fette-Washe . 1952. - Bd. 78. - S. 31.

126. Krethmar H., Biesoid C. , Kadner et al. / Ibid., 1977. Bd. 32.- S. 781-787.

127. Ley F.J. / In. : Manual on Radiation Sterilization of Medical and Biological Materials. Vienna. -1973. - P. 37.

128. Ludva J. / Csl. Farm , 1967. V. 16. - P. 214-216.

129. Nakashima A. K. , Highsmith A. K. , Martone V. J. /J. Clin. Microb.- 1987. V. 25. - N6. - P. 1019-1021.

130. Melichar M , Podstatova H. , Pohorny J. /Pharemazie. 1980. -Bd. 35. - S. 547-549.

131. Modrzejewski F. , Gogo 1 evska-Mikucha B. / Farm. Polska, 1963.1. N8. S. 149-151.

132. MohzT. , Kovaes M. / Gyogyszereszet . 1972. -v. 16. -P. 138-141.

133. Noble V. C. , Savin J. A. /Lancet. -1966. v. 1. - N7433. -P. 347- 349.

134. Nordheim W. , Braniger S. , Kirch B. et al. Zur Strahlen behand1und von Arzneimitteln Biochemicalien und Impgstoffen. -Mitteilungen. N94. - Leipzig. - Dec. 1984.

135. Patterson M. F. /The potential for food irradiation / Left. Appl. Microbiol. 1990. - vll. - N2. - P. 55-61.

136. Pharmacopoea Bohemoslovaca. 1987. Ed. IX. - v. 1. -4.8.

137. Rothemann /Chemishe konscrvioriingr.rcittcc . Seife - Ole -Fette- Washse. - 1960. - v. 86. - N20. - S. 605-606.

138. Sakazaki R. /Media Circle. 1975.- Vol.20. - N8.- P. 227-235.

139. Shubert J. / Jn: food preservation by irradiation. , Vienna.1978. v.2. - P. 3-29.

140. Szepietovska B. / Acta pol. pharm. 1971. - v. 28. P. 101-105.

141. Tensmeyer L. G. et al. / J. Parent. Sei. Technol. 1981. -v. 35. - N3. - P. 93-97.

142. The Pharmacopoea of the United States of America.- XXI Ed.-Washington, 1985. S. 1151.

143. The USP XYTII Bethesda, 1970.- P. 846-851.

144. Tronnier Hagen /Siefen-Öle-Fette-Washe.-1987.-Bd. 113, N8.-S. 279 -286.

145. Truskey C. A. , Cabler R. , Di Leo A. , Manter T. / J. Parent. Sei. Technol. 1987. - v. 41. - N6. - P. 180.

146. Tyneska Z. , Chodnikiewicz G. / Farm. pol. 1974. - v. 30. -P. 337-341.

147. United States Pharmacopoeia. 20- th. ed. - Rockvill. - 1980. - P. 863.

148. Van Door ne H. .Bosch E.H. et al. / Microbiological and phytochemical studies.- Pharm. Wbl. ,-1988.-10.-N5. P. 217-220.

149. Wallhauzer K.H. /Pharm. Industr. 1977. - Bd. 39. - P. 491-497.

150. Wholesomeness of Irradiation Food (Wld. Hlth. Org. techn. Rep. Ser. N659) Geneva, 1981.

151. WhyteW. , Bailey P. V., Tinkler Z. I. et al. / J. Parent. Drug Sei Technol. 1982. - v. 36. - N3. - P. 102.

152. WHO GMP Guide, Moscow, 1991.

153. Wosniak W. / Farm. pol. 1970. -v. 26. - P. 523-537.

154. Wosniak W. , Bo jar ska J. / Jbid. S. 93-100.

155. Wosniak-Parnovska W. , Werakso B. / Asta pol. pharm. 1974.v. 31. P. 819-823.

156. Wozniak-Parnovska V. , Verakso В. / Acta. pol. pharm. 1976. - v. 33. - P. 259-263.

157. Wallhauzer К. H. / Parfum, u. Kosmet. , 1972. -Bd. 53. -S. 305-320.

158. Wallhauzer К. H. / Jbid. 1975. - Bd. 101. - S. 537-559,585.588.

159. Ziolkowsky B. /Seifen-Ole-Fetten-Washe. 1986.- Bd. 112, N10.-S. 355-364.